RU2132183C1 - Ointment for treatment of patient with inflammatory and allergic skin damages - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, dermatology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the development of an ointment used for treatment of patients with inflammatory and allergic skin damages. The ointment has, %: beta-carotene, 1-8; sea buckthorn, 0.5-1.5; suspension of methylcellulose and propylene glycol in water as a carrier. The ointment suppresses carrageenin- and ПАФ-induced edemas and passive cutaneous anaphylaxis response. EFFECT: enhanced effectiveness of ointment. 1 cl, 3 tbl

Description

Изобретение относится к медицине и касается создания мази бета-каротина, которая может быть использована для лечения социально-значимой проблемы - воспалительных и аллергических поражений кожи. The invention relates to medicine and relates to the creation of beta-carotene ointment, which can be used to treat a socially significant problem - inflammatory and allergic skin lesions.

Известны способы лечения воспалительных и аллергических поражений кожи веществами различной химической структуры, из которых наиболее известны лекарственные вещества группы стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов (Базисная и клиническая фармакология. Под ред. Б.Катцунга. Пер. с англ. СПб. Невский диалект 1998). Однако многочисленные мази, имеющие в качестве активного ингредиента указанные вещества, имеют много различных недостатков (атрофия кожи, повышенная чувствительность, местные реакции и др.). Known methods for treating inflammatory and allergic skin lesions with substances of various chemical structures, of which the best known drugs are a group of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (Basic and Clinical Pharmacology. Edited by B. Katzung. Translated from English. St. Petersburg. Nevsky Dialect 1998). However, numerous ointments that have these substances as the active ingredient have many different drawbacks (skin atrophy, hypersensitivity, local reactions, etc.).

Известны также способы лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи мазью Радевит^®, содержащей жирорастворимые витамины A, E, D (Патент RU N 2004234, 1993). Препарат обладает репаративным, смягчающим и противозудным действием, нормализует процессы ороговения, усиливает защитную функцию кожи. Основные показания к применению: профилактика и лечение старения кожи, ихтиоз, себорейный дерматит, неинфицированные раны и язвы, аллергодерматозы вне стадии обострения. Однако Радевит^® противопоказан в остром периоде воспаления, гипервитаминозах A, E и D, а также при беременности.Methods are also known for treating inflammatory and allergic skin diseases with Radevit ^® ointment containing fat-soluble vitamins A, E, D (Patent RU N 2004234, 1993). The drug has a reparative, softening and antipruritic effect, normalizes keratinization processes, enhances the protective function of the skin. The main indications for use: prevention and treatment of skin aging, ichthyosis, seborrheic dermatitis, uninfected wounds and ulcers, allergic dermatoses outside the acute stage. However, Radevit ^{® is} contraindicated in the acute period of inflammation, hypervitaminosis A, E and D, as well as during pregnancy.

Известна также мазь Айрол Рош, содержащая в качестве активного вещества витамин A (третиноин, полностью транс-ретиноевая кислота), обладающая отшелушивающим, стимулирующим митотическую активность клеток кожи действием и применяемая преимущественно для лечения угрей обыкновенных, с преобладанием комедонов (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ "Лекарственные препараты в России" © ЗАО "АстраФармСервис" 1998). Airol Roche ointment is also known, which contains vitamin A as the active substance (tretinoin, completely trans-retinoic acid), which has an exfoliating effect that stimulates the mitotic activity of skin cells and is used mainly for the treatment of acne, with a predominance of comedones (VIDAL GUIDE) Of Russia "© ZAO AstraFarmService 1998).

Однако препарат не обладает выраженными противовоспалительным и антиаллергическим действием, а также имеет ряд противопоказаний к применению (острые воспалительные поражения кожи, ожоги, беременность). Препарат следует применять с осторожностью у больных, чья работа связана с длительным пребыванием на солнце, а также у лиц, которые в силу наследственности отличаются большой чувствительностью к свету и имеют склонность к кожным поражениям под воздействием солнечного света. При рентгенотерапии мазь может усиливать раздражение и покраснение кожи. However, the drug does not have pronounced anti-inflammatory and anti-allergic effects, and also has a number of contraindications for use (acute inflammatory skin lesions, burns, pregnancy). The drug should be used with caution in patients whose work is associated with prolonged exposure to the sun, as well as in individuals who, due to heredity, are highly sensitive to light and are prone to skin lesions under the influence of sunlight. With x-ray therapy, the ointment can increase irritation and redness of the skin.

