RU2130932C1 - Derivatives of 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3- -carboxylic acid, methods of their synthesis, pharmaceutical composition, intermediate compound, method of patient treatment - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to derivatives of 5-amino-8-methyl-7- -pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid of the formula (I)

where R¹ - H; R² - H, lower alkyl, halogenated lower alkanoyl or a carboxylic acid ester residue; R³-R⁶ - hydrogen atom or lower alkyl or two of R⁴,R⁵,R⁶ can form in common a group -(CH₂)_n where n = 2, their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts which show an excellent antibacterial activity. EFFECT: improved method of synthesis, strong antibacterial activity. 17 cl, 7 tbl, 37 ex

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к новым производным 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, их стереоизомерам и их фармакологически приемлемым солям, обладающим прекрасной антибактериальной активностью, а также к способам их получения. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическому препарату, содержащему эффективное количество производного и применимому для лечения инфекционных заболеваний, к способу лечения и к промежуточным соединениям для синтеза производных.The scope of the invention
The invention relates to new derivatives of 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid, their stereoisomers and their pharmacologically acceptable salts having excellent antibacterial activity, as well as to methods for their preparation. The invention also relates to a pharmaceutical preparation containing an effective amount of a derivative and applicable for the treatment of infectious diseases, to a method of treatment and to intermediates for the synthesis of derivatives.

Описание прототипов
Ципрофлоксацин относится к хорошо документированному антибактериальному средству с хинолиновым ядром, замещенным в положении 1 циклопропильной группой (Каталог фирмы Мерк, II-ое издание, 2315).Description of prototypes
Ciprofloxacin refers to a well-documented antibacterial agent with a quinoline core substituted in position 1 with a cyclopropyl group (Merck Catalog, 2nd Edition, 2315).

Попытки улучшить ципрофлоксацин были направлены на введение разнообразных заместителей в положения 5, 7 и 8, однако настоящее изобретение относится к впервые полученным производным хинолона с аминогруппой в 5 положении и метильной группой в 8 положении в сочетании с пирролидинильной группой в 7 положении. Attempts to improve ciprofloxacin have been directed to the introduction of a variety of substituents at positions 5, 7 and 8, however, the present invention relates to first-time derivatives of quinolone with an amino group at 5 position and a methyl group at 8 position in combination with a pyrrolidinyl group at 7 position.

В настоящее время антибактериальная активность производных хинолона либо недостаточна, а если и достаточна, то сопровождается тяжелыми нежелательными эффектами, такими как фототоксичность, хромосомная аберрация, судороги и т. д., в силу чего последние средства создают проблему безопасности. Currently, the antibacterial activity of quinolone derivatives is either insufficient, and if sufficient, it is accompanied by severe undesirable effects, such as phototoxicity, chromosomal aberration, convulsions, etc., due to which the latter drugs pose a safety problem.

Следующие ссылки документально подтверждают вышеуказанные проблемы, связанные с хинолоновыми антибактериальными средствами. The following links document the above problems associated with quinolone antibacterial agents.

1) "Хинолоновые противомикробные средства", 2-ое издание, глава 26, ред. D.C. Hooper, J.S. Wolfson,
Американское общество микробиологии, Вашингтон Д. К., 1993, стр. 489 (речь идет о фототоксичности, хромосомной аберрации, судорогах и т.д.).1) “Quinolone Antimicrobial Agents,” 2nd Edition, Chapter 26, ed. DC Hooper, JS Wolfson,
American Society of Microbiology, Washington, D.C., 1993, p. 489 (we are talking about phototoxicity, chromosomal aberration, convulsions, etc.).

2) Анализ на мутагенность, 2 (3), стр. 154 (1993) (хромосомная аберрация и т.д.). 2) Analysis for mutagenicity, 2 (3), p. 154 (1993) (chromosomal aberration, etc.).

3) Environ. Mol. Mutagen, 13, стр. 238 (1989) (хромосомная аберрация и т.д.). 3) Environ. Mol. Mutagen, 13, p. 238 (1989) (chromosomal aberration, etc.).

Нижеследующим подчеркивается связь конкретных показателей применяемых заместителей в отдельных положениях с указанными затруднениями. К примеру, известно, что введение сравнительно объемистого заместителя, такого как атом хлора или метильная группа в 8 положение хинолинового ядра желательны для противомикробной активности, однако многие соединения, имеющие в 8 положении в качестве заместителя атом хлора, создают тяжелые нежелательные эффекты, такие как фототоксичность, хромосомная аберрация и т.д., а соединения с метильным заместителем также создают тяжелые нежелательные эффекты, такие как хромосомная аберрация и т.д. Применение подобных соединений связано с большими затруднениями с точки зрения их безопасности. The following emphasizes the relationship of specific indicators of the substituents used in certain provisions with the indicated difficulties. For example, it is known that the introduction of a relatively bulky substituent, such as a chlorine atom or a methyl group at the 8 position of the quinoline nucleus, is desirable for antimicrobial activity, however, many compounds having a chlorine atom at the 8 position as a substituent create severe undesirable effects, such as phototoxicity , chromosomal aberration, etc., and compounds with a methyl substituent also produce severe undesirable effects, such as chromosomal aberration, etc. The use of such compounds is associated with great difficulties in terms of their safety.

К широко применяемым в 5 положении заместителям относятся аминогруппа, атом галогена или метильная группа и т.д., но указанные заместители обладают недостатком, заключающимся в понижении противомикробной активности, а кроме того создают тяжелые нежелательные эффекты, такие как фототоксичность, хромосомная аберрация и т.д., вследствие чего возникает проблема безопасности. The substituents widely used in the 5th position include an amino group, a halogen atom or a methyl group, etc., but these substituents have the disadvantage of lowering antimicrobial activity, and also create severe undesirable effects, such as phototoxicity, chromosomal aberration, etc. etc., resulting in a security problem.

Кроме того, введение в 7 положение пиперазинильной группы не создает достаточной противомикробной активности, а введение 3-аминопирролидинильной группы, обладающей достаточной противомикробной активностью, приводит к возникновению тяжелых нежелательных эффектов, таких как хромосомная аберрация и т.д., т.е. снова возникает проблема безопасности. In addition, the introduction of the piperazinyl group at the 7th position does not create sufficient antimicrobial activity, and the introduction of a 3-aminopyrrolidinyl group with sufficient antimicrobial activity leads to severe undesirable effects, such as chromosomal aberration, etc., i.e. the security issue again.

EP 0248361 раскрывает фармацевтическую композицию, проявляющую актибактериальную синергическую активность. Указанная композиция включает производное цефалоспорина (I) и производное антибиотика пенема (II). Композиция проявляет синергически увеличенную активность против широкого спектра грам-положительных и отрицательных бактерий, включая (1)-устойчивые штаммы и анаэробы. EP 0248361 discloses a pharmaceutical composition exhibiting an antibacterial synergistic activity. The composition comprises a cephalosporin derivative (I) and a penem (II) antibiotic derivative. The composition exhibits synergistically increased activity against a wide range of gram-positive and negative bacteria, including (1) -resistant strains and anaerobes.

Краткое изложение сущности изобретения. Summary of the invention.

Исследования, направленные на решение вышеуказанной проблемы, привели к настоящему изобретению, а именно, созданию производных 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты с 5-аминогруппой, 8-метилом и 7-пирролидинилом в хинолиновом ядре. Studies aimed at solving the above problem led to the present invention, namely, the creation of derivatives of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid with 5-amino group, 8-methyl and 7 -pyrrolidinyl in the quinoline nucleus.

Соединения настоящего изобретения обладают очень эффективной антибактериальной активностью, более того, их применение не приводит к тяжелым нежелательным эффектам фитотоксичности, хромосомной аберрации, судорогам и т. д. вопреки тому, что можно было ожидать на основе ранее предпринятых попыток. Кроме того, соединения настоящего изобретения характеризуются прекрасным тканевым распределением, что позволяет быстро достигать высокой концентрации соединения в целевых тканях легких, почек и т.д., являющихся объектом лечения. The compounds of the present invention have very effective antibacterial activity, moreover, their use does not lead to severe undesirable effects of phytotoxicity, chromosomal aberration, convulsions, etc., contrary to what could be expected on the basis of earlier attempts. In addition, the compounds of the present invention are characterized by excellent tissue distribution, which allows you to quickly achieve a high concentration of the compound in the target tissues of the lungs, kidneys, etc., which are the object of treatment.

Согласно настоящему изобретению даются новые производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I):

где R¹ представляет водород или низший алкил;
R² представляет водород, низший алкил, низший алканоил, галогенированный низший алканоил или остаток эфира карбоновой кислоты; R³ представляет водород или низший алкил;
R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород или низший алкил, или двое из R⁴, R⁵ и R⁶ могут совместно образовать -(CH₂)_n-группу, где n = 1 или 2, их стереиозомеры или их фармакологически приемлемые соли.According to the present invention, new 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivatives of the general formula (I) are provided:

where R ¹ represents hydrogen or lower alkyl;
R ² represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, halogenated lower alkanoyl or a carboxylic acid ester residue; R ³ represents hydrogen or lower alkyl;
R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ each independently represents hydrogen or lower alkyl, or two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ can together form a - (CH ₂ ) _n group, where n = 1 or 2, their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts.

Даются также способ получения таких соединений, фармацевтические препараты, содержащие эффективные количества этих соединений и способы лечения инфекционных заболеваний путем введения больным эффективного количества указанных соединений. A method for preparing such compounds, pharmaceutical preparations containing effective amounts of these compounds and methods for treating infectious diseases by administering to patients an effective amount of these compounds are also provided.

Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения даются новые производные 8-метилхинолин-3-карбоновой кислоты формулы (II):

где R⁷ представляет низший алкил;
R⁸ представляет нитрогруппу или аминогруппу;
X представляет атом галогена,
являющихся эффективными промежуточными соединениями для получения вышеупмомянутых соединений формулы (I).According to yet another embodiment of the present invention, novel 8-methylquinoline-3-carboxylic acid derivatives of formula (II) are provided:

where R ⁷ represents lower alkyl;
R ⁸ represents a nitro group or an amino group;
X represents a halogen atom,
which are effective intermediates for the preparation of the aforementioned compounds of formula (I).

Подробное описание изобретения
Рекомендуемыми воплощениями настоящего изобретения даются следующие соединения общей формулы (I);
1) где R¹, R² и R³ каждый представляет атом водорода,
2) где R⁴ и R⁵ совместно образуют -(CH₂)₂-группу,
3) где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет атом водорода,
4) где R⁴-метил; R⁵ и R⁶ каждый представляет атом водорода. Кроме того, рекомендуемые воплощения настоящего изобретения включают способ получения указанных соединений, фармацевтические препараты, содержащие эффективное количество таких соединений, и способы лечения инфекционных заболеваний путем введения больным эффективного количества этих соединений, а также промежуточные соединения для их получения.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Recommended embodiments of the present invention provide the following compounds of general formula (I);
1) where R ¹ , R ² and R ³ each represents a hydrogen atom,
2) where R ⁴ and R ⁵ together form a - (CH ₂ ) ₂ group,
3) where R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ each represents a hydrogen atom,
4) where R ^{4 is} methyl; R ⁵ and R ⁶ each represents a hydrogen atom. In addition, recommended embodiments of the present invention include a method for preparing said compounds, pharmaceutical preparations containing an effective amount of such compounds, and methods for treating infectious diseases by administering to patients an effective amount of these compounds, as well as intermediates for preparing them.

В вышеприведенных формулах (I) и (II) низший алкил, представленный R¹, R², R³R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, содержит 1-4 атома углерода, например; метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, или трет-бутил и т.д.; R² представляет также низший алканоил, галогенированный низший алканоил или остаток эфира карбоновой кислоты. Если R² представляет низший алканоил, то такая группа содержит 1-6 атомов углерода, например: формил, ацетил, пропаноил, бутироил или триметилацетил и т.д.; если R² представляет галогенированный низший алканоил, то такая группа состоит из 1-4 атомов углерода и 1-5 атомов галогена, причем отдельные атомы галогена включают атомы фтора, хлора, брома и т.д., примеры таких групп включают: фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и т.д.; если R² представляет остаток эфира карбоновой кислоты, такой остаток является алкоксикарбонилом или арилоксикарбонилом, например: бензилоксикарбонилом, этоксикарбонилом, метоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.д.; атом галогена, представленный X, может быть, например: атомом фтора, атомом хлора, атомом брома и т.д.In the above formulas (I) and (II), lower alkyl represented by R ¹ , R ² , R ³ R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ contains 1-4 carbon atoms, for example; methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl, etc .; R ² also represents lower alkanoyl, a halogenated lower alkanoyl or a carboxylic acid ester residue. If R ² represents lower alkanoyl, then such a group contains 1-6 carbon atoms, for example: formyl, acetyl, propanoyl, butyroyl or trimethylacetyl, etc .; if R ² represents a halogenated lower alkanoyl, then such a group consists of 1-4 carbon atoms and 1-5 halogen atoms, with individual halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine, etc., examples of such groups include: fluoroacetyl, difluoroacetyl trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, etc .; if R ² represents a carboxylic acid ester residue, the residue is alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl, for example: benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc .; the halogen atom represented by X may be, for example: a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.

Кроме того, двое из R⁴, R⁵ и R⁶ совместно образуют -(CH₂)_n-группу (где n = 1 или 2), например, R⁴ и R⁵ объединяются с образованием -CH₂-группы или -(CH₂)₂-группы, точно также R₅ и R⁶ соединяются вместе с образованием -CH₂-группы или -(CH₂)₂-группы.In addition, two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ together form a - (CH ₂ ) _n group (where n = 1 or 2), for example, R ⁴ and R ⁵ combine to form an -CH ₂ group or - ( CH ₂ ) ₂ groups; likewise, R ₅ and R ⁶ join together to form an —CH ₂ group or - (CH ₂ ) ₂ group.

Соединения настоящего изобретения общей формулы (I) при желании могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли, и полученные соли могут быть затем вновь переведены в свободные соединения формулы (I). The compounds of the present invention of general formula (I) can, if desired, be converted into pharmacologically acceptable salts, and the resulting salts can then be converted again to the free compounds of formula (I).

Фармакологически приемлемые соли соединений настоящего изобретения общей формулы (I) могут быть солями, образованными добавлением кислот, и солями, образованными добавлением щелочей. Примеры солей с кислотами включают соли минеральных кислот, например: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, фосфат и т.д., и соли органических кислот, например: ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, малат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, манделат, 10-камфорсульфонат, тартрат, лактат и т.д. Примеры солей с щелочами включают соли неорганических щелочей, например: соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и т.д., и соли органических оснований, например: соли этаноламина, N,N-диалкиламина и т.д. Pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention of general formula (I) may be salts formed by the addition of acids and salts formed by the addition of alkalis. Examples of salts with acids include salts of mineral acids, for example: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate, etc., and salts of organic acids, for example: acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, malate, methanesulfonate, p -toluenesulfonate, mandelate, 10-camphorsulfonate, tartrate, lactate, etc. Examples of salts with alkalis include salts of inorganic alkalis, for example: salts of sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, etc., and salts of organic bases, for example: salts of ethanolamine, N, N-dialkylamine, etc.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) имеют один или несколько асимметрических атомов углерода, такая молекула соединения, любые стереоизомеры или смеси стереоизомеров охватываются объемом изобретения. Compounds of the above general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms, such a molecule of a compound, any stereoisomers or mixtures of stereoisomers are encompassed by the scope of the invention.

Следующие соединения могут быть приведены в качестве реальных примеров производных 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, но ими не исчерпываются примеры возможных соединений настоящего изобретения. The following compounds can be given as real examples of derivatives of 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid, but they do not exhaust examples of possible compounds of the present invention.

(1) 5-Амино-7-(7-амино-5-азаспиро/2.4/гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. (1) 5-amino-7- (7-amino-5-azaspiro / 2.4 / hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3 -carboxylic acid.

(2) 5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-7-(7-метиламино-5-азаспиро/ 2,4/гепт-5-ил/-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. (2) 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-7- (7-methylamino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl / -4-oxoquinoline -3-carboxylic acid.

(3) 5-Амино-1-циклопропил-7-(7-диметиламино-5-азаспиро/2,4/-гепт-5-ил)-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. (3) 5-amino-1-cyclopropyl-7- (7-dimethylamino-5-azaspiro / 2,4 / -hept-5-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxoquinoline-3-carboxylic acid.

(4) 5-Амино-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота,
(5) 5-Амино-7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.(4) 5-amino-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid,
(5) 5-amino-7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.

(6) 5-Амино-7-(3-амино-4,4-диметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. (6) 5-amino-7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.

(7) 5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,
(8) 5-Амино-7-(3-амино-4-метилен-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4 дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,
(9) 5-Амино-7-(1-амино-3-азабицикло/3.1.0/гекс-3-ил)-1-цикло-пропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,
(10) 5-Амино-1-циклопропил-7-(3-диметиламино-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,
(11) 5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-7-(3-метиламино-1- пирролидинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,
их стереоизомеры или их фармакологически приемлемые соли.(7) 5-amino-7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid,
(8) 5-amino-7- (3-amino-4-methylene-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid,
(9) 5-amino-7- (1-amino-3-azabicyclo / 3.1.0 / hex-3-yl) -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4 -oxoquinoline-3-carboxylic acid,
(10) 5-amino-1-cyclopropyl-7- (3-dimethylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid,
(11) 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid,
their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts.

Из перечисленных соединений особенно рекомендуются соединения (1), (4) и (5), их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Of these compounds, compounds (1), (4) and (5), their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts are particularly recommended.

