RU2145882C1 - Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии - Google Patents

Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии Download PDF

Info

Publication number
RU2145882C1
RU2145882C1 RU95122658A RU95122658A RU2145882C1 RU 2145882 C1 RU2145882 C1 RU 2145882C1 RU 95122658 A RU95122658 A RU 95122658A RU 95122658 A RU95122658 A RU 95122658A RU 2145882 C1 RU2145882 C1 RU 2145882C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
molecular weight
solution
methyl cellulose
hydroxypropyl methyl
hydroxypropyl methylcellulose
Prior art date
Application number
RU95122658A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95122658A (ru
Inventor
С.Уэбб Брэдфорд
Original Assignee
С.Уэбб Брэдфорд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by С.Уэбб Брэдфорд filed Critical С.Уэбб Брэдфорд
Publication of RU95122658A publication Critical patent/RU95122658A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2145882C1 publication Critical patent/RU2145882C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08L1/08—Cellulose derivatives
    • C08L1/26—Cellulose ethers
    • C08L1/28—Alkyl ethers
    • C08L1/284—Alkyl ethers with hydroxylated hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Вязкоэластичная композиция для инъекции в глаз человека содержит примерно от 2,0 до 2,5% гидроксипропилметилцеллюлозы, растворенной в физиологическом растворе. Эта композиция имеет вязкость примерно от 15000 до 40000 сПз, причем гидроксипропилметилцеллюлоза имеет молекулярный вес примерно от 220000 до менее чем примерно 20000 единиц Дальтона. Композиция не содержит осколков или частиц геля размером более 0,5 мкм. Также описан способ получения прозрачной композиции высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Композиция является недорогим, стабильным, высоковязким материалом для использования в глазных хирургических операциях, который является нетоксичным, не приводит к аллергии и не содержит твердых материалов или гелей. Она не вызывает увеличение внутриглазного давления. 3 с. и 30 з.п. ф-лы.

Description

Предпосылки к созданию изобретения.
Изобретение относится к вязкоэластичному материалу для использования в медицинских процедурах, в частности для размещения в глазах во время офтальмологических хирургических операций для сохранения формы глаза и защиты нежной ткани, покрывающей внутренние стенки глаза.
Катаракта в глазах людей - помутнение хрусталика, которое сильно влияет на зрение и может привести человека к слепоте, - веками удаляется путем хирургических операций. В одной из самых ранних операций, известной как удаление катаракты, использовалась длинная колючка для перемещения помутненного хрусталика. Однако безопасное и эффективное удаление катаракты с последующей имплантацией искусственных линз было введено в практику только в начале 70-х годов. До этого времени пациента обычно снабжали мощными очками для того, чтобы обеспечить ему по меньшей мере некоторый приемлемый уровень зрения после удаления помутненных хрусталиков. В настоящее время в США удаление катаракты и имплантацию линз осуществляют более чем у 1 миллиона пациентов в год.
Одна из опасностей процедуры удаления катаракты и имплантации линзы состоит в том, что внутренний клеточный слой роговой оболочки глаза (роговичный эндотелий), а также другие внутренние ткани, очень чувствительны к истиранию или неумышленному контакту. В частности, повреждение или удаление клеток роговой оболочки может подвергнуть опасности физиологию роговицы, что приводит к опухоли роговицы, помутнению и в конце концов к полной потере роговой оболочки.
В результате, множество усилий было посвящено защите роговичного эндотелия в ходе хирургии катаракты. В частности, различные посторонние материалы были введены в переднюю камеру глаза, включая сбалансированный солевой раствор, воздушные пузырьки (оба приема имели ограниченную применимость, так как эти материалы легко диспергировались из глаза) и вязкоэластичные материалы. Вязкоэластичные материалы, приготовленные из различных веществ естественного происхождения или синтезированные в лаборатории, включают гиалурат натрия, сульфат хондроитина и их сочетания, целлюлозные материалы и полимеры на основе акриламида. Хотя вязкоэластичные материалы остаются в глазе и обеспечивают лучшую защиту глазной ткани, каждому вязкоэластичному материалу присущи недостатки, которые включают: аллергические реакции, нейротоксичные примеси, несоответствующую вязкость или вязкоэластичность, неприемлемый уровень суспендированных материалов, гели или объемные полимерные цепи, которые входят и закупоривают трабекулярную сеть, что приводит к повышенному внутриглазному давлению; изменение свойств от партии к партии из-за изменчивости сырьевых материалов естественного происхождения и избыточную стоимость. Эти материалы, кроме того, необходимо вымывать из глаза, поскольку они приводят к повышенному глазному давлению. Материалы на основе гиалуроновой кислоты к тому же требуется хранить в холодильнике, и они могут иметь ограниченный срок хранения.
Применение растворов гидроксипропилметилцеллюлозы, известных из уровня техники, при исследовании токсичности на животных показало, что эти материалы обычно являются нетоксичными как при местном, так и системном назначении, когда они заглатываются или инъектируются в различные животные системы. Кроме того, было показано, что рецептуры гидроксипропилметилцеллюлозы при внутриглазном использовании являются нетоксичными по отношению к эндотелиальным клеткам и приводят только к минимальному и преходящему росту внутриглазного давления, причем они быстро очищают глаз.
