RU2135182C1 - Лекарственные формы с высокой дозировкой - Google Patents

Лекарственные формы с высокой дозировкой Download PDF

Info

Publication number
RU2135182C1
RU2135182C1 RU95122420A RU95122420A RU2135182C1 RU 2135182 C1 RU2135182 C1 RU 2135182C1 RU 95122420 A RU95122420 A RU 95122420A RU 95122420 A RU95122420 A RU 95122420A RU 2135182 C1 RU2135182 C1 RU 2135182C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
dosage form
pharmaceutical dosage
mycophenolate mofetil
oral pharmaceutical
Prior art date
Application number
RU95122420A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95122420A (ru
Inventor
Джей Самуелс Гленн
Ли Янг-Чанг
Ли Чарльз
Берри Стивен
Джозеф Яроц Пол
Original Assignee
Синтекс (Ю.С.Эй) Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс (Ю.С.Эй) Инк. filed Critical Синтекс (Ю.С.Эй) Инк.
Publication of RU95122420A publication Critical patent/RU95122420A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2135182C1 publication Critical patent/RU2135182C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованным оральным фармацевтическим лекарственным формам с высокой дозировкой активного вещества. Активное вещество представляет собой микофенолятмофетил, микофенольную кислоту или ранолазин. Указанное активное вещество находится в жидком состоянии, полученном при его нагревании до первой температуры выше его температуры плавления и охлаждении до второй температуры ниже его температуры плавления. В предпочтительном варианте оральная фармацевтическая лекарственная форма представляет собой капсулу и содержит терапевтически эффективное количество микофенолятмофетила, находящегося в жидком состоянии, полученном при его нагревании до первой температуры выше 95oC и охлаждении до второй температуры ниже 80oС. Усовершенствованные лекарственные формы имеют улучшенные характеристики биодоступности активного вещества и, как следствие, способствует уменьшению суточных доз в режиме приема лекарств пациентами. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к микрофенолятмофетилу, микофенольной кислоте и ранолазину, в частности к их усовершенствованным формам и особенно к лекарственным формам с высокой дозировкой. Изобретение также относится к способу изготовления лекарственных форм.
Микофенольная кислота ("МФК"), известная под химическим названием как 6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5- изобензофуранил)-4-метил-4-гексеноиновая кислота первоначально описана как антибиотик со слабой активностью, обнаруженный в ферментационном бульоне Pericillium brevicom-pactum, имеющий следующее строение:
Figure 00000001

МФК и некоторые родственные соединения, такие как микрофенолятмофетил (морфолиноэтиловый эфир МФК, известный под химическим названием морфолиноэтил Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7- метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гексеноат), имеющие следующее строение:
Figure 00000002

совсем недавно были описаны как обладающие, в частности, полезными терапевтическими свойствами, например, как иммунодепрессивные средства. Смотрите, например, патенты США NN 3 880 995, 4 727 069, 4 753 935 и 4 786 637, все включены здесь в виде ссылки.
МФК и микофенолятмофетил, несмотря на улучшенные характеристики биодоступности последнего при пероральном приеме, требуют суточных доз порядка от 2.0 до такого количества, как 3.5 или 4.0 грамма в сутки (или даже 5.0 граммов в сутки в случае МФК, как, например, описано в патенте США N 3 880 995), в зависимости от пациента и состояния при заболевании, требующем лечения. Используя обычную дозированную лекарственную форму, содержащую 250 мг в капсуле стандартного размера 1 (0.48 см3 объемном), пациент, получающий 3.0 грамма в суточной дозе, должен принять двенадцать капсул каждый день, что создает проблемы удобства для больного и соблюдения им режима приема лекарства. Оставалось желательным получить пероральные лекарственные формы с высокой дозировкой МФК и микрофенолятмофетила особенно ввиду их относительно высоких суточных доз.
В патенте США N 4 567 264 описывается ранолазин, известный под химическим названием (±)N-(2,6-дезметилфенил)-4-[2- гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил] -1-пиперазинацетамид, который обладает полезными терапевтическими свойствами, например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, различные стенокардии и стенокардию, вызванную физической нагрузкой, и инфаркт миокарда, и для лечения тканей, испытавших физическое или химическое повреждение, включая лечение кардиоплегии, гипоксического и/или реперфузионного поражения сердечной мышцы, скелетной мускулатуры или ткани мозга и для применения в трансплантатах.
