JP2646405B2 - Biphenylmethane derivative potassium salt and drug containing the same - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は強力なアンジオテンシンII拮抗作用及び血圧
降下作用を有する新規なビフェニルメタン誘導体のカリ
ウム塩及びこれを含有する医薬に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel potassium salt of a biphenylmethane derivative having a potent angiotensin II antagonistic action and a blood pressure lowering action, and a medicament containing the same.

背景技術 アンジオテンシンIIはレニン−アンジオテンシン系の
活性本体であり、強力な血管収縮作用と副腎皮質におけ
るアルドステロンの合成・分泌を促進する作用を有し、
高血圧の原因物質として知られている。また、その作用
は種々の標的器官、例えば副腎皮質、腎臓、細動脈、交
感神経抹消上にある特異的受容体によって仲介されると
考えられている。BACKGROUND ART Angiotensin II is an active body of the renin-angiotensin system, and has a strong vasoconstrictive action and an action of promoting the synthesis and secretion of aldosterone in the adrenal cortex,
Known as a causative agent of hypertension. It is also believed that its effects are mediated by specific receptors on various target organs, such as the adrenal cortex, kidney, arterioles, and sympathetic nerves.

レニン−アンジオテンシン系の薬理学的阻害により降
圧作用を示す物質としては、これまでにカプトプリルや
エナラプリル通のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ア
ンジオテンシンII拮抗剤及びレニン阻害剤が知られてい
る。これらのうち、アンジオテンシンII拮抗剤として
は、アンジオテンシンII様ペプタイドであるサララシン
（［Sar¹,Ala⁸］AG II）のほか、イミダゾール誘導体
（特開昭56−7103号公報、特開昭56−71074号公報、特
表平３−501020号公報）、ピラゾール誘導体（特開平３
−218371号公報）、アミノアゾール誘導体（WO93/1768
1）等の非ペプタイド性誘導体も見出されている。As a substance exhibiting an antihypertensive action by pharmacological inhibition of the renin-angiotensin system, angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril and enalapril, angiotensin II antagonists and renin inhibitors have been known. Among these, as the angiotensin II antagonist, angiotensin II, peptide saralasin ^{([Sar 1, Ala 8]} AG II) In addition, imidazole derivatives (JP 56-7103, JP-Sho 56-71074 JP, JP-A-3-501020), pyrazole derivatives (Japanese Unexamined Patent Publication No.
-218371), aminoazole derivatives (WO93 / 1768)
Non-peptide derivatives such as 1) have also been found.

しかしながら、ペプタイド性誘導体においては、生体
内半減期が短く、経口投与での有効性もなく、更に有意
なアゴニスト活性を有していることから臨床への応用は
難しく、また非ペプタイド性誘導体においても、未だ臨
床上使用されている薬剤はない。However, peptide derivatives have a short half-life in vivo, are not effective in oral administration, and have a significant agonist activity, so that they are difficult to apply to clinical practice. No drug is still in clinical use.

従って本発明の目的は、臨床に適用でき、上記作用を
有する薬剤を提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a drug which can be applied to clinical practice and has the above-mentioned action.

斯かる実情において、本発明者らは、臨床上優れた薬
剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）で表されるビフェニルメタン誘導体又はその塩が
優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧症、
心臓疾患、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として有用で
あることを見出し、先に国際出願した（PCT/JP93/0113
4）。Under such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies in order to provide a clinically superior drug. As a result, the biphenylmethane derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof has an excellent angiotensin II antagonist. Has an effect, hypertension,
It was found to be useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart disease and stroke, and was previously filed internationally (PCT / JP93 / 0113
Four).

（ここで、R¹は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級
アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置
換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有して
いてもよいアシル基又はアミノ酸残基を示し、Ｘは酸素
原子、硫黄原子又は基＝CH−を示し、Ｙは窒素原子又は
基＝CR²−を示し、Ｚは酸素原子、窒素原子又は基＝CR³
−を示し（但し、Ｙ及びＺは同時にヘテロ原子ではな
い）、R²及びR³は互いに独立して水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、保護さ
れていてもよいカルボキシル基、シクロ低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルコキシル基、低級アル
キルチオ基又はアリール基を示すか又はR²、R³及びこれ
らと隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい
ベンゼン環を形成してもよい）を示し、Ｂはシアノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基又は保護されてい
てもよいテトラゾール−５−イル基を示し、 二重結合又は単結合を示す。〕 発明の開示 そして、さらに研究を重ねた結果、上記ビフェニルメ
タン誘導体（１）のうち、下記式（２）で表わされる２
−〔〔５−エチル−３−〔２′−（1H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−1,3,4−チ
アジアゾリン−２−イリデン〕アミノカルボニル〕−１
−シクロペンテンカルボン酸・モノ又はジカリウム塩
が、特に優れたアンジオテンシンII拮抗作用及び降圧作
用を有し、さらに経口投与におけるバイオアベイラビリ
ティーが極めて高いことを見出し本発明を完成するに至
った。 (Where R ¹ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, also indicates an acyl group or an amino acid residue, X is an oxygen atom, a sulfur atom or a group = CH- indicates, Y is a nitrogen atom or a group = CR ² - indicates, Z is an oxygen atom, a nitrogen atom or a group = CR ^Three
-(Where Y and Z are not hetero atoms at the same time), and R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, May represent a carboxyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group or an aryl group, or may have a substituent together with R ² , R ³ and a carbon atom adjacent thereto. B may form a benzene ring), B is a cyano group,
Represents a carboxyl group which may be protected or a tetrazol-5-yl group which may be protected, Shows a double bond or a single bond. DISCLOSURE OF THE INVENTION And as a result of further study, of the above biphenylmethane derivatives (1), 2 represented by the following formula (2)
-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazole-
5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1
-It has been found that cyclopentenecarboxylic acid mono- or dipotassium salt has particularly excellent angiotensin II antagonistic action and antihypertensive action, and furthermore, has extremely high bioavailability in oral administration, and has completed the present invention.