Фирма Дау Кемикал интенсивно исследовала токсикологию и судьбу метаболизма полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы для того, чтобы обосновать применение фирменной гидроксипропилметилцеллюлозы под торговым знаком Метоцел. Эти исследования показали, что полимер не является пирогенным, иммуногенным, цитотоксичным, токсичным при длительных исследованиях метаболизма, он не подвергается метаболизму и быстро выводится после проглатывания. Большинство этих сообщений связано с исследованием терпимости животных систем к гидроксипропилметилцеллюлозе при питании. Однако рассмотрение данных по токсикологии выявило, что подкожные и сосудистые инъекции полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы мышам и крысам не предоставили никаких доказательств токсичности, терагеничности или других отрицательных метаболических эффектов. Из этих сообщений сделан вывод, что полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы не препятствуют метаболизму животных, причем они фильтруются из кровотока в почках и выводятся без отрицательных последствий в изученных животных системах. В подтверждение этих исследований Администрация продуктов питания и медикаментов выдала медикаментозный мастер-файл N 76 на гидроксипропилметилцеллюлозу марки Метоцел фирмы Дау Кемикал.
Роберт и другие предоставили доказательства отсутствия системной токсичности внутриглазных инъекций 2%-ных растворов гидроксипропилметилцеллюлозы в глаза кролика (И. Роберт, Б.Глоор, Е.Д.Вачсмут, М.Хербст, "Die Uberprufund der Vertaglichket von Intraocular injezerter Hydroxypropylmethylcellulose in Tierverzuch". Klin Monatsbl. Augenheilkol. т.192, с.337, 1988). Эти исследователи инъектировали аликвоты 2%-ного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в переднюю камеру и в заднюю камеру стекловидного тела кролика и проследили ход внутриглазных и системных изменений в течение 12 суток. Они не обнаружили никаких внутриглазных изменений, а также системных изменений. Эти результаты ясно демонстрируют, что гидроксипропилметилцеллюлозный полимер является нетоксичным для глаз животного и не имеет системной токсичности для кроликов.
Имеющиеся в литературе доказательства демонстрируют, что гидроксипропилметилцеллюлоза не подвергается метаболизму в организме млекопитающих, является нетоксичной при пероральном, внутриглазном и сосудистом назначении и безопасно выводится из организма вместе с мочой. Таким образом, из этих сообщений можно предположить, что растворы гидроксипропилметилцеллюлозы являются безопасными для людей при внутриглазном и системном применении.
Растворы гидроксипропилметилцеллюлозы применялись в качестве внутриглазных вязкоэластичных хирургических жидкостей в течение нескольких лет в Европе, США и других странах. Сообщения в литературе о клиническом применении растворов гидроксипропилметилцеллюлозы отражают общее согласие о том, что эти полимеры являются безопасными и эффективными при использовании в качестве офтальмологических вязкоэластичных хирургических жидкостей, они удобны при использовании и не приводят к воспалительным реакциям или избыточному внутриглазному давлению после операции, однако только в крайнем случае эквивалентны продуктам гиалуроновой кислоты по способности предохранять камеру и защищать эндотелий в ходе хирургии катаракты.
Однако Розен критиковал применение растворов гидроксипропилметилцеллюлозы для внутриглазной хирургии (Е. С. Розен, Р. П. Грегори, Ф.Барнетт "Является ли 2%-ный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы безопасным для внутриоперационных клинических применений? ", J. Cataract and Refractive Surgery. , 12, с. 679, 1986; E.С.Розен "Применение гидроксипропилметилцеллюлозы при удалении экстракапсуларной катаракты с имплантацией внутриглазных линз", Am. J. Ophthalmology 103, с.727, 1987). Критицизм Розен был обоснован микроскопическим обследованием препаратов гидроксипропилметилцеллюлозы, приготовленных в больничных аптеках Европы. Розен сообщил, что обнаружил значительное количество осколков и частиц в этих и других продаваемых препаратах, которые могут привести к осложнениям при хирургическом использовании. К тому же Розен утверждает, что современные попытки отфильтровать гидроксипропилметилцеллюлозу не были эффективными и что "по-видимому, невозможно приготовить растворы гидроксипропилметилцеллюлозы без определенного количества частиц растительного происхождения". Однако Момоуз и др. сообщили, что при подсчете содержания частиц с помощью автоматического лазерного счетчика было выявлено, что препараты 2% метилцеллюлозы, приготовленные в его институте, фактически имели меньше крупных частиц, чем промышленно доступные препараты гиалуроновой кислоты (А. Момоуз, Т.Баба, А.Казахара "Частицы в вязкохирургических материалах", Journal of the Eye 5, с.314, 1988).
Фернандес-Виго и др. сообщили в 1989 г., что период полувыведения растворов гидроксипропилметилцеллюлозы различной концентрации и вязкости из глаза кролика находился в интервале от 3 до 4,5 ч. (Дж.Ф. Фернандес-Виго, М.Ф. Рефоджо, М.Джумблатт "Удаление гидроксипропилметилцеллюлозы из задней камеры глаза кролика", J. Cataract Refractive Surgery, 15, с.191, 1989). Их эксперименты включали введение больших доз растворов гидроксипропилметилцеллюлозы относительно низкого молекулярного веса (от 86000 до 120000 ед. Дальтона) в глаза кролика и анализы гидроксипропилметилцеллюлозы, оставшейся спустя различные периоды времени. Они установили, что спустя 24 часа отсутствуют измеримые количества гидроксипропилметилцеллюлозы, оставшейся в образцах воды, удаленной из глаз кролика. Был сделан вывод, что очистка от гидроксипропилметилцеллюлозы завершается в пределах 24 часов. Кроме того, авторы сделали вывод, что удаление гидроксипропилметилцеллюлозы из глаза осуществляется с помощью системы оттока обычной трабекулярной сети, без какого-либо метаболического разложения внутри глаза. В их сообщении к тому же не обнаружено повреждения эндотелиальных клеток, а только преходящее увеличение внутриглазного давления после инъекции растворов гидроксипропилметилцеллюлозы внутрь глаза, также отсутствовали длительные воспалительные реакции.