Заполнение твердых желатиновых капсул расплавленными или тиксотропными жидкостями или пастами описано в качестве способа снижения трудностей обычных методов фармацевтической переработки, а приспособление заполняющих капсулы машин для этих целей было описано в литературе. Смотрите, например, Walker, et al. , "The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelanin capsules", J.Pharm.Pharmacol., Vol. 32, 389-393 (1980) McTaggart, et al., "The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules", J.Pharm.Pharmacol., Vol. 36, 119-121 (1984). Преимущества этой технологии получения лекарственных форм, как описано, включают "низкие отклонения в количественном единообразии, сниженное образование пыли, приводящее к снижению опасности перекрестного загрязнения, управляемую скорость растворения при использовании твердого раствора или систем с медленным выделением, возможность переработки лекарственных веществ с низкой точкой плавления или жидких лекарственных веществ, возможность внутрицеховой разработки и производства лекарственной формы. (McTaggart, et al, на странице 119). Заполняемые жидкостью твердые желатиновые капсулы в качестве лекарственной формы были предложены, в частности, для "лекарственных веществ, которые имеют низкую температуру плавления, лекарственных веществ, применяемых в низких дозах, или для тех, которые нестойки к кислороду или увлажнению, и для лекарств, которые требуют повышения биодоступности", включая "разработку лекарственных форм с продолжительным выделением". Cole, "Liquid-Filled Hard Gelatin Carsules", Pharm.Technol., Vol.13, N.9, 134-140, 134 (1989).
Позднее стало известно о новом аспекте заполнения жидкостью-пастой, "посредством чего может быть достигнуто заполнение большим весом термостабильного лекарственного вещества с низкой температурой плавления (ибупрофен) с использованием низких уровней содержания наполнителей при сохранении в то же время легкости получения широкого круга скоростей выделения лекарства". Smith, et а1. , "The filling of molten ibuprofen into hard gelatin carsules", Int. J. Pharm. , Vol. 59, 115-119 at 115 (1990). Там ибупрофен (т.пл. 77oC) нагревали до 70-80oC один и с рядом наполнителей и заполняли им капсулы разных размеров. Было сообщено о примерных максимальных размерах веса заполнения для одного ибупрофена, равных 450 мг (размер 1), 605 мг (размер 0), 680 мг (размер 0 удлиненный) и 825 мг (размер 00).
Микофенолятмофетил имеет температуру плавления, равную 95oC. Свободное основание ранолазина имеет температуру плавления, равную 120oC. Ни одно из них не является лекарством с низкой температурой плавления, которое считалось бы пригодным для заполнения горячим расплавом, особенно, если задано, что верхняя температура заполнения равна 80oC, предпочтительно 60oC, для твердых желатиновых капсул из-за их собственных характеристик плавления. Неожиданно было обнаружено, что микофенолятмофетил, если его нагревают выше его температуры плавления, обладает свойством сохранения жидкого состояния в течение длительных периодов времени после охлаждения до значительно более низких температур. О такой значительной задержке отвердения даже после охлаждения ниже температуры плавления (феномен "переохлаждения") сообщали как о "проблеме", которую нужно преодолеть при приготовлении медикаментов в форме горошин (смотрите патент США N 5 188 838).
В данном изобретении способность микрофенолятмофетила переохлаждаться использована с помощью применения этого открытия для заполнения горячим расплавом с целью получения ранее недостижимых лекарственных форм с высокой дозировкой. Было также обнаружено, что МФК проявляет способность к переохлаждению, и несмотря на то, что продолжительность его короче, чем продолжительность, определенная для микофенолятмофетила, продолжительность переохлажденного состояния МФК достаточна для производства ранее недоступных лекарственных форм с высокой дозировкой.
Неожиданно было обнаружено, что микофенолятмофетил, МФК и ранолазин можно с получением дополнительных преимуществ производить в виде пероральных форм с высокой дозировкой при помощи заполнения горячим расплавом переохлажденного микофенолятмофетила, МФК или ранолазина в жидком виде фармацевтической дозированной формы.
Один аспект этого изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, вмещающей терапевтически эффективное количество микофенолятмофетила, причем микофенолятмофетил переведен в жидкое состояние путем нагревания сначала до температуры выше 95oC, затем охлажден до второй температуры ниже примерно 80oC, при которой микофенолятмофетил остается жидким, после чего микофенолятмофетилом заполняется фармацевтическая дозированная форма, пока он находится в указанном охлажденном жидком состоянии. В предпочтительном осуществлении в рецептуру включается дезинтегрант, такой как натрий-кроскармеллоза.
В другом аспекте изобретение относится к лекарственным формам с высокой дозировкой микофенолятмофетила, содержащим 500 мг в капсуле 1 размера, 750 мг в капсуле 0 размера или 1000 мг в капсуле размера 00.
В еще одном аспекте это изобретение относится к способам производства фармацевтической лекарственной формы МФК или микофенолятмофетила, включающим стадии:
превращения в жидкую форму активного вещества путем нагревания его до первой температуры выше его температуры плавления;
охлаждения превращенного в жидкость вещества до второй температуры ниже его температуры плавления, причем при этой второй температуре активное вещество останется жидким; и
заполнения этим жидким активным веществом фармацевтической дозированной формы.
В предпочтительном аспекте способ производства включает следующие стадии:
ожижения микофенолятмофетила путем нагревания его до температуры выше примерно 95oC (предпочтительно до примерно 95-120oC);
смешивания натрий-кроскармеллозы в количестве, достаточном для того, чтобы служить диспергентом в конечной лекарственной форме, с ожиженным микофенолятмофетилом;
охлаждения смешанных ожиженного микофенолятмофетила и натрий-кроскармеллозы до температуры ниже примерно 80oC (предпочтительно ниже примерно 60oC); и заполнения охлажденным микофенолятмофетилом, смешанным с натрий-кроскармеллозой, твердых или мягких капсул.