すなわち、本発明は式（２）； で表される２−〔〔５−エチル−３−〔２′−（1H−テ
トラゾール−５−イルビフェニル−４−イル〕メチル−
1,3,4−チアジアゾリン−２−イリデン〕アミノカルボ
ニル〕−１−シクロペンテンカルボン酸のモノマ又はジ
カリウム塩を提供するものである。That is, the present invention relates to formula (2): 2-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-ylbiphenyl-4-yl] methyl-
1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid monomer or dipotassium salt.

また本発明は、上記化合物（２）のモノ又はジカリウ
ム塩、及び医薬用担体を含有する医薬組成物を提供する
ものである。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a mono- or dipotassium salt of the compound (2) and a pharmaceutical carrier.

さらに本発明は、上記化合物（２）のモノ又はジカリ
ウム塩の医薬としての使用を提供するものである。Further, the present invention provides the use of a mono- or dipotassium salt of the above compound (2) as a medicament.

さらにまた本発明は、上記化合物（２）のモノ又はジ
カリウム塩の有効量を投与することを特徴とする循環器
系疾患の治療方法を提供するものである。The present invention still further provides a method for treating a circulatory disease, which comprises administering an effective amount of the mono- or di-potassium salt of the compound (2).

発明を実施するための最良の形態 本発明に係る化合物（２）のモノ又はジカリウム塩の
うち、ジカリウム塩が特に好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Among the mono or dipotassium salts of the compound (2) according to the present invention, dipotassium salts are particularly preferred.

本発明の化合物（２）のモノ又はジカリウム塩は異な
る立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体も本発明に包含される。さら
に、本発明化合物は水和物等の溶媒和物としても存在し
得るが、この溶媒和物も本発明に包含される。The mono- or di-potassium salt of the compound (2) of the present invention may exist as different stereoisomers (cis type, trans type). These stereoisomers are also included in the present invention. Further, the compound of the present invention may exist as a solvate such as a hydrate, and this solvate is also included in the present invention.

化合物（２）のモノ又はジカリウム塩は種々の方法に
よって製造されるが、その好ましい例として下記の製造
方法が挙げられる。The mono- or di-potassium salt of the compound (2) is produced by various methods. Preferred examples thereof include the following production methods.

〔式中、R¹は置換基を有していてもよいアシル基を示
し、Ｚはハロゲン原子又はスルホニルオキシ基を示す〕 すなわち、２−アミノ−５−エチル−1,3,4−チアジ
アゾール（３）をアシル化して化合物（４）とし、次い
でこれに塩基の存在下に化合物（５）を縮合させて化合
物（６）を得る。さらにこの化合物（６）をテトラゾリ
ル化して化合物（７）を得、付いで加水分解してアシル
基を脱離して化合物（８）とした後、これに化合物
（９）を反応させて化合物（２）を得る。かくして得ら
れた化合物（２）を常法によりモノ又はジカリウム塩に
交換することにより本発明化合物が得られる。なお、化
合物（７）は、化合物（４）に４−ハロゲノメチル−
２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル類を反応
させることによっても得ることができる。 [Wherein, R ¹ represents an acyl group which may have a substituent, and Z represents a halogen atom or a sulfonyloxy group] That is, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole ( 3) is acylated to give a compound (4), which is then condensed with a compound (5) in the presence of a base to give a compound (6). Further, the compound (6) is tetrazolylated to obtain a compound (7), which is then hydrolyzed to eliminate the acyl group to give a compound (8), which is then reacted with a compound (9) to give a compound (2) Get) The compound of the present invention can be obtained by exchanging the compound (2) thus obtained for a mono- or dipotassium salt by a conventional method. Compound (7) is obtained by adding 4-halogenomethyl- to compound (4).
It can also be obtained by reacting 2 '-(tetrazol-5-yl) biphenyls.

以下、上記の各反応工程を詳細に説明する。 Hereinafter, each of the above reaction steps will be described in detail.

まず、化合物（３）のアシル化に用いられるアシル化
剤としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
当該アシル化反応は、通常のアミノ基のアシル化に用い
られる任意の反応により行うことができ、例えば所望の
アシル基に対応するアシルクロリド又は酸無水物と化合
物（３）を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、
トルエン等の芳香属炭化水素類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル、N,N−
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、０
℃〜室温においてピリジン、ピコリン、N,N−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミン、ト
リエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩
基の存在下又は非存在下に−70〜100℃で反応させるこ
とにより、あるいは酢酸等の酸又はそれらの酸無水物を
室温〜150℃で反応させることにより行うこともでき
る。First, examples of the acylating agent used for acylation of the compound (3) include acetic acid and trifluoroacetic acid.
The acylation reaction can be performed by any reaction used for general acylation of an amino group. For example, an acyl chloride or an acid anhydride corresponding to a desired acyl group and compound (3) can be converted into methylene chloride, chloroform, Carbon tetrachloride,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene; tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane or acetonitrile, N, N-
In an aprotic polar solvent such as dimethylformamide, 0
Reaction at -70 to 100 ° C in the presence or absence of a base such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like at a temperature of from 0 ° C to room temperature. Or by reacting an acid such as acetic acid or an acid anhydride thereof at room temperature to 150 ° C.

