JPH06199835A - 8-difluromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative - Google Patents
8-difluromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivativeInfo
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- JPH06199835A JPH06199835A JP5016859A JP1685993A JPH06199835A JP H06199835 A JPH06199835 A JP H06199835A JP 5016859 A JP5016859 A JP 5016859A JP 1685993 A JP1685993 A JP 1685993A JP H06199835 A JPH06199835 A JP H06199835A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な８−ジフル
オロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその
薬理学的に許容しうる塩に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention has novel antibacterial activity, antitumor activity and anti-AIDS virus activity, and is useful as an antibacterial agent, antitumor agent and AIDS therapeutic agent. -Carboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】キノリン環の７位に本発明に係るアミン
類を有する８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カル
ボン酸誘導体はこれまで全く知られていない。2. Description of the Related Art Up to now, no 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative having an amine compound according to the present invention at the 7-position of the quinoline ring has been known.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、６位に相当する位置にフッ素原子と隣接
する７位にピペラジン等の環状アミンが導入されたニュ
ーキノロンと総称される化合物が数多く発表され、全盛
期を迎えている。Many pyridonecarboxylic acid-based synthetic antibacterial agents are generally called new quinolones in which cyclic amines such as piperazine are introduced at the 7-position adjacent to the fluorine atom at the 6-position. It was announced and has reached its heyday.
【０００４】しかしながら、臨床に供されている薬物の
中では、高い活性を示すと言われるシプロフロキサシン
(The Merck Index 11th Edition, 2315)においても、肺
炎球菌やブドウ球菌等のグラム陽性菌に対する抗菌活性
は十分とは言えず、また最近では、キノロン剤の多用に
よるキノロン耐性菌が臨床上問題になってきている。ま
た本系統の薬剤の中にはある種の抗炎症剤との併用によ
る痙攣の誘発等の副作用，経口投与時における感染部位
への低組織移行性等の改善すべき問題点も残されてい
る。[0004] However, among the clinically used drugs, ciprofloxacin, which is said to exhibit high activity,
Even in (The Merck Index 11th Edition, 2315), the antibacterial activity against Gram-positive bacteria such as Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus is not sufficient, and recently, quinolone-resistant bacteria due to heavy use of quinolone drugs have become a clinical problem. Is coming. In addition, some of the drugs in this system have side effects such as induction of convulsions when used in combination with certain anti-inflammatory drugs, and problems such as low tissue migration to the infected site during oral administration. .
【０００５】これらのことから、グラム陰性菌ばかりで
なくグラム陽性菌にもバランスよく抗菌活性を示し、か
つ安全性及び組織移行性の優れた合成抗菌剤の開発が強
く望まれていた。From the above, it has been strongly desired to develop a synthetic antibacterial agent which shows a well-balanced antibacterial activity not only to Gram-negative bacteria but also to Gram-positive bacteria and which is excellent in safety and tissue transferability.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な８−
ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体が
これらの課題を解決した優れた化合物であることを見い
出した。さらに、これら化合物は優れた抗腫瘍活性及び
抗エイズウィルス活性を有することをも見い出し、本発
明を完成させた。DISCLOSURE OF THE INVENTION The inventors of the present invention have conducted extensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, a novel 8-
It was found that a difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative is an excellent compound that solves these problems. Furthermore, they have also found that these compounds have excellent antitumor activity and anti-AIDS virus activity, and completed the present invention.