Следующие определения представлены для иллюстрации и определения значения и охвата различных терминов, использованных при описании изобретения.
Упоминание активного вещества, использованного в лекарственных формах данного изобретения, "микофенолятмофетила" предполагает включение в это понятие фармацевтически приемлемых его солей, а "ранолазин" предполагает включение фармацевтически приемлемых его солей.
Размер и объем капсул, использованных для лекарственных форм данного изобретения, включают следующие:
Размер - Объем, см3
1 - 0.48
0 - 0.67
0 EL - 0.74
00 - 0.95
как описано у Shinogi (ранее Elanco) Qualicaps Capsule Technical Information Manual (F6.200, p.10).
Материалы.
Микофенолятмофетил можно получить, как описано в патенте США N 4 753 935, ранее включенном в виде ссылки. Микофенольная кислота коммерчески доступна, например, от Sigma Chemical Company, St. Louis, МО. Ранолазин может быть получен, как описано в патенте США N 4 567 264, включенном здесь в виде ссылки. Фармацевтически приемлемые наполнители, твердые и мягкие желатиновые капсулы, целлюлозные капсулы (также называемые капсулами на крахмальной основе, коммерчески доступны от Warner Lambert) и оборудование для заполнения капсул обычно коммерчески доступно.
Рецептуры
Микофенолятмофетил, МФК или ранолазин могут использоваться в качестве активного вещества в лекарственных формах данного изобретения или в чистом виде или в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или другими лекарственными веществами. Обычно рецептура будет содержать примерно от 90 до 100%, предпочтительно примерно 95-96% по весу активного вещества, остальное составляют подходящие фармацевтические наполнители, носители и т. д., предпочтительно около 4% по весу дезинтегранта (наиболее предпочтительно кроскармеллоза-натрий).
Обычно используемые наполнители включают, например, дезинтегранты (такие, как натрий-кроскармеллоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кроссповидон, натрий-крахмал-гликолят или тому подобное), разбавители (такие, как лактоза, сахароза, двухкальциевый фосфат или тому подобное), скользящие вещества (такие, как стеарат магния или тому подобное), связывающие вещества (такие, как крахмал, аравийская камедь, желатин, поливинилпирролидин, целлюлоза и ее производные и тому подобное), вспомогательные вещества, создающие вязкость (такие, как целлюлоза) и кристаллические модифицирующие вещества (такие, как хлорид натрия). Ингибитор образования кристаллов или яд для кристаллов [такой, как 5-7% вес/вес сорбит (например, как описано Thomas, et al. , "The Use of Xylitol as Carrier for Liquid-Filled Hard-Gelatin Carsules", Pharm, Tech.Int., Vol.3, 36, 38-40 (1991) включен здесь в виде ссылки), гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза] может добавляться к активному веществу, которое проявляет свойство переохлаждения (остается жидким при температуре ниже его температуры плавления) в течение временного периода менее того, который оптимально желателен для заполнения дозированной формы, например, до или после того, как активное вещество превращают в жидкое.
Лекарственные формы микофенолятмофетила этого изобретения содержат терапевтически эффективное количество микофенолятмофетила, причем микофенолятмофетил переводят в жидкое состояние путем нагревания до первой температуры выше примерно 95oC, затем охлаждают до второй температуры ниже примерно 80oC, при которой микофенолятмофетил остается жидким, и затем заполняют микофенолятмофетилом фармацевтические дозированные формы, такие как капсулы (например, твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы, или целлюлозные капсулы) или таблетированные матрицы (например, путем инжекционного формования), пока он находится в указанном жидком состоянии. Таблетированные лекарственные формы этого изобретения предпочтительно покрываются фармацевтически приемлемыми покрывающими материалами (такими как opadry, коммерчески доступный от Coloron, Inc. of West Point, PA), например путем покрытия опрыскиванием или другими способами покрытия, обычно применяемыми в этой области технологии.
В предпочтительном осуществлении, в частности, для капсул рецептуры включают натрий-кроскармеллозу, смешиваемую с ожиженным микофенолятмофетилом перед охлаждением в количестве, достаточном, чтобы служить в качестве дезинтегранта.
Предпочтительные рецептуры включают микофенолятмофетил (95-100% вес/вес, наиболее предпочтительно 96% вес/вес) и натрий-кроскармеллозу (0-5% вес/вес, наиболее предпочтительно 4% вес/вес), и ими заполняются желатиновые капсулы.
Способы производства фармацевтических лекарственных форм этого изобретения включают следующие стадии:
перевода активного вещества в жидкое состояние путем нагревания его до первой температуры выше температуры его плавления;
охлаждения жидкого активного вещества до второй температуры ниже его температуры плавления, причем активное вещество остается жидким при второй температуре; и
заполнения жидким активным веществом фармацевтической дозированной формы.
После заполнения жидкому активному веществу дают отвердеть.
