RU2157204C1 - Способ получения платифиллина гидротартрата - Google Patents
Способ получения платифиллина гидротартрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157204C1 RU2157204C1 RU99110117A RU99110117A RU2157204C1 RU 2157204 C1 RU2157204 C1 RU 2157204C1 RU 99110117 A RU99110117 A RU 99110117A RU 99110117 A RU99110117 A RU 99110117A RU 2157204 C1 RU2157204 C1 RU 2157204C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- extract
- filtered
- solution
- sulfuric acid
- alkaloids
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения алкалоида платифиллина из растительного сырья. Проводят экстракцию измельченной травы и корневищ или корневищ крестовника плосколистного 60 - 70% спиртом этиловым при соотношении сырье : экстрагент 1 : (3 - 5). Упаривают полученный экстракт. Подкисляют и выдерживают водный концентрат. Восстанавливают N-окиси алкалоидов цинком. Фильтруют и нейтрализуют концентрат с последующей экстракцией хлористым метиленом, затем 10%-ной серной кислотой. Очищают активированным углем. Кристаллизуют при pH 9,0 - 9,3. Фильтруют и сушат кристаллы. Кипятят в спирте этиловом. Фильтруют и кристаллизуют полученную суспензию. Смешивают с винно-каменной кислотой при нагревании. Перекристаллизуют и сушат продукт на воздухе. Изобретение позволяет упростить способ, достичь его универсальности за счет возможности переработки всех частей растения, повысить выход и качество целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения алкалоида платифиллина из растительного сырья.
Известен способ получения суммы алкалоидов из растительного сырья, осуществляемый следующим образом. Наземную часть барвинка малого с содержанием алкалоидов 0,24% экстрагируют водным раствором серной кислоты. Полученный сернокислый экстракт пропускают через батарею из четырех адсорберов, заполненных олеофильным катионитом КО-40. По окончании адсорбции катионит промывают холодной водой, сушат до остаточной влаги 40-50% и проводят десорбцию 5% раствором хлористого натрия в 70% этиловом спирте. Из полученного элюата отгоняют спирт под вакуумом. К полученному водному раствору алкалоидов добавляют 25% раствор аммиака до pH 9-9,5 и выпавшую сумму оснований алкалоидов оставляют для кристаллизации при 4oC в течение 2 ч, после чего сумму оснований отфильтровывают и сушат в течение 11-12 ч при 30-40oC. Полученную сумму оснований алкалоидов растворяют в этиловом спирте, насыщенном хлористым водородом (pH 3,5). Спирт отгоняют и получают хлористо-водородные соли алкалоидов с содержанием суммы алкалоидов 95,0%. Катионит после проведения десорбции подвергают регенерации (1).
Известен способ получения алкалоида скополамина, осуществляемый следующим образом. Измельченное растение дурман индейский (Dutara innoxia) с содержанием скополамина 0,16% экстрагируют водой при 100oC и соотношении сырье: экстрагент 1:(10-12). Экстракцию проводят в батарее из четырех экстракторов по принципу противотока. Полученный экстракт, содержащий скополамина основание, пропускают через адсорбер, заполненный обесцвечивающим ионитом ИА-1р. Очищенный экстракт подают на адсорбционную батарею, состоящую из пяти адсорберов, заполненных сухим катионитом КУ-2х8. Сорбцию скополамина проводят в динамических условиях. Десорбцию ведут в тех же адсорберах 1,5% раствором хлористого натрия в 65% спирте, после чего спирт отгоняют под вакуумом, водный раствор подщелачивают 25% раствором аммиака до pH 9,0 и пятикратно извлекают скополамин порциями дихлорэтана в течение 10 мин каждый раз. Дихлорэтановые извлечения сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при нагревании под вакуумом. После отгонки дихлорэтана получают сиропообразный остаток желтого цвета, представляющий собой сумму алкалоидов оснований, к которому добавляют равное количество по объему спирта, охлаждают до 5oC и при перемешивании добавляют 65% раствор бромисто-водородной кислоты до pH 4,0. Массу оставляют в кристаллизаторе на 6 ч, затем отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного спирта, получая технический скополамина гидробромид, содержащий скополамина основание. Технический скополамина гидробромид растворяют при перемешивании в трехкратном количестве спирта с добавлением активированного угля. Затем уголь отфильтровывают, а спиртовый раствор оставляют для кристаллизации, после чего осадок отфильтровывают, промывают два раза охлажденным спиртом и сушат при 35oC. Получают скополамина гидробромид фармакопейного достоинства (2).