Якоби и др. сообщили, что при исследовании внутриглазных инъекций (в заднюю камеру и в стекловидное тело) гидроксипропилметилцеллюлозы кролику не наблюдались воспалительные реакции, а только преходящее увеличение внутриглазного давления и быстрая очистка глаза (К.В.Якоби, К.Шотт, Б.Глоор "Конгресс немецкого общества по имплантации глазных линз", Берлин, Издательство Шпрингер, 1987, с.86-89). Они сделали вывод о том, что гидроксипропилметилцеллюлоза выводится из глаза по механизму нормального оттока и разбавляется в потоке крови.
Эти опубликованные оценки быстрого удаления гидроксипропилметилцеллюлозного полимера из глаза демонстрируют, что этот полимер не препятствует биохимически нормальному удалению воды через трабекулярную сеть и только временно повышает внутриглазное давление единственно из-за присущих ему высокого молекулярного веса и вязкости.
Однако эти растворы еще содержат недопустимо высокий уровень твердых загрязнений. Кроме того, растворы уровня техники содержат низкомолекулярные гидроксипропилметилцеллюлозные материалы и, таким образом, для того, чтобы получить желаемую вязкость, необходимо использовать повышенные концентрации гидроксипропилметилцеллюлозы, вследствие чего повышается вероятность введения повышенного количества загрязнений. К тому же, из-за пониженного молекулярного веса полимеров, эти растворы могут не обладать подходящими вязкоэластичными свойствами. Офтальмологические растворы гидроксипропилметилцеллюлозы уровня техники, вследствие того, что готовятся из материалов пониженного молекулярного веса, имеют значения вязкости при 25oC примерно от 4000 до 5000 сПз. В результате, они не могут быть отфильтрованы на фильтре 0,5 мкм, так как поры фильтра будут сразу же закупориваться при прохождении материала через фильтр. Дополнительной проблемой для растворов гидроксипропилметилцеллюлозы уровня техники является тенденция к дегидратации при обработке в автоклаве при температурах выше 100oС, что приводит к большим аморфным агрегатам. Большинство таких агрегатов могло бы повторно гидратироваться при охлаждении, но значительная их часть остается постоянно нерастворимой. Кроме того, методики уровня техники обработки в автоклаве и охлаждения с последующей обработкой в автоклаве приводят к освобождению и суспендированию газовых пузырьков в образующемся геле, причем эти композиции не обладают однородным распределением по вязкости: более вязкие высокомолекулярные материалы имеют тенденцию осаждаться в самой нижней части емкости.
Таким образом, имеется потребность в недорогом, стабильном, высоковязком материале для использования в глазных хирургических операциях, который является нетоксичным, не приводит к аллергии и не содержит твердых материалов или гелей, которые могут вызвать увеличение внутриглазного давления. В частности, существует потребность в высоковязком растворе с низкой концентрацией гидроксипропилметилцеллюлозы, который приготовлен из материала с высоким молекулярным весом и практически не содержит вредного твердого материала.
Изложение существа изобретения.
Эти потребности удовлетворяются настоящим изобретением, которое включает высокоэластичный материал, состоящий из гидроксипропилметилцеллюлозы в водном физиологическом растворе, и способ приготовления такого раствора. Кроме того, этот раствор содержит соли натрия, калия, кальция и магния, концентрации которых подбирают таким образом, чтобы рецептура имела несколько большую осмотичность, чем водная среда человека, концентрацию кальция почти такую же, как в водной среде человека, и значение pH, приближающееся к физиологическому. Эта композиция дополнительно очищается для того, чтобы удалить материалы, вызывающие воспаление, и обрабатывается, чтобы получить среднее значение молекулярного веса больше, чем 375000, но меньше чем 420000 и статическую вязкость от 25000 до 40000 сПз, измеренную при 25oC в капиллярном вискозиметре.
Эти и другие отличительные признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятны после ознакомления со следующим описанием и прилагаемой формулой изобретения.
Описание изобретения.
Настоящее изобретение включает вязкий водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы для использования в глазных операциях и способ приготовления этих уникальных растворов.
Другими компонентами этих растворов, которые составляют отличительные признаки изобретения, могут быть хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и буферные растворы на основе натрия, такие как ацетат натрия или Na3C6HO7. Концентрации компонентов этих растворов гидроксипропилметилцеллюлозы подбираются таким образом, чтобы иметь значения осмотичности и рН, близкие к водному раствору в человеческом глазе. Осмотичность водной среды человека составляет примерно 305±25 мОсм/кг. Соответственно, концентрация хлорида натрия в вязком растворе устанавливается на уровне примерно 325±25 мОсм/кг, чтобы свести к минимуму набухание эндотелиальных клеток роговицы при использовании в глазах. Значение рН водной среды человека составляет примерно 7.4; значение pH раствора гидроксипропилметилцеллюлозы устанавливается окончательно на уровне примерно 7.2±0.2. Концентрации прочих солей и буферных агентов подбирают таким образом, чтобы они были аналогичны таковым в промышленно доступных внутриглазных омывающих растворах и вязкоэластичных хирургических жидкостях.
