RU2141480C1 - 2-[[5-ethyl-3-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene]aminocarbonyl]-1-cyclopentene carboxylate mono- or dipotassium salt, pharmaceutical composition and method of therapeutic treatment of patients with hypertension - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, therapy, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to new potassium salts of derivatives of biphenylmethane: 2-[[5-ethyl-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl] -methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] -aminocarbonyl] -1-cyclopentene carboxylate mono- or dipotassium salts showing hypotensive activity. EFFECT: new compounds indicated above, hypotensive activity. 4 cl, 3 tbl, 2 ex

Description

Данное изобретение относится к новым калиевым солям производных бифенилметана, обладающим сильной активностью антагониста ангиотензина II и гипотензивной активностью, а также фармацевтическим препаратам, содержащим данные соли. This invention relates to new potassium salts of biphenylmethane derivatives having strong angiotensin II antagonist activity and antihypertensive activity, as well as pharmaceutical preparations containing these salts.

Ангиотензин II является активным центром системы ренин-ангитензин и обладает сильным сосудосуживающим действием и стимулирующим действием на синтез и секрецию альдостерона в корковом веществе надпочечника. Известно также, что он является веществом, вызывающим гипертензию. Полагают, что его действие вызывается посредством специфического рецептора на разных органах-мишенях, например корковом веществе надпочечников, почках, артериолах и периферии симпатических нервах. Angiotensin II is the active center of the renin-angitensin system and has a strong vasoconstrictor effect and a stimulating effect on the synthesis and secretion of aldosterone in the adrenal cortex. It is also known that it is a substance that causes hypertension. It is believed that its action is caused by a specific receptor on different target organs, for example, the adrenal cortex, kidneys, arterioles, and the periphery of the sympathetic nerves.

Известные обычные примеры веществ, которые проявляют гипотензивное действие путем фармакологического ингибирования системы ренин-ангиотензин, включают ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, например каптоприил и энараприл, антагонисты ангиотензина II и ингибиторы ренина. В качестве антагониста ангиотензина II, не относящегося к этим веществам, уже известны саралазин ([Sar', Ala⁸] AG11), пептид типа ангиотензина II, и непептидные производные, например производные имидазола (выложенные патентные заявки Японии NN 7103/1981 и 71074/1981 и выложенные публикации на японском языке N 501020/1991), производные пиразола (выложенная патентная заявка Японии N 218371/1991) и производные аминоазола (WO93/17681).Known common examples of substances that exhibit a hypotensive effect by pharmacologically inhibiting the renin-angiotensin system include angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril and enarapril, angiotensin II antagonists, and renin inhibitors. Saralazine ([Sar ', Ala ⁸ ] AG11), a peptide of the type angiotensin II, and non-peptide derivatives, for example imidazole derivatives (Japanese Patent Application Laid-open NN 7103/1981 and 71074 / 1981 and Japanese Patent Laid-Open Publication No. 501020/1991), pyrazole derivatives (Japanese Patent Laid-Open No. 218371/1991) and aminoazole derivatives (WO93 / 17681).

При клинических применениях производных пептидов, однако, возникают трудности из-за их короткого in vivo периода жизнедеятельности, отсутствия эффективности при пероральном введении и существенной агонистической активности. Среди непептидных производных также ни один еще не применяли клинически в качестве лекарственного средства. In clinical applications of derivative peptides, however, difficulties arise due to their short in vivo life span, lack of effectiveness with oral administration and significant agonistic activity. Among non-peptide derivatives, also none have yet been used clinically as a medicine.

Цель данного изобретения заключается в том, что предлагается лекарственное средство, которое можно применять клинически и которое обладает описанной выше активностью. The purpose of this invention is that it provides a drug that can be used clinically and which has the activity described above.

С целью разработки клинически превосходного лекарственного средства в таких обстоятельствах авторы данного изобретения проводили экстенсивное исследование. В результате этого они нашли, что производное бифенилметана, представленное следующей формулой (1), или его соль обладает превосходной активностью антагониста ангиотензина II и полезно в качестве терапевтического средства для болезней, протекающих с расстройством кровообращения, болезней сердца и церебральной апоплексии, и подали после этого заявку на PCT (PCT/JP93/01134). In order to develop a clinically superior drug in such circumstances, the authors of this invention conducted an extensive study. As a result of this, they found that the biphenylmethane derivative represented by the following formula (1) or its salt has excellent angiotensin II antagonist activity and is useful as a therapeutic agent for diseases associated with circulatory disorders, heart diseases and cerebral apoplexy, and filed after that PCT application (PCT / JP93 / 01134).

где А представляет собой группу

где R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную ацильную группу или аминокислотный остаток; X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу =CH-, Y представляет собой атом азота или группу =CR²-, Z представляет собой атом кислорода, атом азота или группу =CR³-, причем эти Y и Z не могут быть гетероатомами одновременно, каждый из R² и R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, защищенную или незащищенную карбоксильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу или арильную группу, или R² и R³ могут образовать вместе с соседними атомами углерода замещенное или незамещенное бензольное кольцо. B представляет собой цианогруппу, защищенную или незащищенную карбоксильную группу, или защищенную, или незащищенную тетразолил-5-ильную группу и

обозначает двойную связь или одинарную связь.

where a represents a group

where R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted acyl group or an amino acid residue; X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a group = CH—, Y represents a nitrogen atom or a group = CR ² -, Z represents an oxygen atom, a nitrogen atom or a group = CR ³ -, and these Y and Z cannot be heteroatoms at the same time, each of R ² and R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a protected or unprotected carboxyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or an aryl group, or R ² and R ³ can to form a substituted or unsubstituted benzene ring together with adjacent carbon atoms. B represents a cyano group, a protected or unprotected carboxyl group, or a protected or unprotected tetrazolyl-5-yl group and

denotes a double bond or a single bond.

В результате дальнейшего исследования авторы настоящего изобретения нашли, что среди описанных выше производных дифенилметана (1) моно- и дикалий 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил]-1-циклопентенкарбоксилаты обладают особенно сильной активностью антагониста ангиотензина II и гипотензивной активностью и обладают также очень высокой биологической доступностью при пероральном введении, что приводит к завершению данного изобретения. As a result of further research, the authors of the present invention found that among the above derivatives of diphenylmethane (1) mono - and dipotassium 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl ] methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylates have particularly strong angiotensin II antagonist activity and antihypertensive activity and also have very high bioavailability when administered orally, which completes the present invention.

