RU2098088C1 - Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action - Google Patents
Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2098088C1 RU2098088C1 RU96106916/14A RU96106916A RU2098088C1 RU 2098088 C1 RU2098088 C1 RU 2098088C1 RU 96106916/14 A RU96106916/14 A RU 96106916/14A RU 96106916 A RU96106916 A RU 96106916A RU 2098088 C1 RU2098088 C1 RU 2098088C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- trekrezan
- ortho
- hexane
- activated carbon
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, зооветеринарии, а именно к способам получения лекарственных средств иммунотропными свойствами, т.е. действующих на иммунную систему человека и обладающих антиоксидантным действием [1] В литературе такие средства называют также "иммунотропными" и "иммуноактивными". The invention relates to medicine, veterinary medicine, and in particular to methods for producing drugs by immunotropic properties, i.e. acting on the human immune system and having antioxidant effects [1] In the literature, such drugs are also called "immunotropic" and "immunoactive."
В настоящее время потребность в таких средствах велика, в них нуждается до 40 миллионов человек только в нашей стране. Currently, the need for such funds is great, they need up to 40 million people in our country alone.
Известны средства растительного происхождения (женьшень, золотой корень, элеутерококк и др.), которые формально можно отнести к иммуностимулирующим средствам, однако их эффективность невелика, ресурсы добычи ограничены, дозирование затруднено, производство экстрактов дорого и трудоемко. Plant-based products are known (ginseng, golden root, eleutherococcus, etc.), which can be formally classified as immunostimulating agents, but their effectiveness is low, production resources are limited, dosage is difficult, and extracting is expensive and time-consuming.
К иммунотропам относятся, например, тимотропин, тимоптин, миелонид, диуцифон и другие препараты животного, растительного, бактериального и синтетического происхождения. Однако отсутствие критериев для контроля их качества и незавершенность исследований по выявлению эффективности действия сдерживают широкое применение таких иммунотропов в качестве лекарственных средств. Immunotropics include, for example, thymotropin, thymoptin, myelonide, diuciphone and other preparations of animal, plant, bacterial and synthetic origin. However, the lack of criteria for monitoring their quality and the incompleteness of studies to identify the effectiveness of action hinder the widespread use of such immunotropes as medicines.
Необходимо также отметить, что иммунотропы из класса синтетических фитогормонов (ароксиуксусных кислот) вообще не известны. It should also be noted that immunotropics from the class of synthetic phytohormones (aroxyacetic acids) are not known at all.
Авторами изобретения проведены исследования и предложен способ получения иммунотропного средства, в котором в качестве активного ингредиента использован трис-(2-оксиэтил)-аммоний-орто-крезоксиацетат (крезацин). The inventors have conducted research and proposed a method for producing an immunotropic agent in which tris- (2-hydroxyethyl) -ammonium-ortho-cresoxyacetate (crezacin) is used as the active ingredient.
Известен способ получения трис-(2-оксиэтил)-аммоний-орто-крезоксиацетата (крезацина), заключающийся в смешении триэтаноламина и орто-крезоксиуксусной кислоты в среде полярных растворителей, в качестве которых применяют, например, спирт, ацетон, диоксан, и др. при температуре кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта известными методами (кристаллизация осадка, промывка эфиром и сушка) [2]
Указанный известный способ характеризуется большим расходом растворителей (5-7 л на 1 кг целевого продукта), что определяет высокую себестоимость продукции. К тому же указанные растворители являются легковоспламеняющимися и взрывоопасными.A known method of producing tris- (2-hydroxyethyl) -ammonium-ortho-cresoxyacetate (crezacin), which consists in mixing triethanolamine and ortho-cresoxyacetic acid in a medium of polar solvents, which are, for example, alcohol, acetone, dioxane, etc. at the boiling point of the solvent, followed by isolation of the target product by known methods (crystallization of the precipitate, washing with ether and drying) [2]
The specified known method is characterized by a high consumption of solvents (5-7 l per 1 kg of the target product), which determines the high cost of production. In addition, these solvents are flammable and explosive.
Полученный указанным способом крезацин обладает высокой биологической активностью. Подвергнутый очистке крезацин используется в медицине под названием "трекрезан" (название утверждено решением фармакологической комиссии при Минздраве Протокол N 3 от 21.09.87 г.), который используется в качестве лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием, для сохранения гомеостаза при воздействии на организм человека неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы [3]
Трекрезан прошел клинические исследования и разрешен к медицинскому применению (Приказ Минздрава РФ N 151 от 28.07.94 г.) как адаптоген широкого спектра действия.Krezacin obtained by this method has a high biological activity. Crezacin, which has been purified, is used in medicine under the name "trekrezan" (the name was approved by the decision of the pharmacological commission under the Ministry of Health Protocol No. 3 of 09.21.87), which is used as a drug with adaptogenic effect to preserve homeostasis when exposed to adverse human body factors of a physical, chemical and biological nature [3]
Trekrezan passed clinical trials and is approved for medical use (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 151 of July 28, 94) as an adaptogen of a wide spectrum of action.