При составлении растворов этого изобретения одним из недостатков было образование осадков в процессе использования, как это сообщалось для промышленно доступного раствора сульфата хондроитина/гиалуроната натрия (С.Ульман, С.Б.Лихтенштейн, К.Хеерлейн, (J. Cataract and Refractive Surgery, т.12, с.489, 1986). Это было устранено путем поддержания концентрации кальция примерно на том же самом уровне, что и в водной среде человека, при этом избегали использования фосфатов в буферных компонентах. Это исключало возможность образования фосфата кальция. Испытания на глазах кролика подтвердили отсутствие осадков.
Особо важное значение при приготовлении растворов, представляющих отличительные признаки изобретения, имела возможность воспалительных реакций, вызванных следовыми примесями в материалах или присутствием твердых загрязнений, в частности в гидроксипропилметилцеллюлозе, что является критичным для изобретения. Соответственно, были предприняты обширные мероприятия для того, чтобы исключить нежелательные следовые загрязнения. Дополнительно были использованы методики многократной фильтрации и разделения для того, чтобы получить гидроксипропилметилцеллюлозные материалы, имеющие узкий интервал предпочтительных молекулярных весов, и исключить изменения этого интервала молекулярных весов, которые могут быть результатом высокотемпературной стерилизации раствора.
Известные ранее растворы гидроксипропилметилцеллюлозы обладали вязкостью от 4000 до 5000 сПз при 25oC. В отличие от этих значений, вязкости в интервале от 15000 до 40000 сПз могут быть получены при использовании смеси гидроксипропилметилцеллюлозных материалов с высоким и низким молекулярным весом. Материал с повышенным молекулярным весом приводит к существенному улучшению вязкоэластичности. Предпочтительная смесь состоит из двух частей материала со средним молекулярным весом 85000 и одной части материала со средним молекулярным весом 220000, причем исходная композиция содержала примерно 3% гидроксипропилметилцеллюлозы. Обработка по описанной ниже методике значительно снижает концентрацию материалов с низким молекулярным весом, так что средний молекулярный вес оставшегося материала изменяется в пределах примерно от 250000 до 420000. Однако предпочтительный интервал среднего молекулярного веса гидроксипропилметилцеллюлозы, оставшейся в растворе, составляет примерно от 375000 до не более чем примерно 420000 ед. Дальтона, причем предпочтительная вязкость раствора составляет примерно от 25000 до 40000 сПз.
Предпочтительными исходными материалами для приготовления высоковязких растворов изобретения, не содержащих токсичных и твердых примесей, являются полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы, поставляемой фирмой Дау Компани под торговым наименованием МетоцелC. В отличие от растворов гидроксипропилметилцеллюлозы уровня техники, особенно предпочтительным исходным материалом является смесь низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы (Метоцел Е10М) и высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы (Метоцел К100М), причем оба эти материала первоначально смешиваются в соотношении 2:1. По имеющимся сведениям эти два материала имеют следующие значения вязкости:
Метоцел Е10М (2%), вязкость 14000 сПз
Метоцел К100М (2%), вязкость 100900 сПз.
Хотя общая начальная концентрация гидроксипропилметилцеллюлозных материалов составляет примерно 3,0%, после завершения процедуры фильтрации концентрация гидроксипропилметилцеллюлозных материалов в растворе снижается примерно до 2,0-2,5%.
Стадии обработки, которые приводят к уникальным свойствам растворов, составляющих отличительные характеристики изобретения, заключаются в следующем.
Удаление примеси твердых частиц. Известная методика, используемая для фильтрации растворов гидроксипропилцеллюлозы, состоит в принудительном продавливании раствора через фильтр 0,5 мкм при высоком давлении. Однако, поскольку значительная часть материала, подлежащего удалению, имела желатиновую природу, давление просто придавало гелю иную форму и продавливала его через поры фильтра. Кроме того, при очень высоком давлении фильтр может закупориваться и через него будет проходить только солевой раствор. Было обнаружено, что можно получить значительное улучшение фильтрации путем повышения температуры раствора примерно до 40 - 45oC, что приводит к значительному снижению вязкости, и, таким образом, требуется меньшее давление. Во-вторых, раствор пропускают через ряд последовательно уменьшающихся фильтров, так что более крупные гели и частицы могут быть удалены до того, как они достигнут самых мелких фильтров. Удобная методика фильтрации включает по меньшей мере двукратное прохождение раствора через каскад, содержащий фильтры 50 мкм, 25 мкм, 10 мкм, 5 мкм, 1 мкм и 0,5 мкм. В этой методике исключается необходимость в избыточном давлении при фильтрации и фактически исключаются все материалы размером более 0,5 мкм.
Описанная ниже обработка значительно снижает концентрацию низкомолекулярных материалов.
Очистка. Для того, чтобы удалить все нежелательные низкомолекулярные материалы, сухую смесь гидроксипропилметилцеллюлозы суспендируют при постоянном перемешивании в солевом растворе при температуре 60oC, которая ниже рекомендуемой в литературе температуры 100oC для образования растворов. Это позволяет расширяться пористой структуре гранулы полимерной гидроксипропилметилцеллюлозы и сольватироваться низкомолекулярным материалам. Когда гидроксипропилметилцеллюлоза сольватируется при более высокой температуре, низкомолекулярные материалы становятся захваченными в образующийся гель, и они не могут быть легко отделены. После того, как низкомолекулярные материалы сольватировались, композицию можно медленно нагреть примерно до 100oC при постоянном перемешивании. Затем перемешивание прекращают и высокомолекулярному материалу дают осадиться на дно камеры смешения. После прекращения осаждения осторожно удаляют и сливают жидкость над осадком, содержащую нежелательные низкомолекулярные материалы. Этот процесс повторяют несколько раз, причем оказалось, что оптимальное число повторений равно четырем. По этой методике удаляются низкомолекулярные примеси и пирогенные материалы, которые, в свою очередь, приводят к повышению вязкости окончательного раствора.