Известен способ получения эргоалкалоидов из растительного сырья, осуществляемый следующим образом. Измельченные рожки спорыньи экстрагируют трижды до полноты извлечения 50% водным раствором ацетона, содержащего серную кислоту в соотношении 1:1000 для создания кислой среды pH 4,5, при комнатной температуре и постоянном перемешивании в экстракторе. Время каждой экстракции составляет 1 час. Соотношение сырья и экстрагента 1:8. Полученные экстракты объединяют и упаривают при температуре 40-50oC и остаточном давлении минус 78,4-88,2 кПа. В полученном водном остатке доводят pH до 9-10, используя 25% раствор аммиака, и экстрагируют 4 раза хлороформом. При этом эргоалкалоиды в виде солей переходят в свободные основания. Объединенные хлороформные экстракты фильтруют через слой окиси алюминия, фильтр промывают хлороформом, упаривают на вакуум-выпарном циркуляционном аппарате при 30-40oC и остаточном давлении 78,4-88,2 кПа до сухого остатка. К остатку добавляют этилацетат (1: 5), растворяют при слабом нагревании при 25-30oC и кристаллизуют, добавляя серный эфир и затравку при 5oC в течение 8 ч. После фильтрации получают 12-15 г кристаллической фракции готового продукта со степенью чистоты 98%. Выход кристаллической субстанции эргоалкалоидов составляет 70% (3).
Известен способ получения эргоалкалоидов, заключающийся в том, что измельченные рожки спорыньи экстрагируют дихлорэтаном в щелочной среде, обрабатывают экстракт раствором ортофосфорной кислоты с последующей обработкой фосфорно-кислотного экстракта хлороформом. Хлороформное извлечение упаривают, а затем осаждают петролейным эфиром. Выделившуюся сумму эргоалкалоидов фильтруют, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в вакуум-сушильном шкафу, получая техническую сумму алкалоидов, которую растворяют при комнатной температуре в хлороформе. Полученный раствор пропускают под вакуумом через хроматографическую колонку, заполненную комбинированным сорбентом из окиси алюминия и активированного угля в соотношении 1:1. Алкалоиды элюируют хлороформом для отрицательной реакции на алкалоиды в пробе с петролейным эфиром. Элюат упаривают и осаждают очищенную фракцию эргоалкалоидов петролейным эфиром. Емкость с осадком выдерживают 5 ч, после чего осадок отфильтровывают на фильтре Бюхнера, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в течение 5 ч и затем сушат в вакуум-сушильном шкафу. Выход готового продукта составляет 69,61% от содержания продукта в сырье (4).
Известен способ получения платифиллина гидротартрата, осуществляемый следующим образом. В аппарат емкостью 50 л из нержавеющей стали с рубашкой, ложным дном, холодильником, мешалкой и барботером для отгонки дихлорэтана помещают 2 кг измельченной травы крестовника, 1,6 л 12% водного раствора соды, 0,06 кг маисового сахара и 20 л дихлорэтана. Смесь кипятят при перемешивании в течение 2 часов. Затем содержимое аппарата охлаждают и сливают первый экстракт. Дальнейшее двукратное вымывание алкалоидов из травы проводят при комнатной температуре. После слива третьего экстракта в аппарат дают через барботер острый пар и отгоняют оставшийся в траве дихлорэтан. Из первого и второго экстрактов последовательно извлекают алкалоиды 10% серной кислотой. Содержащий незначительное количество алкалоидов третий экстракт применяют для извлечения свежей травы. Из кислого раствора осаждают сумму алкалоидов 25% аммиаком при температуре 5-10oC. Техническую сумму алкалоидов отсасывают, промывают водой и высушивают при температуре 50-60oC. Аммиачный маточник извлекают дихлорэтаном, который присоединяют к третьему экстракту. Полученную сумму алкалоидов кипятят со спиртом для отделения основной части сенецифиллина. Спиртовый раствор, содержащий преимущественно платифиллин, применяют для получения технического битартрата. Нерастворившийся осадок (сенецифиллин) используют как сырье для получения диплацина. Технический битартрат перекристаллизовывают из 87% спирта (5).
