RU2135502C1 - Clavulanic acid diamine salts, method of their synthesis (variants), method of synthesis of clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salt, method of purification of clavulanic acid of its salt - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry and chemical technology. SUBSTANCE: invention relates to new clavulanic acid diamine salts of the formulas (IIa, IIb) where R₁ and R₂ each means (C₁-C₄)-alkyl group or they bound each with other to form piperidino-group or morpholino-group; R₃ and R₄ each means (C₁-C₄)-alkyl group or they bound each with other to form piperidino-group; X means hydrogen atom or hydroxy-group; m and n each independently = 0-5. Compounds of the formula (IIa, IIb) are synthesized by interaction of clavulanic acid with diamine of the formula (III) in an organic solvent. Invention proposes a method of purification of clavulanic acid also. EFFECT: improved and simplified method of synthesis. 12 cl, 2 tbl, 8 ex

Description

Изобретение относится к новым диаминовым солям клавулановой кислоты, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к применению этих солей для получения клавулановой кислоты и ее солей и сложных эфиров. The invention relates to new diamine salts of clavulanic acid, to pharmaceutical compositions containing them, and to the use of these salts to produce clavulanic acid and its salts and esters.

Известна /патент Великобритании N 1508977/клавулановая кислота формулы /I/

и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, которые являются антибактериальными агентами, способными повысить эффективность пенициллинов и цефалоспоринов против многих β- лактамазу продуцирующих бактерий.Known / UK patent N 1508977 / clavulanic acid of the formula / I /

and its pharmaceutically acceptable salts and esters, which are antibacterial agents capable of increasing the effectiveness of penicillins and cephalosporins against many β-lactamase producing bacteria.

В патенте США 4650795 раскрыта группа солей первичных аминов клавулановой кислоты, которые дают стабильные фармацевтические композиции. US Pat. No. 4,650,795 discloses a group of clavulanic acid primary amine salts that provide stable pharmaceutical compositions.

Из патента EP 26044 известно применение трет-бутиламиновой соли в качестве подходящего промежуточного соединения при получении клавулановой кислоты. The use of tert-butylamine salt as a suitable intermediate in the preparation of clavulanic acid is known from EP 26044.

Не опубликованная предварительно EP патентная заявка 562583 раскрывает такое же использование N,N-диизопропилэтилендиаммоний-диклавуланата и N,N-диэтилэтилендиаммоний-диклавуланата, причем оба вторичного, вторичного типа. The unpublished EP patent application 562583 discloses the same use of N, N-diisopropylethylene diammonium diclavulanate and N, N-diethylethylene diammonium diclavulanate, both of which are of a secondary, secondary type.

Задачей настоящего изобретения являются новые диаминовые соли клавулановой кислоты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении клавулановой кислоты и которые позволяют упростить способ ее получения и использовать в фармацеи. The present invention is a new diamine salt of clavulanic acid, which can be used as intermediates in the preparation of clavulanic acid and which simplify the method of its preparation and use in pharmacy.

Поставленная задача решается новыми третичными диаминовыми солями клавулановой кислоты, которые обладают улучшенными характеристиками по сравнению с трет-бутиламиновой солью клавулановой кислоты, указанной ранее. Так, например, крупные кристаллы моносоли N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтанклавуланата можно легко осадить в чистой форме. Поэтому эта соль является весьма подходящим промежуточным соединением при получении клавулановой кислоты. The problem is solved by the new tertiary diamine salts of clavulanic acid, which have improved characteristics compared to the tert-butylamine salt of clavulanic acid, indicated above. For example, large crystals of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethanclavulanate monosalt can easily be precipitated in pure form. Therefore, this salt is a very suitable intermediate in the preparation of clavulanic acid.

Новые третичные, третичные диаминовые моносоли формулы IIа

и третичные, третичные диаминовые ди-соли формулы IIb

где R₁ и R₂ каждый представляет (C₁-C₄) алкильную группу или связанные друг с другом образуют пиперидиногруппу или морфолиногруппу R₃ и R₄ каждый представляет C₁-C₄ алкильную группу, или связанные друг с другом образуют пиперидиногруппу; X представляет водород или гидроксигруппу; а m и n каждое независимо равны 0 - 5.New tertiary, tertiary diamine monosols of formula IIa

and tertiary, tertiary diamine di-salts of formula IIb

where R ₁ and R ₂ each represents a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group or bonded to each other form a piperidino group or morpholino group R ₃ and R ₄ each represents a C ₁ -C ₄ alkyl group or bonded to each other form a piperidino group; X represents hydrogen or hydroxy; and m and n are each independently 0-5.

Алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. The alkyl group may be branched or unbranched.

Предпочтительно, чтобы алкильная группа была C₁-C₄ алкильной группой, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, втор-бутилом, или трет-бутилом и более предпочтительно, метилом.Preferably, the alkyl group is a C ₁ -C ₄ alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, or tert-butyl, and more preferably methyl.