Данное изобретение, следовательно, предлагает моно- или дикалиевую соль 2-[[5-этил-3-[2'-(1H- тeтpaзoл-5-ил)бифeнил-4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиде] аминокарбонил]1-цикло-пентенкарбоксилата, представленного следующей формулой (2):

Данное изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, которая содержит моно- или дикалиевую соль соединения (2) и фармацевтический носитель.The present invention therefore provides a mono- or dipotassium salt of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazolin- 2-ylide] aminocarbonyl] 1-cyclo-pentenecarboxylate represented by the following formula (2):

The invention also provides a pharmaceutical composition that contains a mono- or dipotassium salt of compound (2) and a pharmaceutical carrier.

Данное изобретение предлагает также применение моно- или дикалиевой соли соединения (2) в качестве фармацевтического средства. The invention also provides the use of a mono- or dipotassium salt of compound (2) as a pharmaceutical.

Кроме того, данное изобретение предлагает также способ терапии болезней, протекающих с нарушением кровообращения, который содержит введение эффективного количества моно- или дикалиевой соли соединения (2). In addition, the present invention also provides a method for treating circulatory diseases that comprises administering an effective amount of a mono- or dipotassium salt of the compound (2).

Из моно- и дикалиевой солей соединения (2), причем эти соли относятся к данному изобретению, дикалиевая соль особенно предпочтительна. Of the mono- and dipotassium salts of compound (2), and these salts are related to this invention, dipotassium salt is particularly preferred.

Моно- или дикалиевая соль соединения (2), к которой данное изобретение относится, может находиться в виде различных стереоизомеров (цис-формы, транс-формы). Эти стереоизомеры также включаются в данное изобретение. Соединения данного изобретения могут также присутствовать в виде сольватированных продуктов, например гидратов, которые также включаются в данное изобретение. The mono- or dipotassium salt of the compound (2) to which this invention relates can be in the form of various stereoisomers (cis form, trans form). These stereoisomers are also included in this invention. The compounds of this invention may also be present as solvated products, for example hydrates, which are also included in this invention.

Моно- или дикалиевую соль соединения (2) можно получить различными способами. Предпочтительным является способ получения, указанный ниже:

где R¹ представляет собой замещенную или незамещенную ацильную группу и Z представляет собой атом галогена или сульфонилоксигруппу.Mono - or dipotassium salt of the compound (2) can be obtained in various ways. Preferred is the production method indicated below:

where R ¹ represents a substituted or unsubstituted acyl group and Z represents a halogen atom or a sulfonyloxy group.

А именно, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол (3) подвергают ацилированию для получения соединения (4). Соединение (4) конденсируют с соединением (5) в присутствии основания, получая соединение (6). Соединение (6) затем тетразолилируют для получения соединения (7), которое затем гидролизуют для удаления ацильной группы, посредством чего получают соединение (8). Затем реакцией соединения (8) с соединением (9) получают соединение (2). Полученное таким образом соединение (2) превращают в его моно- или дикалиевую соль способом, известным per se в настоящей области. Соединение данного изобретения можно получить таким способом. Соединение (7) можно также получить реакцией соединения (4) с 4- галогенметил-2-(1H-тетразол-5-ил)бифенилом. Namely, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (3) is subjected to acylation to obtain compound (4). Compound (4) is condensed with compound (5) in the presence of a base to give compound (6). Compound (6) is then tetrazolylated to give compound (7), which is then hydrolyzed to remove the acyl group, whereby compound (8) is obtained. Then, by reacting a compound (8) with a compound (9), a compound (2) is obtained. Compound (2) thus obtained is converted into its mono- or dipotassium salt in a manner known per se in the art. The compound of the present invention can be obtained in this way. Compound (7) can also be prepared by reacting compound (4) with 4-halogenmethyl-2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl.

Указанные выше стадии реакции затем будут описаны соответственно подробно. The above reaction steps will then be described in detail accordingly.

Примеры ацилирующего агента, пригодного для ацилирования соединения (3), включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту или подобные агенты. Ацилирование можно проводить при помощи любой желаемой реакции, обычно применяемой для ацилирования аминогруппы. Описанное, в частности, ацилирование можно проводить реакцией соединения (3) с ацилхлоридом или ангидридом, который соответствует желаемой ацильной группе, в апротонном полярном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод или хлорбензол; ароматический углеводород, например бензол или толуол: простой эфир, например тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температурах от 0^oC до комнатной температуры в присутствии или в отсутствие основания, например пиридина, пиколина, N,N-диметиланилина, N-метилморфолина, диметиламина, триэтиламина; карбоната натрия или карбоната калия при температуре от -70 до 100^oC; или реакцией его с кислотой, например уксусной кислотой или ангидридом ее, при температурах от комнатной температуры до 150^oC.Examples of an acylating agent suitable for the acylation of compound (3) include acetic acid, trifluoroacetic acid or the like. Acylation can be carried out using any desired reaction commonly used to acylate an amino group. The acylation described in particular can be carried out by reacting the compound (3) with an acyl chloride or anhydride which corresponds to the desired acyl group in an aprotic polar solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene; aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene: ether, for example tetrahydrofuran or dioxane; acetonitrile or N, N-dimethylformamide, at temperatures from 0 ^° C. to room temperature in the presence or absence of a base, for example pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine; sodium carbonate or potassium carbonate at a temperature of from -70 to 100 ^o C; or by reacting it with an acid, for example acetic acid or its anhydride, at temperatures from room temperature to 150 ^o C.