Известен способ получения платифиллина гидротартрата, осуществляемый следующим образом. Траву крестовника плосколистного измельчают до размера частиц 2-5 мм. Экстракцию проводят в экстракторах с рубашкой для обогрева или охлаждения, скоммуницированной о обратным холодильником, с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным сукном. Первую экстракцию проводят кипящим дихлорэтаном в присутствии глюкозы и 12,5% водного раствора соды в течение 2 ч. Вторую и третью экстракции проводят по 2 ч при комнатной температуре. После слива третьего экстракта дихлорэтановые экстракты передают на следующую стадию технологического процесса. В рубашку экстрактора подают пар и при работающей мешалке ведут отгонку дихлорэтана от шрота, затем в рубашку экстрактора подают холодную воду для охлаждения аппарата, после чего шрот отгружают и направляют в отвал, а экстрактор подготавливают для загрузки свежей партии сырья. Из каждого дихлорэтанового извлечения алкалоиды экстрагируют 10% водным раствором серной кислоты по принципу противотока, полученные серно-кислотные извлечения объединяют и загружают в реактор с рубашкой для охлаждения при перемешивании 60 об/мин. Охлаждают рассольным хладагентом до 3-4oC и при перемешивании прибавляют тонкой струйкой 25% водный раствор аммиака до pH 9, в результате чего сумма алкалоидов выпадает в осадок. Массу в реакторе выдерживают при 8oC в течение часа для более полного выпадения суммы алкалоидов в осадок, после чего суспензию при перемешивании спускают в нутч-фильтр, осадок на фильтре проплывают 2-3 раза водой до исчезновения аммиака, а затем сушат на деревянных лотках в камерной сушилке при 60-70oC в течение 6 ч при периодическом перемешивании. Высохший осадок растирают в порошок, после чего загружают в реактор с рубашкой для обогрева и мешалкой 120 об/мин и смешивают с 96% этиловым спиртом. Полученную смесь кипятят в течение 30 мин, после чего суспензию технического сенецифиллина в спиртовом растворе платифиллина фильтруют на нутч-фильтре. Осадок технического сенецифиллина промывают с выносом горячим спиртом, отфильтровывают, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-сушилке при 50-60oC и остаточном давлении 50-75 мм рт.ст.
Для получения технического платифиллина гидротартрата спиртовый раствор платифиллина-основания возвращают в тот же реактор, в него вносят расчетное количество винно-каменной кислоты, содержимое реактора нагревают до 80oC при перемешивании. Кристаллы платифиллина гидротартрата выпадают уже при кипячении или при охлаждении раствора до комнатной температуры. При этой температуре масса выдерживается в течение 12 ч. Затем выпавшие кристаллы технического платифиллина гидротартрата отфильтровывают, полученный осадок промывают охлажденным спиртом и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 50-60oC и остаточном давлении 50-75 мм рт.ст. В реакционный аппарат загружают технический платифиллина гидротартрат, 90% этиловый спирт, в рубашку аппарата подается пар. Содержимое аппарата кипятят при температуре 80-83oC в течение 15 мин до полного растворения осадка, затем в раствор вносят порошкообразный активированный уголь, массу нагревают 10-15 мин и фильтруют на нутч-фильтре. Осадок угля на фильтре промывают горячим спиртом. Из нутч-фильтра раствор сливают в кристаллизатор, охлаждаемый рассолом до температуры 3-5oC, и выдерживают и течение 15 ч. Выделившийся кристаллический осадок конечного продукта отфильтровывают, осадок на фильтре дважды промывают охлажденным 96% этиловым спиртом, хорошо отжимают, помещают в стеклянные кристаллизаторы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 50-60oC и остаточном давлении 50-100 мм рт.ст. (6).