Известна мазевая композиция для лечебных и косметический целей, содержащая: липиды, β- каротин, витамин C, хинозол, гидрокарбонат натрия, полиэтиленсилан, полиглицерин и воду (Патент RU, 2082386, A 61 K 7/00, 1997). Known ointment composition for therapeutic and cosmetic purposes, containing: lipids, β-carotene, vitamin C, quinosol, sodium bicarbonate, polyethylene silane, polyglycerol and water (Patent RU, 2082386, A 61 K 7/00, 1997).

Действие известной мази основано на включении β- каротина в липидные мембраны, что обеспечивает доставку витамино-лечебных добавок во внутренние слои кожного покрова. The action of the known ointment is based on the incorporation of β-carotene into lipid membranes, which ensures the delivery of vitamin-therapeutic additives to the inner layers of the skin.

Известная мазь обладает смягчающим, увлажняющим и заживляющим действием, однако при аллергических заболеваниях она малоэффективна. Known ointment has a softening, moisturizing and healing effect, however, with allergic diseases it is ineffective.

Известна композиция, содержащая в качестве активного вещества β- каротин в количестве 0,001-10% и носитель. Композиция используется в виде крема, геля, лосьона, пены, аэрозоля и для перорального применения в виде суспензий, таблеток, капсул. Композиция используется, в основном, для ингибирования образования черных угрей из-за избытка окисленных жиров (Патент Fr, 2558372, A 61 K 31/07, 1985). Однако при лечении воспалительных и аллергических поражений кожи ее эффективность является недостаточной. A known composition containing as an active substance β-carotene in an amount of 0.001-10% and a carrier. The composition is used in the form of a cream, gel, lotion, foam, aerosol and for oral use in the form of suspensions, tablets, capsules. The composition is mainly used to inhibit the formation of blackheads due to excess oxidized fats (Patent Fr, 2558372, A 61 K 31/07, 1985). However, in the treatment of inflammatory and allergic skin lesions, its effectiveness is insufficient.

Задачей настоящего изобретения является разработка мази, содержащей β- каротин для эффективного лечения воспалительных и аллергических поражений кожи. An object of the present invention is to provide an ointment containing β-carotene for the effective treatment of inflammatory and allergic skin lesions.

Поставленная задача решается описываемой мазью для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи, содержащей β- каротин 1-8% и 0,5-1,5% облепихового масла и фармацевтического носителя. В качестве носителя использовалась смесь, содержащая в 1 мл носителя - 0,1 мл воды, 0,7 мл 8% метилцеллюлозы, 0,2 мл пропиленгликоля. Конкретный состав носителя может быть изменен в зависимости от требуемой консистенции. Состав готовят путем смешения наполнителя с бета-каротином и облепиховым маслом либо путем предварительного смешения облепихового масла с наполнителем и затем добавлением бета-каротина. The problem is solved by the described ointment for the treatment of inflammatory and allergic skin lesions containing β-carotene 1-8% and 0.5-1.5% sea buckthorn oil and pharmaceutical carrier. As the carrier, a mixture was used containing in 1 ml of the carrier, 0.1 ml of water, 0.7 ml of 8% methylcellulose, 0.2 ml of propylene glycol. The specific composition of the carrier can be changed depending on the desired consistency. The composition is prepared by mixing the filler with beta-carotene and sea buckthorn oil, or by first mixing the sea buckthorn oil with the filler and then adding beta-carotene.

Эффективность заявленной мази основана на том, что в присутствии облепихового масла в количестве 0,5-1,5%, β- каротин обладает более выраженным антиаллергическим и противовоспалительным действием. The effectiveness of the claimed ointment is based on the fact that in the presence of sea buckthorn oil in an amount of 0.5-1.5%, β-carotene has a more pronounced anti-allergic and anti-inflammatory effect.

Использование в качестве компонента состава мази облепихового масла определяется прежде всего усилением фармакологической активности бета-каротина, а также улучшением химико-фармацевтических свойств заявленной мази. За пределами как нижнего, так и верхнего значения содержания каждого из компонентов эффективность заявленной мази снижается до уровня прототипа. Use as a component of the composition of the ointment of sea buckthorn oil is determined primarily by enhancing the pharmacological activity of beta-carotene, as well as improving the chemical and pharmaceutical properties of the claimed ointment. Outside of both the lower and upper values of the content of each of the components, the effectiveness of the claimed ointment is reduced to the level of the prototype.