Примеры основания, пригодного в указанной выше конденсации соединения (4) и соединения (5), включают гидрид натрия, гидрид лития, карбонат калия, карбонат натрия, алкоголяты натрия, трет-бутоксид калия, едкий натр, едкий кали, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Здесь можно применять любой растворитель, если он не оказывает действия на реакцию. Примеры пригодных растворителей включают апротонные полярные растворители, например N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглимы (1,2-диметоксиэтаны) и диглимы (диметиловые эфиры диэтиленгликолей); галогенированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ и четыреххлористый углерод; и спирты, например метанол, этанол и пропанол. Examples of the base useful in the above condensation of compound (4) and compound (5) include sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium alcoholates, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and diisopropylethylamine. Any solvent can be used here if it has no effect on the reaction. Examples of suitable solvents include aprotic polar solvents, for example N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglymes (1,2-dimethoxyethanes) and diglymes (diethylene glycol dimethyl ethers); halogenated hydrocarbons, for example methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; and alcohols, for example methanol, ethanol and propanol.

В качестве ускорителя реакции можно добавлять межфазный катализатор. Примеры межфазного катализатора включают четвертичные аммониевые соли, например хлорид тетраметиламмония, хлорид тетраоктиламмония и бромид тетрабутиламмония; пиридиниевые соли, например хлорид N-неопентил-4-(N',N'-диметиламино)-пиридиния и хлорид N-(2-этилгексил)-4-(N', N'-диметиламино)пиридиния; и четвертичные фосфониевые соли, например бромид тетрабутилфосфония и бромид тетрафенилфосфония. An interfacial catalyst can be added as a reaction accelerator. Examples of an interfacial catalyst include quaternary ammonium salts, for example tetramethylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride and tetrabutylammonium bromide; pyridinium salts, for example N-neopentyl-4- (N ', N'-dimethylamino) pyridinium chloride and N- (2-ethylhexyl) -4- (N', N'-dimethylamino) pyridinium chloride; and quaternary phosphonium salts, for example tetrabutylphosphonium bromide and tetraphenylphosphonium bromide.

Конденсацию можно обычно проводить при температурах от 30 до 150^oC, предпочтительно от 10 до 100^oC. Время реакции может обычно быть от 10 мин до 24 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч.The condensation can usually be carried out at temperatures from 30 to 150 ^o C, preferably from 10 to 100 ^o C. The reaction time can usually be from 10 minutes to 24 hours, preferably from 1 to 10 hours

Особенно предпочтительным примером конденсации является пример, в котором соль металла соединения (4) получают в апротонном полярном растворителе, например N, N-диметилформамиде, при применении гидрида натрия или карбоната калия в качестве основания и полученную в результате соль металла обрабатывают соединением (5) при температурах от 0^oC до комнатной температуры.A particularly preferred example of condensation is an example in which a metal salt of compound (4) is obtained in an aprotic polar solvent, for example N, N-dimethylformamide, using sodium hydride or potassium carbonate as the base and the resulting metal salt is treated with compound (5) with temperatures from 0 ^o C to room temperature.

Примеры атома галогена, представленного Z в соединении (5), включают атом фтора, атом хлора, атом бромa, атом иода и т.д. Иллюстративные примеры сульфонилоксигруппы включают алкилсульфонилоксигруппы, например метансульфонилокси, этансульфонилокси и трифторметансульфонилоксигруппу, и арилсульфонилоксигруппы, например бензолсульфонилокси и n-толуолсульфонилоксигруппу
Тетразолилирование соединения (6) можно проводить в соответствии с известным способом (выложенная патентная заявка Японии N 23868/1988), а именно, присоединением 1,3-диполярного кольца к соединению (6) с применением азидного соединения металла, например азида три-C₁-C_1-8-алкилолова, три-C₁-C₁₈-алкилсилилазида или азида натрия. В частности, тетразол-3-ил производное (7) можно получить добавлением азидного соединения металла к соединению (6) в растворителе, например бензоле или толуоле, реакцией их при нагревании и затем обработкой продукта реакции соляной кислотой или подобным реагентом.Examples of the halogen atom represented by Z in compound (5) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. Illustrative examples of the sulfonyloxy group include alkyl sulfonyloxy groups, for example methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy groups, and arylsulfonyloxy groups, for example benzenesulfonyloxy and n-toluenesulfonyloxy
Tetrazolylation of compound (6) can be carried out in accordance with a known method (Japanese Patent Application Laid-open No. 23868/1988), namely, by attaching a 1,3-dipolar ring to compound (6) using a metal azide compound, for example, tri-C ₁ azide -C _1-8 -alkyltin, tri-C ₁ -C ₁₈ -alkylsilyl azide or sodium azide. In particular, the tetrazol-3-yl derivative (7) can be obtained by adding the azide metal compound to the compound (6) in a solvent, for example benzene or toluene, reacting them with heating and then treating the reaction product with hydrochloric acid or the like.

Соединение (5) можно получить способом, известным на сегодняшний день (выложенная патентная заявка Японии N 23868/1988, 27362/1991 или 74369/1991; J.Org.Chem. 56, 2395-2400 (1991) или т.п.). Compound (5) can be obtained by a method known today (Japanese Patent Application Laid-open No. 23868/1988, 27362/1991 or 74369/1991; J.Org.Chem. 56, 2395-2400 (1991) or the like) .

Для деацилирования (удаления защитной группы) соединения (7) можно применять любую желаемую известную реакцию. Например, удаление защитной группы можно осуществить реакцией соединения (7) в водном щелочном растворе, например водном растворе едкого натра, водном растворе едкого кали или водном растворе карбоната натрия, или в кислотном растворе, например соляной кислоте или уксусной кислоте, при температуре от комнатной температуры до 100^oC, с применением растворителя, смешиваемого с водой, например этанола, метанола, тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида, или без растворителя.For deacylation (deprotection) of compound (7), any desired known reaction can be used. For example, deprotection can be accomplished by reacting compound (7) in an aqueous alkaline solution, for example, an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide or an aqueous solution of sodium carbonate, or in an acid solution, for example, hydrochloric acid or acetic acid, at a temperature from room temperature up to 100 ^o C, with the use of a solvent miscible with water, for example ethanol, methanol, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, or without solvent.