Проведенные авторами изобретения исследования трекрезана выявили его новые свойства как ноотропного средства при лечении и/или профилактике ряда заболеваний. Studies of trekrezan carried out by the inventors revealed its new properties as a nootropic agent in the treatment and / or prevention of a number of diseases.
Однако получение лекарственного средства с иммунотропным действием, пригодного для применения в медицине, связано с дополнительной очисткой крезацина (трекрезана). Полученный по известному способу [2] крезацин не обладает фармакологической чистотой из-за наличия побочных продуктов, в частности орто-крезола, хлоридов, ортокрезоксиуксусной кислоты. However, obtaining a drug with an immunotropic effect suitable for use in medicine is associated with additional purification of crezacin (trekrezan). Obtained by the known method [2] crezacin does not have pharmacological purity due to the presence of by-products, in particular ortho-cresol, chlorides, orthocresoxyacetic acid.
По этой причине неочищенный крезацин обладает аминным запахом и окраской от желтой до кремовой, что также нежелательно при его использовании в качестве лекарственного средства при пероральном приеме. For this reason, crude krezacin has an amine odor and a yellow to cream color, which is also undesirable when used as an oral drug.
Задачей изобретения является получение крезацина (трекрезана), имеющего более широкий спектр действия как в качестве адаптогена, так и в качестве иммунотропа, и обладающего повышенной фармакопейной чистотой при отсутствии побочных продуктов (в частности орто-крезола и хлоридов), аминного запаха и желтого цвета. Кроме того, целью изобретения является повышение безопасности производства снижение себестоимости продукта. The objective of the invention is to obtain crezacin (trekrezan), which has a wider spectrum of action both as an adaptogen and as an immunotropic, and having increased pharmacopoeial purity in the absence of by-products (in particular ortho-cresol and chlorides), amine odor and yellow color. In addition, the aim of the invention is to increase production safety and reduce the cost of the product.
Указанная задача решается тем, что в известном способе получения лекарственного средства крезацина (трекрезана), включающем смешение триэтаноламина с орто-крезоксиуксусной кислотой в среде полярного растворителя, нагрев полученной смеси и ее осаждение с последующей кристаллизацией продукта, охлаждением смеси, фильтрацией осадка и первичной сушкой, указанное смешение ведут в присутствии активированного угля, а после первичной сушки осуществляют перекристаллизацию продукта из смеси изопропилового спирта и гексана (гептана), взятых в соотношении 1:1 с последующей промывкой эфиром и вторичной сушкой. This problem is solved by the fact that in the known method for producing the drug crezacin (trekrezan), comprising mixing triethanolamine with ortho-cresoxy acetic acid in a polar solvent, heating the resulting mixture and its precipitation, followed by crystallization of the product, cooling the mixture, filtering the precipitate and primary drying, the specified mixture is carried out in the presence of activated carbon, and after primary drying, the product is recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and hexane (heptane) taken in 1: 1 ratio, followed by washing with ether and secondary drying.
Охлаждение реакционной смеси производят медленно, а высаживание осадка ведут максимально быстро в зависимости от объема реактора и реакционной смеси. The reaction mixture is cooled slowly, and precipitation is carried out as quickly as possible depending on the volume of the reactor and the reaction mixture.
При этом обеспечивается получение трекрезана, обладающего фармакопейной чистотой, достаточной для его использования в медицине в качестве нооторопа. This ensures the production of trekrezan with pharmacopoeial purity sufficient for its use in medicine as a nootrope.
Получение такого трекрезана возможно осуществить только при условии предварительной очистки от остатков орто-крезола, хлоридов, орто-крезоксиуксусной кислоты, для чего ее смешивают с водным раствором изопропилового (этилового) спирта в присутствии активированного угля, а полученную реакционную массу подвергают горячей фильтрации при 70-80oC. Это позволяет получать трекрезан, обладающий повышенной фармакопейной чистотой без побочных продуктов, аминного запаха и нежелательного желтого или кремового цвета.Obtaining such trekrezan is possible only if the residues of ortho-cresol, chlorides, ortho-cresoxyacetic acid are preliminarily purified, for which it is mixed with an aqueous solution of isopropyl (ethyl) alcohol in the presence of activated carbon, and the resulting reaction mass is subjected to hot filtration at 70- 80 o C. This allows you to get trekrezan with high pharmacopeia purity without by-products, amine odor and undesirable yellow or cream color.
При получении трекрезана осаждение смеси можно вести в присутствии гексана, ацетона и изопропанола, взятых в соотношении 1:0,3:0,2, что определяет снижение себестоимости продукта в сравнении с известным способом, предсматривающим применение для этой цели более дорогого серного эфира. Upon receipt of trekrezan, the precipitation of the mixture can be carried out in the presence of hexane, acetone and isopropanol, taken in a ratio of 1: 0.3: 0.2, which determines the reduction in the cost of the product in comparison with the known method involving the use of more expensive sulfur ether for this purpose.