Предпочтительно, чтобы X был водородом, гидрокси или галоидом, например, бромом или хлором. Наиболее предпочтителен X - водород или гидрокси. Preferably, X is hydrogen, hydroxy or halogen, for example bromine or chlorine. Most preferred is X - hydrogen or hydroxy.

Предпочтительные значения n от 0 до 3, а m - от 0 до 3, более предпочтительно, если X представляет водород или гидрокси. Наиболее предпочтительно, чтобы n=1, m=0, а X водородом, или n=1, m=1, а X гидрокси. Preferred values of n are from 0 to 3, and m is from 0 to 3, more preferably, if X is hydrogen or hydroxy. Most preferably, n = 1, m = 0, and X is hydrogen, or n = 1, m = 1, and X is hydroxy.

Подходящие инертные заместители включают галоид, гидрокси, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-ацилокси и C₁-C₄- этерифицированный карбоксил.Suitable inert substituents include halogen, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ acyloxy and C ₁ -C ₄ esterified carboxyl.

Атом галоида может быть, например, бромом, хлором или фтором, предпочтительно, бромом или хлором. The halogen atom may be, for example, bromine, chlorine or fluorine, preferably bromine or chlorine.

C₁-C₄-алкил предпочтительно, является метилом или этилом.C ₁ -C ₄ alkyl is preferably methyl or ethyl.

C₁-C₄-алкокси является, предпочтительно, метоксилом или этоксилом.C ₁ -C ₄ alkoxy is preferably methoxy or ethoxy.

C₁-C₄-ацилокси является, предпочтительно, C₁ или C₂ ацилоксилом.C ₁ -C ₄ acyloxy is preferably C ₁ or C ₂ acyloxy.

C₁-C₄-этерифицированный карбоксил является предпочтительно, C₁ или C₂ этерифицированным карбоксилом.The C ₁ -C ₄ esterified carboxyl is preferably a C ₁ or C ₂ esterified carboxyl.

Обычно R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют три заместителя, или менее, предпочтительно, два заместителя или менее. Наиболее предпочтительно, чтобы R₁, R₂, R₃ и R₄ имели по одному заместителю, или вовсе не были бы замещены.Typically, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ have three substituents, or less, preferably two substituents or less. Most preferably, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ each have one substituent or are not substituted at all.

Если R₁ и R₂ или R₃ и R₄ связаны друг с другом с образованием кольца, содержащего 4-7 атомов, предпочтительно, чтобы кольцо состояло из атомов углерода и было бы насыщенным. Наиболее предпочтительные R₁, R₂, R₃ и R₄ являются метилами.If R ₁ and R ₂ or R ₃ and R ₄ are connected to each other to form a ring containing 4-7 atoms, it is preferable that the ring consist of carbon atoms and be saturated. Most preferred R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are methyl.

Обычно амин формулы III

,
из которого можно получить соли формул IIa и IIb, является фармацевтически приемлемым амином.Usually an amine of formula III

,
from which salts of formulas IIa and IIb can be obtained, is a pharmaceutically acceptable amine.

Предпочтительно соли формул IIa и IIb получать из N,N,N',N'- тетраметил-1,2-диаминоэтана, 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанола, N, N,N',N'-тетраметил-1,4-диаминобутана, N,N,N',N'-тетраметил- 1,6-диаминогексана, 1,2-дипиперидиноэтана и дипиперидинометана. Preferably, salts of formulas IIa and IIb are prepared from N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane, 1,3-bis (dimethylamino) -2-propanol, N, N, N', N'-tetramethyl -1,4-diaminobutane, N, N, N ', N'-tetramethyl-1,6-diaminohexane, 1,2-dipiperidinoethane and dipiperidinomethane.

В настоящем изобретении предложен также способ получения соли формулы IIa или IIb, который включает взаимодействия клавулановой кислоты с диамином /III/:

где R₁, R₂, R₃, R₄, X, m, и n имеют указанные ранее значения.The present invention also provides a method for producing a salt of formula IIa or IIb, which comprises reacting clavulanic acid with diamine / III /:

where R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, m, and n are as previously defined.

Диаминмоноклавуланат образуется в тех случаях, когда количество диамина относительно высоко по сравнению с количеством клавулановой кислоты, а диаминдиклавуланат образуется, когда количество диамина относительно низко по сравнению с количеством клавулановой кислоты или их смеси в промежуточных концентрациях. Diamine monoclavulanate is formed when the amount of diamine is relatively high compared to the amount of clavulanic acid, and diamindiclavulanate is formed when the amount of diamine is relatively low compared to the amount of clavulanic acid or a mixture thereof in intermediate concentrations.