Реакцию между соединением (8) и соединением (9) можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод или хлорбензол, ароматический углеводород, например бензол или толуол, простой эфир, например тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температурах от 0^oC до комнатной температуры в присутствии или в отсутствие основания, например пиридина, пиколина, N,N-диметиланилина, N-метилморфолина, диметиламина, триэтиламина, карбоната натрия или карбоната калия, при температурах от -70 до 100^oC.The reaction between compound (8) and compound (9) can be carried out in an aprotic polar solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, an aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene, an ether, for example tetrahydrofuran or dioxane; acetonitrile or N, N-dimethylformamide, at temperatures from 0 ^° C. to room temperature in the presence or absence of a base, for example pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, sodium carbonate or potassium carbonate, temperatures from -70 to 100 ^o C.

В указанном способе получения, когда тетразол-5-ильная группа имеет защитную группу, если нужно, защитную группу можно удалить. In said preparation method, when the tetrazol-5-yl group has a protecting group, if necessary, the protecting group can be removed.

Для указанного выше удаления защитной группы желательно проводить удаление защитной группы реакцией соединения в содержащем воду спирте или простом эфире, например диоксане или тетрагидрофуране, который содержит соляную кислоту, уксусную кислоту или подобную кислоту, при комнатной температуре или около этого в течение приблизительно 1-10 ч. For the above removal of the protective group, it is desirable to carry out the removal of the protective group by reacting the compound in water-containing alcohol or an ether, for example dioxane or tetrahydrofuran, which contains hydrochloric acid, acetic acid or the like, at room temperature or so for about 1-10 hours .

Полученное таким образом соединение (2) можно превратить в его моно- или дикалиевую соль способом, известным per se в настоящей области. В частности, необходимо только растворить соединение (2) в растворе едкого натра и затем осадить в виде соли. Предпочтительно применение в качестве раствора едкого кали раствора едкого кали в воде, метаноле, этаноле, н-пропиловом спирте, изопропиловом спирте, ацетоне и подобном растворителе, применяемом в количестве, которое по меньшей мере эквивалентно количеству соединения (2). Соединение (2) растворяют в полученном таким образом растворе едкого кали. Температуру растворения можно определить между комнатной температурой и желаемой температурой нагревания, которая зависит от соединения (2). Кроме этого, можно выбрать желаемый способ осаждения соли, поскольку некоторые соли осаждаются, когда растворы просто оставляют, но некоторые соли не осаждаются до тех пор, пока не будет до некоторой степени удален растворитель. Compound (2) thus obtained can be converted into its mono- or dipotassium salt by a method known per se in the art. In particular, it is only necessary to dissolve the compound (2) in a solution of sodium hydroxide and then precipitate in the form of a salt. It is preferable to use, as a solution of potassium hydroxide, a solution of potassium hydroxide in water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone and the like, used in an amount that is at least equivalent to the amount of compound (2). Compound (2) is dissolved in the potassium hydroxide solution thus obtained. The dissolution temperature can be determined between room temperature and the desired heating temperature, which depends on the compound (2). In addition, it is possible to select the desired salt precipitation method, since some salts precipitate when the solutions are simply left, but some salts do not precipitate until the solvent is removed to some extent.

Полученную таким образом моно- или дикалиевую соль соединения (2), если нужно, можно очищать способом, известным per se в настоящей области, например растворением соли в одном или нескольких растворителях, выбранных из воды, метанола, этанола, н-пропилового спирта, изопропилового спирта или ацетона, с последующей перекристаллизацией ее из раствора. The mono- or dipotassium salt of compound (2) thus obtained can, if necessary, be purified by a method known per se in the art, for example, by dissolving the salt in one or more solvents selected from water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol or acetone, followed by recrystallization from solution.

Когда моно- и дикалиевую соль соединения (2), которые относятся к данному изобретению, применяют в качестве терапевтических средств для болезней, протекающих с нарушением кровообращения, их можно вводить в состав композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем для парентерального введения, например инъекционного или ректального введения, или для перорального введения в твердой или жидкой форме. When the mono- and dipotassium salt of the compound (2), which are related to this invention, is used as therapeutic agents for circulatory diseases, they can be formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration, for example, injection or rectal administration , or for oral administration in solid or liquid form.

Композиции данного изобретения для применения в качестве инъекций могут быть в форме фармацевтически приемлемых, не содержащих патогенные микроорганизмы водных, неводных растворов, суспензий или эмульсий. Примеры пригодных неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, например оливковое масло, инъецируемые органические сложные эфиры, например этилолеат. Эти препараты могут содержать одно или несколько вспомогательных средств, например антисептики, увлажняющие средства, эмульгаторы и диспергаторы. Эти готовые препаративные формы можно стерилизовать, например, фильтрованием их через бактериальный фильтр или смешиванием непосредственно перед применением со стерилизующим средством в форме не содержащей патогенные микроорганизмы твердой композиции, растворимой в стерилизованной воде или одной из некоторых других сред, которые можно стерилизовать и инъецировать. The compositions of this invention for use as injections may be in the form of pharmaceutically acceptable, pathogen-free, aqueous, non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of suitable non-aqueous vehicles, diluents, solvents and excipients include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, for example olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate. These preparations may contain one or more adjuvants, for example, antiseptics, moisturizers, emulsifiers and dispersants. These formulations can be sterilized, for example, by filtering them through a bacterial filter or mixing immediately before use with a sterilizing agent in the form of a pathogen-free solid composition soluble in sterilized water or one of some other medium that can be sterilized and injected.

Примеры твердых препаратов для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы и т.д. При изготовлении этих твердых препаратов соединения в соответствии с данным изобретением обычно смешивают по меньшей мере с одним инертным наполнителем, например сахарозой, лактозой или крахмалом. При изготовлении препаратов обычным способом в них можно также ввести один или несколько материалов, не являющихся инертными наполнителями, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль можно также ввести буфер. Таблетки и пилюли можно покрыть энтеросолюбильной оболочкой. Examples of solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, granules, etc. In the manufacture of these solid preparations, the compounds of this invention are usually mixed with at least one inert excipient, for example sucrose, lactose or starch. In the manufacture of preparations in the usual way, one or more materials that are not inert fillers, for example, a lubricant such as magnesium stearate, can also be added to them. In the case of capsules, tablets and pills, a buffer may also be added. Tablets and pills can be enteric coated.