次に化合物（４）と化合物（５）の縮合反応に用いら
れる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムア
ルコラート、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等が挙げられる。使用される溶媒として
は、該反応に影響しないものであればいずれでもよく、
例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどのような非プロトン性極性溶媒；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化
炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール類等が挙げられる。Next, as the base used in the condensation reaction of the compound (4) and the compound (5), for example, sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium alcoholate, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, hydroxide Potassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be mentioned. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction,
Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme, etc .; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Hydrocarbons; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like.

また、反応促進剤として相間移動触媒を添加してもよ
い。このような相間移動触媒としては、テトラメチルア
ンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロ
リド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の第四級ア
ンモニウム塩、Ｎ−ネオペンチル−４−（Ｎ′,N′−ジ
メチルアミノ）−ピリジウムクロリド、Ｎ−（２−エチ
ル−ヘキシル）−４−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ）ピ
リジニウムクロリド等のピリジニウム塩、又はテトラブ
チルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウ
ムブロミド等の第四級ホスホニウム塩等が挙げられる。Further, a phase transfer catalyst may be added as a reaction accelerator. Examples of such a phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride and tetrabutylammonium bromide, and N-neopentyl-4- (N ', N'-dimethylamino) -pyridium. Chloride, pyridinium salts such as N- (2-ethyl-hexyl) -4- (N ', N'-dimethylamino) pyridinium chloride, and quaternary phosphonium salts such as tetrabutylphosphonium bromide and tetraphenylphosphonium bromide. No.

縮合反応は通常−30〜150℃、好ましくは10〜100℃で
行なわれ、反応時間は通常10分〜24時間、好ましくは１
〜10時間である。The condensation reaction is usually performed at -30 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 24 hours.
~ 10 hours.

本縮合反応の特に好ましい例としては、水素化ナトリ
ウム又は炭酸カリウムを塩基として用い、N,N−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中にて化合物
（４）の金属塩を生成させた後に、化合物（４）と０℃
〜室温にて反応させる方法が挙げられる。As a particularly preferred example of the present condensation reaction, sodium hydride or potassium carbonate is used as a base, and after forming a metal salt of compound (4) in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, Compound (4) and 0 ° C
To room temperature.

上記化合物（４）のＺで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられ、スルホニルオキシ基としては、例えばメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオ
キシ等、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基等
が挙げられる。Examples of the halogen atom represented by Z in the compound (4) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the sulfonyloxy group include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, and trifluoromethanesulfonyloxy. And the like, for example, an arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy.

化合物（６）のテトラゾリル化反応は公知の方法（特
開昭63−23868号公報）、すなわちトリC₁−C₁₈アルキル
スズアジド、トリC₁−C₁₈アルキルシリルアジド、アジ
化ナトリウム等の金属アジド化合物を用いた1,3−２極
性環付加により行うことができる。具体的には化合物
（６）にベンゼン、トルエン等の溶媒中、金属アジド化
合物を加えて加熱反応させた後、塩酸等で処理すること
により、テトラゾール−５−イル体（７）が得られる。The tetrazolylation reaction of the compound (6) is carried out by a known method (JP-A-63-23868), that is, a metal such as tri-C ₁ -C ₁₈ alkyltin azide, tri-C ₁ -C ₁₈ alkylsilyl azide, sodium azide and the like. It can be carried out by 1,3-2 polar cycloaddition using an azide compound. Specifically, a metal azide compound is added to a compound (6) in a solvent such as benzene or toluene, and the mixture is heated and reacted, and then treated with hydrochloric acid or the like to obtain a tetrazol-5-yl compound (7).

また、化合物（４）は、従来公知の方法に準じて製造
することができる（特開昭63−23868号公報、特開平３
−27362号公報、特開平３−74369号公報、J.0rg.Chem.,
56,2395−2400（1991）等）。Compound (4) can be produced according to a conventionally known method (JP-A-63-23868,
-27362, JP-A-3-74369, J.0rg.Chem.,
56 , 2395-2400 (1991).

化合物（７）の脱アシル化（脱保護）反応は、任意の
公知の反応を用いることができるが、例えば水酸化ナト
リウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム
水溶液等のアルカリ水溶液中、又は塩酸、酢酸等の酸性
溶液中でエタノール、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の水と混合し得る溶
液を用いるか、又は溶媒を用いることなく化合物（７）
を室温〜100℃で反応させることにより行うことができ
る。As the deacylation (deprotection) reaction of the compound (7), any known reaction can be used, for example, in an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous sodium carbonate solution; Compound (7) using a solution that can be mixed with water such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide in an acidic solution such as acetic acid, or without using a solvent
At room temperature to 100 ° C.

化合物（８）と化合物（９）との反応は、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香属炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類又はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜室温においてピリ
ジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在
下に−70〜100℃で反応させることにより行うことがで
きる。The reaction between compound (8) and compound (9) is carried out by halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. Or acetonitrile, N, N-dimethylformamide or other aprotic polar solvent at 0 ° C. to room temperature at pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. In the presence or absence of a base at -70 to 100 ° C.