【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）That is, the present invention has the following general formula (I)
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
2 は次の一般式[Chemical 4] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
2 is the following general formula
【化５】 （式中、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
保護基を、Ｒ4 びは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
5 及Ｒ6 は同一若しくは異なって低級アルキル基を表
す。）で示される基又は次の一般式[Chemical 5] (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a halogeno lower alkanoyl group or an ester-type protecting group, and R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
5 and R 6 are the same or different and each represents a lower alkyl group. ) Or the following general formula
【化６】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述と同意義を表し、ｎは０〜
３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
新規な８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン
酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するもの
である。[Chemical 6] (In the formula, R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and n is 0 to
Represents an integer of 3. ) Represents a group represented by. And a novel 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1,Ｒ3,Ｒ
4,Ｒ5 及びＲ6 で示される低級アルキル基としては、た
とえば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロ
ピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，te
rt- ブチル基等が挙げられ、Ｒ3 で示される低級アルカ
ノイル基としては、たとえば、ホルミル基，アセチル
基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリメチルアセチ
ル基等が、ハロゲノ低級アルカノイル基としては、たと
えば、フルオロアセチル基，ジフルオロアセチル基，ト
リフルオロアセチル基，クロロアセチル基，ジクロロア
セチル基，トリクロロアセチル基等が、エステル型保護
基としては、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基，
エトキシカルボニル基，メトキシカルボニル基，tert-
ブトキシカルボニル基等が挙げられる。In the general formula (I) of the present invention, R 1 , R 3 , R
Examples of the lower alkyl group represented by 4 , R 5 and R 6 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, te
Examples of the lower alkanoyl group represented by R 3 include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butyroyl group and a trimethylacetyl group, and a halogeno lower alkanoyl group includes, for example, a fluoro group. An acetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a trichloroacetyl group and the like are ester-type protecting groups such as a benzyloxycarbonyl group,
Ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, tert-
Examples thereof include butoxycarbonyl group.
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, or a base or an acid can be liberated from the produced salt, if desired. .
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include acid addition salts and alkali addition salts. Examples of the acid addition salts include hydrochloric acid and odor. Hydrochloric acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and other mineral salts, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mandel Organic acid salts such as acids, 10-camphorsulfonic acid, tartaric acid, etc., as the alkali addition salts, for example, inorganic alkali salts such as sodium, potassium, calcium, silver, zinc, lead, ammonium,
Alternatively, salts of organic bases such as ethanolamine, N, N-dialkylethanolamine and the like can be mentioned.
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個又は複数個の不斉炭素原子を有しており、い
くつかの立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら
異性体及びその混合物も包含される。The compound represented by the general formula (I) of the present invention has one or a plurality of asymmetric carbon atoms and may have several stereoisomers. These isomers and mixtures thereof are also included.
【００１２】本発明の８−ジフルオロメトキシキノリン
−３−カルボン酸誘導体の好ましい態様としては下記の
化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの例に
限定されることはない。 （１）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 （２）７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （３）７−（（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （４）１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−
３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 （５）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−４，４−ジ
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （６）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−４，４−ジ
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （７）１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−
３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （８）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−４，４−ジ
メチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （９）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−４，４−ジ
メチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１０）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１１）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１２）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１３）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−７
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｒ）−７
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１６）１−シクロプロピル−７−（７−ジメチルアミ
ノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−
６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１７）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１８）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−７−ジメ
チルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−
イル）−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸Preferred examples of the 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these examples. (1) 7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-
Difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (2) 7-((S) -3-amino-4,4-dimethyl-
1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid (3) 7-((R) -3-amino-4,4-dimethyl-
1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid (4) 1-cyclopropyl-7- (4,4-dimethyl-
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (5) 1-cyclopropyl-7-((S) -4 , 4-Dimethyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -6-
Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (6) 1-cyclopropyl-7-((R) -4,4-dimethyl-3-methylamino-1- Pyrrolidinyl) -6-
Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (7) 1-cyclopropyl-7- (4,4-dimethyl-
3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid (8) 1-cyclopropyl-7-((S) -4,4-dimethyl-3-dimethylamino-1-pyrrolidinyl) -6
-Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (9) 1-cyclopropyl-7-((R) -4,4-dimethyl-3-dimethylamino-1 -Pyrrolidinyl) -6
-Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (10) 7- (7-amino-5-azaspiro [2,4]
Heptan-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid (11) 7-((S) -7-amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy -1,4-Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (12) 7-((R) -7-amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -1-cyclopropyl- 6-Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (13) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7- ( 7-Methylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (14) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy -1,4-dihydro-7-((S) -7
-Methylamino-5-azaspiro [2,4] heptane-
5-yl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (15) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((R) -7
-Methylamino-5-azaspiro [2,4] heptane-
5-yl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (16) 1-cyclopropyl-7- (7-dimethylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl)-
6-Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (17) 1-cyclopropyl-7-((S) -7-dimethylamino-5-azaspiro [2, 4] Heptane-5
Yl) -6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,
4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (18) 1-cyclopropyl-7-((R) -7-dimethylamino-5-azaspiro [2,4] heptane-5-
Yl) -6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,
4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘
導体は以下の製造方法により製造することができるが、
該化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけで
はない。The novel 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the following production method.