Условия образования моно- или диаминовых солей клавулановой кислоты или их смесей могут изменяться в зависимости от используемого диамина. The conditions for the formation of mono- or diamine salts of clavulanic acid or mixtures thereof may vary depending on the diamine used.

Концентрацию диамина в реакционной смеси можно изменять, например, меняя pH. При относительно высоких pH /в зависимости от используемых диамина и растворителя/ в растворе будет присутствовать больше монопротонированного диамина IIIa:

и поэтому будет осаждаться больше моносоли, а при относительно низких pH в растворе будет присутствовать больше дипротонированного диамина IIIb:

и поэтому будет осаждаться больше дисоли.The concentration of diamine in the reaction mixture can be changed, for example, by changing the pH. At relatively high pH (depending on the diamine and solvent used), more monoprotonated diamine IIIa will be present in the solution:

and therefore more monosalt will precipitate, and at relatively low pH, more diprotonated diamine IIIb will be present in the solution:

and therefore more disols will precipitate.

Далее настоящее изобретение касается новых диаминовых солей клавулановой кислоты, определенных ранее, в качестве промежуточных соединений при получении клавулановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров. The present invention further relates to the novel diamine salts of clavulanic acid as previously defined as intermediates in the preparation of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salts or esters.

Предложен также способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, который включает превращение диаминовой соли клавулановой кислоты в клавулановую кислоту, путем подкисления, или ее фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, обычно за счет добавления соединения, образующего соответствующую соль или сложный эфир. Also provided is a method for producing clavulanic acid or its pharmaceutically acceptable salts or esters, which comprises converting the diamine salt of clavulanic acid to clavulanic acid by acidification, or its pharmaceutically acceptable salt or ester, usually by adding a compound to form the corresponding salt or ester .

Кроме того в настоящем изобретении предложен способ очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, который включает:
i/ контактирование содержащей примеси клавулановой кислоты в органическом растворителе с диамином до образования соли;
ii/ выделение соли, полученной на стадии i/; и
iii/ превращение выделенной соли в клавулановую кислоту путем подкисления, или фармацевтически приемлемую ее соль или сложный эфир, путем добавления соединения, образующего соответствующую соль или сложный эфир. Так, например, клавуланат калия получают добавлением ацетата калия или этилгексаноата калия.In addition, the present invention provides a method for purifying clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which comprises:
i) contacting the clavulanic acid-containing impurity in the organic solvent with diamine to form a salt;
ii / isolation of the salt obtained in stage i /; and
iii) converting the isolated salt to clavulanic acid by acidification, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, by adding a compound forming the corresponding salt or ester. For example, potassium clavulanate is prepared by adding potassium acetate or potassium ethylhexanoate.

Более удобно получать диаминовые соли клавулановой кислоты в органическом растворителе. Подходящие растворители включают такие негидроксильные растворители, как тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, метилацетат, ацетон, метилэтилкетон и тому подобные растворители или их смеси. It is more convenient to obtain clavulanic acid diamine salts in an organic solvent. Suitable solvents include non-hydroxyl solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone and the like, or mixtures thereof.

Реакцию можно вести при температурах от около -50^oC до 40^oC, и более предпочтительно, от около 0^oC до 15^oC.The reaction can be carried out at temperatures from about -50 ^o C to 40 ^o C, and more preferably from about 0 ^o C to 15 ^o C.

В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, которые содержат соль формулы IIa и/или IIb и фармацевтически приемлемый носитель. The present invention also provides pharmaceutical compositions that comprise a salt of formula IIa and / or IIb and a pharmaceutically acceptable carrier.

Подходящие формы композиций настоящего изобретения включают таблетки, капсулы, порошки и стерильные формы, пригодные для инъекций или вливаний. Такие композиции могут содержать такие обычные фармацевтически приемлемые материалы, как разбавители, связующие, красители, вкусовые добавки, консерванты и разрыхлители. Suitable forms of the compositions of the present invention include tablets, capsules, powders, and sterile forms suitable for injection or infusion. Such compositions may contain such conventional pharmaceutically acceptable materials as diluents, binders, colorants, flavorings, preservatives and disintegrants.

Композиции солей формул IIa и IIb для инъекций и вливаний наиболее подходящи, так как высокие уровни содержания соединения клавулановой кислоты могут находиться в тканях после введения за счет инъекций или вливаний. Поэтому одним из предпочтительных аспектов композиций настоящего изобретения являются соли формул IIa и IIb в стерильной форме. Compositions of salts of formulas IIa and IIb for injection and infusion are most suitable since high levels of clavulanic acid compound may be present in the tissues after administration by injection or infusion. Therefore, one of the preferred aspects of the compositions of the present invention are salts of formulas IIa and IIb in sterile form.

Композиции в единичных дозах, содержащие соль формулы II, для орального приема, являются предпочтительными. Compositions in unit doses containing a salt of formula II for oral administration are preferred.

Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Указанные значения pH основаны на измерениях с электродом Инггольда, тип U402-S7/120 в используемом растворителе. The following examples illustrate the present invention. The indicated pH values are based on measurements with the Ingold electrode, type U402-S7 / 120 in the solvent used.

Пример 1. Сравнение кристаллизации различных диаминовых солей. Раствор клавуланата калия в ледяной воде перемешивают с этилацетатом при охлаждении ледяной водой. С помощью 10% (вес/вес) раствора серной кислоты pH доводят до около 2, водный слой отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом. Собранные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и промывают этилацетатом, в результате чего получают раствор клавулановой кислоты примерно 2% (вес/вес). Клавулановую кислоту разбавляют равным объемом ацетона, и добавляют диамин. Example 1. Comparison of crystallization of various diamine salts. A solution of potassium clavulanate in ice water is mixed with ethyl acetate while cooling with ice water. Using a 10% (w / w) sulfuric acid solution, the pH was adjusted to about 2, the aqueous layer was separated and extracted twice with ethyl acetate. The collected extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and washed with ethyl acetate, resulting in a solution of clavulanic acid of about 2% (weight / weight). Clavulanic acid is diluted with an equal volume of acetone, and diamine is added.

Полученные результаты представлены в таблице 1. Молярное отношение диамин /клавулановая кислота представлена в последней колонке. Диаминовые соли клавулановой кислоты третичного, третичного типа присутствуют только в предпочтительной кристаллической форме, а не в виде масел. The results obtained are presented in table 1. The molar ratio of diamine / clavulanic acid is presented in the last column. The diamine salts of clavulanic acid of the tertiary, tertiary type are present only in the preferred crystalline form, and not in the form of oils.

Пример 2. Получение N,N,N',N'- тетраметил-1,2-диаминоэтан-моноклавуланата из раствора этилацетат/ацетона
Экстракт клавулановой кислоты в сухом этилацетате /828 г, содержащем 18 г клавулановой кислоты на кг, полученный в примере 1/ добавляют за 20 минут к 1 л ацетона, при охлаждении /8^oC/ и при поддержании pH 9 за счет N,N,N', N'-тетраметил-1,2-диаминоэтана /ТМЕДА, 19, 18 г молярное отношение 2,2 относительно клавулановой кислоты/. Перемешивание продолжают при 10^oC в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл ацетона, затем сушат в вакууме при 35^oC до получения 20,09 г ТМЕДА -моноклавуланата /крупные кристаллы/. Маточный раствор /1642 г./, содержит около 1,12 г клавулановой кислоты.Example 2. Obtaining N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane-monoclavulanate from a solution of ethyl acetate / acetone
Clavulanic acid extract in dry ethyl acetate / 828 g containing 18 g of clavulanic acid per kg obtained in example 1 / was added in 20 minutes to 1 l of acetone, while cooling / 8 ^o C / and maintaining pH 9 due to N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane (TMEDA, 19, 18 g, molar ratio of 2.2 relative to clavulanic acid). Stirring is continued at 10 ^° C. for 1 hour. The precipitate was filtered off and washed with 100 ml of acetone, then dried in vacuo at 35 ^° C to obtain 20.09 g of TMEDA monoclavulanate (large crystals). The mother liquor / 1642 g / contains about 1.12 g of clavulanic acid.

ЯМР /ДМСО-d₆ - : 2,37 мд, N- CH₃ /с, 12H/; 2,70 мд N-CH₂ /с, 4H/, 2,95 мд C₆ - β H /д, 1H/,; 3,49 мд, C₆ - α H /дд, 1H/; 3,99 мд, CH₂O /м, 2H/; 4,60 мд, C₃ - H /с, 1H/; 4,66 мд; = C-H /т, 1H/; 5,58 мд C₅-H /д, 1H/.NMR / DMSO-d ₆ -: 2.37 ppm, N-CH ₃ / s, 12H /; 2.70 ppm N-CH ₂ / s, 4H /, 2.95 ppm C ₆ - β H / d, 1H / ,; 3.49 ppm, C ₆ - α H / dd, 1H /; 3.99 ppm, CH ₂ O / m, 2H /; 4.60 ppm, C ₃ - H / s, 1H /; 4.66 ppm; = CH / t, 1H /; 5.58 ppm C ₅ -H / d, 1H /.

К 1 г этого ТМЕДамоноклавуланата добавляют 200 мг смеси этилацетат/ ацетон (1/1 объем/объем), содержащей 1 мл ТМЕДА. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре раствор фильтруют, а полученный фильтрат медленно выпаривают, получая крупные кристаллы. To 1 g of this TMEDammonoclavulanate add 200 mg of a mixture of ethyl acetate / acetone (1/1 volume / volume) containing 1 ml of TMEDA. After stirring for 1 hour at room temperature, the solution was filtered, and the resulting filtrate was slowly evaporated, obtaining large crystals.