Ниже приведены эксперименты предложенной мази при заявленном соотношении. Поскольку в заявленном материале компонентов эффективность мази одинакова, то приведены данные экспериментов при среднем значении содержания компонентов. Below are the experiments of the proposed ointment with the stated ratio. Since the effectiveness of the ointment is the same in the claimed component material, the experimental data are given for the average content of the components.

Модель ПАФ-индуцированного отека у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г. Полный адъювант Фрейда (ПАФ) вводился субплантарно по 0,1 мл в правую лапу. Исследуемые мази, в том числе и заявленная мазь (содержащая бета-каротин 5% и облепиховое масло 1%, носитель 94%) наносились тонким равномерным слоем непосредственно после введения флогогенного агента. Объем лап измерялся через 24 часа после инициации процесса с помощью плетизмометра. Величину относительного отека рассчитывали по формуле:
(П-Л/Л)•100%,
где П - объем правой лапы; Л - объем левой лапы.Model PAF-induced edema in rats
White outbred male rats weighing 200-300 g were used in the experiment. Freud's complete adjuvant (PAF) was injected sub-implantally at 0.1 ml into the right paw. The tested ointments, including the claimed ointment (containing beta-carotene 5% and sea buckthorn oil 1%, carrier 94%) were applied in a thin uniform layer immediately after administration of the phlogogenic agent. Paw volume was measured 24 hours after the initiation of the process using a plethysmometer. The relative edema was calculated by the formula:
(P-L / L) • 100%,
where P is the volume of the right paw; L is the volume of the left paw.

Эффект терапевтического воздействия мази оценивали по степени угнетения воспалительной реакции (выраженный в %) по сравнению с контролем (не леченные животные), 5% мазью - прототипом, 5% мазью облепихового масла, а также с эталоном - 10% мазью индометацина и аналогом - 0,05% мазью Aйрол^® Рош. Результаты исследования представлены ниже.The effect of the therapeutic effect of the ointment was evaluated by the degree of suppression of the inflammatory reaction (expressed in%) compared with the control (untreated animals), 5% ointment - the prototype, 5% ointment sea buckthorn oil, and also with the standard - 10% indomethacin ointment and analog - 0 , 05% ointment Ayrol ^® Roche. The results of the study are presented below.

Торможение ПАФ индуцированного отека (в %) под влиянием 5% мази прототипа; заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла; 10% мази индометацина; 0,05% мази Айрол^® Рош; 5%-го облепихового масла.Inhibition of PAP induced edema (in%) under the influence of 5% of the prototype ointment; claimed 5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil; 10% ointment of indomethacin; 0.05% ointment Airol ^® Roche; 5% sea buckthorn oil.

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототип - 20%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 94% - 26%^*
10% мазь индометацина - 28%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 0%
5% облепиховое масло, носитель 95% - 5%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, 5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, обладает выраженным противовоспалительным действием на модели ПАФ индуцированного отека, сравнимым с действием эталонного препарата - индометацина. 0,05% мазь Айрол^® Рош на этой модели воспаления не оказывает противовоспалительного действия, а мазь по прототипу, обладает меньшей эффективностью.Control - 0%
5% beta-carotene ointment - prototype - 20% ^*
5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil, carrier - 94% - 26% ^*
10% indomethacin ointment - 28% ^*
0.05% Ointment Airol ^® Roche - 0%
5% sea buckthorn oil, carrier 95% - 5%
Note: ^* - p <0.05 compared with control
Thus, 5% beta-carotene ointment, containing 1% sea buckthorn oil, has a pronounced anti-inflammatory effect on the PAP model of induced edema, comparable to the action of the reference drug, indomethacin. 0.05% Airol ^® Roche ointment on this model of inflammation does not have an anti-inflammatory effect, and the ointment according to the prototype is less effective.

Модель каррагенин-индуцированного отека у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г. В правую лапу крыс субплантарно по 0,1 мл вводился 2% раствор каррагенина. Схема, условия проведения эксперимента и исследуемые вещества были аналогичны описанным выше (см. Модель ПАФ индуцированного отека у крыс). Измерение объема лап проводилось через 3 после введения каррагенина. Результаты исследования представлены ниже.Rat carrageenin-induced edema
White outbred male rats weighing 200-300 g were used in the experiment. A 2% solution of carrageenin was injected into the right paw of rats with a sub ml implant of 0.1 ml. The design, experimental conditions, and test substances were similar to those described above (see Model PAF-induced edema in rats). The measurement of paw volume was carried out 3 after the administration of carrageenin. The results of the study are presented below.