Удаление агрегатов, появившихся при обработке в автоклаве.
Промежуточная обработка в автоклаве и стадия фильтрации осуществляются для того, чтобы удалить агрегаты, которые трудно регидратируются. Эта методика заключается в нагревании композиции в автоклаве до 115oC, охлаждении при быстром перемешивании до 95oC, чтобы разрушить агрегаты и обеспечить гомогенную регидратацию, дополнительном охлаждении до 40oC и фильтровании через фильтр размером 1,0 мкм для того, чтобы удалить нерастворенные агрегаты гидроксипропилметилцеллюлозы. Это исключает возможность образования агрегатов в ходе окончательной стадии обработки в автоклаве. Эта стадия также исключает любые биологические примеси, так что не возникают проблемы хранения раствора, вызванные бактериальными загрязнениями.
Исключение областей негомогенной вязкости. Если продукт охлаждается слишком быстро после окончательной обработки в автоклаве в шприце, более вязкий материал имеет тенденцию осаждаться на дно шприца подачи, что приводит к расслаиванию композиции. Напротив, если раствору, заполняющему шприц, позволяют медленно охладиться от 95oC до комнатной температуры со скоростью меньше, чем примерно 6 градусов (oC) в час, то образуется весьма однородный гель.
Исключение образования пузырьков. Растворенные газы, выделившиеся в процессе обработки, вовлекаются в вязкий раствор. Если они не удаляются до стадии упаковки окончательного продукта, то этот продукт будет включать газовые пузырьки, которые могут затруднять врачам визуализацию места хирургической операции при офтальмологической процедуре.
Пример
a) Готовят 30 литров солевого раствора путем добавления 174 г хлорида натрия, 22,5 г хлорида калия, 14,4 г двуводного хлорида кальция, 9,0 г шестиводного хлорида магния, 117,0 г трехводного ацетата натрия и 51,0 г Na3C6HO7•2H2O в дистиллированную воду и доводят pH раствора до 8.70, используя гидроксид натрия.
b) Затем 5 литров солевого раствора нагревают до 60oC и в раствор подмешивают смесь 300 г продукта Метоцел Е10М и 150 г Метоцел К100М и выдерживают при этой температуре в течение 20 минут. Затем композицию нагревают до 95oC при перемешивании и выдерживают при этой температуре в течение 20 минут. Затем выдерживание прекращают и дают раствору отстояться примерно в течение 15 минут, и в этот момент жидкость над осадком отсасывают.
с) Затем полимер, оставшийся после удаления жидкости над осадком, вновь суспендируют в 4 литрах солевого раствора при 100oC и перемешивают в течение 10 минут. Затем дают раствору отстояться примерно в течение 15 минут, после чего жидкость над осадком отсасывают. Эту процедуру повторяют еще два раза, используя 3,0 литра солевого раствора для повторного суспендирования.
d) После удаления жидкости над осадком с последующим третьим повторным суспендированием оставшийся полимер снова ресуспендируют в 15 литрах солевого раствора при 100oC и перемешивают 5 часов при медленном охлаждении до 40oC. Затем раствор выдерживают без перемешивания в течение 5 часов, давая сформироваться плотному гелю.
e) Поддерживая температуру при 40oC, гель фильтруют через серию фильтров, имеющих поры 50 мкм, 25 мкм, 10 мкм, 5 мкм, 1 мкм и 0,5 мкм. Использовались по меньшей мере два фильтра каждого размера.
f) Материал, который прошел через последний фильтр, нагревают до 115oC в автоклаве под давлением 0,84 ат в течение 25 минут, медленно охлаждают примерно в течение 30 минут до 99oC, выгружают из автоклава и охлаждают в течение 5 часов до 40oC и затем выдерживают 5 часов при 40oC, поддерживая стерильные условия.
d) Поддерживая стерильные условия, раствор пропускают через фильтр 1,0 мкм, собирают в 10-литровый сосуд и, поддерживая температуру 40oC, вакуумируют в течение 10 часов, чтобы дегазировать весь растворенный азот. Затем дегазированный стерильный раствор в антисептических условиях помещают в контейнеры для хранения, которые сохраняли при температуре от 0oC до 4oC.
h) Этот процесс завершается распределением в антисептических условиях сохраняемого раствора в шприцы, которые обрабатываются в автоклаве при 121oC в течение 20 минут, охлаждают до комнатной температуры со скоростью 6oC в час и затем опрессовывают при 1,4 ат в течение 24 часов. Полученный продукт представляет собой прозрачный вязкий раствор, обладающий вязкостью 40000 сПз при нулевом сдвиге, средним молекулярным весом 409800, концентрацией гидроксипропилметилцеллюлозы 2,32% и показателем преломления 1,333.