Согласно настоящему изобретению даются разнообразные способы получения новые производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты вышеприведенной общей формулы (I), в том числе и разъясняемые ниже способы. Нижеследующие способы получения не следует рассматривать, как исчерпывающие. According to the present invention, various processes are provided for the preparation of new 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivatives of the above general formula (I), including the methods explained below. The following preparation methods should not be construed as exhaustive.

Согласно одному из примеров способа получения настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены реакцией в растворителе производного 7-галогенированной хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (III)

где R¹ и X принимают вышеуказанные значения,
с производным пирролидина общей формулы (IV):

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают вышеуказанные значения,
в присутствии или отсутствие основания с последующим, если необходимо, гидролизом.According to one example of a process for preparing the present invention, compounds of general formula (I) can be prepared by reaction in a solvent of a 7-halogenated quinoline-3-carboxylic acid derivative of general formula (III)

where R ¹ and X take the above values,
with a pyrrolidine derivative of the general formula (IV):

where R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ take the above values,
in the presence or absence of a base followed by, if necessary, hydrolysis.

В способе настоящего изобретения может быть использован любой приемлемый растворитель. Примеры инертных растворителей включают: спирты, например: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д; апротонные полярные растворители, например: ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфоростриамид и т.д.; ароматические углеводороды, например: бензол, толуол и т.д.; органические основания, например: пиридин, пиколин, лутидин, коллидин и т.д; или смеси указанных растворителей. Могут быть использованы следующие основания: триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло/5.4.0/-7-ундецен, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, 1,4-диазабицикло/2.2.2/-октан, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д. Кроме того, если органическое основание применяют в качестве растворителя, такое основание может быть использовано вместо вышеперечисленных. Any suitable solvent may be used in the method of the present invention. Examples of inert solvents include: alcohols, for example: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, etc .; aprotic polar solvents, for example: acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorostriamide, etc .; aromatic hydrocarbons, for example: benzene, toluene, etc .; organic bases, for example: pyridine, picoline, lutidine, collidine, etc .; or mixtures of these solvents. The following bases may be used: triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo / 5.4.0 / -7-undecene, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo / 2.2.2 l-octane, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc. In addition, if an organic base is used as a solvent, such a base can be used instead of the above.

Реакция может быть проведена в температурном интервале от температуры бани со льдом до температуры кипения, применяемого в реакции растворителя. The reaction can be carried out in the temperature range from the temperature of the ice bath to the boiling point used in the reaction of the solvent.

Гидролиз может быть осуществлен известными способами в присутствии кислоты или щелочи. В реакции кислотного гидролиза могут применяться такие кислоты, как соляная кислота, серная кислота и т.д., а в реакции щелочного гидролиза могут применяться такие основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Указанные кислоты или основания могут применяться в виде водных растворов или же в виде раствора в органическом растворителе, например: метаноле, этаноле, н-бутаноле, втор-бутаноле, трет-бутаноле и т.д., возможно с добавлением воды. Hydrolysis can be carried out by known methods in the presence of acid or alkali. In the acid hydrolysis reaction, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. can be used, and in the alkaline hydrolysis reaction, bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used. These acids or bases can be used as aqueous solutions or as a solution in an organic solvent, for example: methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., possibly with the addition of water.

Реакция гидролиза может быть осуществлена в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого в реакции растворителя. The hydrolysis reaction can be carried out in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction.

Согласно второму примеру препаративного способа настоящего изобретения соединения вышеприведенной формулы (I) могут быть получены реакцией в растворителе производного борной кислоты общей формулы (V):

где X принимает вышеуказанные значения,
с производным пирролидина вышеприведенной формулы (IV) в присутствии или отсутствие основания с последующим, если необходимо, разрушением хелата в протонном полярном растворителе в присутствии или отсутствие основания.According to a second example of a preparative method of the present invention, compounds of the above formula (I) can be prepared by reaction in a solvent of a boric acid derivative of general formula (V):

where X takes the above values,
with a pyrrolidine derivative of the above formula (IV) in the presence or absence of a base, followed by, if necessary, destruction of the chelate in a protic polar solvent in the presence or absence of a base.

В реакции соединений общей формулы (V) с соединениями общей формулы (IV) может быть использован любой приемлемый растворитель. Примеры инертных растворителей включают: спирты, например: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и т.д.; апротонные полярные растворители, например: ацетонитрил, N, N-диметиформамид, N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфоротриамид и т. д. ; ароматические углеводороды, например, бензол, толуол и т.д; органические основания, например: пиридин, пиколин, лутидин, коллидин и т.д.; галогенированные углеводороды, например: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.д. или смеси любых из перичисленных растворителей. Могут применяться следующие основания: триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло/5.4.0/-7-ундецен, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин, 1,4-диазабицикло-/2.2.2/октан, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д. Кроме того, при использовании органического основания в качестве растворителя такое основание может применяться вместо вышеупомянутых. Реакция может быть осуществлена в температурном интервале от температуры бани со льдом до температуры кипения применяемого в реакции растворителя. Any suitable solvent may be used in the reaction of compounds of general formula (V) with compounds of general formula (IV). Examples of inert solvents include: alcohols, for example: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc .; aprotic polar solvents, for example: acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorotriamide, etc. aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene, etc .; organic bases, for example: pyridine, picoline, lutidine, collidine, etc .; halogenated hydrocarbons, for example: dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc. or mixtures of any of these solvents. The following bases may be used: triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo / 5.4.0 / -7-undecene, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo- / 2.2.2 / octane, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc. In addition, when using an organic base as a solvent, such a base can be used instead of the above. The reaction can be carried out in the temperature range from the temperature of the ice bath to the boiling point of the solvent used in the reaction.

Применяемые в разрушении хелата протонные полярные растворители включают: спирты, например: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и т. д. , воду или смеси указанных растворителей, или смеси апротонных растворителей, например: ацетонитрила, N,N-диметилформамида, N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, гексаметилфосфортриамида, бензола, толуола, пиридина, пиколина, лутидина, коллидина, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и т.д. с протонным полярным растворителем, например: спиртом, водой и т. д. Реакция может быть проведена в температурном интервале от температуры бани со льдом до температуры кипения применяемого в реакции растворителя. Proton polar solvents used in chelate degradation include: alcohols, for example: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc., water or mixtures of these solvents, or mixtures of aprotic solvents, for example: acetonitrile, N, N -dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, benzene, toluene, pyridine, picoline, lutidine, collidine, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc. with a proton polar solvent, for example: alcohol, water, etc. The reaction can be carried out in the temperature range from the temperature of the ice bath to the boiling point of the solvent used in the reaction.

Согласно третьему примеру препаративного способа настоящего изобретения соединения вышеприведенной формулы (I), где R² - атом водорода, могут быть получены гидролизом соединения формулы (I), где R² представляет низший алканоил или галогенированный низший алканоил, или обработкой соединения формулы (I), где R² представляет остаток эфира карбоновой кислоты, в растворителе или без растворителя кислотой в присутствии или отсутствие отщепляющего катион агента.According to a third example of a preparative method of the present invention, compounds of the above formula (I), where R ² is a hydrogen atom, can be obtained by hydrolysis of a compound of formula (I), where R ² is lower alkanoyl or halogenated lower alkanoyl, or by treating a compound of formula (I) where R ² represents a residue of a carboxylic acid ester, in or without solvent, with an acid in the presence or absence of a cation cleaving agent.

Гидролиз может быть проведен известными методами в присутствии кислоты или щелочи. В реакции кислотного гидролиза могут быть использованы такие кислоты, как соляная кислота, серная кислота и т.д., а в реакции щелочного гидролиза могут применяться такие основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Указанные кислоты или основания могут применяться в виде водного раствора или же в виде раствора в органическом растворителе, например: метаноле, этаноле, н-бутаноле, втор-бутаноле, трет-бутаноле и т.д., возможно с добавлением воды. Реакция гидролиза может быть проведена в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого в реакции растворителя. The hydrolysis can be carried out by known methods in the presence of acid or alkali. In the acid hydrolysis reaction, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. can be used, and in the alkaline hydrolysis reaction, bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used. These acids or bases can be used as an aqueous solution or as a solution in an organic solvent, for example: methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., possibly with the addition of water. The hydrolysis reaction can be carried out in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction.

Удаление остатка эфира карбоновой кислоты может быть осуществлено в таком растворителе, как, например, уксусная кислота, этилацетат, диоксин, вода, метанол, этанол или их смеси; в качестве отщепляющего катион агента возможно применение, например: анизола, тиоанизола и т.д.; в качестве кислоты возможно применение хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты и т. д. Удаление остатка эфира карбоновой кислоты может быть проведено в температурном интервале от температуры бани со льдом до температуры кипения применяемого растворителя. Removal of the carboxylic acid ester residue can be carried out in a solvent such as, for example, acetic acid, ethyl acetate, dioxin, water, methanol, ethanol, or mixtures thereof; as a cation-cleaving agent, it is possible to use, for example: anisole, thioanisole, etc .; as acid, it is possible to use hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, etc. Removal of the carboxylic acid ester residue can be carried out in the temperature range from the temperature of the ice bath to the boiling point of the solvent used.

Согласно четвертому примеру препаративного способа настоящего изобретения соединения настоящего изобретения общей формулы (I), где R² и/или R³ каждый представляет низший алкил, могут быть получены реакцией соединения формулы (I), где R² и/или R³ каждый представляет атом водорода, с галогенированным низшим алкилом в растворителе в присутствии или отсутствие основания или с альдигедом нижеследующей общей формулы (VI):
R⁹-CHO (VI)
где R⁹ представляет атом водорода или низший алкил,
в присутствии муравьиной кислоты.According to a fourth example of the preparative method of the present invention, the compounds of the present invention of general formula (I), where R ² and / or R ³ each represents lower alkyl, can be obtained by the reaction of the compounds of formula (I), where R ² and / or R ³ each represents an atom hydrogen, with halogenated lower alkyl in a solvent in the presence or absence of a base, or with an aldehyde of the following general formula (VI):
R ⁹ —CHO (VI)
where R ⁹ represents a hydrogen atom or lower alkyl,
in the presence of formic acid.

В данном препаративном способе, в случае применения галогенированного низшего алкила могут применяться такие растворители, как, например: N,N-диметилформамид, ацетон, этанол, тетрагидрофуран, бензол, хлороформ и т.д. и такие основания, как, например: триэтиламин, карбонат калия и т.д. В случае применения альдегида общей формулы (VI) примеры таких альдегидов включают: формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид и т.д., и желательно применение формальдегида в виде водного раствора (формалина), а в случае ацетальдегида или пропиональдегида желательно их применение в нитробензоле в качестве растворителя. Все указанные реакции могут быть проведены в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого в реакции растворителя. In this preparative method, in the case of using halogenated lower alkyl, solvents such as, for example, N, N-dimethylformamide, acetone, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, chloroform, etc. can be used. and bases such as, for example: triethylamine, potassium carbonate, etc. In the case of using an aldehyde of general formula (VI), examples of such aldehydes include: formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, etc., and the use of formaldehyde in the form of an aqueous solution (formalin) is desirable, and in the case of acetaldehyde or propionaldehyde, their use in nitrobenzene as solvent. All these reactions can be carried out in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction.

В препаративном способе настоящего изобретения исходные соединения вышеприведенных формул (III) и (V) могут быть синтезированы нижеследующим способом, подробности которого приведены в последующих примерах. In the preparative method of the present invention, the starting compounds of the above formulas (III) and (V) can be synthesized by the following method, the details of which are given in the following examples.

Кроме того, соединения общей формулы (VII), приведенной ниже, являются известными соединениями (см. нерассмотренную патентную публикацию Японии N 62-215572). In addition, the compounds of general formula (VII) below are known compounds (see Japanese Unexamined Patent Publication No. 62-215572).

где X принимает вышеуказанные значения и Y представляет атом галогена. where X takes the above values and Y represents a halogen atom.

Стадия I). Stage I).

3-Метил-2,4,5-тригалогенбензойную кислоту (VII) нитруют с образованием соединения (VIII). На данной стадии в качестве нитрующего средства возможно применение азотной кислоты, нитрата калия, нитрата аммония и т.д., а в качестве растворителя можно применять серную кислоту, уксусную кислоту, уксусный ангидрид, трифторуксусную кислоту и т.д. 3-Methyl-2,4,5-trihalobenzoic acid (VII) is nitrated to form compound (VIII). At this stage, nitric acid, potassium nitrate, ammonium nitrate, etc. can be used as a nitrating agent, and sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, etc. can be used as a solvent.

Стадия 2). Stage 2).

Соединение (VIII) обрабатывают хлорирующим средством, например: тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т. д. в растворителе или без оного, например: хлороформе, хлористом метилене, 1,2-дихлорэтане и т.д., в присутствии или отсутствие N,N-диметилформамида с образованием хлорангидрида (IX). Compound (VIII) is treated with a chlorinating agent, for example: thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. in or without a solvent, for example: chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, etc., in the presence or absence of N, N- dimethylformamide with the formation of acid chloride (IX).

Стадия 3). Соединение (IX) и диэтиловый эфир этоксимагниймалоновой кислоты (получен отдельно из этанола, диэтилмалоната и магния) конденсируют в растворителе, например: бензоле, толуоле и т.д. с получением соответственно соединения (X). Stage 3). Compound (IX) and ethoxymagnesium malonic acid diethyl ether (obtained separately from ethanol, diethyl malonate and magnesium) are condensed in a solvent, for example benzene, toluene, etc. to obtain respectively the compound (X).

Стадия 4). Stage 4).

Соединение (X) гидролизуют и декарбоксилируют нагреванием с водой в присутствии кислоты, например: соляной кислоты, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты и т.д. с получением соответственно соединения (XI). Compound (X) is hydrolyzed and decarboxylated by heating with water in the presence of an acid, for example: hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc. to obtain respectively the compound (XI).

Стадия 5). Stage 5).

Проводят реакцию соединения (XI) с этилортоформатом в присутствии или отсутствие кислоты Льюиса, например: хлорида цинка и т.д. в уксусном ангидриде с получением соответственно соединения (XII). Compound (XI) is reacted with ethylorthoformate in the presence or absence of a Lewis acid, for example: zinc chloride, etc. in acetic anhydride to give respectively compound (XII).

Стадия 6). Stage 6).

Реакцией соединения (XII) с циклопропиламином в растворителе получают соединение (XIII). На данной стадии может применяться любой приемлемый инертный растворитель, в том числе: спирты, например: метанол, этанол, и т. д. ; галогенированные углеводороды, например: хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т. д. ; ароматические углеводороды, например: бензол, толуол и т.д. или апротонные полярные растворители, например: ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.д. Reaction of compound (XII) with cyclopropylamine in a solvent affords compound (XIII). At this stage, any suitable inert solvent may be used, including: alcohols, for example: methanol, ethanol, etc. halogenated hydrocarbons, for example: chloroform, 1,2-dichloroethane, etc. aromatic hydrocarbons, for example: benzene, toluene, etc. or aprotic polar solvents, for example: acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.

Стадия 7). Stage 7).

Соединение (XIII) циклизуют действием основания в растворителе в присутствии или отсутствие катализатора с получением соответственно соединения (XIV) (II). На данной стадии в качестве основания возможно применение карбоната калия, гидрида натрия, трет-бутоксида калия и т.д.; в качестве растворителя могут применяться простые эфиры, например: диоксан, тетрагидрофуран и т.д. или апротонные полярные растворители, например: ацетонитрил, N, N-диметилформамид и т.д.; в качестве катализатора можно применять краун-эфиры, тетрабутиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийбромид и т.д. Compound (XIII) is cyclized by the action of a base in a solvent in the presence or absence of a catalyst to give compound (XIV) (II), respectively. At this stage, the use of potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, etc .; ethers can be used as solvent, for example: dioxane, tetrahydrofuran, etc. or aprotic polar solvents, for example: acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc .; crown ethers, tetrabutylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, etc. can be used as a catalyst.

Стадия 8). Stage 8).

Соединение (XIV) (II)) восстанавливают в присутствии катализатора, например, никеля Ренея, палладия на угле, оксида платины и т.д. или восстанавливают в кислотных условиях металлами, например: железа, олова, цинка и т. д. с получением соответственно соединения (III-a(II)). На данной стадии в качестве растворителя могут применяться уксусная кислота, вода, метанол, этанол, N,N-диметилформамид и т.д., а в реакции с металлами могут применяться такие кислоты, как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, бромистоводородная кислота и т.д. Compound (XIV) (II)) is reduced in the presence of a catalyst, for example, Raney nickel, palladium on carbon, platinum oxide, etc. or reduced under acidic conditions by metals, for example: iron, tin, zinc, etc., to obtain respectively compound (III-a (II)). At this stage, acetic acid, water, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, etc. can be used as a solvent, and acids such as hydrochloric acid, acetic acid, hydrobromic acid, etc. can be used in the reaction with metals. d.

Стадия 9). Stage 9).

Соединение (III-a(II) гидролизуют в растворителе, например: воде, уксусной кислоте, спирта, водном спирте и т.д. в кислотных условиях, в присутствии, например: хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты, бромистоводородной кислоты и т.д. с получением соответственно соединения (III-b). Compound (III-a (II) is hydrolyzed in a solvent, for example: water, acetic acid, alcohol, aqueous alcohol, etc. under acidic conditions, in the presence of, for example: hydrochloric acid, acetic acid, hydrobromic acid, etc. to obtain respectively the compound (III-b).

Стадия 10). Stage 10).

Реакцией соединения (III-b) с эфиратом трехфтористого бора в растворителе, например: эфире, ацетоне, метилизобутилкетоне и т.д. получают соответственно соединение (V). The reaction of compound (III-b) with boron trifluoride etherate in a solvent, for example: ether, acetone, methyl isobutyl ketone, etc. receive respectively the compound (V).

Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество нового производного 5-амино-8-метил-7-пирролидинлхинолин-3-карбоновой (одного или нескольких) вышеприведенной формулы (I), его стереоизомера или его фармакологически приемлемой соли, полученных вышеприведенным способом, может иметь вид капсул, таблеток, мелких гранул, просто гранул, порошка, сиропа и т.д. для перорального введения или иметь вид инъекций, суппозитория, глазных капель, глазной мази, ушного раствора или дерматологической дозированной формы. Фармацевтический препарат настоящего изобретения может быть приготовлен смешиванием фармацевтически приемлемой добавки с производным 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, его стереоизомером или его фармакологически приемлемой солью с последующей обычной обработкой смеси. При получении фармацевтического препарата, пригодного для перорального введения, или суппозитория добавка может представлять собой разбавитель, например: лактозу, D-маннит, кукурузный крахмал, кристалличекую целлюлозу и т.д.; структуратор, например: карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу и т.д.; связующее средство, например: гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т. д.; смазку, например: стеарат магния, тальк и т.д.; кроющее средство, например: гидроцилцеллюлозу, сахарозу, оксид титана и т.д.; пластификатор, например: полиэтиленгликоль и т. д. или основу, например: полиэтиленгликоль или твердый жир и т.д. Фармацевтический препарат, пригодный для инъекций или применяемый в виде глазных капель или ушных капель, может содержать носители, например: солюбилизирующее средство или растворитель, например: дистиллированную воду для инъекций, солевой раствор, пропиленгликоль и т.д., применяемых для приготовления водных препаратов или препаратов для приготовления водного раствора перед употреблением; регулирующее pH средство, например: неорганические и органические кислоты и основания; придающие изотоничность средства, например: хлорид натрия, глюкозу, глицерин и т.д.; стабилизаторы и т.д. При изготовлении фармацевтического препарата, применяемого в виде глазной мази или дерматологического средства, могут применяться добавки, например, приемлемые фармацевтические ингредиенты, такие как белый петролатум, макроголь, глицерин, жидкий парафин, ткань и т.д., применяемые при получении мазей, кремов или припарок. A pharmaceutical preparation containing an effective amount of a new derivative of 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid (one or more) of the above formula (I), its stereoisomer or its pharmacologically acceptable salt obtained by the above method may take the form of capsules tablets, small granules, just granules, powder, syrup, etc. for oral administration or in the form of injections, suppository, eye drops, eye ointment, ear solution or dermatological dosage form. The pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared by mixing a pharmaceutically acceptable additive with a 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative, its stereoisomer or its pharmacologically acceptable salt, followed by conventional treatment of the mixture. In the preparation of a pharmaceutical preparation suitable for oral administration or suppository, the additive may be a diluent, for example: lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc .; a structural agent, for example: carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, etc .; a binder, for example: hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, etc .; lubricant, for example: magnesium stearate, talc, etc .; opaque, for example: hydrocyl cellulose, sucrose, titanium oxide, etc .; a plasticizer, for example: polyethylene glycol, etc., or a base, for example: polyethylene glycol or solid fat, etc. A pharmaceutical preparation suitable for injection or used in the form of eye drops or ear drops may contain carriers, for example: a solubilizing agent or a solvent, for example: distilled water for injection, saline, propylene glycol, etc., used for the preparation of aqueous preparations or preparations for the preparation of an aqueous solution before use; pH adjusting agent, for example: inorganic and organic acids and bases; isotonic agents, for example: sodium chloride, glucose, glycerin, etc .; stabilizers, etc. In the manufacture of a pharmaceutical preparation used in the form of an ophthalmic ointment or dermatological agent, additives, for example, acceptable pharmaceutical ingredients such as white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, tissue, etc., used in the preparation of ointments, creams or poultice.

Применение фармацевтического препарата настоящего изобретения заключается во введении больному вышеописанного препарата перорально или парентерально. Доза препарата для взрослого больного, как правило, составляет 10-1000 мг в день при пероральном введении или 1-500 мг при парентеральном введении; доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от состояния подлежащего лечению больного. The use of the pharmaceutical preparation of the present invention is to administer to the patient the above preparation orally or parenterally. The dose of the drug for an adult patient, as a rule, is 10-1000 mg per day with oral administration or 1-500 mg with parenteral administration; the dose may be increased or decreased depending on the condition of the patient to be treated.

Фармакологическое действие. Pharmachologic effect.

Соединения настоящего изобретения считаются 5-аминированными, 8-метилированными или 7-пирролидинилированными аналогами следующих ссылочных соединений. Превосходство соединений настоящего изобретения над ссылочными соединениями превосходит ожидания, основанные на известном уровне техники. Compounds of the present invention are considered 5-aminated, 8-methylated or 7-pyrrolidinylated analogues of the following reference compounds. The superiority of the compounds of the present invention over the reference compounds exceeds expectations based on the prior art.

Создатели настоящего изобретения обнаружили, что одновременное введение аминогруппы, метильной или пирролидинильной групп соответственно в 5-, 8- и 7-положение хинолонового ядра снижает хромосомную аберрационную активность таких соединений. Подобное влияние заместителей до сего времени не было известно, и его невозможно было ожидать на основе известного уровня техники, а именно, на основе структурного превращения ссылочных соединений. Это показано следующими результатами анализа хромосомной аберрации (методика анализа приводится ниже). The creators of the present invention found that the simultaneous introduction of an amino group, methyl or pyrrolidinyl groups, respectively, at the 5-, 8- and 7-position of the quinolone nucleus reduces the chromosomal aberration activity of such compounds. A similar effect of the substituents was not known to this day, and it could not be expected on the basis of the prior art, namely, on the basis of the structural transformation of the reference compounds. This is shown by the following chromosomal aberration analysis results (analysis procedure is given below).

Полученные результаты приведены в таблицах 1-3 (см. в конце описания). The results are shown in tables 1-3 (see the end of the description).

Следующие соединения применялись в качестве ссылочных. The following compounds were used as reference.

Ссылочное соединение A: 7-((S)-7-амино-5-азаспиро/2,4/-гепт-5-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 95176 (1991). Reference compound A: 7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4 / -hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 β-carboxylic acid hydrochloride (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication No. 95176 (1991).

Ссылочное соединение B: 5-амино-7-((S)-7-амино-5-азаспиро-/2,4/гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (новое соединение). Reference compound B: 5-amino-7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro- / 2,4 / hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (new compound).

Ссылочное соединение C: 7-((S)-7-амино-5-азаспиро/2,4/гепт-5-ил)-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 95176 /1991). Reference compound C: 7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl) -cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline- 3-carboxylic acid (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication No. 95176/1991).

Ссылочное соединение D: 7-((S)-3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 258855/1988). Reference compound D: 7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication N 258855/1988).

Ссылочное соединение E: 5-амино-7-((S)-3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (новое соединение). Reference compound E: 5-amino-7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (new compound) .

Ссылочное соединение F: 7-((S)-3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил- 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (новое соединение). Reference compound F: 7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (new compound) .

Ссылочное соединение G: 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-пиперазинилхинолин-3- карбоновая кислота (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 28157/1999). Reference compound G: 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-piperazinylquinoline-3-carboxylic acid (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication No. 28157/1999).

Ссылочное соединение H: 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорид (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 215572/1987). Reference compound H: 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinylquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication No. 215572/1987).

Ссылочное соединение I: 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-пиперазинил-3- карбоновой кислоты гидрохлорида (известное соединение, нерассмотренная патентная публикация Японии N 215572/1987). Reference compound I: 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinyl-3-carboxylic acid hydrochloride (known compound, Japanese Unexamined Patent Publication No. 215572 / 1987).

1) 5-Амидирование (5-H _____→ 5NH₂)
Таблица 1 показывает следующее.1) 5-Amidation (5-H _____ → 5NH ₂ )
Table 1 shows the following.

Наблюдение относительной активности ссылочных соединений A и B ((-) ___→ (+)), D и E ((-) ___→ (3+)) должно привести к заключению о том, что введение аминогруппы в 5-положение хинолонового ядра должно увеличивать хромосомную аберрационную активность. Observation of the relative activity of the reference compounds A and B ((-) ___ → (+)), D and E ((-) ___ → (3+)) should lead to the conclusion that the introduction of an amino group at the 5-position of the quinolone nucleus should increase chromosomal aberration activity.

Таким образом, следует ожидать, что соединение настоящего изобретения (примеры 10 и 12), рассматриваемые, как 5-аминированные аналоги ссылочных соединений C и F, должны проявлять более высокую активность, чем ссылочные соединения C и F соответственно, характеризующиеся высокой хромосомной аберрационной активностью. Вопреки таким ожиданиям соединения настоящего изобретения характеризуются (-). Подобные результаты не могли быть предсказаны на основе прототипа. Thus, it should be expected that the compound of the present invention (examples 10 and 12), considered as 5-aminated analogs of the reference compounds C and F, should exhibit higher activity than the reference compounds C and F, respectively, characterized by high chromosomal aberration activity. Contrary to these expectations, the compounds of the present invention are characterized by (-). Similar results could not be predicted based on the prototype.

2) Метилирование (8-H ___→ 8-Me)
Таблица 2 показывает следующее.2) Methylation (8-H ___ → 8-Me)
Table 2 shows the following.

На основе рассмотрения относительной активности ссылочных соединений A и C ((+) ___→ (3+)), D и F ((-) ___→ (3+)) можно ожидать, что введение метильной группы в 8-положение хинолонового ядра должно увеличить хромосомную аберрационную активность. Based on a consideration of the relative activity of the reference compounds A and C ((+) ___ → (3+)), D and F ((-) ___ → (3+)), it can be expected that the introduction of a methyl group at the 8-position of the quinolone nucleus should increase chromosomal aberration activity.

Таким образом, можно ожидать, что соединения настоящего изобретения (примеры 10 и 12), рассматриваемые, как 8-метилированные аналоги ссылочных примеров B и E, будут обладать более высокой активностью по сравнению с ссылочными примерами B и E соответственно, проявляющими хромосомную аберрационную активность. Вопреки таким ожиданиям соединения настоящего изобретения характеризуются (-). Подобные результаты не могли быть предвидены на основе прототипа. Thus, it can be expected that the compounds of the present invention (Examples 10 and 12), regarded as 8-methylated analogues of Reference Examples B and E, will have higher activity compared to Reference Examples B and E, respectively, exhibiting chromosomal aberration activity. Contrary to these expectations, the compounds of the present invention are characterized by (-). Similar results could not be foreseen on the basis of the prototype.

3) 7-Пирролидинилирование (7-пиперазинил ___→ 7-пирролидинил)
Из таблицы 3 следует.3) 7-pyrrolidinylation (7-piperazinyl ___ → 7-pyrrolidinyl)
From table 3 follows.

На основе рассмотрения относительной активности ссылочных соединений

можно ожидать, что замена пиперазинильной группы в 7-положиении хинолонового ядра пирролидинильной группой должно повысить хромосомную аберрационную активность.Based on a consideration of the relative activity of the reference compounds

it can be expected that the replacement of the piperazinyl group at the 7-position of the quinolone nucleus with the pyrrolidinyl group should increase the chromosomal aberration activity.

Таким образом, ожидается, что соединения настоящего изобретения (примеры 10 и 12), рассматриваемые, как 7-пирролидинилированные аналоги ссылочного соединения 1, будут давать положительные результаты при более высокой активности, чем у ссылочного соединения 1. Вопреки таким ожиданиям соединения настоящего соединения характеризуются (-). Подобные результаты невозможно предвидеть на основе прототипа. (Особая характеристика соединений настоящего изобретения). Thus, it is expected that the compounds of the present invention (examples 10 and 12), considered as 7-pyrrolidinylated analogs of reference compound 1, will give positive results at a higher activity than reference compound 1. Contrary to these expectations, the compounds of the present compound are characterized by ( -). Similar results cannot be foreseen on the basis of the prototype. (A particular characteristic of the compounds of the present invention).

Прекрасное действие соединений настоящего изобретения суммировано в таблицах 4-6, (см. в конце описания) в которых приведены результаты анализа следующих показателей: антибактериальной активности пролабораторных стандартных штаммов и клинически выделенных штаммов, реально вызывающих инфекционные заболевания, хромосомной аберрации, индуцирование микронуклеуса, фототоксичность, индуцирование судорог и тканевое распределение. Ссылочным соединением служил ципрофлоксацин (Каталог фирмы Мерк, II-ое издание, N 2315). The excellent effect of the compounds of the present invention is summarized in tables 4-6, (see the end of the description) which show the results of the analysis of the following indicators: antibacterial activity of prolaboratory standard strains and clinically isolated strains that actually cause infectious diseases, chromosome aberration, micronucleus induction, phototoxicity, seizure induction and tissue distribution. Ciprofloxacin served as a reference compound (Merck Catalog, 2nd Edition, N 2315).

1. Антибактериальная активность
Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) испытуемых соединений определяют по методике с разбавлением агара, приведенной в стандартном методе Японского общества химиотерапии (Chemotherapy (Токио), 29, I, 76 (1981)). Применялись следующие штаммы:
Staphylococcus aureus (S. aureus)
Enterococcus faecalis (E. faecalis)
Escherichia coli (E. coli)
Klebsiella pheumoniae (K. pneumoniae)
Serratia marcescens (S. marcescens)
Enterobacfer cloacae (E. cloacae)
Acinetobacter calcoaceticus (A. calcoaceticus)
Полученные результаты приведены в таблицах 4-A и 4-B.1. Antibacterial activity
The minimum inhibitory concentration (MIC) of the test compounds is determined by the agar dilution technique described in the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy (Chemotherapy (Tokyo), 29, I, 76 (1981)). The following strains were used:
Staphylococcus aureus (S. aureus)
Enterococcus faecalis (E. faecalis)
Escherichia coli (E. coli)
Klebsiella pheumoniae (K. pneumoniae)
Serratia marcescens (S. marcescens)
Enterobacfer cloacae (E. cloacae)
Acinetobacter calcoaceticus (A. calcoaceticus)
The results are shown in tables 4-A and 4-B.

Соединения настоящего изобретения проявляют прекрасную антибактериальную активность по отношению к выделенным клинически штаммам, и полученные результаты превосходит результаты для ссылочного соединения (ципрофлоксацина). В частности, отмечается заметная разница в активности относительно грамм-положительных бактерий. The compounds of the present invention exhibit excellent antibacterial activity against clinically isolated strains, and the results are superior to those for the reference compound (ciprofloxacin). In particular, there is a marked difference in activity relative to gram-positive bacteria.

2. Анализ хромосомной аберрации
Анализ хромосомной аберрации проводят на клеточной линии легких китайского хомячка (CHL). В качестве положительного контроля используют 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламид. Клетки, обработанные испытуемыми соединениями, культивируют 6 ч при 37^oC в увлажненном воздухе с 5% CO₂. После обработки в течение 6 ч клетки промывают. К промытым клеткам добавляют свежую среду и культивирование продолжают еще 18 ч. Для сбора метафазных клеток за 2 ч до фиксации хромосомного препарата к культуре добавляют кольцемид. Частота хромосомной аберрации на CHL клетках, обработанных 100 мкг/мл испытуемых соединений, приведена в таблице 5-A.2. Analysis of chromosomal aberration
The analysis of chromosomal aberration is carried out on the cell line of the lungs of a Chinese hamster (CHL). As a positive control, 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide is used. Cells treated with the test compounds were cultured for 6 hours at 37 ^° C. in humidified air with 5% CO ₂ . After treatment for 6 hours, the cells are washed. Fresh medium is added to the washed cells and cultivation is continued for another 18 hours. To collect metaphase cells, 2 hours before the fixation of the chromosome preparation, ringmeid is added to the culture. The frequency of chromosomal aberration on CHL cells treated with 100 μg / ml of the tested compounds are shown in table 5-A.

Полученные для всех соединений настоящего изобретения данные во всех случаях характеризуются (-). The data obtained for all compounds of the present invention are in all cases characterized by (-).

3. Анализ микронуклеуса
В данном анализе используют BDFI мышей в возрасте 9 недель. Испытуемые соединения инъектируют внутрибрюшинно в дозе 250 мг/кг. Спустя 24 ч мышей умерщвляют и собирают костный мозг бедренной кости. Мазки костного мозга фиксируют на слайдах метанолом и по обычной методике окрашивают Гиемза. Для каждого зверька под микроскопом подсчитывают число микроядерных полихроматичных эритроцитов (МНПХЭ) на 1000 полихроматичных эритроцитов (ПХЭ). В качестве положительного контроля применяют циклофосфамид. Вероятность возникновения МНПХЭ (% числа МНПХЭ на 1000 ПХЭ) показана в таблице 5-B.3. Micronucleus analysis
In this assay, 9 weeks old BDFI mice were used. Test compounds are injected intraperitoneally at a dose of 250 mg / kg. After 24 hours, the mice were sacrificed and the bone marrow of the femur was harvested. Bone marrow smears are fixed on slides with methanol and stained with Giemsa using the usual method. For each animal, under the microscope, the number of micronuclear polychromatic erythrocytes (MNPE) per 1000 polychromatic erythrocytes (PCE) is counted. Cyclophosphamide is used as a positive control. The probability of occurrence of MNEPE (% of the number of MNEPE per 1000 PCE) is shown in Table 5-B.

Соединения настоящего изобретения не создают статистического значимого повышения вероятности возникновения МНПХЭ в сравнении с контролем (солевой раствор). The compounds of the present invention do not create a statistically significant increase in the likelihood of MNEPE compared with the control (saline).