The method for producing the compound is not limited to these methods.
【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）According to the first mode of the method for producing a compound according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) has the following general formula (II):
【化７】 （式中、Ｒ1 は前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。）で示される８−ジフルオロメトキシキノリン
−３−カルボン酸誘導体と、次の一般式（III) Ｒ2 −Ｈ (III) （式中、Ｒ2 は前述と同意義を表す。）で示されるピロ
リジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で
反応させることにより製造することができる。[Chemical 7] (In the formula, R 1 has the same meaning as described above, and X represents a halogen atom.) And an 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the following general formula (III) R 2 -H ( III) (in the formula, R 2 has the same meaning as described above), and can be produced by reacting with a pyrrolidine derivative in the presence or absence of a base in a solvent.
【００１５】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げらる。The solvent used in the present production method may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetonitrile, N, N. -Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene,
Examples thereof include organic bases such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, and mixed solvents thereof.
【００１６】本製造方法において使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。Examples of the base used in the present production method include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7.
-Undecene, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate and the like can be mentioned, and the reaction is carried out in the range from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)According to the second mode of the method for producing a compound according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) has the following general formula (IV):
【化８】 （式中、Ｘは前述と同意義を表し、Ｒ7 はハロゲン原
子，脂肪族アシルオキシ基，任意にハロゲン原子で置換
された脂肪族アシルオキシ基又は芳香族アシルオキシ基
を表す。）で示されるホウ酸誘導体と、前記一般式(II
I) で示されるピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存
在下又は非存在下で反応させた後、さらに、必要に応じ
て、塩基の存在下あるいは非存在下、プロトン性極性溶
媒を用いた処理による脱キレート化を行うことにより製
造することができる。[Chemical 8] (In the formula, X has the same meaning as described above, and R 7 represents a halogen atom, an aliphatic acyloxy group, an aliphatic acyloxy group optionally substituted with a halogen atom, or an aromatic acyloxy group.) Derivatives and the general formula (II
After the reaction with the pyrrolidine derivative represented by I) in a solvent in the presence or absence of a base, further treatment with a protic polar solvent in the presence or absence of a base, if necessary. It can be produced by carrying out dechelation by.
【００１８】本製造方法において、一般式(IV)で示され
る化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。In the present production method, the solvent used for the reaction between the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (III) may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. Alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, aprotons such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, etc. Polar solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, organic bases such as pyridine, picoline, lutidine and collidine, halogen-containing hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, or mixed solvents thereof. Etc.
【００１９】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷冷下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。Examples of the base used in the present production method include triethylamine, diisopropylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and hydrogencarbonate. Examples thereof include potassium, and the reaction is carried out in the range from under ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
【００２０】また、脱キレート化反応において使用され
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の溶媒とメタノール又は水との混合
溶媒等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。The protic polar solvent used in the dechelation reaction is, for example, methanol,
Alcohol solvents such as ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc., or water, and mixed solvents thereof, or acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphine. For example, a mixed solvent of a solvent such as folic triamide, benzene, toluene, pyridine, picoline, lutidine, collidine, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and methanol or water may be used. It is carried out up to the reflux temperature.