Приготовленный в примере раствор был испытан как биологически, так и на животных. Оценку единичной максимальной дозы проводили на модельном глазе кролика, при этом оценивали внутриглазное давление, состояние эндотелиальных клеток и общую воспалительную реакцию. Модель глаза кролика обычно применяется для оценки эндотелиальных клеток, внутриглазного давления и воспалительной реакции для вязкоэластичных композиций, а также при исследовании острой токсичности эндотелиальных клеток. Другие испытания были осуществлены для того, чтобы оценить системную антигенетичность, цитотоксичность и раздражающую способность на животных моделях, а мутагенетичность и гемолитическую активность на моделях вне организма. Ниже обобщены полученные результаты:
Испытание раствора - Результат
Цитотоксичность, покрышка агарозы - не цитотоксичен;
Цитотоксичность, элюирование MEM - не цитотоксичен;
Внутриглазное раздражение у кролика с тонометрией и отражательной фотографией - не раздражает и не токсичен;
Мутагенетичность, растворимый аммонийный реагент - не мутагенен;
Сенсибилизация (метод максимизации) на морских свинках - не сенсибилизирует;
Гемолиз, прямой контакт вне организма - не гемолитичен;
Системная антигенетичность на морских свинках - не антигенетичен;
Первичное раздражение шкуры кролика - не раздражает;
Острая пероральная токсичность - не токсичен;
Острая внутрибрюшинная токсичность на мышах - не токсичен;
Из этих исследований был сделан вывод, что раствор гидроксипропилметилцеллюлозы является нетоксичным, немутагенным, не антигенным, не гемолитичным, не раздражающим, не воспаляет ткани глаза и не вызывает опасного повышения внутриглазного давления. Кроме того, этот материал не оказывает никакого воздействия на способность клеток подвергаться обычному митотическому делению и, следовательно, не влияет на нормальный рост клеток. Повышение внутриглазного давления у кролика от максимальной лозы раствора обычно было преходящим и во всех случаях давление было в пределах нормы в течение 24 часового периода. Эндотелиальные клетки не подвергались воздействию раствора.
Хотя настоящее изобретение описано достаточно подробно со ссылками на определенные предпочтительные варианты и их применение, возможны иные варианты и применения. Например, хотя вязкоэластичный раствор предназначается для офтальмологического применения, он может быть использован для других физиологических применений, таких как смазка костных соединений (в коленях, бедрах и др.), предотвращение адгезии ткани после хирургических операций или в качестве носителя для питательных продуктов или косметики. Кроме того, вязкость растворов может быть изменена путем подбора исходных материалов различного молекулярного веса или смешивания материалов в различных пропорциях или путем использования повышенных концентраций исходных материалов. Хотя описана конкретная смесь гидроксипропилметилцеллюлозных материалов, выбранное сочетание и концентрации могут зависеть от желаемых свойств конечного продукта. Поэтому могут использоваться и различные иные гидроксипропилметилцеллюлозы. К тому же, использование двух различных материалов не является обязательным. Может обрабатываться один гидроксипропилметилцеллюлозный материал, как описано выше, или может использоваться смесь из более чем двух материалов. Кроме того, другие соли и буферы могут использоваться для иных применений, и для специальных целей в раствор могут добавляться другие материалы. Далее, специалист в этой области техники сможет признать, что может применяться другая комбинация фильтров для удаления осколков, и в зависимости от размеров и природы осколков в композиции может применяться один или несколько фильтров каждого размера. Кроме того, может быть изменен порядок осуществления различных стадий обработки. Следовательно, объем и сущность прилагаемой формулы изобретения не следует ограничивать описанием предпочтительных вариантов, содержащихся в описании изобретения.

Claims (33)

1. Усовершенствованная композиция для глазных хирургических операций, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу в физиологическом солевом растворе, отличающаяся тем, что композиция содержит раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, очищенной от вредного материала, в виде частиц пирогенных и токсичных агентов, когда терапевтически эффективное количество этого вязкоэластичного раствора вводят в организм человека; обладает вязкостью при нулевом сдвиге более 15000 сПз и имеет средний молекулярный вес более 250000 единиц Дальтона.
2. Усовершенствованная композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция не содержит пирогенных и токсичных агентов, когда терапевтически эффективное количество этого раствора вводят в человеческий глаз.
3. Усовершенствованная композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации приблизительно от 2,0 до 2,5%.
4. Усовершенствованная композиция по п.2, отличающаяся тем, что вязкость раствора составляет примерно от 25000 до 40000 сПз.
5. Усовершенствованная композиция по п.2, отличающаяся тем, что средний молекулярный вес гидроксипропилметилцеллюлозы больше, чем примерно 375000, но меньше, чем 420000.
6. Усовершенствованная композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанная гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой смесь первой гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей первый молекулярный вес и второй гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей более высокий молекулярный вес по сравнению с указанной первой гидроксипропилметилцеллюлозой, при этом смесь очищена от частиц пирогенных и токсичных веществ.
7. Усовершенствованная композиция по п.6, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза в вязкоэластичном растворе после обработки имеет средний молекулярный вес больше, чем средний молекулярный вес первой гидроксипропилметилцеллюлозы или второй гидроксипропилметилцеллюлозы.
8. Усовершенствованная композиция по п.6, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет средний молекулярный вес примерно 85000, а вторая гидроксипропилметилцеллюлоза имеет средний молекулярный вес примерно 220000.
9. Усовершенствованная композиция по п.7, отличающаяся тем, что средний молекулярный вес гидроксипропилметилцеллюлозы после обработки больше чем 375000, но меньше, чем 420000.
10. Усовершенствованная композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет примерно 2,3%.
11. Усовершенствованная композиция по п.5, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет средний молекулярный вес примерно 410000.