Предпочтительный способ производства, когда активным веществом является микофенолятмофетил, включает следующие стадии:
превращения микофенолятмофетила в жидкое состояние путем нагревания его до температуры выше примерно 95oC (предпочтительно примерно до 95-120oC);
смешивания натрий-кроскармеллозы (в количестве, достаточном, чтобы служить в качестве дезинтегранта в лекарственной форме после завершения процесса ее получения) с жидким микофенолятмофетилом;
охлаждения смешанных жидкого микофенолятмофетила и натрий- кроскармеллозы до температуры ниже примерно 80oC (предпочтительно ниже примерно 60oC, наиболее предпочтительно примерно 35-45oC); и
заполнения охлажденным жидким микофенолятмофетилом, смешанным с натрий-кроскармеллозой, твердых или мягких капсул (предпочтительно с использованием аппарата для заполнения с регулировкой температуры, установленного на температуру охлажденной смеси).
Скорости охлаждения и смешивания могут оптимизироваться в зависимости от конкретного активного вещества, производственного процесса, объема и используемого оборудования. Хотя теоретические основы изготовления лекарственных форм из переохлажденных жидкостей еще полностью не поняты (например, остается непредсказуемым, будет ли данное активное вещество проявлять свойство переохлаждения вообще, как показано ниже в примере 6), конкретно для процессов при крупномасштабном производстве, факторы, которые необходимо учитывать, включают скорость перемешивания (например, для микофенолятмофетила может быть целесообразным исключить все побуждающие усилия при перемешивании, или совсем исключить перемешивание), оборудование для перемешивания (например, верхняя или магнитная мешалка), скорость охлаждения, температуру охлаждения и температуру оборудования для заполнения.
Лекарственные формы, получаемые с помощью вышеописанного процесса этого изобретения, могут оцениваться по содержанию твердого вещества (в отличие от уплотненного порошка или гранул) в капсуле. Например, микофенолятмофетил образует хрупкую, твердую, беловатую массу при охлаждении в капсуле. Присутствие такой твердой массы представляет собой способ определения лекарственной формы этого изобретения и/или изготовленной с использованием способа этого изобретения.
При предпочтительном в настоящее время процессе микофенолятмофетил переводится в жидкое состояние путем нагревания до температуры выше примерно 95oC; натрий-кроскармеллоза смешивается с жидким микофенолятмофетилом в количестве, достаточном для того, чтобы служить дезинтегрантом в конечной лекарственной форме; смешанные жидкий микофенолятмофетил и натрий-кроскармеллозу охлаждают до температуры ниже примерно 80oC (наиболее предпочтительно ниже примерно 60oC); и охлажденным жидким микофенолятмофетилом, смешанным с натрий-кроскармеллозой, заполняются твердые или мягкие капсулы.
Предпочтительной в настоящее время является лекарственная форма, содержащая 96% вес/вес микофенолятмофетила и 4% натрий-кроскармеллозы (по весу), наиболее предпочтительно в твердой желатиновой капсуле размера 1, содержащей 500 мг активного ингредиента, в твердой желатиновой капсуле размера 0, содержащей 750 мг активного ингредиента или в твердой желатиновой капсуле размера 00, содержащей 1000 мг активного ингредиента.
Лекарственные формы данного изобретения пригодны для перорального приема при любом режиме перорального лечения МФК, микофенолятмофетилом или ранолазином. Хотя уровни дозировки еще нужно окончательно установить, в основном, суточная доза микофенолятмофетила или микофенольной кислоты составляет от примерно 2.0 до 5.0 граммов, предпочтительно от примерно 2.0 до 3.5 граммов. Количество активного вводимого вещества будет, конечно, зависеть от субъекта и состояния заболевания, которое нужно лечить, тяжести болезни, способа и режима введения и суждения прописывающего врача. Например, режим лечения при приеме 3.0 граммов микофенолятмофетила в сутки ранее влек за собой прием 6 капсул размера 1 (250 мг) дважды в сутки, тогда как при приеме лекарственной формы данного изобретения нужно принять 2 капсулы размера 0 (750 мг) два раза в сутки.
Следующие примеры предназначены для того, чтобы дать возможность специалистам более ясно понять и применить на практике данное изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, а должны считаться просто иллюстрирующими и представляющими его.
Пример 1. Микофенолятмофетил (50 г) помещали в 250 мл химический стакан и расплавляли на горячей плите при установке на низкие температуры. Расплавленному материалу давали охладиться до 40-50oC, причем при этой температуре он оставался жидкостью, которую втягивали в 20 мл распределительный шприц, используя поршень. Шприц использовали для заполнения формочек твердых желатиновых капсул, применяя люэрную трубку в качестве насадки для заполнения. Материалом заполняли, начиная со дна, извлекая наконечник по мере заполнения. Затем на заполненную формочку надевали крышечку капсулы и закрытую капсулу оставляли стоять на ночь для получения капсулы с высокой дозировкой микофенолятмофетила.
Вышеописанная процедура может использоваться для получения серий из 20-30 капсул размера 0 с высокой дозой микофенолятмофетила.