Наиболее близким к заявляемому является способ получения гидротартрата платифиллина, осуществляемый следующим образом. Траву крестовника плосколистного (40 кг) с содержанием 0,4% суммы алкалоидов в пересчете на сухой вес измельчают вальцеванием с минимальным зазором между валками 1 мм. Измельченное сырье экстрагируют в батарее перколяторов методом противотока 40-70% спиртом этиловым, получая 240 л экстракта. Полноту экстракции контролируют реакцией на алкалоиды с кремне-вольфрамовой кислотой. Полученный экстракт упаривают в вакууме до полного удаления растворителя. Для восстановления N-оксидных форм алкалоидов в экстракте к полученному водному концентрату приливают концентрированные серную и соляную кислоты в соотношении 1:1 до достижения pH 1 раствора. Затем при перемешивании в раствор добавляют 0,75 кг цинковой пыли. Выделяющийся при этом атомарный водород восстанавливает N-оксидные формы алкалоидов в экстракте. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч и оставляют на 10-16 ч для полноты извлечения. После удаления осадка избытка цинка к раствору приливают 25% аммиак для достижения в растворе pH 9-10, при этом сернокислые соли алкалоидов переходят в основания. Сумму оснований алкалоидов переводят в раствор хлористого метилена, извлекая их 3 раза по 30 л хлористым метиленом до полного истощения водной фазы. Хлористо-метиленовые извлечения (около 90 л) упаривают под вакуумом до объема около 5 л. Полученный концентрат обрабатывают 2 раза по 1,5 л каждый раз 10% серной кислотой. При этом сернокислые соли алкалоидов переходят в водную фазу. Полученные сернокислые соли алкалоидов в водном растворе очищают 2 раза по 1,0 л каждый раз хлористым метиленом для удаления липофильных примесей. Сернокислую водную фазу охлаждают до 5oС, затем осаждают аммиаком техническую сумму оснований алкалоидов путем подщелачивания 25% аммиаком до pH 9,0. При этом быстро осаждается кристаллическая сумма алкалоидов. Полученный осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой и сушат на воздухе. Из фильтрата получают еще небольшое количество суммы алкалоидов. Общий вес суммарного алкалоидного продукта составляет 130 г. Для отделения основания технического платифиллина порошок суммарного алкалоидного продукта растворяют на кипящей водяной бане в 500 мл кипящего 96% спирта этилового с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, отфильровывают не растворившийся в спирте сенецифиллин, при этом в фильтрат переходит платифиллин-основание. Затем из спиртового фильтрата при добавлении 40 г винной кислоты кристаллической выделяют кристаллизацией технический платифиллина гидротартрат. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством 96% спирта этилового с небольшим количеством активированного угля. Получают 40 г платифиллина гидротартрата фармакопейного достоинства. Выход целевого продукта составляет 0,1% (7).
К недостаткам прототипа следует отнести сложность и нестабильность технологического процесса, высокую зависимость результатов от вида и качества исходного сырья, невысокий выход и недостаточную чистоту целевого продукта.
В основу изобретения поставлена задача создания способа получения платифиллина гидротартрата путем подбора технологических операций в такой последовательности и взаимосвязи и с такими режимами и параметрами, которые бы обеспечили упрощение способа за счет сокращения количества стадий, универсальность способа за счет возможности переработки всех частей растения, повышение выхода и качества целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения платифиллина гидротартрата, включающем экстракцию измельченного крестовника плосколистного 60-70% спиртом этиловым, полученный экстракт упаривают, подкисленный равными объемами серной и соляной кислоты водный концентрат выдерживают при перемешивании, добавляют цинк, фильтруют, нейтрализуют 25% раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, экстрагируют полученный хлористо-метиленовый экстракт 10% серной кислотой, проводят очистку серно-кислотного экстракта, нейтрализуют серно-кислотный экстракт 25% раствором аммиака, кристаллизуют, фильтруют, сушат полученные кристаллы, растворяют их в кипящем 96% спирте этиловом, фильтруют полученную суспензию, смешивают фильтрат с винно-каменной кислотой и перекристаллизовывают продукт, в соответствии с изобретением в качестве сырья используют корневища или смесь корневища и надземной части растения, экстракцию ведут при соотношении сырье: экстрагент 1: (3-5), фильтрат после отделения цинка нейтрализуют до pH 9,0 - 9,3, очистку серно-кислотного экстракта проводят активированным углем, смешивание с винно-каменной кислотой осуществляют при нагревании и после перекристаллизации проводят фильтрацию и сушку продукта, причнем водный концентрат подкисляют равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты.