また、上記製造方法において、テトラゾール−５−イ
ル基が保護基を有するものである場合、必要に応じて保
護基を脱離することができる。Further, in the above production method, when the tetrazol-5-yl group has a protecting group, the protecting group can be eliminated as necessary.

当該脱保護反応は、塩酸、酢酸等を含む含水アルコー
ル類又はジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類中、室温程度で１〜10時間程度反応させるのがよい。The deprotection reaction is preferably carried out in a hydroalcoholic solution containing hydrochloric acid, acetic acid or the like or an ether such as dioxane or tetrahydrofuran at about room temperature for about 1 to 10 hours.

このようにして得られた化合物（２）は常法によりモ
ノ又はジカリウム塩とすることができる。すなわち、例
えば化合物（２）を水酸化カリウム溶液に溶解し、その
後塩を析出させればよい。ここで用いる水酸化カリウム
溶液は化合物（２）に対し、当量又はそれ以上の水酸化
カリウムを、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン等に
溶解したものが好ましい。この水酸化カリウム溶液に化
合物（２）を溶解するが、その温度は化合物（２）によ
り室温から加熱下の間で適宜決定すればよい。また、塩
の析出方法も放置すれば析出してくるものもあれば、溶
媒をある程度留去しなければ析出してこないものがある
ので適宜決定する。The compound (2) thus obtained can be converted into a mono- or di-potassium salt by a conventional method. That is, for example, the compound (2) may be dissolved in a potassium hydroxide solution, and then a salt may be precipitated. The potassium hydroxide solution used here is preferably a solution obtained by dissolving an equivalent or more amount of potassium hydroxide in water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone or the like with respect to the compound (2). The compound (2) is dissolved in the potassium hydroxide solution, and the temperature may be appropriately determined depending on the compound (2) from room temperature to under heating. In addition, the method for precipitating the salt may be appropriately determined because some of the salt will precipitate if left untreated, and some will not precipitate unless the solvent is distilled off to some extent.

また、このようにして得られた化合物（２）のモノ又
はジカリウム塩は、必要により、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、アセトン等から選ばれる１種又は２種以上の溶媒
に溶解し、再結晶する等の常法により精製することがで
きる。The mono- or di-potassium salt of the compound (2) thus obtained may be, if necessary, one or more solvents selected from water, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone and the like. And can be purified by a conventional method such as recrystallization.

本発明の化合物（２）のモノ又はジカリウム塩は、循
環器疾患治療剤として使用する場合、注射、経直腸等の
非経口投与、固形若しくは液体状態での経口投与等のた
めの製薬上許容し得る担体と共に組成物として処方する
ことができる。When used as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, the mono- or dipotassium salt of the compound (2) of the present invention is pharmaceutically acceptable for parenteral administration such as injection, rectal administration, or oral administration in solid or liquid state. It can be formulated as a composition together with the resulting carrier.

注射剤のたの本発明による組成物の形態としては、製
薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液又は乳濁液が
挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒク
ルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル
等の注射可能な有機エステルが挙げられる。このような
組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤
をも含有することができる。これらの組成物は、例えば
細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に
滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し
得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することによ
り滅菌することができる。Forms of the compositions according to the present invention in injection form include sterile pharmaceutically acceptable water, non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. These compositions are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporation of a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. be able to.

経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤
の調製に際しては、一般に本発明化合物を少なくとも１
種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖、でんぷん
等と混和する。この製剤は、また通常の製剤化において
不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム等）を包含させることができ
る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤をも
包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施すこ
ともできる。Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, granules and the like. In preparing the solid preparation, at least one compound of the present invention is generally used.
Mix with various inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like. The formulation may also include additional substances other than inert diluents in normal formulation such as lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets and pills, a buffer may also be included. Tablets and pills can additionally be provided with an enteric coating.

経口投与のための液体製剤としては、当業者間で普通
に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容
し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、エリキシール
剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成
物には湿潤剤、乳化、懸濁剤、甘味剤、調味剤、香味剤
等の補助剤をも配合することができる。経直腸投与のた
めの製剤の場合、本発明化合物に加えてカカオ脂、坐剤
ワックス等の賦形剤を含有するのが好ましい。Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, including water. . In addition to such inert diluents, the compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, sweetening, flavoring, and flavoring agents. In the case of a preparation for rectal administration, it is preferable to contain excipients such as cocoa butter and a suppository wax in addition to the compound of the present invention.

本発明化合物（２）のモノ又はジカリウム塩の投与量
は、投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期
間及びその他の要因によって左右されるが、一般に一日
当り約0.1〜100mg/kg、特に約0.5〜50mg/kgが好まし
い。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して
投与することもできる。The dosage of the mono- or dipotassium salt of the compound (2) of the present invention depends on the nature of the compound to be administered, the route of administration, the desired treatment period and other factors, but is generally about 0.1 to 100 mg / kg per day, Particularly, about 0.5 to 50 mg / kg is preferable. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 times.