Пример 2. Этот пример иллюстрирует изготовление 2.0 кг серии образца фармацевтической лекарственной формы с высокой дозировкой для перорального приема, содержащей микофенолятмофетил в качестве активного вещества.
Микофенолятмофетил (1920 г; 96% вес/вес) помещали в котел с рубашкой. Температуру повышают до температуры в интервале от 95 до 120oC. В котел с рубашкой при помешивании добавляется натрий-кроскармеллоза (80 г; 4% вес/вес). Температуре дают понизиться до температуры в интервале между 35 и 45oC, при непрерывном перемешивании. Охлажденной смесью (750 мг) заполняют формочки 2500 твердых желатиновых капсул размера 0 (давая им слегка переполниться), причем температура заполняющего аппарата устанавливается в интервале между 35 и 45oC.
Пример 3. Альтернативные дозированные формы.
Мягкие капсулы.
Следуя процедуре из примера 1 или 2 и заменяя твердые желатиновые капсулы, использованные там, на мягкие желатиновые капсулы и применяя процесс заполнения с вращающейся матрицей, получены соответствующая дозированная форма в виде мягких желатиновых капсул.
Целлюлозные капсулы.
Следуя процедуре из примеров 1 или 2 и заменяя использованные там твердые желатиновые капсулы на целлюлозные капсулы и охлаждая расплавленный материал до 80oC, получают соответствующие дозированные формы в виде целлюлозных капсул.
Пример 4. Микофенольную кислоту 90% вес/вес (90 г) помещали в 500 мл химический стакан и расплавляли на горячей плите при температуре, равной 145oC. К расплавленному материалу добавляют натрий-кроскармеллозу 4% вес/вес (4 г) и сорбит 6% вес/вес (70% раствор, добавляемый по каплям) при легком перемешивании. Смеси дают охладиться до 50-60oC, температуры, при которой она остается жидкостью, которую всасывают в 20 мл распределительный шприц, используя поршень. Шприц используется для наполнения формочек твердых желатиновых капсул размера 0 с использованием люэрной трубки в качестве наконечника для наполнения. Затем заполненные корпуса накрывали колпачками капсул, и закрытые капсулы оставляли стоять на ночь с получением капсул с высокой дозировкой микофенольной кислоты.
Пример 5. Определение среднего и максимального веса наполнения для различных размеров капсул.
Лекарственные формы микофенолятмофетила в виде твердых желатиновых капсул производили в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, и заполнялись твердые желатиновые капсулы разных размеров. Были рассчитаны средний (= 6) и максимальный вес для каждого размера, и результаты представлены в таблице.
Лекарственные формы данного изобретения содержали значительно больше микофенолятмофетила на капсулу (1058 мг/см3), чем обычные лекарственные формы, такие как капсулы размера 1 с 250 мг микофенолятмофетила в капсуле (520 мг/см3).
Пример 6. Испытание на переохлаждение.
Минеральное масло (15 мл) в 50 мл химическом стакане нагревают до предварительно определенной температуры, превышающей температуру плавления вещества, которое нужно испытать, используя нагревательную плиту. Образец испытуемого вещества в 2-5 г (твердого при комнатной температуре) взвешивают в сцинтилляционном сосуде, и сосуд помещают в предварительно нагретое минеральное масло. Испытуемому веществу дают расплавиться, после чего сцинтилляционный сосуд удаляется из минерального масла и ему дают вернуться к комнатной температуре. Изменения во внешнем виде испытуемого вещества, включая повторную кристаллизацию и время до отвердения, регистрируются.
Когда в вышеописанной процедуре в качестве испытуемого вещества используется микофенолятмофетил (т. пл. 95oC) и нагревается до 120oC, причем это вещество остается жидкостью при комнатной температуре в течение срока до двух часов. Микофенолятмофетил, нагретый до плавления и разлитый в капсулы размера 0, снова кристаллизуется в капсулах с образованием твердой массы при хранении в условиях комнатной температуры в течение примерно 12 часов.
Микофенольная кислота (т. пл. 141oC) при испытании с помощью вышеописанной процедуры и нагретая до плавления после охлаждения до комнатной температуры, не проявляла образования зародышей кристаллов в течение примерно десяти минут и оставалась жидкостью в течение 35 минут до полной новой кристаллизации. Микофенольная кислота с одной каплей 70% раствора сорбита (примерно 7% вес/вес) при испытании с помощью вышеописанной процедуры, нагретая до расплавления, после охлаждения до комнатной температуры не проявляла образования ядер зародышей кристаллов в течение примерно десяти минут и оставалась жидкостью в течение свыше 1 часа.
Подобным же образом при испытании с помощью вышеописанной процедуры и нагревании до 120oC (плавление):
тренбелонацетат (т. пл. 97oC), метокарбамол (т.пл. 94oC), каптоприл (т. пл. 87/104oC и ранолазин (т.пл. 120oC) оставались жидкими при комнатной температуре в течение по крайней мере двух часов;
гемфиброзил (т. пл. 58oC), гуэфенезин (т.пл. 79oC), флурбипрофен (т.пл. 110oC) и флутамид (т.пл. 112oC) оставались жидкостью в течение примерно 10 минут; и
набуметон (т.пл. 80oC) снова кристаллизовался сразу же.