Все параметры получают по методу наименьших квадратов из 20 значений для отражений, измеренных на дифрактометре в следующих условиях эксперимента:
CAD 4 R_f нониус
θ = 30^o
Mc - Kα радиация

Соль /C₁₄H₂₅N₃O₅, группы 1 C₈H₉NO₅ и группы 2 C₆H₁₆N₂; Mb = 315,37/ кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу P 2₁2₁2₁ при a = 8,268 /1/;
b = 9,929/7/ и c = 20,221 /2/

α, β и γ = 90^o
R = 0,206 для 2747 отражений
Z = 4
Молекулы связаны сильной водородной связью /2,65/ /1/A/ между N/2/ и O/3/. C/6/-O/2/ и C/6/-O/3/ расстояния составляют 1,20/1 и 1,275 /9aA, соответственно, что указывает на частичный односвязный характер между C/6/ - O/3/. Координаты атомов представлены в таблице II/
Пример 3. Получение N,N,N',N'- тетраметил-1,2-диаминоэтан-моноклавуланата из раствора в этилацетате.All parameters are obtained by the least squares method of 20 values for the reflections measured on a diffractometer under the following experimental conditions:
CAD 4 R _f nonius
θ = 30 ^o
Mc - Kα radiation

Salt / C ₁₄ H ₂₅ N ₃ O ₅ , groups 1 C ₈ H ₉ NO ₅ and groups 2 C ₆ H ₁₆ N ₂ ; Mb = 315.37 / crystallizes into an orthorhombic space group P 2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ with a = 8.268 / 1 /;
b = 9.929 / 7 / and c = 20.221 / 2 /

α, β and γ = 90 ^o
R = 0.206 for 2747 reflections
Z = 4
The molecules are connected by a strong hydrogen bond / 2.65 / / 1 / A / between N / 2 / and O / 3 /. C / 6 / -O / 2 / and C / 6 / -O / 3 / distances are 1.20 / 1 and 1.275 / 9aA, respectively, which indicates a partial, simply connected character between C / 6 / - O / 3 /. The atomic coordinates are presented in table II /
Example 3. Obtaining N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate from a solution in ethyl acetate.

Раствор клавулановой кислоты в этилацетате /75 г, содержащий около 20 г клавулановой кислоты на кг /добавляют за 10 минут к 75 мл этилацетата при 8^oC при перемешивании и поддержании pH между 8 и 9 за счет N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтана/ ТМЕДА, 5, 11 г молярное отношение 8 по отношению к клавулановой кислоте/. Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа, и осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при 35^oC до получения 2,62 г ТМЕДАмоноклавуланата /крупные кристаллы/. Маточный раствор 155 г содержит 0,03 г клавулановой кислоты ЯМР ДМСО - d₆/: 2,38 мл N-CH₃ /с, 12H/; 2,70 мд, N-CH₂ /с, 4H/; 2,93 мд, C6 - β H /д, 1H/; 3,48 мд C₆ α H /дд, 1H/; 3,98 мд CH₂OH /м, 2H/; 4,58 мд, C3-H /с, 1H/; 4,65 мд, = C-H /т, 1H/; 6,58 мд /д, 1H/.A solution of clavulanic acid in ethyl acetate (75 g, containing about 20 g of clavulanic acid per kg) is added over 10 minutes to 75 ml of ethyl acetate at 8 ^° C with stirring and maintaining the pH between 8 and 9 due to N, N, N ', N' -tetramethyl-1,2-diaminoethane / TMEDA, 5, 11 g, molar ratio 8 with respect to clavulanic acid /. Stirring was continued for 0.5 hours, and the precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo at 35 ^° C. to obtain 2.62 g of TMEDA monoclavulanate (large crystals). The mother liquor of 155 g contains 0.03 g of clavulanic acid; NMR DMSO - d ₆ /: 2.38 ml of N-CH ₃ / s, 12H /; 2.70 ppm, N-CH ₂ / s, 4H /; 2.93 ppm, C6 - β H / d, 1H /; 3.48 ppm C ₆ α H / dd, 1H /; 3.98 ppm CH ₂ OH / m, 2H /; 4.58 ppm, C3-H / s, 1H /; 4.65 ppm, = CH / t, 1H /; 6.58 ppm, 1H /.

Пример 4. Получение N,N,N',N'- тетраметил-1,2-диаминоэтан-ди-клавуланата из раствора этилацетат/ацетона. Example 4. Obtaining N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane-di-clavulanate from a solution of ethyl acetate / acetone.