【００２１】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ1 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちＲ1 が低級アルキル基である化合物
を、加水分解することより製造することができる。According to the third mode of the method for producing a compound according to the present invention, among the compounds represented by the general formula (I), the compound in which R 1 is a hydrogen atom is represented by the general formula (I). It can be produced by hydrolyzing a compound in which R 1 is a lower alkyl group among the compounds described above.
【００２２】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。This hydrolysis is carried out by a method known per se using an acid or an alkali. For the acidic hydrolysis, hydrochloric acid,
Acids such as sulfuric acid are used for alkaline hydrolysis, and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. These acids or alkalis are aqueous solutions or methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. It can be used in the reaction as a solution with an organic solvent or a water-containing organic solvent, and the reaction is carried out from room temperature to the heating reflux temperature of the solvent.
【００２３】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ3 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうちＲ3 が低級アルカノイル基，ハ
ロゲノ低級アルカノイル基である化合物を加水分解する
か、又はＲ3 がエステル型保護基である化合物を無溶媒
あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるい
は非存在下、酸で処理し脱保護することより製造するこ
とができる。According to the fourth mode of the method for producing a compound according to the present invention, among the compounds represented by the general formula (I), the compound in which R 3 is a hydrogen atom is the compound represented by the general formula (I).
A compound represented by the formula ( 3) wherein R 3 is a lower alkanoyl group or a halogeno lower alkanoyl group is hydrolyzed, or a compound wherein R 3 is an ester-type protecting group is hydrolyzed in the presence or absence of a cation scavenger in a solvent or in a solvent. It can be produced by treating with acid and deprotecting in the presence.
【００２４】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。This hydrolysis is carried out by a method known per se using an acid or an alkali. For acidic hydrolysis, hydrochloric acid,
Acids such as sulfuric acid are used for alkaline hydrolysis, and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. These acids or alkalis are aqueous solutions or methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. It can be used in the reaction as a solution with an organic solvent or a water-containing organic solvent, and the reaction is carried out from room temperature to the heating reflux temperature of the solvent.
【００２５】又、エステル型保護基の脱保護反応におい
て使用される溶媒としては、たとえば、酢酸，酢酸エチ
ル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールあるいは
これらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャ
ーとしては、たとえば、アニソール，チオアニソール等
が挙げられ、酸としては、たとえば、塩酸，臭化水素
酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から
室温までの温度範囲で行われる。The solvent used in the deprotection reaction of the ester type protecting group may be, for example, acetic acid, ethyl acetate, dioxane, water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof. As the cation scavenger, Examples thereof include anisole and thioanisole, and examples of the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and the like, and the reaction is carried out in the temperature range from ice cooling to room temperature.
【００２６】本発明に係る化合物の製造方法の第五の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ3 又は／及びＲ4 が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ3 又は／及びＲ4 が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式（Ｖ）According to the fifth mode of the method for producing a compound of the present invention, the compound of the formula (I) wherein R 3 and / or R 4 is a lower alkyl group is:
In the general formula (I), a compound in which R 3 and / or R 4 is a hydrogen atom is reacted with a halogeno lower alkyl in a solvent in the presence or absence of a base, or (V)
【化９】 （式中、Ｒ8 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。[Chemical 9] (In the formula, R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
It can be produced by reacting with an aldehyde compound represented by: in the presence of formic acid.
【００２７】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等
が挙げられる。As the solvent when halogeno lower alkyl is used in the present production method, for example, N, N-dimethylformamide, acetone, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, chloroform and the like can be mentioned, and as the base, for example, triethylamine, Examples thereof include potassium carbonate.