Иллюстративные жидкие препараты для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, которые содержат инертный разбавитель, применяемый обычно специалистами настоящей области, например воду. Кроме такого инертного разбавителя в жидкие препараты можно также добавлять одно или несколько вспомогательных средств, например увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подслащивающие вещества, кондиционеры и отдушки. Предпочтительны препараты для ректального введения, которые содержат наполнители, например какао-масло или воск суппозиторий, кроме соединения данного изобретения. Illustrative liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs that contain an inert diluent commonly used by those skilled in the art, for example water. In addition to such an inert diluent, one or more adjuvants can also be added to liquid preparations, for example, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, conditioners and perfumes. Rectal administration preparations are preferred which contain excipients, for example cocoa butter or a suppository wax, in addition to the compound of this invention.

Доза моно- или дикалиевой соли соединения (2) в соответствии с настоящим изобретением зависит от свойств соединения, которое вводят, способа введения, желаемого времени лечения и других факторов. Она обычно варьирует от около 0,1 мг/кг до 100 мг/кг в сутки, особенно предпочтительно около 0,5-50 мг/кг в сутки. При желании эту суточную дозу можно вводить в виде 2-4 порций. The dose of mono- or dipotassium salt of the compound (2) in accordance with the present invention depends on the properties of the compound that is administered, the method of administration, the desired treatment time and other factors. It usually ranges from about 0.1 mg / kg to 100 mg / kg per day, particularly preferably about 0.5-50 mg / kg per day. If desired, this daily dose can be entered in the form of 2-4 servings.

Данное изобретение будет в дальнейшем описываться более конкретно примерами. Однако следует учитывать, что данное изобретение никоим образом не ограничивается до этих примеров или этими примерами. The invention will hereinafter be described more specifically by examples. However, it should be appreciated that the invention is in no way limited to these examples or these examples.

Пример 1 синтеза. Synthesis Example 1

1) Синтез 2-трифторацетамидо-5-этил-1,3,4-тиадиазола. 1) Synthesis of 2-trifluoroacetamido-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole.

В суспензию 200 г 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола в 3 л толуола добавляли 260 мл триэтиламина при комнатной температуре, затем добавляли 265 мл трифторуксусного ангидрида при охлаждении льдом. Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием. В фильтрат добавляли этилацетат. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получая 237,5 (68%) заглавного соединения. To a suspension of 200 g of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole in 3 L of toluene was added 260 ml of triethylamine at room temperature, then 265 ml of trifluoroacetic anhydride was added under ice-cooling. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were separated by filtration. Ethyl acetate was added to the filtrate. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give 237.5 (68%) of the title compound.

2) Синтез 4-бромметил-2'-цианобифенила. 2) Synthesis of 4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl.

В 110 мл четыреххлористого углерода добавляли 10,5 г 4- метил-2'-цианобифенила, 9,79 г N-бромсукцинимида и 120 мг 2,2'-азобисизобутиронитрила. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием при нагревании. Фильтрат охлаждали при стоянии. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, в результате чего получали 6,6 г (44%) заглавного соединения. In 110 ml of carbon tetrachloride, 10.5 g of 4-methyl-2'-cyanobiphenyl, 9.79 g of N-bromosuccinimide and 120 mg of 2,2'-azobisisobutyronitrile were added. The resulting mixture was refluxed for 2 hours. Insoluble material was removed by filtration with heating. The filtrate was cooled while standing. Precipitated crystals were separated by filtration, whereby 6.6 g (44%) of the title compound were obtained.

3) Синтез 2-трифторацетиламино-5-этил-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-метил-1,3,4-тиадиазолина. 3) Synthesis of 2-trifluoroacetylamino-5-ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-1,3,4-thiadiazoline.

В суспензию 124,1 г гидрида натрия (55% в масле) в 1,5 л N,N-диметилформамида добавляли 533,7 г 2-трифтор-ацетамидо-5-этил-1,3,4-тиадиазола, полученного в (1), при охлаждении льдом. После окончания выделения водорода в реакционную смесь по каплям добавляли раствор 643,6 г 4-бромметил-2'-цианобифенила, полученного в (2), в 3 л N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем перемешивали 5 ч при 80^oC. Растворитель выпаривали в вакууме и в остаток добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент:смесь н-гексана и этилацетат 3:1), получая неочищенные (сырые) кристаллы. Эти кристаллы перекристаллизовали из этанола, получая 490,8 г (50%) заглавного соединения.To a suspension of 124.1 g of sodium hydride (55% in oil) in 1.5 L of N, N-dimethylformamide was added 533.7 g of 2-trifluoro-acetamido-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole obtained in ( 1) when cooled by ice. After the evolution of hydrogen was complete, a solution of 643.6 g of 4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl obtained in (2) in 3 L of N, N-dimethylformamide was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then stirred for 5 hours at 80 ^° C. The solvent was evaporated in vacuo and water and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3: 1 mixture of n-hexane and ethyl acetate) to obtain crude (crude) crystals. These crystals were recrystallized from ethanol to give 490.8 g (50%) of the title compound.

4) Синтез 2-трифторацетилимино-5-этил-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-метил-1,3,4-тиадиазолина. 4) Synthesis of 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-1,3,4-thiadiazoline.