Хотя данное изобретение было описано со ссылками на конкретные его осуществления, специалистам должно быть понятно, что могут производиться различные изменения и могут производиться замены эквивалентами без выхода из сущности и объема изобретения. Кроме того, могут производиться различные модификации для приспособления к конкретной ситуации, материалу, нужной композиции, процессу, стадии или стадиям процесса в соответствии с целями, сущностью и объемом данного изобретения. Все подобные модификации, как предполагается, включены в объем формулы изобретения.

Claims (19)

1. Оральная фармацевтическая лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество активного вещества, выбранного из микофенолятмофетила, микофенольной кислоты и ранолазина, находящегося в жидком состоянии, полученном при нагревании указанного активного вещества до первой температуры выше его температуры плавления и охлаждении до второй температуры ниже его температуры плавления.
2. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что она представляет собой капсулу.
3. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 2, отличающаяся тем, что указанная вторая температура ниже температуры плавления капсулы.
4. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что в смеси с указанным активным веществом она дополнительно содержит второе вещество, являющееся вторым активны веществом или фармацевтически приемлемым наполнителем, причем указанная смесь находится в жидком состоянии, полученном при нагревании смеси до температуры по меньшей мере выше температуры плавления указанного активного вещества и, необязательно, выше температуры плавления указанного второго вещества.
5. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый дезинтегрант.
6. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что указанным дезинтегрантом является натрий-кроскармеллоза.
7. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что указанное активное вещество является микофенолятмофетилом.
8. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанное активное вещество является микофенолятмофетилом.
9. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанное активное вещество является микофенольной кислотой.
10. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ингибитор кристаллизации.
11. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 10, отличающаяся тем, что указанным ингибитором кристаллизации является сорбит.
12. Способ изготовления оральной фармацевтической лекарственной формы, отличающийся тем, что активное вещество, выбранное из микофенолятмофетила, микофенольной кислоты и ранолазина, переводят в жидкое состояние путем его нагревания до первой температуры выше его температуры плавления, затем охлаждают жидкое активное вещество до второй температуры ниже его температуры плавления, при которой активное вещество остается жидким, и заполняют указанным активным веществом фармацевтическую дозированную форму.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что фармацевтическую дозированную форму изготавливают в виде капсулы.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная вторая температура ниже температуры плавления капсулы.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию смешивания указанного активного вещества с вторым веществом, являющимся вторым активным веществом или фармацевтически приемлемым наполнителем, при этом стадия ожижения включает нагревание смешанных активного вещества и второго вещества до температуры по меньшей мере выше температуры плавления указанного активного вещества и, необязательно, выше температуры плавления указанного второго вещества.
16. Способ изготовления оральной фармацевтической лекарственной формы, отличающийся тем, что используемый в качестве активного вещества микофенолятмофетил переводят в жидкое состояние путем его нагревания до температуры выше примерно 95 - 120oC, смешивают жидкий микофенолятмофетил с натрий-кроскармеллозой, взятой в количестве, достаточном, чтобы служить в качестве дезинтегранта в готовой лекарственной форме, охлаждают смешанные микофенолятмофетил и натрий-кроскармеллозу до температуры ниже примерно 80oC и заполняют охлажденным жидким микофенолятмофетилом, смешанным с натрий-кроскармеллозой, фармацевтическую лекарственную форму.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что смешанные жидкий микофенолятмофетил и натрий-кроскармеллозу охлаждают до температуры ниже примерно 60oC.
18. Оральная фармацевтическая лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество микофенолятмофетила, находящегося в жидком состоянии, полученном при нагревании микофенолятмофетила до первой температуры выше примерно 95oС и охлаждении до второй температуры ниже примерно 80oС.
19. Оральная фармацевтическая лекарственная форма по п. 18, отличающаяся тем, что она представляет собой капсулу и содержит 500 мг микофенолятмофетила в капсуле размером 1, или 750 мг микофенолятмофетила в капсуле размером 0, или 1000 мг микофенолятмофетила в капсуле размером 00.