Технический результат, достигаемый в результате осуществления изобретения, заключается в упрощении способа получения платифиллина гидротартрата, достижении универсальности способа за счет возможности переработки всех частей растения, в повышении выхода и качества целевого продукта.
Заявляемый способ осуществляется следующим образом.
Подготовленное сырье (надземную часть или корневища крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60-70% спиртом этиловым при соотношении сырье: экстрагент 1:(3-6). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3-4 20% соляной кислотой и 20% серной кислотой, взятых в равных количествах, и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8-24 ч. В подкисленный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят цинк и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,0-9,3 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют хлористым метиленом, а полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10% раствором серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4oC, устанавливают pH 9,0-9,3 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1-6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55-80oC в течение 10-24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1:6) и кипятят в течение 30-45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4oC в течение 4-24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4oC в течение 8-16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч, после чего готовый продукт фасуют в герметическую упаковку.
Лекарственное средство платифиллина гидротартрат, получаемое по заявляемому способу, относится к производным гелиотридана (1-метил-пирролизидина). Платифиллина гидротартрат оказывает холинолитическое действие и по влиянию на периферические холинореактивные системы близок к атропину. На ЦНС, особенно на сосудо-двигательные центры, оказывает успокаивающее действие, обладает спазмолитическими свойствами. Назначают платифиллина гидротартрат при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме. Препарат уменьшает спазмы кровеносных сосудов, спазмы сосудов головного мозга, для купирования острых язвенных болей, а также кишечной, печеночной колик. В офтальмологической практике платифиллина гидротартрат применяют для расширения зрачка.
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.
Пример 1. 20,0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60 л 60% спирта этилового (1:3). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3,0 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 6,25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 10 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 2,2 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,0 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 30 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 3 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4oC, устанавливают pH 9,0 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 80oC в слабом токе воздуха в течение 10 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1:6) и кипятят в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4oC в течение 4 час, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4oC в течение 8 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1,15 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0,4%.
Пример 2. 20,0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70% спирта этилового (1:5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 4,0 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 2,25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 0,8 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 25 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 5 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 4 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртовым этиловым (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4oC в течение 16 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1,85 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0,4%.
Пример 3. 20,0 кг подготовленного сырья (корневища крестовники плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 80 л 70% спирта этилового (1: 4). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3,5 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 3,75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 24 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1,25 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (540 г) смешивают с 3,24 л спирта этилового (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с 270 г винно-каменной кислоты (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 12,95 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3%.
Пример 4. 20,0 кг подготовленного сырья (корневища и надземная часть крестовника плосколистного, взятые в соотношении 1:5 соответственно) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70% спирта этилового (1: 5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 2,5 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 3,75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 48 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1,25 кг цинка и перемешивают в течение 45 мин под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и огустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт упаривают до 4 л и снова экстрагируют 4 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (232 г) смешивают с 1,4 л спирта этилового (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают со 120 г винно-каменной кислоты (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 5,56 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3%.
Последовательность и взаимосвязь технологических операций заявляемого способа, подбор режимов и параметров обеспечивают выполнение поставленной в изобретении задачи.
Экстракция растительного сырья 60-70% спиртом этиловым обеспечивает наиболее полное извлечение суммы алкалоидов с одновременным исключением повторных экстракций в критических для растительного сырья условиях. При используемом в прототипе кипячении сырья в дихлорэтане процесс восстановления N-окисей алкалоидов происходит неполностью и, помимо реакции восстановления N-окисей, имеет место процесс их гидролиза в водно-щелочной среде, что приводит к значительному загрязнению продукта, а значит к необходимости применения дополнительных стадий очистки.
При концентрации спирта этилового меньше заявляемых значений (60%) не обеспечивается полнота извлечения суммы алкалоидов. При концентрации спирта этилового больше заявляемых значений (70%) появляется нежелательный эффект извлечения большего числа балластных веществ - липофильных, полифенольных, белков, ферментов и др.