実施例 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが
本発明は、これらに限定されるものではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

合成例１ （１） ２−トリフルオロアセトアミド−５−エチル−
1,3,4−チアジアゾールの合成 ２−アミノ−５−エチル−1,3,4−チアジアゾール200
gをトルエン３に懸濁し、室温でトリエチルアミン260
mlを加え、氷冷下無水トリフルオロ酢酸265mlを滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出し
た結晶を濾取した。更に、濾液に酢酸エチルを加え、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去し、標記化合物を237.5g（68％）得た。Synthesis Example 1 (1) 2-trifluoroacetamido-5-ethyl-
Synthesis of 1,3,4-thiadiazole 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole 200
g was suspended in toluene 3 and triethylamine 260
265 ml of trifluoroacetic anhydride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. Further, ethyl acetate was added to the filtrate, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 237.5 g (68%) of the title compound.

（２） ４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニルの
合成 ４−メチル−２′−シアノビフェニル10.5g、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド9.79g、2,2′−アゾジイソブチロニ
トリル120mgを四塩化炭素110mgに加え、２時間加熱還流
した。熱時不溶物を濾別し、濾液を放冷後、析出した結
晶を濾取し、標記化合物を6.6g（44％）得た。(2) Synthesis of 4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl 10.5 g of 4-methyl-2'-cyanobiphenyl, 9.79 g of N-bromosuccinimide, 120 mg of 2,2'-azodiisobutyronitrile were added to 110 mg of carbon tetrachloride. The mixture was heated under reflux for 2 hours. The insolubles were filtered off while hot, and the filtrate was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6.6 g (44%) of the title compound.

（３） ２−トリフルオロアセチルイミノ−５−エチル
−３−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−
1,3,4−チアジアゾリンの合成 水素化ナトリウム124.1g（55％油性）をN,N−ジメチ
ルホルムアミド1.5に懸濁し、氷冷下上記（１）で得
た２−トリフルオロアセトアミド−５−エチル−1,3,4
−チアジアゾール533.7gを加えた。水素の発生が止まっ
た後、上記（２）で得た４−ブロモメチル−２′−シア
ノビフェニル643.6gのN,N−ジメチルホルムアミド３
溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、80℃で５時
間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水と酢酸エシルを
加え、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝3.1
で溶出した。粗結晶をエタノールより再結晶し、標記化
合物を490.8g（50％）得た。(3) 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-
Synthesis of 1,3,4-thiadiazoline 124.1 g (55% oil) of sodium hydride was suspended in 1.5 of N, N-dimethylformamide, and the 2-trifluoroacetamido-5-ethyl obtained in the above (1) was suspended under ice cooling. -1,3,4
-533.7 g of thiadiazole were added. After the generation of hydrogen had ceased, 643.6 g of 4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl obtained in the above (2) was treated with N, N-dimethylformamide 3
The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and esyl acetate were added, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane: ethyl acetate = 3.1
Eluted. The crude crystals were recrystallized from ethanol to give 490.8 g (50%) of the title compound.

（４） ２−トリフルオロアセチルイミノ−５−エチル
−３−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−
1,3,4−チアジアゾリンの合成 ２−トリフルオロアセトアミド−５−エチル−1,3,4
−チアジアゾール2.44kg（10.8モル）と４−ブロモメチ
ル−２′−シアノビフェニル2.80kg（10.3モル）をN,N
−ジメチルホルムアミド18に加え、続いて無水炭酸カ
リウム894g（6.5モル）、ヨウ化カリウム60gを加え、室
温で41時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。水45と酢酸エチル18を加え、有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
半分に濃縮したところで析出した結晶を濾取し、エタノ
ール、イソプロピルエーテルの順に洗った。得られた結
晶（純度95.8％）をエタノール５で再結晶し、2.70kg
の結晶（純度94％）を得た。この結晶をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル10kg、溶出溶媒;n−ヘキサン：
酢酸エチル＝3:1→2:1）に付し、2.64kg（純度99％）の
標記化合物を得た。すべての濾液を合わせて溶媒を留去
した。残渣にエタノール31を加え、熱時溶解し、活性炭
300gを加え、30分80℃で加熱撹拌した。セライト濾過
し、濾液を一晩室温で放置後、析出した結晶を濾取し
た。得られた結晶を再度活性炭処理し、562g（純度98
％）の標記化合物を得た。濾液を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル4kg、溶出溶媒;n−ヘ
キサン：酢酸エチル＝5:1）に付し、371gの標記化合物
を得た。合計で3.57kgの標記化合物を得た。(4) 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-
Synthesis of 1,3,4-thiadiazoline 2-trifluoroacetamido-5-ethyl-1,3,4
-2.44 kg (10.8 mol) of thiadiazole and 2.80 kg (10.3 mol) of 4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl in N, N
-In addition to dimethylformamide 18, 894 g (6.5 mol) of anhydrous potassium carbonate and 60 g of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 41 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water 45 and ethyl acetate 18 were added, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
After concentrating in half, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol and isopropyl ether in this order. The obtained crystals (purity 95.8%) were recrystallized from ethanol 5 to give 2.70 kg.
(Purity 94%) was obtained. The crystals were subjected to column chromatography (silica gel 10 kg, elution solvent: n-hexane:
Ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give 2.64 kg (99% purity) of the title compound. All filtrates were combined and the solvent was distilled off. Ethanol 31 is added to the residue, and dissolved by heating.
300 g was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After filtration through celite, the filtrate was allowed to stand at room temperature overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were treated again with activated carbon to give 562 g (purity 98
%) Of the title compound. The filtrate was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 4 kg, elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 371 g of the title compound. A total of 3.57 kg of the title compound was obtained.