Торможение каррагенин-индуцированного (в %) отека под влиянием 5% мази прототипа, заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла, 10% мази индометацина, 0,05% мази Айрол^® Рош, мази, содержащей облепиховое масло 5%, носитель - остальное.Inhibition of carrageenin-induced (in%) edema under the influence of a 5% prototype ointment, claimed by 5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil, 10% indomethacin ointment, 0.05% Airol ^® Rosh ointment, sea buckthorn ointment 5 %, the carrier is the rest.

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототипа - 12%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 96% - 19%^*
10% мазь индометацина - 30%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 2%
5% облепиховое масло, носитель 95% - 5%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, 5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, обладает противовоспалительным действием на модели каррагенин индуцированного отека. Однако этот эффект является менее выраженным, чем у 10% мази индометацина, но более выраженным, чем у мази-прототипа, и мази, содержащей только облепиховое масло, 0,05% мазь Айрол^® Рош на этой модели, как и при ПАФ индуцированном отеке не оказывает противовоспалительного действия.Control - 0%
5% beta-carotene ointment - prototype - 12% ^*
5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil, carrier - 96% - 19% ^*
10% indomethacin ointment - 30% ^*
0.05% Ointment Airol ^® Roche - 2%
5% sea buckthorn oil, carrier 95% - 5%
Note: ^* - p <0.05 compared with control
Thus, 5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil has an anti-inflammatory effect on the carrageenin-induced edema model. However, this effect is less pronounced than that of 10% ointment of indomethacin, but more pronounced than that of the prototype ointment, and an ointment containing only sea buckthorn oil, 0.05% Airol ^® Roche ointment in this model, as well as with PAF-induced edema no anti-inflammatory effect.

Модель реакции пассивной кожной анафилаксии у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г.Rat passive cutaneous anaphylaxis reaction model
The experiment used white outbred male rats weighing 200-300 g

Получение сыворотки с реагиноподобными антителами. Животные получают внутрибрюшинно 1 мл смеси, содержащей 100 мкг овальбумина и 30 мг гидрата окиси алюминия. Через 10 дней животных анестезировали эфиром и забирали у них кровь, из которой готовили сыворотку, содержащую антитела в разведении 1:64. Obtaining serum with reagin-like antibodies. Animals receive intraperitoneally 1 ml of a mixture containing 100 μg of ovalbumin and 30 mg of aluminum oxide hydrate. After 10 days, the animals were anesthetized with ether and blood was taken from them, from which serum containing antibodies at a dilution of 1:64 was prepared.

Полученную сыворотку вводили внутрикожно в области спины животного. Место инъекции обрабатывали мазями исследуемых лекарственных веществ один раз в сутки (два раза в ходе эксперимента). Через 48 ч животным в хвостовую вену вводили разрешающую дозу антигена и красителя (синьки Эванса). После этого через 1 час животных забивали и вырезали участки кожи спины в месте инъекции сыворотки. Интенсивность реакции пассивной кожной анафилаксии оценивали по диаметру образовавшегося пятна. Результаты эксперимента статистически обрабатывали. The resulting serum was administered intradermally in the back of the animal. The injection site was treated with ointments of the studied medicinal substances once a day (twice during the experiment). After 48 hours, the animals received a resolving dose of antigen and dye (Evans blue) in the tail vein. After that, after 1 hour, the animals were slaughtered and excised areas of the skin of the back at the injection site of the serum. The intensity of the reaction of passive cutaneous anaphylaxis was evaluated by the diameter of the formed spot. The experimental results were statistically processed.

Эффективность исследуемого препарата на данной модели оценивали, сравнивая интенсивность реакции пассивной кожной анафилаксии у животных опытной и контрольной групп. The effectiveness of the studied drug in this model was evaluated by comparing the intensity of the reaction of passive cutaneous anaphylaxis in animals of the experimental and control groups.

Результаты исследования представлены ниже. The results of the study are presented below.

Торможение реакции пассивной кожной анафилаксии (в %) под влиянием 5% мази прототипа, заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла, 10% мази индометацина, 0,05% мази Айрол^® Рош и 5%-го облепихового масла.Inhibition of the reaction of passive cutaneous anaphylaxis (in%) under the influence of a 5% ointment of the prototype claimed by 5% ointment of beta-carotene containing 1% sea buckthorn oil, 10% ointment of indomethacin, 0.05% ointment Ayrol ^® Roche and 5% sea buckthorn oil .