Соотношение сырье: экстрагент 1: (3-6) определено экспериментально и является оптимальным для заявляемого способа. При количестве экстрагента меньше заявляемых значений не обеспечивается полнота осуществления экстракции суммы алкалоидов. Использование его в количествах больше заявляемых нецелесообразно, так как приводит к перерасходу ценного сырья без повышения выхода целевого продукта.
Введение стадии упаривания экстракта предпочтительнее по сравнению с кипячением в силу более щадящего воздействия на продукты экстракции, когда под воздействием высоких температурных режимов могут возникнуть структурно-механические изменения веществ. Кроме того, стадия концентрации (упаривания) спиртового экстракта необходима для подготовки гарантированного проведения кристаллизации суммы алкалоидов: в сильно разбавленном растворе кристаллизация может значительно замедлиться или не состояться.
Подкисление водного концентрата, полученного после экстракции и упаривания, 20% соляной кислотой и 20% серной кислотой с последующим выдерживанием при перемешивании предусмотрено для перехода солей алкалоидов в раствор, и именно сочетание равных количеств этих кислот дает оптимальный результат. Количество подкисляющего агента зависит от количества полученного водного концентрата.
Введение цинка необходимо для восстановления N-окисей алкалоидов, количество его определено экспериментально и зависит от количества подкисляющего агента.
Подщелачивание охлажденного кислого раствора 25% раствором аммиака до pH 9,0-9,3 необходимо для осаждения суммы алкалоидов, которую затем очищают хлористым метиленом от оставшихся балластных веществ, которые не растворились ранее в органических растворителях. Причем именно хлористый метилен является наиболее предпочтительным экстрагентом по сравнению, например, с хлороформом, использование которого в данном случае приводит к значительному удорожанию конечного продукта: помимо того, что хлороформ приблизительно в 15 раз дороже хлористого метилена, его "летучая" природа приводит к большим потерям реагента и к необходимости принятия особых мер для соблюдения техники безопасности.
Обработка хлористо-метиленового экстракта 10% серной кислотой является дополнительной стадией очистки суммы алкалоидов, при которой извлекаются липофильные и полифенольные фракции, которые затем удаляются с помощью активированного угля.
Выход платифиллина гидротартрата при осуществлении заявляемого способа составляет 1850 г (0,2%) на одну тонну сырья при содержании алкалоидов 0,45. Степень чистоты целевого продукта не менее 99,53%.
Как известно, главным сопутствующим платифиллину алкалоидом в крестовнике является сенецифиллин. Другие побочные алкалоиды присутствуют в нем в незначительном количестве. Кроме того, в технической смеси алкалоидов, выделенной из крестовника, содержится большое количество смолистых веществ, красителей, хлорофиллов. Из приведенных данных видно, что заявляемый способ позволяет достичь высокой степени чистоты целевого продукта - не менее 99,53%. Следует иметь в виду, что сенецифиллин относится к высокотоксичным алкалоидам, таким как лазиокарпин, гелиосупин. Для него характерна выраженная способность действовать на определенные ткани, в основном на печень, почки, легкие. Помимо гепатотоксического эффекта, он способен при достаточно длительном введении в организм вызывать развитие опухолей в печени животных. В связи с этим недопустимо присутствие сенецифиллина в субстации платифиллина гидротартрата более 0,1%.
Таким образом, заявляемый способ получения платифиллина гидротартрата позволяет выделить целевой продукт с большим выходом и лучшего качества, чем в прототипе и аналогах, упростить и унифицировать технологию за счет сокращения количества стадий и возможности переработки сырья различного вида и качества.
Литература
1. А.с. СССР N 618112, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1978, N 29.
1. А.с. СССР N 618112, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1978, N 29.
2. А.с. СССР N 1681429, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1991, N 37.
3. Патент Российской Федерации N 2058150, кл. A 61 K 35/78. Опубл. бюл. "Изобретения", 1996, N 11.
4. Промышленный регламент N 64-1800, ВИЛР, 1987.
5. Данилова А.В. и др. Новый метод получения платифиллина из крестовника широколистного / Мед. пром. СССР, 1960, т. 14, N 4, с. 28-30.
6. Захаров В. П., Либизов Н.И., Асланов X.А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент, 1980, с. 72-74.