性状 無色プリズム晶 融点 106−107℃¹ H−NMR（δppm in CDCl₃） 7.47−7.79（8H,m）,5.60（2H,s）,2.95（2H,q）,1.39
（3H,t） （５） ２−トリフルオロアセチルイミノ−５−エチル
−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−1,3,4−チアジアゾリンの合
成 （４）で得た２−トリフルオロアセチルイミノ−５−
エチル−３−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル−1,3,4−チアジアゾリン490.9g、トリメチルすず
アジド485.8gをトルエン１に加え、40時間加熱還流し
た。反応溶液に濃塩酸200mlを加え10分間撹拌した後、
酢酸エチル５で抽出し反応溶液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物
を得た。この化合物は未精製のまま次の反応に用いた。Properties Colorless prism crystal Melting point 106-107 ° C ¹ H-NMR (δppm in CDCl ₃ ) 7.47-7.79 (8H, m), 5.60 (2H, s), 2.95 (2H, q), 1.39
(3H, t) (5) 2-trifluoroacetylimino-5-ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline Synthesis 2-trifluoroacetylimino-5 obtained in (4)
Ethyl-3- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-1,3,4-thiadiazoline (490.9 g) and trimethyltin azide (485.8 g) were added to toluene 1 and heated under reflux for 40 hours. After adding 200 ml of concentrated hydrochloric acid to the reaction solution and stirring for 10 minutes,
After extraction with ethyl acetate 5, the reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This compound was used for the next reaction without purification.

（６） ２−イミノ−５−エチル−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリン塩酸塩の合成 （５）で得られた２−トリフルオロアセチルイミノ−
５−エチル−３−〔２′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−1,3,4−チアジア
ゾリンにテトラヒドロフラン４、水200ml、水酸化ナ
トリウム94.4gを加え、７時間加熱還流した。反応溶液
を減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、水層を分取し
た。水層に塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、標記化
合物を168g得た。酢酸エチル層からも析出した標記化合
物を80g得た。(6) 2-imino-5-ethyl-3- [2 '-(1H-
Synthesis of tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline hydrochloride 2-trifluoroacetylimino- obtained in (5)
5-Ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline was added with tetrahydrofuran 4, 200 ml of water and 94.4 g of sodium hydroxide. Heated to reflux for an hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the aqueous layer was separated. Hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 168 g of the title compound. 80 g of the title compound precipitated also from the ethyl acetate layer was obtained.

性状 無色粉末 融点 205−206℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆） 7.53−7.73（4H,m）,7.28（2H,d）,7.14（2H,d）,5.43
（2H,s）,2.89（2H,q）,1.22（3H,t） （７） ２［［５−エチル−３［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,3,
4−チアジアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニ
ル］−１−シクロペンテンカルボン酸の合成 ５−エチル−２−イミノ−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,
3,4−チアジアゾリン塩酸塩200mg、１−シクロペンテン
−1,2−ジカルボン酸無水物76mgをN,N−ジメチルホルム
アミド2mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液を水に
加え、析出する結晶を濾取し、水、エタノールで洗浄
し、乾燥して標記化合物170mgを得た。Properties Colorless powder Melting point 205-206 ° C ¹ H-NMR (δppm in DMSO-d ₆ ) 7.53-7.73 (4H, m), 7.28 (2H, d), 7.14 (2H, d), 5.43
(2H, s), 2.89 (2H, q), 1.22 (3H, t) (7) 2 [[5-ethyl-3 [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl -1,3,
Synthesis of 4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid 5-ethyl-2-imino-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl- 1,
200 mg of 3,4-thiadiazoline hydrochloride and 76 mg of 1-cyclopentene-1,2-dicarboxylic anhydride were added to 2 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was added to water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol, and dried to obtain 170 mg of the title compound.

性状 無色結晶 融点 234−235℃¹ H−NMR（δppm in CDCl₃＋CD₃OD） 7.76（1H,d）,7.35−7.65（3H,m）,7.29（2H,d）,7.11
（2H,d）,5.52（2H,s）,3.03（4H,t）,2,94（2H,q）,1.
89（2H,m）,1.39（3H,t） 実施例１ ２−［［５−エチル−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,3,4−
チアジアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル］−
１−シクロペンテンカルボン酸 ジカリウム塩（化合物
Ａ）の合成 ２［［５−エチル−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,3,4−
チアジアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル］−
１−シクロペンテンカルボン酸10gに0.1規定水酸化カリ
ウム溶液（エタノール性）400mlとエタノール600mlを加
えた。これを水浴上で加熱し、完全に溶解させた後、全
体が200ml程度になるまで溶媒を減圧留去した。析出し
た結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。更にこれを減
圧下、乾燥し標記化合物11gを得た。Properties Colorless crystals Melting point 234-235 ° C ¹ H-NMR (δppm in CDCl ₃ + CD ₃ OD) 7.76 (1H, d), 7.35-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.11
(2H, d), 5.52 (2H, s), 3.03 (4H, t), 2,94 (2H, q), 1.
89 (2H, m), 1.39 (3H, t) Example 1 2-[[5-Ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3 , 4-
Thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl]-
Synthesis of 1-cyclopentenecarboxylic acid dipotassium salt (compound A) 2 [[5-ethyl-3- [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-
Thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl]-
400 ml of 0.1N potassium hydroxide solution (ethanolic) and 600 ml of ethanol were added to 10 g of 1-cyclopentenecarboxylic acid. This was heated on a water bath to completely dissolve it, and then the solvent was distilled off under reduced pressure until the whole was about 200 ml. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol. Further, this was dried under reduced pressure to obtain 11 g of the title compound.