4. Фототоксичность
Самцам морских свинок линии Хартли вводят внутривенно испытуемые соединения в дозе 10 мг/кг и сразу же облучают со спины УФ-излучением в течение 90 минут. Через 24 ч после УФ облучения исследует эритемы на спинках. Число морских свинок с эритемами указано в таблице 5-C.4. Phototoxicity
Hartley male guinea pigs are given intravenous test compounds at a dose of 10 mg / kg and immediately irradiated from the back with UV radiation for 90 minutes. 24 hours after UV irradiation examines erythema on the back. The number of guinea pigs with erythema is shown in Table 5-C.

Ни одно соединение настоящего изобретения не отличается фототоксичностью. None of the compounds of the present invention is phototoxic.

5. Судороги
1) Внутрибрюшинное (в.б.) введение
Закрепленным самцам мышей ICR в возрасте пяти недель перорально вводят фенбуфен в дозе 100 мг/кг. Тридцатью минутами позже мышам инъектируют внутрибрюшинно испытуемые соединения в дозе 100 мг/кг. После этого регистрируют наступление судорог. Число мышей с судорогами указано в таблице 5-C.5. Cramps
1) Intraperitoneal (vb) introduction
Five-week-old male ICR mice were given fenbufen orally at a dose of 100 mg / kg. Thirty minutes later, mice were injected intraperitoneally with test compounds at a dose of 100 mg / kg. After that, the onset of seizures is recorded. The number of seizure mice is shown in Table 5-C.

Ни одно соединение настоящего изобретения не вызывает каких-либо судорог. None of the compounds of the present invention does not cause any seizures.

2) Интрацеребральновентрикуляторное (и.ц.в.) введение
Самцов крыс линии Вистар весом 180-220 г анестезируют пентобарбиталом натрия (45 мг/кг, в.б.) и фиксируют в стереотаксичном аппарате. Для интрацеребральновентрикулярной инъекции каждой крысе имплантируют направляющую канюлю из нержавеющей стали диаметром 0,6 мм, канюля расположена на 1,5 мм выше левого бокового желудочка головного мозга (A: 6,2, R:1, H: +1) по атласу De Groot (1959). Направляющую канюлю закрепляют на черепе зубным цементом и замыкают тонким зондом из нержавеющей стали диаметром 0,3 мм. Для предотвращения инфекции внутримышечно инъектируют 10000 единиц калийпенициллина G. Крыс оставляют на несколько дней в покое, чтобы оправиться от хирургической операции.2) Intracerebral-ventriculatory (i.c.v.) introduction
Male Wistar rats weighing 180-220 g are anesthetized with sodium pentobarbital (45 mg / kg, v.b.) and fixed in a stereotactic apparatus. For intracerebral-ventricular injection, a 0.6 mm diameter stainless steel guide cannula is implanted in each rat; the cannula is located 1.5 mm above the left lateral ventricle of the brain (A: 6.2, R: 1, H: +1) along the De Groot atlas (1959). The guide cannula is fixed on the skull with dental cement and closed with a thin probe made of stainless steel with a diameter of 0.3 mm. To prevent infection, 10,000 units of potassium penicillin G are injected intramuscularly. The rats are left alone for several days to recover from surgery.

Для определения судорог 30 минут спустя после внутрибрюшинной инъекции 50 мг/кг фенбуфена, вводят 20 мкг испытуемого соединения. Соединение вводят через канюлю из нержавеющей стали диаметром 0,3 мм с полиэтиленовым катетером, который на 1,5 мм длиннее направляющей канюли, с тем, чтобы катетер попадал в правый желудочек головного мозга (H: +1). В каждом исследовании испытаниям подвергают трех крыс, и отсутствие или появление признаков судорог наблюдают по меньшей мере четыре часа. Положение интрасеребровентрикулярной канюли подтверждают инъектированием 10 мкл 1% голубого Эванса с последующим рассечением головного мозга каждой участвующей в опытах крысы. To determine seizures 30 minutes after an intraperitoneal injection of 50 mg / kg of fenbufen, 20 μg of the test compound is administered. The compound is introduced through a 0.3 mm diameter stainless steel cannula with a polyethylene catheter 1.5 mm longer than the guide cannula so that the catheter enters the right ventricle of the brain (H: +1). In each study, three rats were tested, and the absence or appearance of signs of seizures was observed for at least four hours. The position of the intraserebroventricular cannula is confirmed by injection of 10 μl of 1% Evans blue followed by dissection of the brain of each rat participating in the experiments.

Число подверженных судорогам крыс указано в таблице 5-C. The number of seizure rats is shown in Table 5-C.

Ни одно соединение настоящего изобретение не вызывает каких-либо судорог. None of the compounds of the present invention cause any seizures.

(Ссылки)
De Groot, J (1959). Передний мозг крыс с стереотоксичных координатах. Ver. Kon. Ned. Acad. Wet., Natuurkunde 52, 1-40.(Links)
De Groot, J (1959). The forebrain of rats with stereotoxic coordinates. Ver. Kon. Ned. Acad Wet., Natuurkunde 52, 1-40.

6. Тканевое распределение
В экспериментах используются крысы фермы Спраг-Доули в возрасте семи недель. Зафиксированным на ночь крысам вводят перорально испытуемые соединения в дозе 5 мг/кг. С интервалом 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения крыс анестезируют эфиром и из брюшной аорты отбирают образцы крови. Из образцов крови обычным путем получают образцы плазмы. После сбора крови удаляют легкие и почки и гомогенируют с 4 мл и 7 мл соответственно 1 М HCl-цитратного буфера (pH 4).6. Tissue distribution
The experiments used rats farm Sprag-Dawley at the age of seven weeks. Rats fixed at night were administered orally with test compounds at a dose of 5 mg / kg. At intervals of 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration, the rats are anesthetized with ether and blood samples are taken from the abdominal aorta. Plasma samples are obtained from blood samples in the usual way. After collecting the blood, the lungs and kidneys are removed and homogenized with 4 ml and 7 ml, respectively, of 1 M HCl citrate buffer (pH 4).

Концентрацию испытуемых соединений в биологических жидкостях (плазма и каждая анализируемая ткань) определяют методом ЖХВД. К 0,5 мл плазмы или 0,5 г каждого тканевого гомогената добавляют соляную кислоту и эфир. Смесь встряхивают и центрифугируют. После удаления органической фазы к водной фазе добавляют водн. раствор NaOH, фосфатный буфер (pH 7) и хлороформ. Смесь встряхивают и центрифугируют. Органическую фазу затем концентрируют. Остаток растворяют и подвергают ЖХВД. Концентрации испытуемых соединений в каждой биологической жидкости при T_макс (время максимальной концентрации в плазме) приведены в таблице 6.The concentration of the test compounds in biological fluids (plasma and each analyzed tissue) is determined by HPLC. Hydrochloric acid and ether are added to 0.5 ml of plasma or 0.5 g of each tissue homogenate. The mixture is shaken and centrifuged. After removal of the organic phase, aq. NaOH solution, phosphate buffer (pH 7) and chloroform. The mixture is shaken and centrifuged. The organic phase is then concentrated. The residue was dissolved and subjected to HPLC. The concentrations of the test compounds in each body fluid at T _max (time of maximum plasma concentration) are shown in Table 6.

(Условия ЖХВД)
Колонка - TSK-гель ODS 80^TM
Подвижная фаза - 0,03 М фосфатный буфер-CH₃CN (3:1, pH 2,5)
Скорость потока - 1,2 мл/мин
Инъектируемый объем - 100 мкл
Детектирование - УФ при 308 нм
Концентрация соединения настоящего изобретения в легких и почках (подлежащие лечению органы) была соответственно в 16 и 7,4 раза выше концентрации ципрофлоксацина. Кроме того, отношения концентраций (ткань/плазма) для соединения настоящего изобретения также были выше соответственно в 8,6 и 4,2 раза отношений для ципрофлоксацина. Полученные данные указывают на то, что соединения настоящего изобретения отличаются хорошим тканевым распределением.(Terms of HPLC)
Column - TSK-gel ODS 80 ^TM
Mobile phase - 0.03 M phosphate buffer-CH ₃ CN (3: 1, pH 2.5)
Flow rate - 1.2 ml / min
Injectable volume - 100 μl
Detection - UV at 308 nm
The concentration of the compounds of the present invention in the lungs and kidneys (organs to be treated) was respectively 16 and 7.4 times higher than the concentration of ciprofloxacin. In addition, the concentration ratios (tissue / plasma) for the compounds of the present invention were also 8.6 and 4.2 times higher, respectively, for ciprofloxacin. The data obtained indicate that the compounds of the present invention have a good tissue distribution.

Прекрасное действие соединений настоящего изобретения сравнивалось с действием аналогичных соединений, имеющих только один отличающийся заместитель из 5-, 7- и 8-заместителей в соединениях настоящего изобретения. Результаты сравнения приведены в таблицах 7 и 8 (см. в конце описания). The excellent effect of the compounds of the present invention was compared with the action of similar compounds having only one different substituent of 5-, 7- and 8-substituents in the compounds of the present invention. The comparison results are shown in tables 7 and 8 (see the end of the description).

Все данные по антибактериальной активности, хромосомной аберрационной активности, фототоксичности и индуцирование судорог получены теми же методами анализа, что и приведенные выше. Из этих результатов данные по антибактериальной активности, приведенные в таблицах 7 и 8, представлены величинам МИК (минимальный ингибирующей концентрации) относительно выделенных клинически штаммов (HPC527, HPC308 и HPC292) S. aureus, являющейся характерной грам-положительной бактерией. All data on antibacterial activity, chromosomal aberration activity, phototoxicity and the induction of seizures were obtained by the same analysis methods as above. From these results, the antibacterial activity data shown in Tables 7 and 8 presents the MIC (minimum inhibitory concentration) values relative to the clinically isolated S. aureus strains (HPC527, HPC308 and HPC292), which is a characteristic gram-positive bacterium.

Из таблицы 7 следует:
Соединение настоящего изобретения (пример 10) проявляет более высокую антибактериальную активность, чем аналогичное ссылочное соединение B (содержит только один отличающийся заместитель в 8-положении, чем и отличается от соединения настоящего изобретения). У соединений настоящего изобретения отсутствует также токсичность (хромосомная аберрация и фототоксичность), наблюдаемая у соединения B.From table 7 follows:
The compound of the present invention (example 10) exhibits a higher antibacterial activity than the same reference compound B (contains only one different substituent in the 8-position, which is different from the compound of the present invention). The compounds of the present invention also lack toxicity (chromosomal aberration and phototoxicity) observed in compound B.

Соединение настоящего изобретения (пример 10) проявляет прекрасную антибактериальную активность, столь же высокую, что и у аналогичного ссылочного соединения C (имеет только один отличающийся заместитель в 5-положении, чем и отличается от соединения настоящего изобретения), и кроме того не показывает токсичности (хромосомная аберрация), наблюдаемой у ссылочного соединения C. Хотя ссылочное соединение C, как и соединение настоящего изобретения, не проявляет фототоксичности, введение ссылочного соединения С вызвало смерть одной из пяти морских свинок. Полученные результаты показывают, что ссылочное соединение C более токсично, чем соединение настоящего изобретения. The compound of the present invention (example 10) exhibits excellent antibacterial activity, as high as that of the corresponding reference compound C (it has only one different substituent in the 5-position, which is different from the compound of the present invention) and does not show toxicity ( chromosomal aberration) observed in reference compound C. Although reference compound C, like the compound of the present invention, does not exhibit phototoxicity, administration of reference compound C caused the death of one in five fruit drinks their pigs. The results show that reference compound C is more toxic than the compound of the present invention.

Соединение настоящего изобретения (пример 10) проявляет гораздо более высокую антибактериальную активность, чем аналогичное ссылочное соединение 1 (имеет только один отличающийся заместитель в 7-положении, чем и отличается от соединения настоящего изобретения), и кроме того не показывает токсичности (судороги), наблюдаемой у ссылочного соединения 1. The compound of the present invention (example 10) exhibits much higher antibacterial activity than the corresponding reference compound 1 (has only one different substituent in the 7-position, which is different from the compound of the present invention), and in addition does not show the toxicity (convulsions) observed link compound 1.

Уже состоялась презентация на ICAAC (31-ая межнаучная конференция по антибактериальным средствам и химиотерапии. Чикаго, Иллинойс, реферат N 1507 (1991)), касающаяся высокой хромосомной аберрационной активности ссылочного соединения C. A presentation has already taken place at ICAAC (31st International Scientific Conference on Antibacterials and Chemotherapy. Chicago, Illinois, Abstract N 1507 (1991)) regarding the high chromosomal aberration activity of reference compound C.

Таблица 8 иллюстрирует следующее. Table 8 illustrates the following.

Соединение настоящего изобретения (пример 12) проявляет гораздо более высокую антибактериальную активность, чем ссылочное соединение E (имеет только один отличающийся заместитель в 8-положении, чем и отличается от соединения настоящего изобретения), и кроме того не показывает токсичности (хромосомная аберрация), наблюдаемой у ссылочного соединения E. Хотя ссылочное соединение E, как и соединение настоящего изобретения, не проявляет фототоксичности, введение ссылочного соединения E привело к гибели двух из пяти морских свинок. Полученные результаты показывают, что ссылочное соединение E гораздо более токсично, чем соединение настоящего изобретения. The compound of the present invention (example 12) exhibits much higher antibacterial activity than the reference compound E (it has only one different substituent in the 8-position, which is different from the compound of the present invention), and in addition does not show the toxicity (chromosomal aberration) observed reference compound E. Although reference compound E, like the compound of the present invention, does not exhibit phototoxicity, administration of reference compound E resulted in the death of two of the five guinea pigs. The results show that reference compound E is much more toxic than the compound of the present invention.

Соединение настоящего изобретения (пример 12) проявляет более высокую антибактериальную активность, чем ссылочное соединение F (имеет только один отличающийся заместитель в 5-положении, чем и состоит его отличие от соединения настоящего изобретения), и кроме того не показывает токсичности (хромосомная аберрация и фототоксичность), наблюдаемой у ссылочного соединения F. The compound of the present invention (example 12) exhibits a higher antibacterial activity than the reference compound F (it has only one different substituent in the 5-position, which is its difference from the compound of the present invention), and in addition does not show toxicity (chromosomal aberration and phototoxicity ) observed with reference compound F.

Соединение настоящего изобретения (пример 12) проявляет гораздо более высокую антибактериальную активность, чем аналогичное ссылочное соединение 1 (имеет только один отличающийся заместитель в 7-положении, чем и отличается от соединения настоящего изобретения), и кроме того не показывает токсичности (судороги), наблюдаемой у ссылочного соединения 1. The compound of the present invention (example 12) exhibits a much higher antibacterial activity than the corresponding reference compound 1 (has only one different substituent in the 7-position, which is different from the compound of the present invention), and also does not show the toxicity (convulsions) observed link compound 1.

Токсичность (например: хромосомная аберрация, фототоксичность и судороги), характерная для некоторых антибактериальных средств с хинолиновым ядром, создает серьезные затруднения клиническому применению таких средств. Соединения настоящего изобретения решают эту проблему, вследствие чего обладают большим потенциалом в качестве следующего поколения антибактериальных средств. Toxicity (for example: chromosomal aberration, phototoxicity and convulsions), characteristic of some antibacterial agents with a quinoline core, creates serious difficulties for the clinical use of such agents. The compounds of the present invention solve this problem, and therefore have great potential as the next generation of antibacterial agents.

Антибактериальная активность: МИК (мкг/мл) испытуемого соединения по отношению к 3 штаммам S. aureus: HPC527, HPC308 и HPC292 (верхние величины: HPC527, средние величины: HPC308, нижние величины: HPC292). Antibacterial activity: MIC (μg / ml) of the test compound with respect to 3 S. aureus strains: HPC527, HPC308 and HPC292 (upper values: HPC527, average values: HPC308, lower values: HPC292).

Хромосомная аберрация: частота хромосомной аберрации на CHL клетках, обработанных 100 мкг/мл испытуемого соединения. (-: < 10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%). Chromosomal aberration: The frequency of chromosomal aberration on CHL cells treated with 100 μg / ml of the test compound. (-: <10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+:> 50%).

Фототоксичность: Морские свинки, 10 мг/кг, в.б. Phototoxicity: Guinea pigs, 10 mg / kg, B.

Судороги: мыши, 100 мг/кг в.б. и крысы, 20 мкг, и.ц.в. Seizures: mice, 100 mg / kg ip and rats, 20 mcg, i.c.v.

1) Все участвующие в экспериментах мыши имели симптомы седативного эффекта, считающегося предшественником судорог. Антибактериальная активность: МИК (мкг/мл) испытуемого соединения по отношению к 3 штаммам S. aureus: HPC527, HPC308 и HPC292 (верхние величины: HPC527, средние величины HPC308, нижние величины: HPC292). 1) All mice participating in the experiments had symptoms of a sedative effect, which is considered a precursor to seizures. Antibacterial activity: MIC (μg / ml) of the test compound with respect to 3 S. aureus strains: HPC527, HPC308 and HPC292 (upper values: HPC527, average HPC308, lower values: HPC292).

Хромосомная аберрация: частота хромосомной аберрации на CHL клетках, обработанных 100 мкг/мл испытуемого соединения. (-: < 10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%). Chromosomal aberration: The frequency of chromosomal aberration on CHL cells treated with 100 μg / ml of the test compound. (-: <10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+:> 50%).

Фототоксичность: морские свинки, 10 мг/кг, в.в. Phototoxicity: guinea pigs, 10 mg / kg, iv

Судороги: мыши. 100 мг/кг, в.б. и крысы, 20 мкг, и.ц.в. Cramps: mice. 100 mg / kg and rats, 20 mcg, i.c.v.

Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры приведены лишь с целью иллюстрации, и их не следует рассматривать, как исчерпывающие.Examples
The present invention is further illustrated by the following examples. The examples are for illustrative purposes only and should not be construed as exhaustive.