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототип - 40%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 94% - 98%^*
10% мазь индометацина - 89%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 55%^*
5% облепиховое масло, носитель - остальное - 8%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, заявленная мазь обладает более выраженным антиаллергическим действием по сравнению с прототипом на модели реакции пассивной кожной анафилаксии.Control - 0%
5% beta-carotene ointment - prototype - 40% ^*
5% beta-carotene ointment containing 1% sea buckthorn oil, carrier - 94% - 98% ^*
10% indomethacin ointment - 89% ^*
0.05% Ointment Airol ^® Roche - 55% ^*
5% sea buckthorn oil, carrier - the rest - 8%
Note: ^* - p <0.05 compared with control
Thus, the claimed ointment has a more pronounced antiallergic effect compared with the prototype in the reaction model of passive skin anaphylaxis.

Испытаны также мази с нижним и верхним значением компонентов, полученные результаты аналогичны, приведенным выше. Ointments with the lower and upper values of the components were also tested, the results obtained are similar to those given above.

Способ отработан на 60 белых беспородных крысах самцах. Все результаты исследования обработаны с помощью методов вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента-Фишера. Было показано, что заявленная мазь тормозит развитие каррагенин и ПАФ индуцированных отеков лап крыс и проявлений реакций пассивной кожной анафилаксии. Из анализа этих эффектов следует, что β- каротин в виде 1-8% мази, содержащей дополнительно 0,5-1% облепихового масла и в качестве носителя смесь метилцеллюлозы, пропиленгликоля и воды, предпочтительно: 0,1 мл воды, 0,7 мл 8% метилцеллюлозы и 0,2 мл пропиленгликоля на 1 мл носителя, обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. Согласно рекомендациям Фармакологического комитета МЗ России по экспериментальному изучению противоаллергической активности фармакологических препаратов можно сделать выводы о наличии у исследованной мази противовоспалительной и антиаллергической активности на основании того, что она подавляет каррагенин и ПАФ индуцированные отеки и реакции пассивной кожной анафилаксии более эффективно, чем мазь - прототип, а, кроме того заявленная мазь сравнима по своему терапевтическому действию с эталоном (индометацином). The method worked out on 60 white mongrel rats males. All research results were processed using methods of variation statistics using the Student-Fisher test. It was shown that the claimed ointment inhibits the development of carrageenin and PAF-induced edema of the paws of rats and the manifestations of passive skin anaphylaxis reactions. From an analysis of these effects, it follows that β-carotene in the form of 1-8% ointment containing an additional 0.5-1% sea buckthorn oil and as a carrier a mixture of methyl cellulose, propylene glycol and water, preferably: 0.1 ml of water, 0.7 ml of 8% methylcellulose and 0.2 ml of propylene glycol per 1 ml of carrier, has anti-inflammatory and anti-allergic effects. According to the recommendations of the Pharmacological Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation for the experimental study of the antiallergic activity of pharmacological preparations, it can be concluded that the ointment has anti-inflammatory and antiallergic activity on the basis of the fact that it suppresses carrageenin and PAP induced edema and passive skin anaphylaxis reactions more effectively than the prototype ointment, and, in addition, the claimed ointment is comparable in its therapeutic effect with a standard (indomethacin).

Способ лечения заявленной мазью оказался простым и эффективным и, по существу, новым на сегодняшний день методом лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи. Данные об эффективности заявленной мази тормозить каррагенин и ПАФ индуцированные отеки, реакцию пассивной кожной анафилаксии получены нами впервые. Учитывая многочисленные данные о безопасности этого препарата можно говорить о том, что предложенная нами мазь окажется в арсенале остро необходимых средств, используемых для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи. The method of treatment with the claimed ointment turned out to be simple and effective and, essentially, a new method for the treatment of inflammatory and allergic skin diseases. Data on the effectiveness of the claimed ointment to inhibit carrageenin and PAF-induced edema, the reaction of passive cutaneous anaphylaxis were obtained by us for the first time. Given the numerous data on the safety of this drug, we can say that the ointment we have proposed will be in the arsenal of urgently needed products used to treat inflammatory and allergic skin diseases.

Claims (1)

Мазь для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи, содержащая бета-каротин и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит облепиховое масло, в качестве носителя содержит суспензию метилцеллюлозы и пропиленгликоля в воде при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бета-каротин - 1 - 8
Облепиховое масло - 0,5 - 1,5
Носитель - ОстальноеAn ointment for the treatment of inflammatory and allergic skin lesions containing beta-carotene and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that it additionally contains sea buckthorn oil, as a carrier contains a suspension of methylcellulose and propylene glycol in water in the following ratio, wt.%:
Beta Carotene - 1 - 8
Sea buckthorn oil - 0.5 - 1.5
Media - Other