融点 ＞280℃ IR（KBr）cm^-1 1642（−COOK） 1570（＝Ｎ−CO−）¹ H−NMR（δppm in D₂O） 7.51−7.62（3H,m）,7.37−7.39（1H,m）,7.31（2H,
d）,7.04（2H,d）,5.49（2H,s）,2.66−2.86（6H,m）,
1.95−2.00（2H,m）,1.23（3H,t） 実施例２ ２−［［５−エチル−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,3,4−
チアジアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル］−
１−シクロペンテンカルボン酸 モノカリウム塩（化合
物Ｂ）の合成 ２−［［５−エチル−３−［２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−1,3,4
−チアジアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル］
１−シクロペンテンカルボン酸206mgに0.05規定水酸化
カリウム溶液（エタノール性）8.3mlとエタノール50ml
を加えた。水浴上で加熱し、完全に溶解させた後、溶媒
を減圧留去した。エタノールを加えて析出した固体を濾
取した。これを減圧下、乾燥し標記化合物180mgを得
た。Melting point> 280 ° C IR (KBr) cm ^-1 1642 (-COOK) 1570 (= N-CO-) ¹ H-NMR (δ ppm in D ₂ O) 7.51-7.62 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.31 (2H,
d), 7.04 (2H, d), 5.49 (2H, s), 2.66-2.86 (6H, m),
1.95-2.00 (2H, m), 1.23 (3H, t) Example 2 2-[[5-Ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1 , 3,4-
Thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl]-
Synthesis of 1-cyclopentenecarboxylic acid monopotassium salt (compound B) 2-[[5-Ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4
-Thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl]
8.3 ml of 0.05 N potassium hydroxide solution (ethanolic) and 50 ml of ethanol in 206 mg of 1-cyclopentenecarboxylic acid
Was added. After heating on a water bath to completely dissolve, the solvent was distilled off under reduced pressure. The solid precipitated by adding ethanol was collected by filtration. This was dried under reduced pressure to obtain 180 mg of the title compound.

1R（KBr）cm^-1 1680（−COOH） 1570（＝Ｎ−CO−） 試験例１ 腎性高血圧ラットにおける血圧降下作用（観血的）： 腎性高血圧ラットの作製は、麻酔下で体重190〜220g
のSDラット（６週令，雄性）の左腎動脈を銀製のクリッ
プ（内径0.017インチ）で挟窄することにより行い、腎
動脈狭窄３〜８週間後に平均血圧が150mmHg以上となっ
たラットを用いて血圧降下作用を検討した。実験前日、
麻酔下で腎性高血圧ラットに血圧測定用カニューレを大
腿動脈に挿入して留置し、実験開始直前まで餌及び水自
由摂取の条件下で飼育した。留置カニューレを血圧トラ
ンスジューサに接続して平均血圧をポリグラフで記録
し、血圧が安定した後、0.5％カルボキシルメチルセル
ロースに懸濁した被験化合物を0.3mg/kg経口投与した。
被験化合物投与前と投与後の血圧値より下記式に従い血
圧降下率（％）を算出した。結果を表１に示す。1R (KBr) cm ^-1 1680 (-COOH) 1570 (= N-CO-) Test Example 1 Blood pressure lowering effect in renal hypertensive rats (invasive): ~ 220g
Of the SD rat (6 weeks old, male) in the left renal artery was pinched with a silver clip (0.017 inch inner diameter), and a rat whose mean blood pressure became 150 mmHg or more after 3 to 8 weeks of renal artery stenosis was used. The blood pressure lowering effect was studied. The day before the experiment,
Under anesthesia, a renal hypertensive rat was placed with a cannula for blood pressure measurement inserted into the femoral artery, and kept under conditions of free access to food and water until immediately before the start of the experiment. The indwelling cannula was connected to a blood pressure transducer, and the average blood pressure was recorded in a polygraph. After the blood pressure was stabilized, the test compound suspended in 0.5% carboxymethylcellulose was orally administered at 0.3 mg / kg.
The blood pressure lowering rate (%) was calculated from the blood pressure values before and after administration of the test compound according to the following formula. Table 1 shows the results.

試験例２ 正常血圧覚醒ラットに対するアンジオテンシンII（0.1
μg/kg静注）による昇圧に対する被験化合物の経口投与
による抑制作用（観血的）： 実験日の前日、体重200−350gの雄性SDラットに、麻
酔下で血圧測定用カニューレを右大腿動脈に、アンジオ
テンシンII（A II）生理食塩水溶液（0.1μg/kg静脈内
投与）投与用カニューレを右大腿静脈に挿入し留置し
た。実験開始直前まで餌及び水自由摂取の条件下で飼育
した。実験日に留置カニューレを血圧トランスデューサ
ーに接続し、平均血圧をポリグラフで記録した。この
後、A II生理食塩水溶液を静脈内投与し血圧を上昇させ
た。この昇圧反応を数回繰り返し反応が安定したことを
確認した後、0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁
した被験化合物を1.0mg/kg経口投与した。被験化合物投
与前と投与後の昇圧値より下記式に従い昇圧抑制率
（％）を算出した。この結果を表２に示す。 Test Example 2 Angiotensin II (0.1
Inhibitory effect of oral administration of test compound on blood pressure induced by μg / kg iv) (invasive): On the day before the experiment, male SD rats weighing 200-350 g were placed under anesthesia with a blood pressure measurement cannula in the right femoral artery. A cannula for administration of an angiotensin II (AII) saline solution (0.1 μg / kg intravenously) was inserted into the right femoral vein and left in place. The animals were bred under conditions of free access to food and water until just before the start of the experiment. On the day of the experiment, the indwelling cannula was connected to a blood pressure transducer and the mean blood pressure was recorded polygraphically. Thereafter, an AII physiological saline solution was intravenously administered to increase blood pressure. This pressurization reaction was repeated several times, and after confirming that the reaction was stabilized, a test compound suspended in 0.5% carboxymethylcellulose was orally administered at 1.0 mg / kg. From the blood pressure values before and after administration of the test compound, the blood pressure suppression rate (%) was calculated according to the following formula. Table 2 shows the results.