RU95122420A 1993-05-13 1994-05-10 Лекарственные формы с высокой дозировкой RU2135182C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/061.656 1993-05-13
US08/061,656 US5455045A (en) 1993-05-13 1993-05-13 High dose formulations
PCT/US1994/005196 WO1994026266A1 (en) 1993-05-13 1994-05-10 High dose formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95122420A RU95122420A (ru) 1998-02-10
RU2135182C1 true RU2135182C1 (ru) 1999-08-27

Family

ID=22037233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95122420A RU2135182C1 (ru) 1993-05-13 1994-05-10 Лекарственные формы с высокой дозировкой

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5455045A (ru)
EP (1) EP0697866B1 (ru)
JP (1) JP3584037B2 (ru)
KR (1) KR100296214B1 (ru)
CN (1) CN1045884C (ru)
AT (1) ATE187067T1 (ru)
AU (1) AU674960B2 (ru)
BR (2) BR9406604A (ru)
CZ (1) CZ285297B6 (ru)
DE (1) DE69421918T2 (ru)
DK (1) DK0697866T3 (ru)
ES (1) ES2138661T3 (ru)
FI (1) FI114286B (ru)
GR (1) GR3032021T3 (ru)
HU (2) HU226470B1 (ru)
IL (1) IL109639A (ru)
NO (1) NO308828B1 (ru)
NZ (1) NZ266683A (ru)
PL (1) PL175583B1 (ru)
PT (1) PT697866E (ru)
RU (1) RU2135182C1 (ru)
TW (1) TW434010B (ru)
WO (1) WO1994026266A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479307C1 (ru) * 2009-05-19 2013-04-20 Селджин Корпорейшн Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991002520A1 (en) * 1989-08-17 1991-03-07 Cortecs Limited Pharmaceutical formulations
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
EP0818990A1 (en) * 1995-04-03 1998-01-21 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
UA72207C2 (ru) * 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтическая композиция эфавиренца в сочетании с ингредиентами, обеспечивающими распад таблеток, и способ изготовления быстрорастворимых таблеток и капсул эфавиренца
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
BR0108452A (pt) 2000-02-18 2003-04-01 Cv Therapeutics Inc Inibidores da oxidação parcial de ácido graxo no tratamento de insuficiência cardìaca congestiva
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6677343B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6677336B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6638970B2 (en) 2000-02-22 2003-10-28 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6573264B1 (en) 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
EP1505977B1 (en) * 2002-05-21 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Administration of a partial fatty acid oxidation inhibitor such as ranolazine for the treatment of diabetes
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
EP1567525B1 (en) * 2002-12-05 2007-06-27 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
WO2004063180A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2006515891A (ja) * 2003-01-17 2006-06-08 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 循環器疾患の処置に有効な置換ヘテロ環化合物
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
AU2004303882A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Gilead Palo Alto, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
US7683188B2 (en) * 2004-04-26 2010-03-23 TEVA Gyógyszergyár Zártkōrūen Mūkōdō Részvénytársaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
WO2005105769A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - Mycophenolate mofetil impurity
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200611692A (en) * 2004-07-20 2006-04-16 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
JP2008512465A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪酸酸化阻害剤としての置換ピペラジン化合物およびその使用
EP1841411A2 (en) * 2005-01-06 2007-10-10 Cv Therapeutics, Inc. Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine
CN100393312C (zh) * 2005-04-18 2008-06-11 吴建梅 霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
ES2363452T3 (es) * 2006-07-06 2011-08-04 Ares Trading S.A. Una composición farmacéutica oral de una anilinopirimidina, su preparación y uso de la misma.
EP2051583A4 (en) * 2006-08-16 2011-09-14 Aspreva Pharmaceuticals Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VASCULAR, AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES
JP2010518171A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
JP2010518169A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
US20080248112A1 (en) * 2007-02-13 2008-10-09 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
KR20100033490A (ko) * 2007-05-31 2010-03-30 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진
US20090076000A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched mycophenolate mofetil
AR068745A1 (es) * 2007-10-08 2009-12-02 Panacea Biotec Ltd Una composicion en forma de dosificacion farmaceutica oral de unidad de alta dosis de micofenolato sodico, metodo para utilizar dicha composicion y sus usos
KR20110013348A (ko) * 2008-02-06 2011-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 통증 치료를 위한 라놀라진의 용도
CA2729834A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Aspreva International Ltd. Formulations for treating eye disorders
US8962290B2 (en) 2008-08-26 2015-02-24 Intelligentnano Inc. Enhanced animal cell growth using ultrasound
US9012192B2 (en) * 2008-08-26 2015-04-21 Intelligentnano Inc. Ultrasound enhanced growth of microorganisms
WO2010022508A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Intelligentnano Inc. Enhanced animal cell growth using ultrasound
US20100292217A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Gilead Palo Alto, Inc. Ranolazine for the treatment of cns disorders
US8901128B2 (en) 2009-05-28 2014-12-02 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of ranolazine
WO2011036677A2 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
JP2023542418A (ja) 2020-09-27 2023-10-06 中国石油化工股▲ふん▼有限公司 不均化およびトランスアルキル化触媒、ならびに調製、ならびにそれらの利用
CN114456835B (zh) 2020-10-22 2023-06-06 中国石油化工股份有限公司 一种汽油组分的处理***和处理方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3374146A (en) * 1966-04-18 1968-03-19 American Cyanamid Co Sustained release encapsulation
US3705946A (en) * 1971-05-25 1972-12-12 Lilly Co Eli Method of treating hyperuricemia
JPS5542995B2 (ru) * 1972-02-24 1980-11-04
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US3903071A (en) * 1973-05-22 1975-09-02 Lilly Co Eli Mycophenolic acid derivatives
US4002718A (en) * 1974-10-16 1977-01-11 Arnar-Stone Laboratories, Inc. Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same
US4145918A (en) * 1976-09-07 1979-03-27 Akzona Incorporated Freeze-thaw indicator
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
DE2908794C2 (de) * 1978-03-09 1984-09-13 Japan Atomic Energy Research Institute, Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Polymerpräparates
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
DK164642C (da) * 1984-08-30 1992-12-14 Merrell Dow Pharma Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US4820523A (en) * 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
DE3613799C1 (de) * 1986-04-24 1987-09-03 Nattermann A & Cie Verwendung von Glycofurol zum Verfluessigen von Arzneimittelzubereitungen fuer das Abfuellen in Weichgelatinekapseln
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4727069A (en) * 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US5175000A (en) * 1987-06-30 1992-12-29 Vipont Pharmaceutical, Inc. Free amine benzophenanthridine alkaloid compositions
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament
AU5419690A (en) * 1989-03-31 1990-11-05 Children's Medical Center Corporation Treatment of aids dementia, myelopathy and blindness
DE69017915T2 (de) * 1989-10-26 1995-07-27 Nippon Shinyaku Co Ltd Zubereitung für den magen.