Раствор клавулановой кислоты в этилацетате /200 мл, содержащий 1,1 г клавулановой кислоты/ добавляют за 10 минут к 200 мл холодного ацетона /10^oC/ при перемешивании, и pH поддерживают между 7,5 и 3 за счет N,N,N', N'-тетраметил-1,2- диаминоэтана /ТМЕДА, 0,64 г при полярном отношении к клавулановой кислоте 1,45/.A solution of clavulanic acid in ethyl acetate / 200 ml containing 1.1 g of clavulanic acid / is added in 10 minutes to 200 ml of cold acetone / 10 ^o C / with stirring, and the pH is maintained between 7.5 and 3 due to N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane / TMEDA, 0.64 g with a polar ratio to clavulanic acid of 1.45 /.

Перемешивание продолжают в течение 0,5 часа, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 35^oC до получения 1,24 г ТМЕДА-ди-/клавуланата/ /кристаллы в форме иголок/. В 337 г маточного раствора содержится 0,11 г клавулановой кислоты.Stirring is continued for 0.5 hours, the precipitate is filtered off, washed with acetone and dried in vacuum at 35 ^o C to obtain 1.24 g of TMEDA-di / clavulanate / / crystals in the form of needles /. 337 g of the mother liquor contains 0.11 g of clavulanic acid.

ЯМР /ДМСО-d₆/ : 2,45 мд, N-CH₃ /с, 12H/; 2,80 мд, N - CH₂ /с, 4H/; 2,99 мд / C6- β H /д, 2H/; 3,53 мд C6 - α H /дд, 2H/; 3,99 мд, CH₂OH /м, 4H/; 4,69 мд = C-H /т, 2H/; 4,76 мд, C3-H /с, 2H/; 5,61 мд, C 5-H /д, 2H/.NMR / DMSO-d ₆ /: 2.45 ppm, N-CH ₃ / s, 12H /; 2.80 ppm, N - CH ₂ / s, 4H /; 2.99 ppm / C6-β H / d, 2H /; 3.53 ppm C6 - α H / dd, 2H /; 3.99 ppm, CH ₂ OH / m, 4H /; 4.69 ppm = CH / t, 2H /; 4.76 ppm, C3-H / s, 2H /; 5.61 ppm, C 5-H / d, 2H /.

Пример 5. Example 5

Получение 1,3-бис/диметиламино/-2-пропанол-моноклавуланата
Раствор клавулановой кислоты в этилацетате /100 г содержащий 20 г клавулановой кислоты на кг /добавляют за 10 минут к 100 мл ацетона при перемешивании при 8^oC, поддерживания pH между 8,5 и 8,7 за счет 1,3-бис /диметиламино/-2-пропанола /2,54 г при молярном отношении 1,74 г по отношению к клавулановой кислоте/. Перемешивание продолжают в течение 0,25 часа, осадок отфильтровывают и промывают 50 мл смеси 1/1 ацетона и этилацетат, а затем ацетоном. В результате вакуумной сушки при комнатной температуре получают 1,82 г 1,3 - бис /диметиламино/ 2-пропанолмоноклавуланата степени чистоты 25,6% и в виде свободной кислоты.Obtaining 1,3-bis / dimethylamino / -2-propanol-monoclavulanate
A solution of clavulanic acid in ethyl acetate / 100 g containing 20 g of clavulanic acid per kg / is added over 10 minutes to 100 ml of acetone with stirring at 8 ^o C, maintaining a pH between 8.5 and 8.7 due to 1,3-bis / dimethylamino / -2-propanol / 2.54 g with a molar ratio of 1.74 g relative to clavulanic acid /. Stirring is continued for 0.25 hours, the precipitate is filtered off and washed with 50 ml of a mixture of 1/1 acetone and ethyl acetate, and then with acetone. As a result of vacuum drying at room temperature, 1.82 g of 1,3 - bis / dimethylamino / 2-propanol monoclavulanate are obtained with a degree of purity of 25.6% and in the form of free acid.

ЯМР /ДМСО-d₆/ : 2,41 мд, N-CH₃ /с, 12H/; 2,50 мд, N - CH₂/дАВкв, 4H, J = 12,6 Гц, J = 4,8 Гц/; 2,61 мд, N - CH₂/дАВкв, 4H, J = 12,6 Гц, J = 4,8 Гц, 2,94 мд, C6 - β H /д, 1H, J = 16,5 Гц; 3,49 мд, C6 - α H /дд, 1H, J = 16,5 Гц, J = 2,7 Гц/; 3,96 мд CH₂OH, CHOH /м, 3H/; 4,58 мд C3-H /C3-H /с, 1H/; 4,64 мд =C-H /т, 1H, J = 6,8 Гц/; 5,57 мд C5-H /д, 1H, J = 2,6 Гц/.NMR / DMSO-d ₆ /: 2.41 ppm, N-CH ₃ / s, 12H /; 2.50 ppm, N - CH ₂ / dABq, 4H, J = 12.6 Hz, J = 4.8 Hz /; 2.61 ppm, N — CH ₂ / dABq, 4H, J = 12.6 Hz, J = 4.8 Hz, 2.94 ppm, C6 — β H / d, 1H, J = 16.5 Hz; 3.49 ppm, C6 - α H / dd, 1H, J = 16.5 Hz, J = 2.7 Hz /; 3.96 ppm CH ₂ OH, CHOH / m, 3H /; 4.58 ppm C3-H / C3-H / s, 1H /; 4.64 ppm = CH / t, 1H, J = 6.8 Hz /; 5.57 ppm C5-H / d, 1H, J = 2.6 Hz /.