【００２８】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化
合物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，
プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド
はホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用す
ることが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオ
ンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒と
して用いることが好ましい。The aldehyde compound represented by the general formula (V) when an aldehyde compound is used in the present production method includes formaldehyde, acetaldehyde,
Propionaldehyde and the like can be mentioned. Formaldehyde is preferably used as an aqueous formaldehyde solution (formalin), and when acetaldehyde and propionaldehyde are used, nitrobenzene is preferably used as a solvent.
【００２９】本製造方法において、出発原料となった化
合物のうち前記一般式(II)で示される化合物は、特開平
２−１２４８７３号に開示されている公知の化合物であ
る。In the present production method, among the compounds used as starting materials, the compound represented by the general formula (II) is a known compound disclosed in JP-A-2-124873.
【００３０】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な８−ジフルオロメトキシキノリン−３
−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細
粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、ある
いは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用
剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤
学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造でき
る。すなわち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳
糖，D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セル
ロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チ
タン等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファ
ット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳
剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる
溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，
プロピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の
酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセ
リン等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外
皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として
適切な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセ
リン，綿布等）が使用される。The above-mentioned general formula (I) produced in this manner
8-difluoromethoxyquinoline-3 represented by
-The pharmaceuticals containing a carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient are usually orally administered drugs such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders, syrups, or injections. , Suppositories, eye drops, eye ointments, ear drops or dermatological agents. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, for oral preparations and suppositories, excipients (lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl) Formulation components such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), bases (polyethylene glycol, hard fat, etc.), For injections, eye drops, and ear drops, solubilizers or solubilizers (distilled water for injection, physiological saline,
Propylene glycol, etc.), pH regulators (inorganic or organic acids or bases), isotonic agents (salt, glucose, glycerin, etc.), stabilizers, and other formulation components are also used as ophthalmic ointments and dermatological agents. In this case, formulation components (white petrolatum, macrogol, glycerin, cotton cloth, etc.) suitable for ointments, creams and patches are used.
【００３１】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。The dose of this drug to a treated patient depends on the symptoms of the patient, but in the case of an adult, the daily dose is usually about 10 to 1000 mg by oral administration and about 1 to 500 mg by parenteral administration. .
【００３２】[0032]
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例に限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples.
The invention is not limited to these examples.
【００３３】実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−カルボ
ン酸 （１）〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザ
スピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−
カルボン酸−Ｏ3，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
１．００ｇ，（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ
−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン塩酸塩〔〔α〕D
20 + 54.9 °(c=0.1,H2O) 〕０．８２ｇ，トリエチルア
ミン１．１９ml及びジメチルスルホキシド４mlの混合物
を室温で１５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル
２０mlを加え、析出結晶を吸引濾取後、酢酸エチル−ジ
エチルエーテルで洗浄し、淡黄色結晶の〔１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７−トリフ
ルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプ
タン−５−イル）キノリン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ
4 〕ジフルオロホウ素２．０２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm : 0.70-1.67(8H,
m),3.25-3.32(1H,m),3.85-3.92(1H,m),4.10-4.46(4H,
m),6.55(1H,dd,J=7,5.5Hz),7.59(1H,d,J=13.5Hz),8.17
(1H,d,J=7.5Hz),8.96(1H,s) （２）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザ
スピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−
カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロ
メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザ
スピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−
カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素１．５０
ｇ，トリエチルアミン１．４ml及びメタノール６０mlの
混合物を１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に１０％塩酸を加え、析出結晶を吸引濾取後、水，
エーテルで順次洗浄し、淡褐色結晶１．０７ｇを得た。
酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、融点１２
４〜１２７℃の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ19Ｆ6 Ｎ3 Ｏ5 理論値 Ｃ, 50.87; Ｈ, 3.69; Ｎ, 8.09 実験値 Ｃ, 50.57; Ｈ, 3.69; Ｎ, 8.20 比旋光度〔α〕D 20 - 148.4° (c=0.1,MeOH)Example 1 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-((S)
-7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) quinoline-3-carboxylic acid (1) [1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4- Dihydro-4-oxo-7-
((S) -7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) quinoline-3-
Carboxylic acid -O 3, O 4] difluoro-boron [1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid -O 3, O 4] Difluoroboron 1.00 g, (S) -7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptane hydrochloride [[α] D
A mixture of 20 + 54.9 ° (c = 0.1, H 2 O)] 0.82 g, triethylamine 1.19 ml and dimethyl sulfoxide 4 ml was stirred at room temperature for 15 hours. 20 ml of diethyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by suction filtration and washed with ethyl acetate-diethyl ether to give pale yellow crystals of [1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,
4-dihydro-4-oxo -7 - ((S) -7- trifluoroacetyl-amino-5-azaspiro [2,4] heptane-5-yl) quinoline-3-carboxylic acid -O 3, O
4 ] 2.02 g of difluoroboron was obtained. NMR spectrum δ (CDCl 3 ) ppm: 0.70-1.67 (8H,
m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.10-4.46 (4H,
m), 6.55 (1H, dd, J = 7,5.5Hz), 7.59 (1H, d, J = 13.5Hz), 8.17
(1H, d, J = 7.5Hz), 8.96 (1H, s) (2) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-
((S) -7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) quinoline-3-
Carboxylic acid [1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-
((S) -7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) quinoline-3-
Carboxylic acid -O 3, O 4] difluoro boron 1.50
A mixture of g, 1.4 ml of triethylamine and 60 ml of methanol was heated under reflux for 17 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure,
10% Hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by suction filtration, then water,
The crystals were washed successively with ether to obtain 1.07 g of light brown crystals.
Recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether, melting point 12
Light brown crystals of 4 to 127 ° C. were obtained. Elemental analysis C 22 H 19 F 6 N 3 O 5 theory C, 50.87; H, 3.69; N, 8.09 Found C, 50.57; H, 3.69; N, 8.20 Specific rotation [α] D 20 - 148.4 ° (c = 0.1, MeOH)
【００３４】実施例２ ７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−カルボ
ン酸０．７７ｇ，１０％水酸化カリウム水４．９mlの混
合物を１時間室温攪拌した。反応液を１０％塩酸でpH８
とし、析出結晶を吸引濾取後、メタノールより再結晶
し、融点２０２〜２０５℃の無色針状晶０．３６ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ20Ｆ3 Ｎ3 Ｏ4 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 56.14; Ｈ, 4.83; Ｎ, 9.82 実験値 Ｃ, 56.18; Ｈ, 4.61; Ｎ, 9.57 比旋光度〔α〕D 20 - 59.6 ° (c=0.1,DMF)Example 2 7-((S) -7-amino-5-azaspiro [2,4]]
Heptan-5-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-((S)
A mixture of 0.77 g of -7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) quinoline-3-carboxylic acid and 4.9 ml of 10% aqueous potassium hydroxide was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with 10% hydrochloric acid.
The precipitated crystals were collected by suction and recrystallized from methanol to obtain 0.36 g of colorless needle crystals having a melting point of 202 to 205 ° C. Elemental analysis value C 20 H 20 F 3 N 3 O 4 .1 / 4H 2 O theoretical value C , 56.14; H, 4.83; N, 9.82 experimental value C , 56.18; H, 4.61; N, 9.57 Specific optical rotation [α ] D 20 - 59.6 ° (c = 0.1, DMF)
【００３５】実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリ
ジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （１）〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−４，４−ジメチル−１
−ピロリジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素
２．００ｇ，（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ
−４，４−ジメチルピロリジン・塩酸塩１．７２ｇ
〔〔α〕D 20 + 14.6 ° (c=1,MeOH) 〕，トリエチルア
ミン２．４３ml及びジメチルスルホキシド８mlの混合物
を室温で７２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル
５０mlを加え、析出結晶を吸引濾取後、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、黄緑色結晶の〔１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ
−７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−
４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ
素１．９５ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 1.02(3H,s),
1.07-1.33(4H,m),1.13(3H,s),3.66(1H,dd,J=10.5,5Hz),
3.72(1H,dd,J=10.5,5Hz),3.81(1H,dd,J=11.5,6.5Hz),4.