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
WO1992002229A1 (en) * 1990-08-10 1992-02-20 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5467037A (en) * 1994-11-21 1995-11-14 International Business Machines Corporation Reset generation circuit to reset self resetting CMOS circuits

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INT.J.PHARM. The filling of molten ibuprofen into hard gelatin capsules. -Vol. 59, 1990, p. 115-119. *
Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. -М.: Медицина, 1988, с. 350. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479307C1 (ru) * 2009-05-19 2013-04-20 Селджин Корпорейшн Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

Also Published As

Publication number Publication date
EP0697866A1 (en) 1996-02-28
NO954546L (no) 1995-11-10
HUT72978A (en) 1996-06-28
KR960702304A (ko) 1996-04-27
PL175583B1 (pl) 1999-01-29
ES2138661T3 (es) 2000-01-16
ATE187067T1 (de) 1999-12-15
AU6830194A (en) 1994-12-12
WO1994026266A1 (en) 1994-11-24
NO954546D0 (no) 1995-11-10
CN1122571A (zh) 1996-05-15
JPH08510254A (ja) 1996-10-29
PT697866E (pt) 2000-04-28
PL311654A1 (en) 1996-03-04
FI955439A (fi) 1995-11-10
NO308828B1 (no) 2000-11-06
IL109639A0 (en) 1994-08-26
CN1045884C (zh) 1999-10-27
GR3032021T3 (en) 2000-03-31
FI114286B (fi) 2004-09-30
CZ295495A3 (en) 1996-02-14
HU226470B1 (en) 2008-12-29
DE69421918D1 (de) 2000-01-05
HU9503224D0 (en) 1996-01-29
DK0697866T3 (da) 2000-04-17
US5455045A (en) 1995-10-03
AU674960B2 (en) 1997-01-16
CZ285297B6 (cs) 1999-06-16
BR1100723A (pt) 2000-04-18
EP0697866B1 (en) 1999-12-01
HU211270A9 (en) 1995-11-28
FI955439A0 (fi) 1995-11-10
US5554384A (en) 1996-09-10
JP3584037B2 (ja) 2004-11-04
US5472707A (en) 1995-12-05
DE69421918T2 (de) 2000-03-30
KR100296214B1 (ko) 2001-10-24
NZ266683A (en) 1996-08-27
IL109639A (en) 1998-02-08
BR9406604A (pt) 1996-01-02
TW434010B (en) 2001-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135182C1 (ru) Лекарственные формы с высокой дозировкой
EP0097523B1 (en) Extended action controlled release compositions
ES2200048T5 (es) Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y gliceridos poliglicolizados.
US5240712A (en) Therapeutic agents
RU95122420A (ru) Лекарственные формы с высокой дозировкой
DK144306B (da) Grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigoerelse af en aktiv bestanddel samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
EP0061217A2 (en) Ibuprofen-containing sustained release pharmaceutical composition
CZ282679B6 (cs) Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutického prostředku
TWI358407B (en) Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
JP2020532517A (ja) 高濃度プリドピジン製剤
HU195421B (en) Process for producing melted antihistamine compositions
US4491575A (en) Compressed products with retarded release of active substance, a process for their preparation and a process for the long-term administration of medicaments
JP2009542677A (ja) トロンビン受容体拮抗薬の固形製剤
CN112121025A (zh) 一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法
EP0299668B1 (en) Pharmaceutical composition containing ibuprofen
CN116509844A (zh) 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
CN100387233C (zh) 左旋吗啉硝唑在制备抗寄生虫感染药物中的用途
CA2162670C (en) High dose formulations of mycophenolate mofetil, mycophenolic acid and ranolazine
US3140229A (en) Laxative compositions containing (4, 4'-dihydroxy-2''-amino)-triphenylmethane and method of using same
US3940438A (en) Crystalline racemic 9α,11α,15(S)-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadienoic acid
KR20040018353A (ko) 약학적 제품, 약학적 제품의 제조방법 및 그의 용도
JPS6056974A (ja) 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