В 18 л N,N-диметилформамида добавляли 2,44 кг (10,8 моль) 2-трифторацетамидо-5-этил-1,3,4-тиадиазола и 2,80 кг (10,3 моль) 4-бромметил-2'-цианобифенила, затем добавляли 894 г (6,5 моль) безводного карбоната калия и 60 г иодида калия. Реакционную смесь перемешивали 41 ч при комнатной температуре. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. В остаток добавляли 45 л воды и 18 л этилацетата. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали до половины первоначального его объема. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром. Кристаллы (чистота: 95,8%) перекристаллизовывали из 5 л этанола, получая 2,70 кг кристаллов (чистота 94%). Эти кристаллы (чистота 94%) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 кг силикагеля, элюент: смесь н-гексана и этилацетата, 3: 1 - 2:1), получая 2,64 кг (чистота: 99%) заглавного соединения. Все фильтраты объединяли и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 3 л горячего этанола и в раствор добавляли активированный уголь. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 80^oC и фильтровали через целит. Фильтрат оставляли на ночь при комнатной температуре. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы обрабатывали снова активированным углем, как описано выше, посредством чего получали 562 г (чистота: 98%) заглавного соединения. Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (4 кг силикагеля, элюент: смесь н-гексана и этилацетат, 5:1), получая 371 г заглавного соединения. Всего получали 3,57 г заглавного соединения.2.44 kg (10.8 mol) of 2-trifluoroacetamido-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole and 2.80 kg (10.3 mol) of 4-bromomethyl-2 were added to 18 L of N, N-dimethylformamide '-cyanobiphenyl, then 894 g (6.5 mol) of anhydrous potassium carbonate and 60 g of potassium iodide were added. The reaction mixture was stirred for 41 hours at room temperature. Insoluble material was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. 45 L of water and 18 L of ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to half its original volume. Precipitated crystals were separated by filtration and washed successively with ethanol and diisopropyl ether. Crystals (purity: 95.8%) were recrystallized from 5 L of ethanol to give 2.70 kg of crystals (purity 94%). These crystals (94% purity) were purified by silica gel column chromatography (10 kg of silica gel, eluent: 3: 1 - 2: 1 mixture of n-hexane and ethyl acetate) to obtain 2.64 kg (purity: 99%) of the title compound. All filtrates were combined and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in 3 L of hot ethanol, and activated carbon was added to the solution. The mixture was stirred for 30 minutes at 80 ^° C. and filtered through celite. The filtrate was left overnight at room temperature. Precipitated crystals were separated by filtration. The crystals were treated again with activated carbon as described above, whereby 562 g (purity: 98%) of the title compound were obtained. The filtrate was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography (4 kg of silica gel, eluent: 5: 1 mixture of n-hexane and ethyl acetate) to obtain 371 g of the title compound. A total of 3.57 g of the title compound was obtained.

Свойства: бесцветные кристаллы в форме призм. Properties: colorless crystals in the form of prisms.

Температура плавления: 106-107^oC.Melting point: 106-107 ^o C.

¹H ЯМР-спектр (δ м.д., в CDCl₃): 7,43-7,79 (8H, м), 5,60 (2H, с), 2,95 (2H, к), 1,39 (3H, т). ¹ H NMR spectrum (δ ppm, in CDCl ₃ ): 7.43-7.79 (8H, m), 5.60 (2H, s), 2.95 (2H, q), 1, 39 (3H, t).

5) Синтез 2-трифторацетилимино-5-этил-3- [2'-(1H-тетра-зол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиадиазолина
В 1 л толуола добавляли 490,8 г 2-трифторацетилимино-5-этил-3-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-1,3,4-тиадиазолина, полученного в (4), и 485,5 азида триметилолова. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 ч. В реакционную смесь добавляли 200 мл концентрированной соляной кислоты и затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали 5 л этилацетата. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая заглавное соединение, которое не очищали для применения в следующей стадии.5) Synthesis of 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetra-zol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline
490.8 g of 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-1,3,4-thiadiazoline obtained in (4) and 485.5 azide were added to 1 l of toluene trimethyltin. The mixture was refluxed for 40 hours. 200 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and then stirred for 10 minutes. The reaction mixture was extracted with 5 L of ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give the title compound, which was not purified for use in the next step.

6) Синтез гидрохлорида 2-имино-5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиадиазолина. 6) Synthesis of 2-imino-5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline hydrochloride.

В смесь 4 л тетрагидрофурана и 200 мл воды и 2-трифторацетиламино-5-этил-3-2'-(1H-тетразол-5-ил)биферил-4-ил метил-1,3,4-тиадиазолина, полученного в (5), добавляли 94,4 г едкого натра и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. В остаток добавляли воду и этилацетат. Водный слой отделяли и подкисляли соляной кислотой. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и получали 168 г заглавного соединения. Из слоя этилацетата осаждали кристаллы и отделяли их фильтрованием, посредством чего получали дополнительно 80 г заглавного соединения. In a mixture of 4 l of tetrahydrofuran and 200 ml of water and 2-trifluoroacetylamino-5-ethyl-3-2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biferyl-4-yl methyl-1,3,4-thiadiazoline obtained in ( 5), 94.4 g of sodium hydroxide was added and the mixture was refluxed for 7 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Water and ethyl acetate were added to the residue. The aqueous layer was separated and acidified with hydrochloric acid. Precipitated crystals were separated by filtration to obtain 168 g of the title compound. Crystals were precipitated from the ethyl acetate layer and separated by filtration, whereby an additional 80 g of the title compound were obtained.

Свойства: бесцветный порошок. Properties: colorless powder.

Температура плавления: 205-206^oC.Melting point: 205-206 ^o C.

¹H ЯМР-спектр (δ м.д., в DMSO-d₆): 7,53-7,73 (4H, м), 7,28 (2H, д), 7,14 (2H, д) 5,43 (2H, с), 2,89 (2H, к), 1,22 (3H, т). ¹ H NMR Spectrum (δ ppm, in DMSO-d ₆ ): 7.53-7.73 (4H, m), 7.28 (2H, d), 7.14 (2H, d) 5 43 (2H, s), 2.89 (2H, q), 1.22 (3H, t).

7) Синтез 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден]аминокарбонил]-1- циклопентенкарбоновой кислоты. 7) Synthesis of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1 - cyclopentenecarboxylic acid.

В 2 мл N,N-диметилформамида добавляли 200 мг гидрохлорида 5-этил-2-имино-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолина и 76 мг ангидрида 1,2-цикло-пентендикарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и выливали в воду. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и этанолом и затем сушили, посредством чего получали 170 мг заглавного соединения. In 2 ml of N, N-dimethylformamide, 200 mg of 5-ethyl-2-imino-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline hydrochloride was added and 76 mg of 1,2-cyclo-pentendicarboxylic acid anhydride. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and poured into water. Precipitated crystals were separated by filtration, washed with water and ethanol, and then dried, whereby 170 mg of the title compound was obtained.

Свойства: бесцветные кристаллы. Properties: colorless crystals.

Температура плавления: 234-235^oC.Melting point: 234-235 ^o C.