試験例３ ラットにおけるバイオアベイラビリティーの測定： ６週令のSD系雄性ラット（１群５匹）を一夜絶食して
用いた。投与は被験化合物を生理食塩水に溶解し3mg/kg
静脈内投与した。また、0.5％カルボキシメチルセルロ
ースに懸濁して3mg/kgを経口投与した。投与後、経時的
に血液を採取した。採血後は遠心分離により血漿を分離
し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中の被験化
合物を定量した。これにより、静脈内投与及び経口投与
での濃度下面積（AUC）を求め、次式に従って被験化合
物のラットにおけるバイオアベイラビリティー（BA）を
求めた。この試験の結果を表３に記す。 Test Example 3 Measurement of Bioavailability in Rats: Six-week-old SD male rats (5 rats per group) were used after overnight fasting. For administration, the test compound was dissolved in physiological saline and 3 mg / kg
It was administered intravenously. The suspension was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose and orally administered at 3 mg / kg. After administration, blood was collected over time. After blood collection, the plasma was separated by centrifugation, and the test compound in the plasma was quantified by high performance liquid chromatography. Thus, the area under the concentration (AUC) in intravenous administration and oral administration was determined, and the bioavailability (BA) of the test compound in rats was determined according to the following formula. Table 3 shows the results of this test.

試験例１、２及び３の結果から明らかなように化合物
（２）のモノ又はジカリウム塩は、化合物（２）及びそ
のナトリウム塩に比べて強力なアンジオテンシンII拮抗
作用及び降圧作用並びに経口投与による高いバイオアベ
イラビリティーを有する。 As is clear from the results of Test Examples 1, 2 and 3, the mono- or dipotassium salt of compound (2) has a stronger angiotensin II antagonistic action and antihypertensive action than compound (2) and its sodium salt, and a higher oral administration. Has bioavailability.

産業上の利用可能性 本発明のビフェルメタン誘導体のモノ又はジカリウム
塩は、カリウム塩でない塩又はフリーのものに比べ、更
に強力なアンジオテンシンII拮抗作用及び高いバイオベ
イラビリティーを有し、高血圧症、心臓疾患、脳卒中等
の循環器系疾患の治療剤として有用であるばかりでな
く、光や熱に対しても安定であり、臨床上極めて有用な
薬剤である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The mono- or di-potassium salt of the bifermethane derivative of the present invention has stronger angiotensin II antagonism and higher bioavailability than the non-potassium salt or the free salt, and has high blood pressure, heart disease and It is not only useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as diseases and strokes, but also stable against light and heat, and is a clinically useful agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥平 正泰 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 横本 正治 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 野見山 淳 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平６−239859（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−70118（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／17681（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／4516（ＷＯ，Ａ１) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Masayasu Okudaira 1624 Shimodate, Koda-cho, Takada-gun, Hiroshima Pref. Inside (72) Inventor Shoji Yokomoto Hiroshima Prefecture, Takada-gun, Koda-cho 1624, Yukinaga Pharmaceutical Co., Ltd. (56) References JP-A-6-239859 (JP, A) JP-A-7-70118 (JP, A) WO 93/17681 (WO, A1) WO 94/4516 (WO, A1)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】２−〔〔５−エチル−３−〔２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリン−２−イリデン〕アミノカ
ルボニル〕−１−シクロペンテンカルボン酸・モノ又は
ジカリウム塩。(1) 2-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid mono- or dipotassium salt. 【請求項２】２−〔〔５−エチル−３−〔２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリン−２−イリデン〕アミノカ
ルボニル〕−１−シクロペンテンカルボン酸・モノ又は
ジカリウム塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤。(2) 2-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid mono- or dipotassium salt for treating cardiovascular diseases Agent. 【請求項３】循環器系疾患が高血圧症である請求項２記
載の治療剤。3. The therapeutic agent according to claim 2, wherein the circulatory disease is hypertension. 【請求項４】２−〔〔５−エチル−３−〔２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリン−２−イリデン〕アミノカ
ルボニル〕−１−シクロペンテンカルボン酸・モノ又は
ジカリウム塩、及び医薬用担体を含有する循環器系疾患
治療用医薬組成物。(4) 2-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-
Cardiovascular system containing tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl] -1-cyclopentenecarboxylic acid mono- or dipotassium salt and a pharmaceutical carrier A pharmaceutical composition for treating systemic diseases. 【請求項５】循環器系疾患が高血圧症である請求項４記
載の組成物。5. The composition according to claim 4, wherein the circulatory disease is hypertension.