Пример 1
2,4,5-Трифтор-3-метил-6-нитробензойная кислота
К перемешиваемой смеси 370 мл конц. серной кислоты и 61,2 мл 70%-ной азотной кислоты добавляют при перемешивании порциями при 55-70^oC 36,6 гр 2,4,5-трифтор-3-метибензойной кислоты. После выдерживания 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь вливают в лед и экстрагируют изопропиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат, выпаривают и получают в виде желтых кристаллов 30,6 г целевого соединения.Example 1
2,4,5-Trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid
To the stirred mixture 370 ml conc. sulfuric acid and 61.2 ml of 70% nitric acid are added with stirring in portions at 55-70 ^° C. 36.6 g of 2,4,5-trifluoro-3-methibenzoic acid. After 2 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice and extracted with isopropyl ether. The combined extracts were washed with brine, dried, evaporated to give 30.6 g of the target compound as yellow crystals.

ЯМР-спектр δ (CD₃OC) ч/млн.: 2,29 (3H, т., J = 2 Гц).NMR spectrum δ (CD ₃ OC) ppm: 2.29 (3H, t, J = 2 Hz).

Пример 2
Диэтиловый эфир (2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)малоновой кислоты
Суспензию 27 г 2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензойной кислоты, 19,5 мл оксалилхлорида и нескольких капель N,N-диметилформамида в 270 мл хлористого метилена перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Испарением реакционной смеси получают 2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоилхлорид. Отдельно к суспензии 3,08 г магния и нескольких капель четыреххлористого углерода в 6,4 мл абсолютного этанола при 50^oC по каплям прибавляют раствор 19,2 мл диэтилмалоната в 12 мл абсолютного этанола и затем перемешивают 1,5 часа при той же температуре. Реакционную смесь испаряют, растворяют в толуоле и вновь испаряют. К раствору полученного остатка в 30 мл толуола при охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоилхлорида, полученного ранее, в 30 мл толуола. После выдерживания 2 часа при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 100 мл 5%-ной серной кислоты и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат и после испарения получают в виде коричневого масла 4, 7,3 целевого соединения.Example 2
(2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) malonic acid diethyl ether
A suspension of 27 g of 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid, 19.5 ml of oxalyl chloride and a few drops of N, N-dimethylformamide in 270 ml of methylene chloride was stirred for 2 hours at room temperature. Evaporation of the reaction mixture gives 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl chloride. Separately, a solution of 19.2 ml of diethyl malonate in 12 ml of absolute ethanol is added dropwise to a suspension of 3.08 g of magnesium and a few drops of carbon tetrachloride in 6.4 ml of absolute ethanol at 50 ^° C. and then stirred for 1.5 hours at the same temperature. The reaction mixture was evaporated, dissolved in toluene and evaporated again. A solution of 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl chloride previously obtained in 30 ml of toluene is added dropwise to a solution of the obtained residue in 30 ml of toluene under ice cooling. After 2 hours at room temperature, 100 ml of 5% sulfuric acid was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with brine, dried and, after evaporation, obtained in the form of brown oil 4, 7.3 of the target compound.

ЯМР-спектр δ (CDCl₃) ч/млн: 1,1 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,38 (3H, т., J = 7,5 Гц), 2,33 (3H, т, J = 2 Гц), 3,36, 14,18 (в целом 1H, каждый с), 4,07 (2H, к, J = 7,5 Гц), 4,38 (2H, к, J = 7,5 Гц).NMR spectrum δ (CDCl ₃ ) ppm: 1.1 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.33 (3H , t, J = 2 Hz), 3.36, 14.18 (total 1H, each s), 4.07 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.5 Hz).

Пример 3
Этиловый эфир (2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензол)уксусной кислоты.Example 3
Ethyl ester (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzene) acetic acid.

Суспензию 45,3 г диэтилового эфира (2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)малоновой кислоты и 30 мг п-толуолсульфокислоты в 120 мл воды кипятят 50 минут. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушат после промывания рассолом и испарением получают в виде коричневого масла 34,2 г целевого соединения. A suspension of 45.3 g of diethyl ether (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) malonic acid and 30 mg of p-toluenesulfonic acid in 120 ml of water is boiled for 50 minutes. After cooling, the reaction mixture was extracted with diethyl ether. The combined organic extracts are dried after washing with brine and evaporation to obtain 34.2 g of the target compound as a brown oil.

ЯМР-спектр δ/ (CDCl₃) ч/млн: 1,26, 1,34 (всего 3H, каждый т, J = 7 Гц), 2,33, 2,35 (всего 3H, каждый т, J = 2,5 Гц), 3,91, 5,48, 12,34 (всего 2H, каждый с), 4,2, 4,28 (всего 2H, каждый к, J = 7 Гц).NMR spectrum δ / (CDCl ₃ ) ppm: 1.26, 1.34 (total 3H, each t, J = 7 Hz), 2.33, 2.35 (total 3H, each t, J = 2 5 Hz), 3.91, 5.48, 12.34 (total 2H, each s), 4.2, 4.28 (total 2H, each k, J = 7 Hz).

Пример 4
Этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-/2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)акриловой кислоты
Смесь 31,9 г этилового эфира (2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)уксусной кислоты, 26,2 мл этилорфторомата и 23,8 мл уксусного ангидрида кипятят 1 час. Испарением реакционно смеси получают 46,2 г этилового эфира 3-этокси-2-(2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)акриловой кислоты в виде коричневого масла. К раствору 45,4 полученного соединения в 328 мл этанола при охлаждении льдом и перемешивании по каплям прибавляют 9,6 мл циклопропиламина. После выдерживания 30 минут при комнатной температуре реакционную смесь испаряют и очисткой остатка колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан-хлористый метилен (1: 1) получают в виде желтых кристаллов 28,8 г целевого соединения. Перекристаллизацией из изопропилового эфира получают желтые иглы с т.пл. 115-115,5^oC.Example 4
3-cyclopropylamino-2- / 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) acrylic acid ethyl ester
A mixture of 31.9 g of ethyl ether (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) acetic acid, 26.2 ml of ethyl fluoride and 23.8 ml of acetic anhydride is boiled for 1 hour. Evaporation of the reaction mixture gives 46.2 g of 3-ethoxy-2- (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) acrylic acid ethyl ester as a brown oil. To a solution of 45.4 of the resulting compound in 328 ml of ethanol, 9.6 ml of cyclopropylamine are added dropwise under ice-cooling and stirring. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, n-hexane-methylene chloride (1: 1) to obtain 28.8 g of the target compound as yellow crystals. Recrystallization from isopropyl ether gave yellow needles with t mp 115-115.5 ^o C.

Анализ для C₁₆H₁₅F₃N₂O₅:
Вычислено %: C 51,62, H 4,06, N 7,52
Найдено %: C 51,57, H 3,92m, N 7,53
Пример 5
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-5-нитро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты
К раствору 27,1 г этилового эфира 3-циклопропиламино-2-(2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)акриловой кислоты в 270 мл 1,4-диоксана порциями прибавляют 3,2 г гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и перемешивают один час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 300 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и получают в виде бесцветных кристаллов 19,5 г целевого соединения, перекристаллизацией которого из N,N-диметилформамида получают бесцветные иглы с т.пл. 260-263^oC.Analysis for C ₁₆ H ₁₅ F ₃ N ₂ O ₅ :
Calculated%: C 51.62, H 4.06, N 7.52
Found%: C 51.57, H 3.92m, N 7.53
Example 5
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
To a solution of 27.1 g of 3-cyclopropylamino-2- (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) acrylic acid ethyl ester in 270 ml of 1,4-dioxane, 3.2 g of sodium hydride are added in portions 60% dispersion in mineral oil) and stirred for one hour at room temperature. 300 ml of water are added to the reaction mixture, the precipitated crystals are separated by filtration, and 19.5 g of the target compound are obtained as colorless crystals, recrystallization of which from color N, N-dimethylformamide gives colorless needles with mp 260-263 ^o C.

Анализ для C₁₆H₁₄F₂N₂O₅:
Вычислено %: C 54,55, H 4,01, N 7,95.Analysis for C ₁₆ H ₁₄ F ₂ N ₂ O ₅ :
Calculated%: C 54.55, H 4.01, N 7.95.

Найдено %: C 54,51, H 4,00, N 7,90
Пример 6
Этиловый эфир 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты
Суспензию 18,5 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-5-нитро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты, 10 мл никеля Ренея в 300 мл уксусной кислоты гидрируют 1,5 часа при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат испаряют. К остатку добавляют 150 мл 10%-го водного раствора карбоната калия и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и испарением получают 14,8 г целевого соединения в виде слегка желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из ацетонитрила получают слегка желтые иглы с т.пл. 182,5-185,5^oC.Found%: C 54.51, H 4.00, N 7.90
Example 6
5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
A suspension of 18.5 g of ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 10 ml of Raney nickel in 300 ml of acetic acid is hydrogenated 1.5 hours at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst was filtered off and the resulting filtrate was evaporated. To the residue was added 150 ml of a 10% aqueous potassium carbonate solution and the mixture was extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried and evaporated to give 14.8 g of the target compound as slightly yellow crystals, recrystallization of which from acetonitrile gave slightly yellow needles with mp. 182.5-185.5 ^o C.

Анализ для C₁₆H₁₆F₂N₂O₃:
Вычислено %: C 59,62, H 5,00, N 8,69.Analysis for C ₁₆ H ₁₆ F ₂ N ₂ O ₃ :
Calculated%: C 59.62, H 5.00, N 8.69.

Найдено %: C 59,74, H 5,08, N 8,60
Пример 7
5-Амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота
Смесь 14,8 г этилового эфира 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 37,2 мл соляной кислоты и 150 мл 90%-ной уксусной кислоты кипятят 2 часа. После охлаждения осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой с получением 11,8 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией из N, N-диметилформамида получают желтые кристаллы с т.пл. 290,5^oC (разл.).Found%: C 59.74, H 5.08, N 8.60
Example 7
5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 14.8 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 37.2 ml of hydrochloric acid and 150 ml of 90 % acetic acid is boiled for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and washed with water to obtain 11.8 g of the target compound as yellow crystals. Subsequent recrystallization from N, N-dimethylformamide yielded yellow crystals with so pl. 290.5 ^o C (decomp.).

Анализ для C₁₄H₁₂F₂N₂O₃:
Вычислено %: C 57,15, H 4,11, N 9,52.Analysis for C ₁₄ H ₁₂ F ₂ N ₂ O ₃ :
Calculated%: C 57.15, H 4.11, N 9.52.

Найдено %: C 57,10, H 4,03, N 9,53
Пример 8
/5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоксилато-O³, O⁴/дифторборон (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты BF₂ хелат).Found%: C 57.10, H 4.03, N 9.53
Example 8
(5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ / difluoroboron (5-amino-1-cyclopropyl-6 , 7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid BF ₂ chelate).

Смесь 5 г 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты, 3,13 мл эфирата трехфтористого бора и 75 мл метилизобутилкетона кипятят 1 час. После охлаждения осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промыванием диэтиловым эфиром получают 5,38 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. A mixture of 5 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 3.13 ml of boron trifluoride etherate and 75 ml of methyl isobutyl ketone is boiled for 1 hour . After cooling, the precipitated crystals are filtered off and washing with diethyl ether gives 5.38 g of the target compound as yellow crystals.

ЯМР-спектр δ (ДМСО-d₆) ч/млн: 1,08-1,15 (2H, м), 1,21-1,3 (2H, м), 2,67 (3H, д, J= 2,5 Гц), 4,52-4,59 (1H, м), 7,28 (2H, ш.с), 9,1 (1H, с).NMR spectrum δ (DMSO-d ₆ ) ppm: 1.08-1.15 (2H, m), 1.21-1.3 (2H, m), 2.67 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 7.28 (2H, br s), 9.1 (1H, s).

Пример 9
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-((S)-7- трифторацетиламино-5-азаспиро/2,4/гепт-5-ил)хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 2,13 г /5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоксилато-O³,O⁴/дифторборона, 2,28 г гидрохлорида (S)-7-трифторацетиламино-6-азаспиро/2,4/-гептана ([α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -54,1^o (с= 0,1, H₂O)), 3,12 мл триэтиламина и 8,5 мл диметилсульфоксида перемешивают 4 дня при 30^oC. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют воду. Полученную смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой до pH 3, экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и после испарения получают 2,04 г темно-коричневых кристаллов. Очисткой кристаллов колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (50:1-10:1) получают 0,38 г желтых кристаллов. Смесь 0,38 г полученных кристаллов, 0,38 мл триэтиламина и 8 мл метанола кипятят 9 часов и затем испаряют. К остатку добавляют воду, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой, изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 0,26 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией из смеси хлористого метилена с метанолом получают желтые кристаллы с т.пл. 246,5-248^oC.Example 9
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7 - ((S) -7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl ) quinoline-3-carboxylic acid
Mixture of 2.13 g / 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ / difluoroborone, 2.28 g hydrochloride of (S) -7-trifluoroacetylamino-6-azaspiro / 2,4 / -heptane ([α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -54.1 ^o (c = 0.1, H ₂ O)), 3.12 ml of triethylamine and 8.5 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 4 days at 30 ^o C. Water is added to the reaction mixture under ice cooling. The resulting mixture was acidified with 10% hydrochloric acid to pH 3, extracted with methylene chloride, the combined organic extracts washed with brine, dried over sodium sulfate and after evaporation 2.04 g of dark brown crystals were obtained. Purification of the crystals by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (50: 1-10: 1) gives 0.38 g of yellow crystals. A mixture of 0.38 g of the obtained crystals, 0.38 ml of triethylamine and 8 ml of methanol is boiled for 9 hours and then Water is added to the residue, the precipitated crystals are filtered off and after washing with water, isopropanol and diethyl ether, 0.26 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals, followed by recrystallization from a mixture of methylene chloride and methanol, yellow crystals are obtained with a melting point of 246 , 5-248 ^o C.

Анализ для C₂₂H₂₂F₄N₄O₄:
Вычислено: C 54,77, H 4,6, N 11,61%
Найдено: C 54,57, H 4,7, N 11,56%
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -135,6^o (с = 0,1, ДМФА).Analysis for C ₂₂ H ₂₂ F ₄ N ₄ O ₄ :
Calculated: C 54.77, H 4.6, N 11.61%
Found: C, 54.57; H, 4.7; N, 11.56%
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -135.6 ^o (c = 0.1, DMF).

Пример 10
5-Амино-7-((S)-7-амино-5-азаспиро/2,4, гепт-5-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 0,26 г 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-((S)-7- трифторацетиламино-5-азаспиро/2,4/-гепт-5-ил)хинолин-3-карбоновой кислоты, 0,18 г гидроксида калия и 1,8 мл воды перемешивают 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,21 г целевого соединения, перекристаллизацией которого из ацетонитрила получают 0,16 г желтых призм с т.пл. 216,5-218^oC
Анализ для C₂₀H₂₂FN₄O₃:
Вычислено %: C 62,16, H 6, N 14,50
Найдено %: C 62,13, H 6, N 14,64
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -48^o (с = 0,05, ДМФА)
Пример 11
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-((S)- 3-трифтороацетиламино-1-пирролидинил)хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 2,5 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4- оксохинолин-3-карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 3,2 г гидрохлорида (S)-3-трифторацетиламинопирролидина /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -28,1^o (с - 1, MeOH)), 3,26 мл триэтиламина и 10 мл диметилсульфоксида перемешивают 3 дня при 30^oC. Реакционную смесь подкисляют 10 мл 10%-ной соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты сушат и после испарения получают 3,66 г желтых кристаллов. Смесь 3,66 г полученных кристаллов, 3,8 мл триэтиламина и 30 мл метанола кипятят 3,5 часа. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 0,72 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией из ацетонитрила получают 0,41 г желтых кристаллов с т.пл. 238,5-240^oC.Example 10
5-amino-7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4, hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 0.26 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7 - ((S) -7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro / 2,4 / -hept-5-yl) quinoline-3-carboxylic acid, 0.18 g of potassium hydroxide and 1.8 ml of water are stirred for 0.5 hours at room temperature. The reaction mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8, the precipitated crystals are filtered off, and after washing with water, 0.21 g of the target compound are obtained, recrystallization of which from acetonitrile gives 0.16 g of yellow prisms with mp 216.5-218 ^o C
Analysis for C ₂₀ H ₂₂ FN ₄ O ₃ :
Calculated%: C 62.16, H 6, N 14.50
Found%: C 62.13, H 6, N 14.64
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -48 ^o (s = 0.05, DMF)
Example 11
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7 - ((S) - 3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) quinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 2.5 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluororone, 3.2 g (S) -3-trifluoroacetylaminopyrrolidine hydrochloride / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -28.1 ^o (s - 1, MeOH)), 3.26 ml of triethylamine and 10 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 3 days at 30 ^o C. The reaction mixture is acidified with 10 ml of 10% hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, the combined organic extracts dried and, after evaporation, 3.66 g of yellow crystals are obtained. A mixture of 3.66 g of the obtained crystals, 3.8 ml of triethylamine and 30 ml of methanol is boiled for 3.5 hours. The precipitated crystals are filtered off and 0.72 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals. Subsequent recrystallization from acetonitrile gives 0.41 g of yellow crystals with a melting point of 238.5-240 ^o C.

Анализ C₂₀H₂₀F₄N₄O₄:
Вычислено %: C 52,63, H 4,42, N 12,28
Найдено %: C 52,64, H 4,37, N 12,35.Analysis of C ₂₀ H ₂₀ F ₄ N ₄ O ₄ :
Calculated%: C 52.63, H 4.42, N 12.28
Found%: C 52.64, H 4.37, N 12.35.

Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 28,2^o (с = 0,1, ДМСО).Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 28.2 ^o (s = 0.1, DMSO).