05(1H,dd,J=11.5,7.5Hz),4.25-4.36(2H,m),6.92(1H,t,J
=73.5Hz),7.97(1H,d,J=13.5Hz),9.08(1H,s),9.47(1H,d,
J=8.5Hz) （２）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−４，４−ジメチル−１−
ピロリジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロ
メトキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−３−トリ
フルオロアセチルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−Ｏ
3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素１．９３ｇ，トリエチルア
ミン１．６５ml及びメタノール８０mlの混合物を１３時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０ml
を加え、さらに１０％塩酸を加え、析出結晶を吸引濾取
後、水，エタノール，エーテルで順次洗浄し、淡黄色結
晶０．８０ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融
点２６０〜２６２℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ21Ｆ6 Ｎ3 Ｏ5 理論値 Ｃ, 50.68; Ｈ, 4.06; Ｎ, 8.06 実験値 Ｃ, 50.68; Ｈ, 3.89; Ｎ, 8.10 比旋光度〔α〕D 20 + 48.2 ° (c=0.1,MeOH)Example 3 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3-trifluoroacetylamino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1) [1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3
-Trifluoroacetylamino-4,4-dimethyl-1
- pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid -O 3, O 4] difluoro-boron [1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline - 3-carboxylic acid -O 3, O 4] difluoro boron 2.00g, (S) -3- trifluoroacetylamino-4,4-dimethyl-pyrrolidine hydrochloride 1.72g
A mixture of [[α] D 20 + 14.6 ° (c = 1, MeOH)], 2.43 ml of triethylamine and 8 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at room temperature for 72 hours. 50 ml of diethyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by suction filtration and washed with diethyl ether to give yellow green crystals of [1-cyclopropyl-6-
Fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3-trifluoroacetylamino-
There were obtained 1.95 g of 4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid-O 3 , O 4 ] difluoroboron. NMR spectrum δ (DMSO-d 6 ) ppm: 1.02 (3H, s),
1.07-1.33 (4H, m), 1.13 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.5,5Hz),
3.72 (1H, dd, J = 10.5,5Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.5,6.5Hz), 4.
05 (1H, dd, J = 11.5,7.5Hz), 4.25-4.36 (2H, m), 6.92 (1H, t, J
= 73.5Hz), 7.97 (1H, d, J = 13.5Hz), 9.08 (1H, s), 9.47 (1H, d,
J = 8.5Hz) (2) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3-
Trifluoroacetylamino-4,4-dimethyl-1-
Pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid [1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3-trifluoroacetylamino-4,4 -Dimethyl-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid-O
A mixture of 1.93 g of 3 , O 4 ] difluoroboron, 1.65 ml of triethylamine and 80 ml of methanol was heated under reflux for 13 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is treated with 50 ml of water.