7. Патент Российской Федерации N 2121361, кл. A 61 K 35/78. Опубл. бюл. "Изобретения", 1998, N 11 (прототип).
Claims (2)
1. Способ получения платифиллина гидротартрата, включающий экстракцию измельченного крестовника плосколистного 60 - 70% спиртом этиловым, полученный экстракт упаривают, подкисленный равными объемами серной и соляной кислоты водный концентрат выдерживают при перемешивании, добавляют цинк, фильтруют, нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, экстрагируют полученный хлористо-метиленовый экстракт 10%-ной серной кислотой, проводят очистку серно-кислотного экстракта, нейтрализуют серно-кислотный экстракт 25%-ным раствором аммиака, кристаллизуют, фильтруют, сушат полученные кристаллы, растворяют их в кипящем 96%-ном спирте этиловом, фильтруют полученную суспензию, смешивают фильтрат с винно-каменной кислотой и перекристаллизовывают продукт, отличающийся тем, что в качестве сырья используют корневища или смесь корневища и надземной части растения, экстракцию ведут при соотношении сырье : экстрагент = 1 : 3 - 5, фильтрат после отделения цинка нейтрализуют до pH 9,0 - 9,3, очистку серно-кислотного экстракта проводят активированным углем, смешивание с винно-каменной кислотой осуществляют при нагревании и после перекристаллизации проводят фильтрацию и сушку продукта.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водный концентрат подкисляют равными количествами 20%-ной соляной кислоты и 20%-ной серной кислоты.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU99110117A RU2157204C1 (ru) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Способ получения платифиллина гидротартрата |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU99110117A RU2157204C1 (ru) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Способ получения платифиллина гидротартрата |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2157204C1 true RU2157204C1 (ru) | 2000-10-10 |
Family
ID=20219817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99110117A RU2157204C1 (ru) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Способ получения платифиллина гидротартрата |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2157204C1 (ru) |
-
1999
- 1999-05-05 RU RU99110117A patent/RU2157204C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ФАРМАТЕКА N 3, 1997, с.43-44. ФАРМАТЕКА N 5, 1997, с.43. ФАРМАЦИЯ, 39, N 6, 1990, с.62-63. ЗАХАРОВ В.П. и др. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. - Ташкент, 1980, с.72-74. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1030762A (zh) | 从植物原料中提取卡哈苡苷的方法 | |
CN110845328A (zh) | 一种以迷迭香油膏副产品制备高纯度鼠尾草酸的方法 | |
US8710247B2 (en) | Process to extract quassinoids | |
US6218541B1 (en) | Method for extracting bisbenzylisoquinolines | |
CN110627792A (zh) | 一种己酮可可碱化合物 | |
RU2157204C1 (ru) | Способ получения платифиллина гидротартрата | |
US4595592A (en) | Process for obtaining laxative compounds from senna drugs | |
CN103804207A (zh) | 芥子碱氯化盐的制备方法及其医药应用 | |
CN110627807A (zh) | 一种银杏内酯b原料及其制备方法 | |
CN114957118B (zh) | 盐酸青藤碱的提取方法 | |
WO2002051812A1 (en) | Method for extracting bisbenzylisoquinolines | |
KR880000018B1 (ko) | 센나 약제로부터 완하제를 제조하는 공정 | |
RU2123347C1 (ru) | Способ получения лаппаконитина гидробромида | |
SU1196004A1 (ru) | Способ получени лаппаконитина гидробромила | |
RU2196600C2 (ru) | Способ получения гликозида, обладающего кардиотоническим действием | |
US3118909A (en) | Purification of gibberellins | |
RU1777263C (ru) | Способ получения суммы алкалоидов красавки | |
SU1060188A1 (ru) | Способ получени алкалоидов | |
US3147246A (en) | Obtention of an alkaloid from nuphar luteum | |
RU2141837C1 (ru) | Способ получения сангвиритрина | |
US2600539A (en) | Method for producing salts of d-tubocurarine | |
US2409241A (en) | Method of producing substantially pure d-tubocurarine chloride | |
SU472509A3 (ru) | Способ получени полифруктозана | |
RU2111006C1 (ru) | Способ получения глицирама | |
US1516552A (en) | Heart-affecting pure glucoside from bulbus scille and a process for producing the same |