Пример 12
5-Амино-7-((S)-3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Смесь 0,62 г 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-((S)- трифторацетиламино-1-пирролидинил)хинолин-3-карбоновой кислоты, 0,57 г гидроксида калия и 10 мл воды перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и испаряют. Остаток разбавляют этанолом, нерастворимые вещества отфильтровывают и полученный фильтрат испаряют. К раствору остатка в ацетоне добавляют этанольный раствор хлористого водорода и фильтрованием образовавшихся кристаллов получают 0,53 г желтого кристаллического продукта. Последующей перекристаллизацией продукта из метанола получают 40 мг целевого соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 263,5^oC (разл.).Example 12
5-amino-7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride
A mixture of 0.62 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7 - ((S) - trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) quinoline-3-carboxylic acid 0.57 g of potassium hydroxide and 10 ml of water are stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid and evaporated. The residue was diluted with ethanol, insoluble materials were filtered off and the resulting filtrate was evaporated. An ethanol solution of hydrogen chloride was added to a solution of the residue in acetone, and 0.53 g of a yellow crystalline product was obtained by filtration of the resulting crystals. Subsequent recrystallization of the product from methanol, 40 mg of the target compound are obtained in the form of yellow crystals with so pl. 263.5 ^° C (decomp.).

Анализ для C₁₈H₂₁FN₄O₃ • HCl:
Вычислено %: C 54,48, H 5,59, N 14,12
Найдено %: C 54,22, H 5,61, N 13,88
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -37,4^o (с = 0,1, H₂O)
Пример 13
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-7-(цис-4-метил-3- трифторацетиламино-1-пиролидинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 4 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолни-3- карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 4,08 г гидрохлорида цис-4-метил-3-трифторацетиламинопироолидина, 5,09 мл N,N-диизопропилэтиламина и 16 мл диметилсульфоксида перемешивают 3 дня при 30^oC. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют воду и хлористый метилен и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промыванием хлористым метиленом получают 0,99 г желтовато-коричневых кристаллов (A). Слой хлористого метилена в фильтрате промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Обработкой остатка хлористым метиленом получают 1,15 г желтовато-коричневых кристаллов (B). Фильтрат испаряют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (100:1) с получением 0,25 г желтовато-коричневых кристаллов (C). Смесь 2,39 г полученных кристаллов (A, B и C), 2,42 мл триэтиламина, 48 мл метанола и 24 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 9 часов и затем испаряют. К остатку добавляют воду и смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой до pH 4. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой, изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 2,24 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией кристаллов из смеси N,N-диметилформамида с этанолом получают желтые иглы с т.пл. 253-254,5^oC.Analysis for C ₁₈ H ₂₁ FN ₄ O ₃ • HCl:
Calculated%: C 54.48, H 5.59, N 14.12
Found%: C 54.22, H 5.61, N 13.88
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ -37.4 ^o (s = 0.1, H ₂ O)
Example 13
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-7- (cis-4-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 4 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolene-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluoroboron, 4.08 g of cis hydrochloride -4-methyl-3-trifluoroacetylaminopyroolidine, 5.09 ml of N, N-diisopropylethylamine and 16 ml of dimethyl sulfoxide were stirred for 3 days at 30 ^° C. Water and methylene chloride were added to the reaction mixture under ice cooling, and the resulting mixture was stirred at room temperature. The precipitated crystals are filtered off and washed with methylene chloride to give 0.99 g of tan crystals (A). The methylene chloride layer in the filtrate is washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Treatment of the residue with methylene chloride gave 1.15 g of tan crystals (B). The filtrate was evaporated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (100: 1) to obtain 0.25 g of yellowish-brown crystals (C). A mixture of 2.39 g of the obtained crystals (A, B and C), 2, 42 ml of triethylamine, 48 ml of methanol and 24 ml of 1,2-dichloroethane are boiled for 9 hours and then evaporated .. Water is added to the residue and the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid to pH 4. The precipitated crystals are filtered off and washed with water, isopropanol and diethyl ether gave 2.24 g of the target compound as yellow crystals. crystallization of crystals from a mixture of N, N-dimethylformamide with ethanol gives yellow needles with a melting point of 253-254.5 ^o C.

Анализ для C₂₁H₂₂F₄N₄O₄:
Вычислено: C 53,62, H 4,71, N 11,91%
Найдено: C 53,41, H 4,92, N 11,70%
Пример 14
5-Амино-7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксоинолин-3-карбоновая кислота.Analysis for C ₂₁ H ₂₂ F ₄ N ₄ O ₄ :
Calculated: C 53.62, H 4.71, N 11.91%
Found: C, 53.41; H, 4.92; N, 11.70%
Example 14
5-amino-7- (cis-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoolin-3-carboxylic acid.

Смесь 2 г 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-7-(цис-4-метил-3- трифторацетиламино-1-пирролидинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1,4 г гидроксида калия и 14 мл воды перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем нейтрализуют 10%-ной водной соляной кислотой до pH 8. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой, изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 1,65 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией кристаллов из смеси хлористого метилена с метанолом получают 1,32 г желтых призм с т.пл. 213,5-215^oC.A mixture of 2 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-7- (cis-4-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carbon acids, 1.4 g of potassium hydroxide and 14 ml of water are stirred for 1 hour at room temperature and then neutralized with 10% aqueous hydrochloric acid to pH 8. The precipitated crystals are filtered off and after washing with water, isopropanol and diethyl ether, 1.65 g of the target compound in the form of yellow crystals. Subsequent recrystallization of the crystals from a mixture of methylene chloride and methanol gives 1.32 g of yellow prisms with a melting point of 213.5-215 ^o C.

Анализ для C₁₉H₂₃FN₄O₃:
Вычислено %: C 60,95, H 6,19, N 14,96
Найдено %: C 60,83, H 6,35, N 14,83.Analysis for C ₁₉ H ₂₃ FN ₄ O ₃ :
Calculated%: C 60.95, H 6.19, N 14.96
Found%: C 60.83, H 6.35, N 14.83.

Пример 15
5-Амино-1-циклопропил-7-((S)-4,4-диметил-3-трифторацетил-амино-1-пирролидинил)- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.Example 15
5-amino-1-cyclopropyl-7 - ((S) -4,4-dimethyl-3-trifluoroacetyl-amino-1-pyrrolidinyl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline- 3-carboxylic acid.

Смесь 4 г (5-амино-1-цикопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоксилато-O³,O⁴)дифторборона, 4,32 г гидрохлорида (S)-4,4-диметил-3-трифторацетиламинопирролидина (/α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ +25,6^o (с = 1, MeOH)), 5,09 мл N, N-диизопропилэтиламина и 16 мл диметилсульфоксида перемешивают 3 дня при 30^oC. Реакционную смесь при охлаждении льдом разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной кислотой до pH 3 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (100:1) и получают желтовато-коричневые кристаллы, промыванием которых диэтиловым эфиром получают 0,68 г желтовато-коричневых кристаллов. Смесь 0,68 г полученных кристаллов, 0,67 мл триэтиламина, 14 мл метанола и 11 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 10 часов и затем испаряют. К остатку добавляют воду, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,57 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Перекристаллизацией кристаллов из метанола получают желтые столбики с т.пл. 253,5-255^oC.A mixture of 4 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluoroboron, 4.32 g of hydrochloride ( S) -4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine (/ α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ +25.6 ^o (c = 1, MeOH)), 5.09 ml of N, N-diisopropylethylamine and 16 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 3 days at 30 ^o C. The reaction mixture is diluted with water under cooling with ice, acidified with 10% hydrochloric acid to pH 3 and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (100: 1) to obtain tan crystals, washing with diethyl ether afforded 0.68 g of tan crystals. A mixture of 0.68 g of the obtained crystals, 0.67 ml of triethylamine , 14 ml of methanol and 11 ml of 1,2-dichloroethane are boiled for 10 hours and then evaporated. Water is added to the residue, the crystals formed are filtered off and after washing with water, 0.57 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals. Recrystallization of crystals from methanol gives yellow columns, mp 253,5-255 ^o C.

Анализ для C₂₂H₂₄F₄N₄O₄:
Вычислено %: C 54,54, H 4,99, N 11,57
Найдено %: C 54,33, H 4,88, N 11,63.Analysis for C ₂₂ H ₂₄ F ₄ N ₄ O ₄ :
Calculated%: C 54.54, H 4.99, N 11.57
Found%: C 54.33, H 4.88, N 11.63.

Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + +42,6^o (с = 0,1, MeOH).Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + +42.6 ^° (c = 0.1, MeOH).

Пример 16
5-Амино-7-((S)-3-амино-4,4-диметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 0,47 г 5-амино-1-циклопропил-7-((S)-4,4-диметил-3-трифторацетиламино-1-пирролидинил)- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,32 г гидроксида калия и 3,2 мл воды перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Обработкой остатка смесью ацетона с диэтиловым эфиром получают 0,3 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией кристаллов из ацетонитрила получают 0,18 г желтых игл с т.пл. 191,5-193^oC
Анализ для C₂₀H₂₅FN₄O₃:
Вычислено: C 61,84, H 6,49, N 14,42%
Найдено: C 61,70, H 6,51, N 14,32%
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 190,0^o (с = 0,1, 0,1 н. NaOH).Example 16
5-amino-7 - ((S) -3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3- carboxylic acid
A mixture of 0.47 g of 5-amino-1-cyclopropyl-7 - ((S) -4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4 -oxoquinoline-3-carboxylic acid, 0.32 g of potassium hydroxide and 3.2 ml of water are stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8 and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Treatment of the residue with a mixture of acetone and diethyl ether gives 0.3 g of the target compound as yellow crystals. Subsequent recrystallization of the crystals from acetonitrile gives 0.18 g of yellow needles with so pl. 191.5-193 ^o C
Analysis for C ₂₀ H ₂₅ FN ₄ O ₃ :
Calculated: C 61.84, H 6.49, N 14.42%
Found: C, 61.70; H, 6.51; N, 14.32%
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 190.0 ^o (s = 0.1, 0.1 N. NaOH).

Пример 17
5-Амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пироолидинил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.Example 17
5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyroolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.

Смесь 3 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоксилато-O³, O⁴)-дифторборона, 2,11 г 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метилпирролидина, 1,53 мл N,N-диизопропилэтиламина и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 2,5 дня при 30^oC. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (99:1)) и получают 0,97 г желтых кристаллов. Смесь 0,97 полученных кристаллов, 1 мл триэтиламина и 40 мл метанола кипятят 2,5 часа и затем испаряют. К остатку добавляют воду, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,84 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из ацетонитрила получают 0,76 г желтых игл с т. пл. 198-201^oC.A mixture of 3 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) -difluoroboron, 2.11 g 3 tert-butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidine, 1.53 ml of N, N-diisopropylethylamine and 12 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 2.5 days at 30 ^° C. The reaction mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (99: 1)) to give 0.97 g of yellow crystals. A mixture of 0.97 obtained crystals, 1 ml of triethylamine and 40 ml of methanol is boiled for 2.5 hours and then evaporated. Water is added to the residue, the precipitated crystals are filtered off, and after washing with water, 0.84 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals, recrystallization of which from acetonitrile gives 0.76 g of yellow needles with mp. 198-201 ^o C.

Анализ для C₂₄H₂₁FN₄O₅:
Вычислено %: C 60,75, H 6,58, N 11,81
Найдено %: C 60,43, H 6,66, N 11,56.Analysis for C ₂₄ H ₂₁ FN ₄ O ₅ :
Calculated%: C 60.75, H 6.58, N 11.81
Found%: C 60.43, H 6.66, N 11.56.

Пример 18
5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К 0,76 г 5-амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют 1,1 мл соляной кислоты и затем перемешивают 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют 0,89 г гидроксида калия в 1,8 мл воды и образовавшуюся смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промыванием водой получают 0,33 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Последующей перекристаллизацией продукта из смеси хлористого метилена с метанолом получают 0,3 г желтых кристаллов с т.пл. 217-221^oC.Example 18
5-amino-7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
To 0.76 g of 5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3 β-carboxylic acid add 1.1 ml of hydrochloric acid and then stirred for 2 hours at room temperature. 0.89 g of potassium hydroxide in 1.8 ml of water are added to the reaction mixture under ice cooling, and the resulting mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8. The precipitated crystals are filtered off and washing with water gives 0.33 g of the target compound as yellow crystals. Subsequent recrystallization of the product from a mixture of methylene chloride with methanol gives 0.3 g of yellow crystals with a melting point of 217-221 ^o C.

Анализ для C₁₉H₂₃FN₄O₃ • 1/4 H₂O:
Вычислено %: C 60,23, H 5,26, N 14,79.Analysis for C ₁₉ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • 1/4 H ₂ O:
Calculated%: C 60.23, H 5.26, N 14.79.

Найдено %: C 59,98, H 6,25, N 14,53. Found%: C 59.98, H 6.25, N 14.53.

Пример 19
5-Амино-7-((S)-7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро/2,4/- гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота
Смесь 6 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил- 4-оксохинолин-3-карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 5,59 г (S)-7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро/2,4/гептана (/α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 46,6^o (с = 1, MeOH)), 3,06 мл N, N-диизопропилэтиламина и 24 мл диметилсульфоксида перемешивают 3 дня при 30^oC. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 7 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (100: 1)) с получением желтых кристаллов, которые промывают смесью хлористого метилена с диэтиловым эфиром. Получено 3,17 г бледно-желтых кристаллов. Смесь 3,14 г полученных кристаллов, 3,09 мл триэтиламина, 62 мл метанола и 31 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 14 часов и затем испаряют. Остаток разбавляют водой и нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 7. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и после промывания водой, изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 2,79 г целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из смеси хлористого метилена с метанолом получают бледно-желтые иглы с т.пл. 217,5-219^oC.Example 19
5-amino-7 - ((S) -7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / - hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl -4-oxoquinoline-3- carboxylic acid
A mixture of 6 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluororone, 5.59 g (S ) -7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / heptane (/ α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 46.6 ^o (c = 1, MeOH)), 3.06 ml of N, N-diisopropylethylamine and 24 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 3 days at 30 ^o C. The reaction mixture is diluted with water, neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 7 and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (100: 1)) to give yellow crystals, which were washed with a mixture of methylene chloride and diethyl ether. Obtained 3.17 g of pale yellow crystals. A mixture of 3.14 g of the obtained crystals, 3.09 ml of triethylamine, 62 ml of methanol and 31 ml of 1,2-dichloroethane is boiled for 14 hours and then evaporated. The residue was diluted with water and neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 7. The resulting crystals were filtered off and after washing with water, isopropanol and diethyl ether, 2.79 g of the target compound were obtained in the form of pale yellow crystals, recrystallization of which from a mixture of methylene chloride and methanol gave pale yellow needles with so pl. 217.5-219 ^o C.

Анализ для C₂₅H₃₁FN₄O₅:
Вычислено %: C 61,72, H 6,42, N 11,52
Найдено %: C 61,71, H 6,48, N 11,39
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 96,6^o (с = 0,1 ДМФА).Analysis for C ₂₅ H ₃₁ FN ₄ O ₅ :
Calculated%: C 61.72, H 6.42, N 11.52
Found%: C 61.71, H 6.48, N 11.39
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 96.6 ^o (s = 0.1 DMF).

Пример 20
5-Амино-7-((S)-7-амино-5-азаспиро/2,4/гепт-5-ил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К 8,8 г 5-амино-7((S)-7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро/2,4/гепт-5-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют 11 мл соляной кислоты и затем перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют раствор 10,5 г гидроксида калия в 32 мл воды и полученную смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Кристаллы разбавляют хлористым метиленом, неорганические вещества отфильтровывают и полученный фильтрат испаряют. Ополаскиванием диэтиловым эфиром получают 5,53 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают желтые призмы, идентифицированные, как соединение примера 10.Example 20
5-amino-7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxoquinoline-3-carboxylic acid
To 8.8 g of 5-amino-7 ((S) -7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl) - 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro 8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was added 11 ml of hydrochloric acid and then stirred for 1.5 hours at room temperature. A solution of 10.5 g of potassium hydroxide in 32 ml of water was added to the reaction mixture under ice cooling, and the resulting mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8. The resulting crystals were filtered off and washed with water. The crystals are diluted with methylene chloride, inorganic substances are filtered off and the resulting filtrate is evaporated. Rinsing with diethyl ether afforded 5.53 g of the target compound as yellow crystals. Recrystallization from acetonitrile gave yellow prisms identified as the compound of Example 10.

По обычной методике получены следующие соли. By the usual method, the following salts were obtained.

Мутансульфонат
Внешний вид: желтые или (EtOH-H₂O)
т.пл. 263-264^oC (разл.)
Анализ для C₂₀H₂₃FN₄O₃ • CH₄O₃S:
Вычислено: C 52,27, H 5,64, N 11,61%
Найдено: C 52,02, H 5,54, N 11,53%
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 93,6^o (с = 0,1, MeOH).Mutansulfonate
Appearance: yellow or (EtOH-H ₂ O)
so pl. 263-264 ^o C (decomp.)
Analysis for C ₂₀ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • CH ₄ O ₃ S:
Calculated: C 52.27, H 5.64, N 11.61%
Found: C, 52.02; H, 5.54; N, 11.53%
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 93.6 ^o (s = 0.1, MeOH).

п-Толуолсульфонат
Внешний вид: желтые кристаллы (EtOH) т.пл. 188-189,5^oC.p-toluenesulfonate
Appearance: yellow crystals (EtOH) 188-189.5 ^o C.