Was added, and 10% hydrochloric acid was further added. The precipitated crystals were collected by suction filtration and washed successively with water, ethanol and ether to obtain 0.80 g of pale yellow crystals. Recrystallization from acetonitrile gave pale yellow prism crystals having a melting point of 260 to 262 ° C. Elemental analysis value C 22 H 21 F 6 N 3 O 5 theoretical value C , 50.68; H, 4.06; N, 8.06 experimental value C , 50.68; H, 3.89; N, 8.10 Specific optical rotation [α] D 20 + 48.2 ° (c = 0.1, MeOH)
【００３６】実施例４ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８
−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−１，４−ジヒドロ−７−（（Ｓ）−３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリ
ジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．４
４ｇ，１０％水酸化ナトリウム水溶液１５．５mlの混合
物を１時間室温攪拌した。反応液を１０％塩酸でpH８と
し、析出結晶を吸引濾取後、水，エタノール，ジエチル
エーテルで順次洗浄して、淡黄色結晶１．５７ｇを得
た。アセトニトリルから再結晶して、融点２３１〜２３
２℃の淡黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ22Ｆ3 Ｎ3 Ｏ4 理論値 Ｃ, 56.47; Ｈ, 5.21; Ｎ, 9.88 実験値 Ｃ, 56.39; Ｈ, 5.19; Ｎ, 9.92 比旋光度〔α〕D 20 + 152.0° (c=0.1,DMF)Example 4 7-((S) -3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-8
-Difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-7-((S) -3-trifluoro Acetylamino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 2.4
A mixture of 4 g and 15.5 ml of 10% sodium hydroxide aqueous solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with 10% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by suction filtration and washed with water, ethanol and diethyl ether successively to give 1.57 g of pale yellow crystals. Recrystallized from acetonitrile, melting point 231-23
Light yellow needle crystals at 2 ° C. were obtained. Elemental analysis value C 20 H 22 F 3 N 3 O 4 theoretical value C , 56.47; H, 5.21; N, 9.88 experimental value C , 56.39; H, 5.19; N, 9.92 specific optical rotation [α] D 20 + 152.0 ° (c = 0.1, DMF)
【００３７】[0037]
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な８−ジフルオロメトキシキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しう
る塩は、優れた抗菌作用を有し、また抗腫瘍作用及び抗
エイズウィルス作用を持つことから医薬として極めて有
用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the above general formula (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof thus produced have an excellent antibacterial action. It also has an antitumor action and an anti-AIDS virus action, and is therefore extremely useful as a medicine.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Yoichi Yamamoto 72 U, Hatta-cho, Nanao City, Ishikawa Prefecture
Claims (1)
2 は次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
保護基を、Ｒ4 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5
及びＲ6 は同一若しくは異なって低級アルキル基を表
す。）で示される基又は次の一般式 【化３】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述と同意義を表し、ｎは０〜
３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩。1. The following general formula: (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
2 is the following general formula: (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a halogeno lower alkanoyl group or an ester-type protecting group, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 5 is
And R 6 are the same or different and each represents a lower alkyl group. ) Or the following general formula: (In the formula, R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and n is 0 to
Represents an integer of 3. ) Represents a group represented by. ) 8-difluoromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP5016859A JPH06199835A (en) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | 8-difluromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
| JPH06199835A true JPH06199835A (en) | 1994-07-19 |
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| JP5016859A Pending JPH06199835A (en) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | 8-difluromethoxyquinoline-3-carboxylic acid derivative |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06199835A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029102A1 (en) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| JP2008500386A (en) * | 2004-05-21 | 2008-01-10 | 日本たばこ産業株式会社 | Concomitant drug containing 4-oxoquinoline derivative and anti-HIV agent |
| US7531554B2 (en) | 2004-05-20 | 2009-05-12 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| US7635704B2 (en) | 2004-05-20 | 2009-12-22 | Japan Tobacco Inc. | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
| US8232401B2 (en) | 2002-11-20 | 2012-07-31 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| US8383819B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-02-26 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing 4-oxoquinoline compound |
-
1993
- 1993-01-08 JP JP5016859A patent/JPH06199835A/en active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029102A1 (en) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
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| US7635704B2 (en) | 2004-05-20 | 2009-12-22 | Japan Tobacco Inc. | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
| US8981103B2 (en) | 2004-05-20 | 2015-03-17 | Japan Tobacco Inc. | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
| JP2008500386A (en) * | 2004-05-21 | 2008-01-10 | 日本たばこ産業株式会社 | Concomitant drug containing 4-oxoquinoline derivative and anti-HIV agent |
| US8383819B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-02-26 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing 4-oxoquinoline compound |
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