12. Способ приготовления композиции для глазных хирургических операций путем диспергирования гидроксипропилметилцеллюлозы в физиологическом солевом растворе с образованием суспензии, с последующим нагревом, осаждением осадка, удалением жидкости над осадком и фильтрации нерастворенного материала, отличающийся тем, что гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют в первой части физиологического солевого раствора с образованием суспензии, суспензии дают осадиться с образованием плавающего слоя и осадка, содержащего высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, плавающий слой (супернатант) удаляют, а осадок ресуспендируют во второй части физиологического солевого раствора с получением геля, который фильтруют через ряд последовательных мелкопористых фильтров с получением прозрачного раствора, который стерилизуют для извлечения вязкоэластичного раствора, очищенного от вредного материала в виде частиц пирогенных и токсичных агентов, когда терапевтически эффективное количество этого раствора вводится в организм человека, обладающего вязкостью при нулевом сдвиге более 15000 сПз и молекулярным средним весом более 250000 единиц Дальтона.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что гидроксипропилметилцеллюлозу в первой части физиологического солевого раствора для образования суспензии нагревают до около 60oC для обеспечения частичной сольватации гидроксипропилметилцеллюлозы и затем нагревают до около 95oC.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что ресуспендированный осадок во второй части водного раствора нагревают до температуры около 100oC.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что стадию ресуспендирования осадка повторяют, прежде чем получить гель.
16. Способ по любому из пп.12 - 15, отличающийся тем, что фильтрацию геля через ряд последовательных мелкопористых фильтров осуществляют через последний фильтр, имеющий поры 10 мкм.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что последний фильтр имеет поры 5 мкм.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что последний фильтр имеет поры 1 мкм.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что последний фильтр имеет поры 0,5 мкм.
20. Способ по п. 12, отличающийся тем, что физиологический солевой раствор имеет рН около 8,7 и содержит NаCl, KCl, CaCl2•2Н2O, MgCl•6Н2O, NаС2Н3O2•3Н2O и Nа3С6НO7•Н2O.
21. Способ по п.12, отличающийся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза, диспергированная в водном солевом растворе, представляет собой смесь первой гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей первый молекулярный вес, и второй гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей повышенный молекулярный вес.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что смесь обрабатывают посредством фильтрации, повторного растворения и удаления низкомолекулярного материала, промежуточной обработки в автоклаве и удаления растворенных газов.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что первая гидроксипропилметилцеллюлоза имеет молекулярный вес примерно 85000 единиц Дальтона, а вторая гидроксипропилметилцеллюлоза имеет молекулярный вес примерно 220000 единиц Дальтона.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что вес первой гидроксипропилметилцеллюлозы в суспензии примерно равен весу второй гидроксипропилметилцеллюлозы.
25. Способ по п.21, отличающийся тем, что концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы в суспензии составляет примерно 3 вес.%.
26. Способ по п.12, отличающийся тем, что концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы в дегазированном растворе составляет приблизительно от 2,0 до 2,5%.
27. Способ по п.12, отличающийся тем, что концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы в дегазированном растворе составляет приблизительно 2,3%.
28. Способ по п.12, отличающийся тем, что вязкость дегазированного раствора составляет больше, чем примерно 15000 сПз.
29. Способ по п.12, отличающийся тем, что вязкость дегазированного раствора составляет примерно 40000 сПз.
30. Способ по п.12, отличающийся тем, что молекулярный вес гидроксипропилметилцеллюлозы в дегазированном растворе больше, чем примерно 375000, но меньше, чем примерно 420000.
31. Способ по п.12, отличающийся тем, что молекулярный вес гидроксипропилметилцеллюлозы в дегазированном растворе составляет примерно 410000.
32. Вязкоэластичная композиция для инъекции в человеческий глаз, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу в физиологическом солевом растворе, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет средний молекулярный вес больше, чем примерно 375000, но меньше, чем примерно 420000, присутствует в концентрации приблизительно от 2,0 до 2,5%, при этом композиция имеет вязкость примерно от 25000 до 40000 сПз, очищена от твердых и гелеобразных частиц с размером более 0,5 мкм в диаметре, а также от пирогенных и токсичных веществ.
33. Вязкоэластичная композиция по п.32, отличающаяся тем, что концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет примерно 2,3%, средний молекулярный вес гидроксипропилметилцеллюлозы примерно равен 409800 и вязкость при нулевом сдвиге составляет примерно 40000 сПз.