¹H ЯМР-спектр (δ м.д., в CDCl₃ + CD₃OD): 7,76 (1H, д), 7,35-7,65 (ЗH, м), 7,29 (2H, д), 7,11 (2H, д), 5,52 (2H, с), 3,03 (4H, т), 2,94 (2H, к), 1,89 (2H, м), 1,39 (3H, т). ¹ H NMR Spectrum (δ ppm, in CDCl ₃ + CD ₃ OD): 7.76 (1H, d), 7.35-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d ), 7.11 (2H, d), 5.52 (2H, s), 3.03 (4H, t), 2.94 (2H, q), 1.89 (2H, m), 1.39 (3H, t).

Пример 1. Example 1

Синтез 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил] - 1-циклопентенкарбоксилата дикалия (соединение A). Synthesis of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] - 1-cyclopentenecarboxylate dipotassium (compound A).

В смесь 400 мл 0,1 N раствора (спиртового) едкого кали и 600 мл этанола добавляли 10 г 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил]-1- циклопентенкарбоновой кислоты. После того, как смесь полностью растворилась при нагревании на водяной бане, растворитель выпаривали в вакууме до тех пор, пока объем раствора не уменьшился всего до около 200 мл. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали этанолом и затем сушили в вакууме, посредством чего получали 11 г заглавного соединения. 10 g of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] was added to a mixture of 400 ml of a 0.1 N solution of (potassium alcohol) potassium and 600 ml of ethanol. methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid. After the mixture was completely dissolved by heating in a water bath, the solvent was evaporated in vacuo until the volume of the solution decreased to only about 200 ml. Precipitated crystals were separated by filtration, washed with ethanol and then dried in vacuo, whereby 11 g of the title compound were obtained.

Температура плавления: > 280^oC.Melting point:> 280 ^o C.

ИК-спектр (KBr), см^-1 1642-(COOK), 1570(=N-CO-).IR (KBr), cm ^-1 1642- (COOK), 1570 (= N-CO-).

¹H ЯМР-спектр (δ м.д., в D₂O): 7,51-7,62 (ЗH, м), 7,37-7,39 (1H, м), 7,31 (2H, д), 7,04 (2H, д), 5,49(2H, с), 2,66- 2,86 (6H, м), 1,95-2,00 (2H, м), 1,23 (3H, т)
Пример 2 Синтез 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил] -1- циклопентенкарбоксилата монокалия (соединение B). ¹ H NMR Spectrum (δ ppm, in D ₂ O): 7.51-7.62 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.31 (2H, d), 7.04 (2H, d), 5.49 (2H, s), 2.66 - 2.86 (6H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 1.23 (3H, t)
Example 2 Synthesis of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1- monopotassium cyclopentenecarboxylate (compound B).

В смесь 8,3 мл 0,05 N раствора (спиртового) едкого кали и 50 мл этанола добавляли 206 мг 2-[[5-этил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-1, 3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил] -1- циклопентенкарбоновой кислоты. После того, как смесь полностью растворилась при нагревании на водяной бане, растворитель выпаривали в вакууме. В остаток добавляли этанол. Осажденную часть отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, посредством чего получали 180 мг заглавного соединения. To a mixture of 8.3 ml of a 0.05 N solution of (potassium alcohol) and 50 ml of ethanol was added 206 mg of 2 - [[5-ethyl-3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl] methyl-1, 3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid. After the mixture was completely dissolved by heating in a water bath, the solvent was evaporated in vacuo. Ethanol was added to the residue. The precipitated portion was filtered off and dried in vacuo, whereby 180 mg of the title compound was obtained.

ИК-спектр (KBr): 1680 (-COOH), 1570(=N-CO-). IR (KBr): 1680 (-COOH), 1570 (= N-CO-).

Испытание 1. Test 1.

Гипотензивное действие на крыс с почечной гипертензией (инвазивное). Antihypertensive effect in rats with renal hypertension (invasive).

Каждую из крыс с почечной гипертензией получали сжатием левой почечной артерии самца крысы SD (возраст: 6 недель, масса тела: 190-220 г) серебряным зажимом (внутренний диаметр: 0,4318 мм) при анестезии. Гипотензивное действие изучали, применяя крыс, среднее кровяное давление которых поднималось до 150 мм Hg или выше за 4-8 недель после сжатия почечной артерии. За один день до испытания в бедренную артерию каждой из крыс с почечной гипертензией вставляли канюлю для измерения кровяного давления. Крысам предоставляли сколько угодно (ad libitum) корма и воды непосредственно до начала испытания. Вставленную таким образом канюлю соединяли с датчиком кровяного давления и среднее значение кровяного давления регистрировали на полиграфе. После того, как кровяное давление становилось стабильным, каждой из крыс перорально вводили 0,3 мг/кг испытуемого соединения, которое суспендировали в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе. В соответствии с уравнением, приведенным в табл. 1, степень понижения кровяного давления (%) рассчитывали из величин кровяного давления до и после введения испытуемого соединения. Результаты приводятся в табл. 1. Each of the rats with renal hypertension was obtained by compressing the left renal artery of the male SD rat (age: 6 weeks, body weight: 190-220 g) with a silver clip (inner diameter: 0.4318 mm) during anesthesia. The antihypertensive effect was studied using rats whose average blood pressure rose to 150 mm Hg or higher 4-8 weeks after compression of the renal artery. One day before the test, a cannula for measuring blood pressure was inserted into the femoral artery of each rat with renal hypertension. The rats were given as much (ad libitum) food and water immediately prior to the test. The cannula inserted in this way was connected to a blood pressure sensor and the average blood pressure value was recorded on a polygraph. After the blood pressure became stable, 0.3 mg / kg of the test compound was orally administered to each rat, which was suspended in 0.5% carboxymethyl cellulose. In accordance with the equation given in table. 1, the degree of lowering blood pressure (%) was calculated from the blood pressure values before and after administration of the test compound. The results are given in table. 1.

Испытание 2. Test 2.

Ингибирующее действие испытуемых соединений, перорально введенныx крысам с нормальным кровяным давлением, но кровяное давление которых преднамеренно повышено ангиотензином II (внутривенной инъекцией 0,1 мкг/кг) (инвазивное). The inhibitory effect of test compounds orally administered to rats with normal blood pressure, but whose blood pressure is intentionally increased by angiotensin II (intravenous injection of 0.1 μg / kg) (invasive).