Пример 6
Превращение N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтанмоноклавуланата в клавуланат калия 30 мл 0,35 M раствора цетата калия /растворитель изопропиловый спирт и вода 1% /вес/объем/ прикапывают к суспензии 2 г N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтанмоноклавуланата /содержание 68,6%/ в 50 мл изопропанола. Спустя 0,75 часа при перемешивании при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают 10 мл изопропанола и сушат в вакууме при 35^oC, в результате чего получают 1,44 г кристаллического клавуланата калия с содержанием 87% /клавулановой кислоты/ и около 1,5% ацетата калия /ВЭЖХ анализ/. Маточный раствор содержит около 0,06 г клавулановой кислоты.Example 6
Conversion of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate to potassium clavulanate 30 ml of a 0.35 M potassium cetate solution / solvent isopropyl alcohol and water 1% / weight / volume / are added dropwise to a suspension of 2 g N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane monoclavulanate (content 68.6%) in 50 ml of isopropanol. After 0.75 hours, with stirring at room temperature, the precipitate was filtered off, washed with 10 ml of isopropanol and dried in vacuo at 35 ^° C, whereby 1.44 g of crystalline potassium clavulanate with a content of 87% / clavulanic acid / and about 1.5 were obtained % potassium acetate / HPLC analysis /. The mother liquor contains about 0.06 g of clavulanic acid.

Пример 7
Превращение N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтан-диклавуланата в клавуланат калия 4,5 мл 2М растворе 2-этилгексаноата калия в изопропаноле добавляют при перемешивании к раствору 2 г N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтан-диклавуланата /чистота 75,8% в расчете на свободную кислоту/ в 20 мл изопропанола и 2 мл воды при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,25 часа осадок отфильтровывают и промывают 5 мл изопропанола. После сушки в вакууме при комнатной температуре получают 0,30 г клавуланата калия с чистотой 83,6% в расчете на свободную кислоту.Example 7
Conversion of N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane-diclavulanate to potassium clavulanate 4.5 ml of a 2M solution of potassium 2-ethylhexanoate in isopropanol add 2 g of N, N, N', N to the solution with stirring '-tetramethyl-1,2-diaminoethane-diclavulanate (purity 75.8% based on free acid) in 20 ml of isopropanol and 2 ml of water at room temperature. After stirring for 0.25 hours, the precipitate was filtered off and washed with 5 ml of isopropanol. After drying in vacuo at room temperature, 0.30 g of potassium clavulanate is obtained with a purity of 83.6% based on the free acid.

К маточному раствору добавляют еще 2,5 мл 2М раствор - 2-этилгексаноата калия в изопропаноле, и продолжают перемешивание. Осадок отфильтровывают, промывают 5 мл изопропанола и сушат до получения 0,69 г клавуланата калия с чистотой 82,3% в расчете на свободную кислоту. An additional 2.5 ml of a 2M solution of potassium 2-ethylhexanoate in isopropanol was added to the mother liquor, and stirring was continued. The precipitate is filtered off, washed with 5 ml of isopropanol and dried to obtain 0.69 g of potassium clavulanate with a purity of 82.3% based on the free acid.

Пример 8. Превращение 1,3-бис /диметиламино/-2-пропанол-моноклавуланата в клавуланат калия. Example 8. The conversion of 1,3-bis / dimethylamino / -2-propanol-monoclavulanate to potassium clavulanate.

1,6 мл 2 М раствора 2-этилгексаноата калия в изопропаноле добавляют к перемешиваемому раствору 1 г 1,3 - бис /диметиламино/ 2-пропанол-моноклавуланата в 19 мл изопропанола и 1 мл воды при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,25 часа осадок отфильтровывают и промывают 15 мл изопропанола. После сушки в вакууме при комнатной температуре получают 0,38 г клавуланата калия с чистотой 80% в расчете на свободную кислоту. 1.6 ml of a 2 M solution of potassium 2-ethylhexanoate in isopropanol is added to a stirred solution of 1 g of 1,3 - bis / dimethylamino / 2-propanol-monoclavulanate in 19 ml of isopropanol and 1 ml of water at room temperature. After stirring for 0.25 hours, the precipitate was filtered off and washed with 15 ml of isopropanol. After drying in vacuo at room temperature, 0.38 g of potassium clavulanate is obtained with a purity of 80% based on the free acid.