RU95122658A 1993-04-30 1994-04-06 Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии RU2145882C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5582293A 1993-04-30 1993-04-30
US08/055.822 1993-04-30
US08/055822 1993-04-30
PCT/US1994/003749 WO1994025004A1 (en) 1993-04-30 1994-04-06 Synthetic viscoelastic material for ophthalmic applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95122658A RU95122658A (ru) 1998-02-10
RU2145882C1 true RU2145882C1 (ru) 2000-02-27

Family

ID=22000374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95122658A RU2145882C1 (ru) 1993-04-30 1994-04-06 Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5422376A (ru)
EP (1) EP0732913B1 (ru)
JP (1) JP2976350B2 (ru)
KR (1) KR100246016B1 (ru)
AT (1) ATE233083T1 (ru)
AU (1) AU681146B2 (ru)
CA (1) CA2161774C (ru)
DE (1) DE69432188T2 (ru)
DK (1) DK0732913T3 (ru)
ES (1) ES2192560T3 (ru)
HK (1) HK1019005A1 (ru)
RU (1) RU2145882C1 (ru)
WO (1) WO1994025004A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2580659C2 (ru) * 2010-06-25 2016-04-10 Алькон Ленскс, Инк. Адаптивный интерфейс пациента
RU2600863C2 (ru) * 2007-12-10 2016-10-27 Сентисс Фарма Прайвит Лимитед Офтальмическая композиция, включающая фенилэфрин

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5931165A (en) * 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
US5791352A (en) * 1996-06-19 1998-08-11 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion
ATE466583T1 (de) 2000-03-14 2010-05-15 Alcon Inc Viskoelastische substanzen zur verwendung bei mittelohr operationen
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
AU2000268609A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Robert Theiler Intraarticular agent for the treatment of osteoarthritis
KR20040011426A (ko) * 2000-11-06 2004-02-05 알콘, 인코퍼레이티드 수술용 비흡출 전이성 점탄물
US6756363B1 (en) * 2000-11-17 2004-06-29 Wound Healing Of Oklahoma, Inc. Solutions and films of glycated chitosan
AU2895502A (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Alcon Universal Ltd Solution for removing cataracts via liquefracture
WO2003011257A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Jasjit Singh Composition and process the manufacture of soluble containers with improved gel-strength
US20040101561A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Jafari Masoud R. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US7820194B2 (en) 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US20120283232A9 (en) * 2003-11-12 2012-11-08 Zhengjun Wang Process for making a pharmaceutical composition
US20050215515A1 (en) * 2004-03-29 2005-09-29 Claudio Bucolo Viscoelastic composition, method of use and package
US20060159651A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Michael Colvard Gradient molecular weight viscoelastic solutions
DE102009037514A1 (de) 2009-08-17 2011-03-10 Dirk-Henning Dr. Menz Wasserlösliche Polysaccharidether und ihre Verwendung
AU2013347897A1 (en) 2012-11-21 2015-07-09 University Of Louisville Research Foundation, Inc Compositions and methods for reducing oxidative damage
US10500282B2 (en) * 2012-12-19 2019-12-10 Kashiv Biosciences, Llc Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs
DE102014103512A1 (de) 2014-03-14 2015-09-17 Carl Zeiss Meditec Ag Injektor zur Injektion eines Operations-Hilfsfluids in ein Auge sowie Verfahren zum Erzeugen eines Operations-Hilfsfluids
US11406591B2 (en) 2015-02-09 2022-08-09 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens
WO2022172089A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 I Optima Ltd. Compound, method and system for ophthalmic surgery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL188266C (nl) * 1975-07-29 1992-05-18 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat.
JPS62122671A (ja) * 1985-11-23 1987-06-03 千寿製薬株式会社 眼内手術用高粘性液の製造法
JPH0657245B2 (ja) * 1986-05-14 1994-08-03 ト−メ−産業株式会社 眼科手術用粘弾性溶液
US4819617A (en) * 1986-09-04 1989-04-11 University Of Florida Viscoelastic material for ophthalmic surgery
CA1317226C (en) * 1987-05-04 1993-05-04 Phillip E. Pennell Viscoelastic fluid for ophthalmic surgery and method of using same
US4853374A (en) * 1987-06-09 1989-08-01 M.D.R. Group, Inc. Viscoelastic vitreous substitute with UV blocker
US5013714A (en) * 1988-12-15 1991-05-07 Lindstrom Richard L Viscoelastic solution
US5218107A (en) * 1991-12-30 1993-06-08 The Dow Chemical Company Removal of undesirable material from water-soluble cellulose ether aqueous solutions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Роберт И. и др. ''Die Uberprufund der Vertaglichket von Intraocular injezerter Hydroxypropylmethylcellulose in Tierversuch'', Klin, Monatsbl, Augenheilkol. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2600863C2 (ru) * 2007-12-10 2016-10-27 Сентисс Фарма Прайвит Лимитед Офтальмическая композиция, включающая фенилэфрин
RU2580659C2 (ru) * 2010-06-25 2016-04-10 Алькон Ленскс, Инк. Адаптивный интерфейс пациента
RU2696195C2 (ru) * 2010-06-25 2019-07-31 Алькон Ленскс, Инк. Адаптивный интерфейс пациента

Also Published As

Publication number Publication date
CA2161774C (en) 2000-01-04
EP0732913A1 (en) 1996-09-25
DK0732913T3 (da) 2003-06-16
JPH09507469A (ja) 1997-07-29
US5422376A (en) 1995-06-06
EP0732913B1 (en) 2003-02-26
JP2976350B2 (ja) 1999-11-10
USRE42243E1 (en) 2011-03-22
ES2192560T3 (es) 2003-10-16
CA2161774A1 (en) 1994-11-10
KR100246016B1 (ko) 2000-04-01
ATE233083T1 (de) 2003-03-15
WO1994025004A1 (en) 1994-11-10
DE69432188T2 (de) 2004-01-22
HK1019005A1 (en) 2000-01-14
AU6700894A (en) 1994-11-21
DE69432188D1 (de) 2003-04-03
AU681146B2 (en) 1997-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145882C1 (ru) Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии
CA1205031A (en) Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity, and processes for the preparation thereof
US5559104A (en) Procedure for the purification of hyaluronic acid and fraction of pure hyaluronic acid for ophthalmic use
US5925626A (en) Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity, and pharmaceutical compositions containing the same
US8529938B2 (en) Combinations of viscoelastics for use during surgery
US5681825A (en) Surgical method
WO1996032929A1 (en) Ophthalmic solutions containing hyaluronic acid in physiologically compatible solution
KR20060131938A (ko) 점탄성 조성물을 포함하는 신규한 유리-라디칼 제거제,사용 방법 및 패키지
AU2002350186B2 (en) Combinations of viscoelastics for use during surgery
EP3804773A1 (en) Viscoelastic agent material
RU2108093C1 (ru) Протектор эндотелия
RU2098079C1 (ru) Глазной гель
CN112076152A (zh) 一种眼用组合物、其制备方法及用途
Gills Fibronectin and insulin for corneal surface defect phenomenon
NZ209850A (en) Preparing pure hyaluronic acid fractions and pharmaceutical compositions