За один день до испытания в правую бедренную артерию и правую бедренную вену каждого самца крыс SD (масса тела: 200-350 г) при анестезии вставляли канюлю для измерения кровяного давления и другую канюлю для введения раствора ангиотензина II (AII) в физиологическом растворе (внутривенное введение 0,1 мкг/кг) соответственно. Крысам предоставляли сколько угодно (ad libitum) корма и воды непосредственно до начала испытания. В день испытания первую указанную канюлю, вставленную в артерию, соединяли с датчиком кровяного давления и среднее значение кровяного давления регистрировали на полиграфе. Каждой из крыс для повышения давления внутривенно вводили раствор AII в физиологическом растворе. Реакцию повышения давления повторяли несколько раз. После того, как было подтверждено, что реакция стала стабильной, перорально вводили крысе 1,0 мг/кг испытуемого соединения, которое суспендировали в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе. В соответствии с уравнением, приведенным в табл. 2, степень ингибирования (%) повышения кровяного давления рассчитывали из данных повышения кровяного давления до и после введения испытуемого соединения. Результаты приводятся в табл.2. One day before the test, a cannula for measuring blood pressure and another cannula for administering a solution of angiotensin II (AII) in physiological saline (intravenous) were inserted into the right femoral artery and right femoral vein of each male SD rat (body weight: 200-350 g) administration of 0.1 μg / kg), respectively. The rats were given as much (ad libitum) food and water immediately prior to the test. On the day of the test, the first indicated cannula inserted into the artery was connected to a blood pressure sensor and the average blood pressure was recorded on a polygraph. A solution of AII in physiological saline was administered intravenously to each rat to increase pressure. The pressure increase reaction was repeated several times. After it was confirmed that the reaction was stable, 1.0 mg / kg of the test compound was orally administered to the rat, which was suspended in 0.5% carboxymethyl cellulose. In accordance with the equation given in table. 2, the degree of inhibition (%) of the increase in blood pressure was calculated from the data of the increase in blood pressure before and after administration of the test compound. The results are given in table.2.

Испытание 3. Test 3.

Измерение биологической доступности испытуемого соединения у крыс. Measurement of the bioavailability of the test compound in rats.

Самцов крыс SD возраста 6 недель (5 крыс в группе) держали голодными в течение ночи. Затем каждой крысе вводили 3 мг/кг испытуемого соединения внутривенно после растворения в физиологическом растворе и перорально после суспендирования в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе соответственно. После введения периодически отбирали кровь. Из отобранной крови плазму отделяли центрифугированием. Испытуемое соединение в плазме определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения и на основании этого определяли площади с концентрацией (AUC) при внутривенном введении и пероральном введении соответственно. Биологическую доступность (BA) испытуемого соединения для крыс рассчитывали в соответствии с уравнением, приведенным в табл.3. Результаты испытания приводятся в табл.3. Male 6-week old SD rats (5 rats per group) were kept hungry overnight. Then, 3 mg / kg of the test compound was administered to each rat intravenously after dissolution in physiological saline and orally after suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose, respectively. After administration, blood was periodically taken. Plasma was separated from the collected blood by centrifugation. The test compound in plasma was determined by high-resolution liquid chromatography, and based on this, the areas with concentration (AUC) were determined by intravenous and oral administration, respectively. The bioavailability (BA) of the test compound for rats was calculated in accordance with the equation given in table 3. The test results are given in table.3.

Как очевидно из результатов табл. 1,2,3, моно- или дикалиевая соль соединения (2) по сравнению с соединением (2) и его натриевой солью обладает сильной активностью антагониста ангиотензина II и сильным гипотензивным действием и обладает также высокой биологической доступностью при пероральном введении. As is obvious from the results of table. 1,2,3, mono - or dipotassium salt of the compound (2) in comparison with the compound (2) and its sodium salt has a strong angiotensin II antagonist activity and a strong hypotensive effect and also has a high bioavailability when administered orally.

Моно- или дикалиевая соль производного бифенилметана в соответствии с данным изобретением обладает сильной активностью антагониста ангиотензина II и высокой биологической доступностью по сравнению со свободными производными бифенилметана или их солями, другими чем калиевые соли производных бифенилметана, так что она не только полезна в качестве терапевтического средства для болезней, протекающих с расстройством кровообращения, например гипертензии, болезней сердца и церебральной апоплексии, но также стабильна к действию света и тепла. Следовательно, она является очень полезным лекарственным средством при клиническом применении. The mono- or dipotassium salt of the biphenylmethane derivative in accordance with this invention has a strong angiotensin II antagonist activity and high bioavailability compared to the free biphenylmethane derivatives or their salts, other than the potassium salts of biphenylmethane derivatives, so that it is not only useful as a therapeutic agent diseases that occur with circulatory disorders, such as hypertension, heart disease and cerebral apoplexy, but also stable to light and heat a. Therefore, it is a very useful drug in clinical use.

Claims (3)

1. Моно-или дикалий 2-[[5-этил-3-[2^'-(1Н-тетразол-5 - ил)бифенил-4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден]аминокарбонил]-1-циклопентенкарбоксилат.1. Mono-or dipotassium 2 - [[5-ethyl-3- [2 ^' - (1H-tetrazol-5 - yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl ] -1-cyclopentenecarboxylate. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая гипотензивной активностью, отличающаяся тем, что она содержит моно-или дикалий 2-[[5-этил-3[2^'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил-1,3,4-тиадиазолин-2-илиден] аминокарбонил] -1-циклопентенкарбоксилат и фармацевтически приемлемый носитель.2. A pharmaceutical composition having antihypertensive activity, characterized in that it contains mono-or dipotassium 2 - [[5-ethyl-3 [2 ^' - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1 , 3,4-thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylate and a pharmaceutically acceptable carrier. 3. Способ терапевтического лечения гипертензии, включающий назначение эффективного количества моно- или дикалий 2-[[5-этил-3-[2^'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил1,3,4 - тиадиазолин-2-илиден]аминокарбонил]-1-циклопентенкарбоксилата.3. A method for the therapeutic treatment of hypertension, comprising administering an effective amount of mono- or dipotassium 2 - [[5-ethyl-3- [2 ^' - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl1,3,4 - thiadiazolin-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylate.

Images