Claims (12)

1. Соль клавулановой кислоты формулы IIa

или формулы IIb

где R₁ и R₂ каждый представляет (C₁-C₄)алкильную группу или связанные друг с другом образуют пиперидино- или морфолиногруппу;
R₃ и R₄ каждый представляет (C₁-C₄)алкильную группу или связанные друг с другом образуют пиперидиногруппу;
X - водород или гидроксигруппа;
m и n каждый независимо равен 0 - 5.1. The clavulanic acid salt of formula IIa

or formula IIb

where R ₁ and R ₂ each represents a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group or bonded to each other to form a piperidino or morpholino group;
R ₃ and R ₄ each represents a (C ₁ -C ₄ ) alkyl group or bonded to each other form a piperidino group;
X is hydrogen or hydroxy;
m and n are each independently 0-5. 2. Соль клавулановой кислоты по п.1, отличающаяся тем, что R₁ - R₄ - метил.2. The clavulanic acid salt according to claim 1, characterized in that R ₁ - R ₄ - methyl. 3. Соль клавулановой кислоты по п.1 или 2, отличающаяся тем, что X - водород, n = 1, m = 0. 3. The clavulanic acid salt according to claim 1 or 2, characterized in that X is hydrogen, n = 1, m = 0. 4. Соль клавулановой кислоты по п.1 или 2, отличающаяся тем, что X - гидрокси, n = 1 и m = 1. 4. The clavulanic acid salt according to claim 1 or 2, characterized in that X is hydroxy, n = 1 and m = 1. 5. Моносоль клавулановой кислоты формулы IIa по п.1, отличающаяся тем, что R₁ - R₄ - метил, X - водород, n = 1, m = 0.5. The clavulanic acid monosol of formula IIa according to claim 1, characterized in that R ₁ - R ₄ is methyl, X is hydrogen, n = 1, m = 0. 6. Соли по пп.1 - 4 или 5 в качестве промежуточного соединения для получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. 6. Salts according to claims 1 to 4 or 5 as an intermediate for producing clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Способ получения соли клавулановой кислоты по пп.1 - 3 или 4, отличающийся тем, что клавулановую кислоту подвергают взаимодействию с диамином формулы III

где R₁ - R₄, X, m и n имеют значения, указанные выше,
в органическом растворителе.7. A method of producing a clavulanic acid salt according to claims 1 to 3 or 4, characterized in that the clavulanic acid is reacted with a diamine of formula III

where R ₁ - R ₄ , X, m and n have the meanings indicated above,
in an organic solvent. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что используют количество диамина больше, чем количество молей клавулановой кислоты. 8. The method according to claim 7, characterized in that the amount of diamine used is greater than the number of moles of clavulanic acid. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что используют количество молей диамина меньше, чем количество молей клавулановой кислоты. 9. The method according to p. 7, characterized in that use the number of moles of diamine is less than the number of moles of clavulanic acid. 10. Способ получения соли по п.5, отличающийся тем, что клавулановую кислоту подвергают взаимодействию с N, N, N', N'-тетраметил-1,2-диаминоэтаном, причем количество молей N, N, N', N'-тетраметил-1,2-диаминоэтана больше, чем количество молей клавулановой кислоты. 10. The method of producing salt according to claim 5, characterized in that clavulanic acid is reacted with N, N, N ', N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane, wherein the number of moles N, N, N', N'- tetramethyl-1,2-diaminoethane more than the number of moles of clavulanic acid. 11. Способ получения клавулановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, который включает превращение соли по пп.1 - 5, в клавулановую кислоту взаимодействием указанной соли с кислотой, или в фармацевтически приемлемую соль клавулановой кислоты взаимодействием указанной соли с соответствующей солью, например с солью щелочного металла, или в сложный эфир клавулановой кислоты взаимодействием указанной соли с соответствующим эфирообразующим соединением. 11. A method of producing clavulanic acid, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which comprises converting a salt according to claims 1 to 5, into clavulanic acid by reacting said salt with an acid, or into a pharmaceutically acceptable salt of clavulanic acid by reacting said salt with an appropriate salt for example, with an alkali metal salt, or into clavulanic acid ester by reacting said salt with an appropriate ester-forming compound. 12. Способ очистки клавулановой кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, отличающийся тем, что включает i) смешение клавулановой кислоты с примесями в органическом растворителе с диамином формулы III до образования соли; ii) выделение соли, полученной на стадии i) и iii) превращение выделенной соли в клавулановую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее сложный эфир. 12. A method for purifying clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt or ester, characterized in that it comprises i) mixing the clavulanic acid with impurities in an organic solvent with a diamine of formula III to form a salt; ii) isolating the salt obtained in step i) and iii) converting the isolated salt to clavulanic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or its ester.

Images