Анализ для C₂₀H₂₃FN₄O₃ • C₇H₈O₃S • 1/2 H₂O:
Вычислено %: C 57,13, H 5,68, N 9,87
Найдено %: C 56,95, H 5,85, N 9,77
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 73,1^o (с = 0,05, MeOH).Analysis for C ₂₀ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • C ₇ H ₈ O ₃ S • 1/2 H ₂ O:
Calculated%: C 57.13, H 5.68, N 9.87
Found%: C 56.95, H 5.85, N 9.77
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 73.1 ^o (s = 0.05, MeOH).

Гидрохлорид
Внешний вид: желтые кристаллы (EtOH-H₂O)
т.пл. 276-280^oC (разл.)
Анализ для C₂₀H₂₃FN₄O₃ • HCl:
Вычислено %: C 56,80, H 5,72, N 13,25
Найдено %: C 56,72, H 5,79, N 13,04.Hydrochloride
Appearance: yellow crystals (EtOH-H ₂ O)
so pl. 276-280 ^o C (decomp.)
Analysis for C ₂₀ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • HCl:
Calculated%: C 56.80, H 5.72, N 13.25
Found%: C 56.72, H 5.79, N 13.04.

Пример 21
5-амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (изомер A).Example 21
5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer A).

Смесь 3 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 2,11 г 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метилпирролидина (изомер A, /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 7,4^o (с = 0,5 MeOH)), 1,53 мл N,N-диизопропилэтиламина и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 1,5 для при 30^oC. Затем реакционную смесь переносят в 60 мл ледяной воды. К реакционной смеси добавляют 60 мл хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре нерастворимые вещества отфильтровывают, водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные слои хлористого метилена промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен и хлористый метилен-метанол (100:1) и получают 1,18 г желтых кристаллов. Смесь 1,18 г полученных кристаллов, 1,19 мл триэтиламина и 24 мл метанола кипятят 3 часа и затем испаряют. К остатку добавляют воду, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,96 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из ацетонитрила получают бледно-желтые иглы с т.пл. 213,5-214,5^oC.A mixture of 3 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluoroboron, 2.11 g of 3- tert-butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidine (isomer A, / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 7.4 ^o (c = 0.5 MeOH)), 1.53 ml of N, N-diisopropylethylamine and 12 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 1.5 at 30 ^o C. Then the reaction mixture is transferred into 60 ml of ice water. 60 ml of methylene chloride are added to the reaction mixture. After stirring at room temperature, insoluble matters are filtered off, the aqueous layer is separated and extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride and methylene chloride-methanol (100: 1) to obtain 1.18 g of yellow crystals. A mixture of 1.18 g of the obtained crystals, 1.19 ml of triethylamine and 24 ml of methanol was boiled for 3 hours and then Water is added to the residue, the precipitated crystals are filtered off, and after washing with water, 0.96 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals, recrystallization of which from pale acetonitrile gives pale yellow needles with a melting point of 213.5-214.5 ^° C.

Анализ для C₂₄H₃₁FN₄O₅:
Вычислено %: C 60,75, H 6,58, N 11,81
Найдено %: C 60,63, H 6,55, N 11,80
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 47^o (с = 0,1, MeOH).Analysis for C ₂₄ H ₃₁ FN ₄ O ₅ :
Calculated%: C 60.75, H 6.58, N 11.81
Found%: C 60.63, H 6.55, N 11.80
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 47 ^o (c = 0.1, MeOH).

Пример 22
5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (изомер A) метансульфонат
К 0,8 г 5-амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (изомер A, получение см. пример 21) при охлаждении льдом добавляют 0,98 мл соляной кислоты, после чего перемешивают 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,93 г гидроксида калия в 3,1 мл воды и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,55 г желтых кристаллов, которые по обычной методике превращают в метансульфонат. Перекристаллизацией из смеси этанола с водой (9:1) получают 0,43 г целевого соединения в виде желтых игл с т.пл. 261-262,5^oC.Example 22
5-amino-7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer A) methanesulfonate
To 0.8 g of 5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3 β-carboxylic acid (isomer A, see Example 21), while cooling with ice, 0.98 ml of hydrochloric acid was added, followed by stirring for 2 hours at room temperature. 0.93 g of potassium hydroxide in 3.1 ml of water was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8. The precipitated crystals were filtered off and after washing with water, 0.55 g of yellow crystals were obtained, which were converted into methanesulfonate by the usual method. Recrystallization from a mixture of ethanol with water (9: 1) gives 0.43 g of the target compound in the form of yellow needles with so pl. 261-262.5 ^o C.

Анализ для C₁₉H₂₃FN₄O₃ • CH₄O₃S:
Вычислено %: C 51,05, H 5,78, N 11,91
Найдено %: C 50,89, H 5,93, N 11,78.Analysis for C ₁₉ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • CH ₄ O ₃ S:
Calculated%: C 51.05, H 5.78, N 11.91
Found%: C 50.89, H 5.93, N 11.78.

Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 50,6^o (с - 0,1, MeOH).Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 50.6 ^o (s - 0.1, MeOH).

Пример 23
5-Амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (изомер B)
Смесь 3 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоксилато-O³,O⁴)дифторборона, 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метилпирролидина (2,11 г, изомер B, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 8,2^o (с = 0,5 MeOH)), 1,53 мл N, N-диизопропил-этиламина и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 дня при 30^oC. Реакционную смесь переносят в 60 мл ледяной воды и добавляют 60 мл хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре нерастворимые вещества отфильтровывают, водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные слои хлористого метилена промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен и хлористый метилен-метанол (100:1)) и получают 0,91 г желтовато-оранжевых кристаллов. Смесь 0,91 г полученных кристаллов, 0,92 мл триэтиламина и 18 мл метанола кипятят 3 часа и затем испаряют. К остатку добавляют воду, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,86 г целевого соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 214,5-215,5^oC
Анализ для С₂₄H₃₁FN₄O₅:
Вычислено %: C 60,75, H 6,58, N 11,81
Найдено %: C 60,85, H 6,57, N 11,76.Example 23
5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer B)
A mixture of 3 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluoroboron, 3-tert-butoxycarbonylamino 3-methylpyrrolidine (2.11 g, isomer B, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 8.2 ^o (c = 0.5 MeOH)), 1.53 ml of N, N-diisopropyl ethylamine and 12 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 2 days at 30 ^o C. The reaction mixture is transferred to 60 ml of ice water and 60 ml are added. methylene chloride. After stirring at room temperature, insoluble matters are filtered off, the aqueous layer is separated and extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride and methylene chloride-methanol (100: 1)) to give 0.91 g of yellowish-orange crystals. A mixture of 0.91 g of the obtained crystals, 0.92 ml of triethylamine and 18 ml of methanol is boiled for 3 hours and then evaporated. Water was added to the residue, the resulting crystals were filtered off, and after washing with water, 0.86 g of the target compound were obtained in the form of yellow crystals with mp. 214.5-215.5 ^o C
Analysis for C ₂₄ H ₃₁ FN ₄ O ₅ :
Calculated%: C 60.75, H 6.58, N 11.81
Found%: C 60.85, H 6.57, N 11.76.

Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 47,8^o (с = 0,1, MeOH).Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 47.8 ^° (c = 0.1, MeOH).

Пример 24
5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (изомер B) метансульфонат
К 0,7 г 5-амино-7-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (изомер B, получение см. пример 23) при охлаждении льдом добавляют 0,86 мл соляной кислоты, после чего перемешивают 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют раствор 0,82 г гидроксида калия в 2,7 мл воды и затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,48 г желтых кристаллов, которые по обычной методике превращают в метансульфонат. Перекристаллизацией из смеси этанола с водой (9:1) получают 0,31 г целевого соединения в виде желтых игл с т.пл. 260,5-262^oC.Example 24
5-amino-7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer B) methanesulfonate
To 0.7 g of 5-amino-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3 β-carboxylic acid (Isomer B, preparation see Example 23), while cooling with ice, 0.86 ml of hydrochloric acid was added, followed by stirring for 2 hours at room temperature. To the reaction mixture was added a solution of 0.82 g of potassium hydroxide in 2.7 ml of water and then stirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8. The precipitated crystals were filtered off and, after washing with water, 0.48 g of yellow crystals were obtained, which were converted into methanesulfonate in the usual manner. Recrystallization from a mixture of ethanol with water (9: 1) gives 0.31 g of the target compound in the form of yellow needles with so pl. 260.5-262 ^o C.

Анализ для C₁₉H₂₃FN₄O₃ • CH₄O₃S:
Вычислено %: C 51,05, H 5,78, N 11,91
Найдено %: C 50,75, H 5,88, N 11,69
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 46,6^o (с = 0,1, MeOH).Analysis for C ₁₉ H ₂₃ FN ₄ O ₃ • CH ₄ O ₃ S:
Calculated%: C 51.05, H 5.78, N 11.91
Found%: C 50.75, H 5.88, N 11.69
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 46.6 ^° (c = 0.1, MeOH).

Пример 25
5-Амино-7-((S)-3-трет-бутоксикарбониламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 2 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин- 3-карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 1,63 г (S)-3-трет-бутоксикарбониламинопирролидина (/α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - -25^o (с = 1, MeOH)), 1,02 мл N,N-диизопропилэтиламина и 8 мл диметилсульфоксида перемешивают 22 часа при 30^oC. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен-метанол (100: 1)) с получением желтовато-коричневого масла, ополаскиванием которого смесью ацетона с диэтиловым эфиром получают 1,07 г желтовато-коричневых кристаллов. Смесь 1,07 г полученных кристаллов, 1,11 мл триэтиламина, 22 мл метанола и 11 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 10 часов и затем испаряют. Остаток разбавляют водой, образовавшуюся смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 7, осадившиеся кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,95 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из метанола получают желтые иглы с т.пл. 135-136,5^oC.Example 25
5-amino-7 - ((S) -3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 2 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluororone, 1.63 g (S ) -3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine (/ α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - -25 ^o (c = 1, MeOH)), 1.02 ml of N, N-diisopropylethylamine and 8 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 22 hours at 30 ^o C. The reaction mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water and brine and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride-methanol (100: 1)) to give a tan oil, rinsing with which a mixture of acetone and diethyl ether gave 1.07 g of tan crystals. A mixture of 1.07 g of the obtained crystals, 1.11 ml of triethylamine, 22 ml of methanol and 11 ml of 1,2-dichloroethane is boiled for 10 hours and then evaporated. The residue was diluted with water, the resulting mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 7, the precipitated crystals were filtered off, and after washing with water, 0.95 g of the target compound were obtained in the form of yellow crystals, recrystallization of which yielded yellow needles from mp. 135-136.5 ^o C.

Анализ для C₂₃H₂₉FN₄O₅:
Вычислено %: C 59,99, H 6,35, N 12,17.Analysis for C ₂₃ H ₂₉ FN ₄ O ₅ :
Calculated%: C 59.99, H 6.35, N 12.17.

Найдено %: C 59,98, H 6,45, N 11,99
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 33,3^o (с = 0,1, ДМФА).Found%: C 59.98, H 6.45, N 11.99
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 33.3 ^o (s = 0.1, DMF).

Пример 26
5-Амино-7-((S)-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К 4,07 г 5-амино-7-((S)-3-трет-бутоксикарбониламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты при комнатной температуре добавляют 5,2 мл соляной кислоты, после чего перемешивают 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют раствор 4,9 г гидроксида натрия в 16 мл воды с установлением pH 11, после чего получают смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8. Водный слой декантируют, а масло ополаскивают небольшим количеством метанола. Кристаллы отфильтровывают и после промывания изопропанолом получают 3,05 г желтых кристаллов. Кристаллы разбавляют этанолом, нерастворимые вещества отфильтровывают и полученный фильтрат испаряют. Остаток разбавляют смесью хлористого метилена с метанолом (19:1), нерастворимые вещества отфильтровывают и после испарения фильтрата получают 2,58 г целевого соединения в виде желтого кристаллического продукта, перекристаллизацией которого из смеси хлористого метилена с метанолом получают бледно-желтые кристаллы с т.пл. 202-204^oC (разл.).Example 26
5-amino-7 - ((S) -amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
To 4.07 g of 5-amino-7 - ((S) -3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-quinoline -3-carboxylic acid at room temperature add 5.2 ml of hydrochloric acid, and then stirred for 30 minutes at room temperature. To the reaction mixture, while cooling with ice, a solution of 4.9 g of sodium hydroxide in 16 ml of water was added to establish a pH of 11, after which the mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid to pH 8. The aqueous layer was decanted and the oil was rinsed with a small amount of methanol. The crystals are filtered off and after washing with isopropanol, 3.05 g of yellow crystals are obtained. The crystals are diluted with ethanol, insoluble materials are filtered off and the resulting filtrate is evaporated. The residue was diluted with a mixture of methylene chloride with methanol (19: 1), insoluble materials were filtered off, and after evaporation of the filtrate, 2.58 g of the target compound was obtained as a yellow crystalline product, recrystallization of which from a mixture of methylene chloride with methanol gave pale yellow crystals with mp . 202-204 ^o C (decomp.).

Анализ для C₁₈H₂₁FN₄O₃ • H₂O:
Вычислено %: C 57,13, H 6,13, N 14,81
Найдено %: C 57,36, H 5,91, N 14,70
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 11^o (с = 0,1, ДМФА).Analysis for C ₁₈ H ₂₁ FN ₄ O ₃ • H ₂ O:
Calculated%: C 57.13, H 6.13, N 14.81
Found%: C 57.36, H 5.91, N 14.70
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 11 ^o (s = 0.1, DMF).

По обычной методике получены следующие соли. By the usual method, the following salts were obtained.

Метансульфонат
Внешний вид: желтые иглы (MeOH)
т.пл. 280-281,5^oC (разл.)
Анализ для C₁₈H₂₁FN₄O₃ • CH₄O₃S • 1/4 H₂O:
Вычислено %: C 49,5, H 5,58, N 12,15
Найдено %: C 49,5, H 5,58, N 12,03
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 27,7^o (с = 0,1, H₂O)
п-Толуолсульфонат
Внешний вид: желтые иглы (изо-PrOH-H₂O)
т.пл. 238-241^oC (разл.)
Анализ C₁₈H₂₁FN₄O₃ • C₇H₈O₃S • 1/2H₂O:
Вычислено :% C 55,44, H 5,58, N 10,34
Найдено :% C 55,47, H 5,56 N 10,22
Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 24^oC (с = 0,1, H₂O).Methanesulfonate
Appearance: yellow needles (MeOH)
so pl. 280-281.5 ^o C (decomp.)
Analysis for C ₁₈ H ₂₁ FN ₄ O ₃ • CH ₄ O ₃ S • 1/4 H ₂ O:
Calculated%: C 49.5, H 5.58, N 12.15
Found%: C 49.5, H 5.58, N 12.03
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 27.7 ^o (s = 0.1, H ₂ O)
p-toluenesulfonate
Appearance: yellow needles (iso-PrOH-H ₂ O)
so pl. 238-241 ^o C (decomp.)
Analysis of C ₁₈ H ₂₁ FN ₄ O ₃ • C ₇ H ₈ O ₃ S • 1 / 2H ₂ O:
Calculated:% C 55.44, H 5.58, N 10.34
Found:% C 55.47, H 5.56 N 10.22
Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 24 ^o C (s = 0.1, H ₂ O).

Пример 27
5-Амино-1-циклопропил-7-((S)-3-диметиламино-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 3 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил- 4-оксохинолин-3-карбоксилато-O³, O⁴)дифторборона, 1,2 г ((S)-3-диметилламинопирролидина (/α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 13,4^o (с = 10, EtOH)), 1,53 мл N,N-диизопропилэтиламина и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 дня при 30^oC. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен и хлористый метиленметанол 30:1) и получают 1,18 г желтовато-оранжевых кристаллов. Смесь 1,18 г полученных кристаллов, 1,42 мл триэтиламина, 24 мл метанола и 12 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 4 часа и затем испаряют. Остаток разбавляют водой и нейтрализуют 10%-ным водным раствором гидроксида натрия до pH 8. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,96 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают желтые иглы с т.пл. 204-205,5^oC.Example 27
5-amino-1-cyclopropyl-7 - ((S) -3-dimethylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 3 g of (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ ) difluoroborone, 1.2 g (( S) -3-dimethylaminopyrrolidine (/ α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 13.4 ^° (c = 10, EtOH)), 1.53 ml of N, N-diisopropylethylamine and 12 ml of dimethyl sulfoxide were stirred for 2 days at 30 ^° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride and methylene chloride 30: 1) to obtain 1.18 g of yellowish-orange crystals. A mixture of 1.18 g of the obtained crystals, 1.42 ml of triethylamine, 24 ml of methanol and 12 ml of 1,2-dichloroethane is boiled for 4 hours and then evaporated. The residue was diluted with water and neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution to pH 8. The precipitated crystals were filtered off and, after washing with water, 0.96 g of the target compound were obtained in the form of yellow crystals. Recrystallization from acetonitrile gives yellow needles with mp. 204-205.5 ^o C.

Анализ для C₂₀H₂₅FN₄O₃:
Вычислено :% C 61,84, H 6,49, N 14,42
Найдено %: C 61,72, H 6,46, N 14,44.Analysis for C ₂₀ H ₂₅ FN ₄ O ₃ :
Calculated:% C 61.84, H 6.49, N 14.42
Found%: C 61.72, H 6.46, N 14.44.

Удельное вращение /α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 156^o (с = 0,1, MeOH).Specific rotation / α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 156 ^o (c = 0.1, MeOH).

Пример 28
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-/3-(трифторацетил) (метил)амино-1-пирролидинил/хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 3 г (5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолином-3- карбоксилато-O³, O⁴/дифторборона, 2,44 г гидрохлорида 3-(трифторацетил)(метил)аминопирролидина, 3,36 мл N,N-диизопропилэтиламина и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 4 дня при 30^oC. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат разбавляют водой и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Промыванием кристаллов водой и этилацетатом получают желтовато-коричневый кристаллический продукт, очисткой которого колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен и хлористый метилен-метанол (50:1)) получают 0,92 г желтовато-оранжевых кристаллов. Смесь 0,9 г полученных кристаллов, 0,91 мл триэтиламина, 18 мл метанола и 9 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 5 часов и затем испаряют. К остатку добавляют воду и фильтрованием выпавших в осадок кристаллов получают 0,77 г желтого кристаллического продукта, перекристаллизацией которого из метанола получают желтые кристаллы с т.пл. 189-190^oC.Example 28
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7- / 3- (trifluoroacetyl) (methyl) amino-1-pyrrolidinyl / quinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 3 g (5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylato-O ³ , O ⁴ / difluoroborone, 2.44 g of hydrochloride 3 - (trifluoroacetyl) (methyl) aminopyrrolidine, 3.36 ml of N, N-diisopropylethylamine and 12 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 4 days at 30 ^° C. The precipitate is filtered off, the resulting filtrate is diluted with water and the resulting crystals are filtered off. The crystals are washed with water and ethyl acetate to give a yellowish brown crystalline product, the purification of which column chromatography (silica gel, methylene chloride and chloris methylene methanol (50: 1)) gives 0.92 g of yellow-orange crystals A mixture of 0.9 g of the obtained crystals, 0.91 ml of triethylamine, 18 ml of methanol and 9 ml of 1,2-dichloroethane is boiled for 5 hours and then Water was added to the residue, and by filtration of the precipitated crystals, 0.77 g of a yellow crystalline product was obtained, by recrystallization of which yellow crystals were obtained from methanol, mp 189-190 ^° C.

Анализ для C₂₁H₂₂F₄N₄O₄:
Вычислено %: C 53,62, H 4,71, N 11,91
Найдено %: C 53,50, H 4,42, N 11,84
Пример 29
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-7-(3-метил-амино-1- пирролидинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 0,6 г 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-/3-(трифторацетил) метил)амино-1-пирролидинил/хинолин-3-карбоновой кислоты, 0,38 г гидроксида калия и 3,8 мл воды перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до pH 8-9, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и после промывания водой получают 0,47 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, перекристаллизацией которых из метанола получают желтые столбики с т.пл. 200,5-202^oC.Analysis for C ₂₁ H ₂₂ F ₄ N ₄ O ₄ :
Calculated%: C 53.62, H 4.71, N 11.91
Found%: C 53.50, H 4.42, N 11.84
Example 29
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-7- (3-methyl-amino-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 0.6 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7- / 3- (trifluoroacetyl) methyl) amino-1-pyrrolidinyl / quinolin-3 -carboxylic acid, 0.38 g of potassium hydroxide and 3.8 ml of water are stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid to a pH of 8-9, the precipitated crystals are filtered off and, after washing with water, 0.47 g of the target compound are obtained in the form of yellow crystals, recrystallization of which from yellow methanol gives columns with mp. 200.5-202 ^o C.

Анализ для C₁₉H₂₃FN₄O₃:
Вычислено %: C 60,95, H 6,19, N 14,96
Найдено %: C 60,78, H 6,17, N 15,01
Пример 30
5-Амино-7-((S)-7-трет-бутоксикарбониламино-7-азаспиро/2,4/-гепт-5-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 20 г 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты, 28,9 г (S)-7-третбутоксикарбониламино-5-азаспиро/2,4/гептана (/α/ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 47,2^o (с = 1, MeOH)) и 80 мл диметилсульфоксида нагревают 36 часов при 100^oC. Реакционную смесь переносят в 500 мл ледяной воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и изопропанолом и после перекристаллизации из смеси хлористого метилена с метанолом получают 14,7 г целевого соединения, идентичного соединению примера 19.Analysis for C ₁₉ H ₂₃ FN ₄ O ₃ :
Calculated%: C 60.95, H 6.19, N 14.96
Found%: C 60.78, H 6.17, N 15.01
Example 30
5-amino-7 - ((S) -7-tert-butoxycarbonylamino-7-azaspiro / 2,4 / -hept-5-yl) - 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl -4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 20 g of 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 28.9 g of (S) -7-tert-butoxycarbonylamino-5- azaspiro / 2.4 / heptane (/ α / $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ - 47.2 ^o (c = 1, MeOH)) and 80 ml of dimethyl sulfoxide are heated for 36 hours at 100 ^o C. The reaction mixture is transferred to 500 ml of ice water, the resulting crystals are filtered off, washed with water and isopropanol and after recrystallization from a mixture of methylene chloride with 14.7 g of the target compound, identical to the compound of Example 19, are obtained with methanol.

Пример 31
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-5-нитро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты
К раствору 10 г этилового эфира 3-циклопропиламино-2-(2,4,5-трифтор-3-метил-6-нитробензоил)акриловой кислоты и 0,1 г 18-краун-6-эфира в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 8,04 г карбоната калия и полученную смесь перемешивают 23 часа при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и после промывания тетрагидрофураном, водой и ацетоном получают 8,56 г целевого соединения. Перекристаллизацией из N,N-диметилформамида получают бесцветные иглы, идентифицированные как соединения примера 5.Example 31
1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
To a solution of 10 g of 3-cyclopropylamino-2- (2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoyl) acrylic acid ethyl ester and 0.1 g of 18-crown-6-ether in 100 ml of tetrahydrofuran was added 8, 04 g of potassium carbonate and the resulting mixture was stirred for 23 hours at room temperature. The crystals formed are filtered off and after washing with tetrahydrofuran, water and acetone, 8.56 g of the target compound are obtained. Recrystallization from N, N-dimethylformamide gave colorless needles identified as compounds of Example 5.

Пример 32
Фармацевтический препарат настоящего изобретения в виде таблеток получают по обычной методике использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 110 мг
Лактоза - сколько необходимо
Кукурузный крахмал - 34 мг
Стеарат магния - 2 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8 мг
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 мг
Оксид титана - 0,5 мг - 210 мг
Пример 33
Фармацевтический препарат настоящего изобретения получают обычным образом в виде капсул использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 110 мг
Лактоза - сколько необходимо
Карбоксиметилцеллюлоза - 15 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 2 мг - 160 мг
Пример 34
Фармацевтический препарат настоящего изобретения в виде порошка получают обычным способом использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 110 мг
Лактоза - сколько необходимо
D-Маннит - 500 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 5 мг
Тальк - 5 мг - 1000 мг
Пример 35
Фармацевтический препарат настоящего изобретения получают в виде инъекций обычным способом использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 50 мг
Глюкоза - 1000 мг
Соляная кислота - сколько необходимо
Дистиллированная вода для инъекций - сколько необходимо - 20 мл
Пример 36
Фармацевтический препарат настоящего изобретения получают обычным способом в виде супозитория использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 100 мг
Твердый жир - 1300 мг - 1400 мг
Пример 37
Фармацевтический препарат настоящего изобретения получают обычным способом в виде мази использованием следующих компонентов:
Соединение примера 10 - 5 мг
Белый петролатум - Сколько необходимо
Жидкий парафин - 70 мг - 1000 мг
Ссылочные соединения (A-1) синтезированы по методикам, приведенным в примерах 9 и 10.Example 32
The pharmaceutical preparation of the present invention in the form of tablets is prepared according to a conventional method using the following components:
The compound of example 10 to 110 mg
Lactose - how much is needed
Corn Starch - 34 mg
Magnesium Stearate - 2 mg
Hydroxypropyl methylcellulose - 8 mg
Polyethylene glycol 6000 - 0.5 mg
Titanium Oxide - 0.5 mg - 210 mg
Example 33
The pharmaceutical preparation of the present invention is prepared in the usual manner in the form of capsules using the following components:
The compound of example 10 to 110 mg
Lactose - how much is needed
Carboxymethyl cellulose - 15 mg
Hydroxypropyl cellulose - 2 mg
Magnesium Stearate - 2 mg - 160 mg
Example 34
The pharmaceutical preparation of the present invention in the form of a powder is obtained in the usual way using the following components:
The compound of example 10 to 110 mg
Lactose - how much is needed
D-Mannitol - 500 mg
Hydroxypropyl cellulose - 5 mg
Talc - 5 mg - 1000 mg
Example 35
The pharmaceutical preparation of the present invention is obtained by injection in the usual way using the following components:
The compound of example 10 to 50 mg
Glucose - 1000 mg
Hydrochloric acid - as needed
Distilled water for injection - as needed - 20 ml
Example 36
The pharmaceutical preparation of the present invention is obtained in the usual way in the form of a suppository using the following components:
The compound of example 10 to 100 mg
Solid Fat - 1300 mg - 1400 mg
Example 37
The pharmaceutical preparation of the present invention is obtained in the usual way in the form of an ointment using the following components:
The compound of example 10 to 5 mg
White Petrolatum - How much is needed
Liquid paraffin - 70 mg - 1000 mg
Reference compounds (A-1) were synthesized according to the methods described in examples 9 and 10.

Ссылочное соединение A
7-((S)-7-Амино-5-азаспиро/2,4/-гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Внешний вид: бледно-желтые иглы
т.пл. 284-288^oC (разл.)
Ссылочное соединение B
5-Амино-7-((S)-7-амино-5-азоспиро/2,4/-гепт-5-ил)-1-цикло-пропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Внешний вид: бледно-желтые кристаллы
т.пл. 276-279^oC (разл.)
Ссылочное соединение C
7-((S)-7-Амино-5-азаспиро/2,4/гепт-5-ил)-1-циклопропили-6-фтор-1,4- дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Внешний вид: бесцветные кристаллы
т.пл. 176,5-178^oC.Reference compound A
7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4 / -hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride
Appearance: pale yellow needles
so pl. 284-288 ^o C (decomp.)
Reference compound B
5-amino-7 - ((S) -7-amino-5-azospiro / 2,4 / -hept-5-yl) -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline -3-carboxylic acid hydrochloride
Appearance: pale yellow crystals
so pl. 276-279 ^o C (decomp.)
Reference compound C
7 - ((S) -7-amino-5-azaspiro / 2,4 / hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3- carboxylic acid
Appearance: colorless crystals
so pl. 176.5-178 ^o C.

Ссылочное соединение D
7-((S)-3-Амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота
Внешний вид: бесцветные кристаллы
т.пл. 253-254^oC (разл.)
Ссылочное соединение E
5-Амино-7-((S)-3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота
Внешний вид: бледно-желтовато-коричневые кристаллы
т.пл. 226-228,5^oC (разл.).Reference compound D
7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Appearance: colorless crystals
so pl. 253-254 ^o C (decomp.)
Reference compound E
5-amino-7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Appearance: pale yellowish brown crystals
so pl. 226-228.5 ^° C (decomp.).

Ссылочное соединение F
7-((S)-3-Амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота
Внешний вид: бледно-коричневые кристаллы
т.пл. 192-193,5^oC (разл.).Reference compound F
7 - ((S) -3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Appearance: pale brown crystals
so pl. 192-193.5 ^° C (decomp.).

Ссылочное соединение G
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин- 3-карбоновая кислота
Внешний вид: бледно-желтые иглы
т.пл. 213-214,5^oC.Reference compound G
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinylquinoline-3-carboxylic acid
Appearance: pale yellow needles
so pl. 213-214.5 ^o C.

Ссылочное соединение H
1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-пиперазинилхинолин- 3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Внешний вид: бледно-коричневые иглы
Т.пл. 279-281^oC (разл.)
Ссылочное соединение I
5-Амино-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-7-пиперазинилхинолин- 3-карбоновой кислоты гихрохлорид
Внешний вид: желтые иглы
т.пл. > 300^oC.Reference compound H
1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinylquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride
Appearance: pale brown needles
Mp 279-281 ^o C (decomp.)
Reference compound I
5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinylquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride
Appearance: yellow needles
so pl. > 300 ^o C.

Claims (17)

1. Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I

где R¹ представляет атом водорода;
R² выбирают из группы, включающей атом водорода, низший алкил, галогенированный низший алканоил и остаток эфира карбоновой кислоты;
R³ выбирают из группы, включающей атом водорода и низший алкил;
R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода или низший алкил или два из R⁴, R⁵ и R⁶ могут совместно образовать - (CH₂)_n-группу, где n = 2,
их стереоизомеры или их фармакологически приемлемые соли.1. Derivatives of 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid of General formula I

where R ¹ represents a hydrogen atom;
R ^{2 is} selected from the group consisting of hydrogen atom, lower alkyl, halogenated lower alkanoyl and the residue of a carboxylic acid ester;
R ³ selected from the group comprising a hydrogen atom and lower alkyl;
R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ each independently represents a hydrogen atom or lower alkyl, or two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ can together form a - (CH ₂ ) _n group, where n = 2,
their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts. 2. Соединение по п.1, где R² и R³ каждый представляет атом водорода, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли.2. The compound according to claim 1, where R ² and R ³ each represents a hydrogen atom, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 3. Соединение по п. 1 или 2, где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода или низший алкил, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли.3. The compound according to claim 1 or 2, where R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ each independently represents a hydrogen atom or lower alkyl, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 4. Соединение по п.3, где низший алкил представлен метилом, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли. 4. The compound according to claim 3, where the lower alkyl is methyl, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 5. Соединение по п.3, где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет атом водорода, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемая соль.5. The compound according to claim 3, where R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ each represents a hydrogen atom, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salt. 6. Соединение по п.3, где R⁴ представляет метил и R⁵ и R⁶ каждый - водород, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли.6. The compound according to claim 3, where R ⁴ represents methyl and R ⁵ and R ⁶ each is hydrogen, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 7. Соединение по п.1 или 2, где два из R⁴, R⁵ и R⁶ совместно образуют -(CH₂)_n-группу, где n = 2, его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли.7. The compound according to claim 1 or 2, where two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ together form a - (CH ₂ ) _n group, where n = 2, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 8. Соединение по п.7, где R⁴ и R⁵ совместно образуют группу -(CH₂)_n-, где n = 2, или его стереоизомеры или его фармакологически приемлемые соли.8. The compound according to claim 7, where R ⁴ and R ⁵ together form a group - (CH ₂ ) _n -, where n = 2, or its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-амино-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, ее стереоизомеры или ее фармакологически приемлемые соли. 9. The compound according to claim 1, which is 5-amino-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3- carboxylic acid, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 10. Соединение по п. 1, представляющее собой 5-амино-7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, ее стереоизомеры или ее фармакологически приемлемые соли. 10. The compound according to claim 1, which is 5-amino-7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxoquinoline-3-carboxylic acid, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 11. Соединение по п.1, представляющее собой 5-амино-7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, ее стереоизомеры или ее фармакологически приемлемые соли. 11. The compound according to claim 1, which is 5-amino-7- (7-amino-5-azaspiro [2,4] hept-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro 8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, its stereoisomers or its pharmacologically acceptable salts. 12. Фармакологическая композиция для лечения бактериальных заболеваний, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения содержит эффективное количество одного или нескольких соединений по пп.1 - 11, их стереоизомеров или их фармакологически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые добавки. 12. A pharmacological composition for the treatment of bacterial diseases, characterized in that the active compound contains an effective amount of one or more compounds according to claims 1 to 11, their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts and pharmaceutically acceptable additives. 13. Способ лечения бактериальных заболеваний, отличающийся тем, что вводят больному эффективное количество одного или нескольких соединений по пп.1 - 11, их стереоизомеров, или их фармакологически приемлемых солей, или содержащей их фармацевтической композиции. 13. A method of treating bacterial diseases, characterized in that the patient is administered an effective amount of one or more compounds according to claims 1 to 11, their stereoisomers, or their pharmacologically acceptable salts, or a pharmaceutical composition containing them. 14. Способ получения соединений по п.1, их стереоизомеров или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию производного 7-галогенированной хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы III

где Х представляет атом галогена и R¹ принимает вышеуказанные значения,
с производным пирролидина общей формулы IV

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают указанные значения,
с последующим, если необходимо, гидролизом.14. The method of obtaining compounds according to claim 1, their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts, characterized in that they carry out the reaction of the derivative of 7-halogenated quinoline-3-carboxylic acid of the General formula III

where X represents a halogen atom and R ¹ takes the above values,
with a pyrrolidine derivative of the general formula IV

where R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ take the indicated values,
followed by, if necessary, hydrolysis. 15. Способ получения соединений по п.1, их стереоизомеров или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы V

где Х представляет атом галогена,
с производным пирролидина общей формулы IV

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают указанные значения,
с последующим, если необходимо, дехелатированием.15. The method of producing compounds according to claim 1, their stereoisomers or their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the reaction of the compounds of General formula V

where X represents a halogen atom,
with a pyrrolidine derivative of the general formula IV

where R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ take the indicated values,
followed by, if necessary, de-chelation. 16. Способ по пп.14 и 15, отличающийся тем, что полученное соединение общей формулы I, в которой R² представляет галогенированный низший алканоил, гидролизом превращают в соединение формулы I, где R² означает водород, или, если R² означает остаток эфира карбоновой кислоты, обрабатывают это соединение кислотой.16. The method according to PP.14 and 15, characterized in that the obtained compound of General formula I, in which R ² represents a halogenated lower alkanoyl, is hydrolyzed to a compound of formula I, where R ² means hydrogen, or, if R ² means the remainder of the ether carboxylic acid; treat this compound with acid. 17. Производное 8-метилхинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы II

где R⁷ - низший алкил;
R⁸ - нитрогруппа или аминогруппа;
Х - атом галогена.17. Derived 8-methylquinoline-3-carboxylic acid of General formula II

where R ⁷ is lower alkyl;
R ⁸ is a nitro group or an amino group;
X is a halogen atom.

Images