Перекристаллизацию смеси можно вести в присутствии петролейного эфира и гексана, взятых в соотношении 1: 1. Это в сравнении с известным способом также определяет снижение себестоимости продукта и, кроме того, обеспечивает повышение безопасности производства из-за отсутствия в процессе легковоспламеняемых компонентов. Recrystallization of the mixture can be carried out in the presence of petroleum ether and hexane taken in a ratio of 1: 1. This, in comparison with the known method, also determines a reduction in the cost of the product and, in addition, provides increased production safety due to the absence of flammable components in the process.
Нагрев смеси ведут при более низких в сравнении с известным решением температурах в пределах 45-65oC, а охлаждение в пределах 5-15oC.The mixture is heated at lower temperatures in the range of 45-65 o C, and cooling in the range of 5-15 o C.
При этом уменьшается процесс осмоления и разложения продукта на составляющие компоненты. This reduces the process of grinding and decomposition of the product into its constituent components.
Процесс получения трекрезана с улучшенными фармакопейными свойствами осуществляется следующим образом. The process of obtaining trekrezan with improved pharmacopoeial properties is as follows.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 1 кг орто-крезоксиуксусной кислоты, 0,8 л триэтаноламина, 1,9 л абсолютного изопропиленового спирта и 0,085 кг активированного угля марки АГ-3. In a three-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer, 1 kg of ortho-cresoxyacetic acid, 0.8 L of triethanolamine, 1.9 L of absolute isopropylene alcohol and 0.085 kg of activated carbon of the AG-3 grade are charged.
Производят разогрев реакционной массы до 40 45oC и выдержку в этом состоянии до 0,5 ч. Охлаждают реакционную массу до 20oC, заменяют термометр на капельную воронку и начинают приливать к реакционной массе осаждающую смесь, состоящую из следующих компонентов: гексан, ацетон, изопропанол. Общее количество смеси составляет 1,5 л, а соотношение указанных компонентов соответственно 1:0,3:0,2.The reaction mixture is heated to 40–45 ° C and held in this state for 0.5 h. The reaction mixture is cooled to 20 ° C, the thermometer is replaced with a dropping funnel and the precipitation mixture consisting of the following components is added to the reaction mixture: hexane, acetone , isopropanol. The total amount of the mixture is 1.5 l, and the ratio of these components, respectively, 1: 0.3: 0.2.
Гексан может быть заменен на гептан или петролейный эфир, кипящий при той же температуре
После прибавления осаждающей смеси осуществляют и кристаллизацию в течение 2-8 ч. 3атем фильтруют на воронке Бюхнера, промывают продукт чистой осаждающей смесью, повторно промывают с помощью 0,15 мл серного эфира. Продукт сушат при 30oC.Hexane can be replaced with heptane or petroleum ether boiling at the same temperature
After adding the precipitating mixture, crystallization is carried out for 2-8 hours. Then it is filtered on a Buchner funnel, the product is washed with a pure precipitating mixture, and it is washed again with 0.15 ml of sulfuric ether. The product is dried at 30 o C.
Полученный трекрезан перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт-гексан, взятых в соотношении 1:1, и промывают небольшим количеством серного эфира. После сушки получают фармакопейный трекрезан, выход которого составляет до 65%
Дополнительное улучшение качества трекрезана обеспечивается предварительной очисткой орто-крезоксиуксусной кислоты также путем ее смешения с активированным углем марки АГ-3. При этом используют описанный выше тот же тип колбы, в которую заливают водный раствор изопропилового спирта (2,4 л спирта и 0,6 л воды) из расчета 1 кг кислоты на 3 л водного раствора спирта. Загружают 0,28 кг активированного угля и кипятят смесь в течение 30 мин при температуре не выше 80oC.The obtained trekrezan is recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol-hexane taken in the ratio 1: 1, and washed with a small amount of sulfuric ether. After drying, get pharmacopoeial trekrezan, the yield of which is up to 65%
An additional improvement in the quality of trekrezan is provided by the preliminary purification of ortho-cresoxyacetic acid also by mixing it with activated carbon of the AG-3 grade. In this case, the same type of flask described above is used, into which an aqueous solution of isopropyl alcohol (2.4 l of alcohol and 0.6 l of water) is poured at the rate of 1 kg of acid per 3 l of an aqueous solution of alcohol. Download 0.28 kg of activated carbon and boil the mixture for 30 minutes at a temperature not exceeding 80 o C.
Реакционную массу после кипения подвергают горячей фильтрации на воронке типа Бюхнера с электроподогревом. Выпавшие в фильтрате кристаллы орто-крезоксиуксусной кислоты отфильтровывают, промывают чистым исходным раствором, сушат на воронке Бюхнера с помощью водоструйного насоса. Затем полученную кислоту сушат в сушильном шкафу при 100-120oC. Выход целевого продукта на этом этапе составляет 60-70%
Ниже представлены примеры клинических исследований трекрезана как иммунотропного лекарственного средства.The reaction mass after boiling is subjected to hot filtration on a Buchner type funnel with electric heating. Crystals of ortho-cresoxyacetic acid precipitated in the filtrate are filtered off, washed with a clean stock solution, dried on a Buchner funnel using a water-jet pump. Then, the resulting acid is dried in an oven at 100-120 o C. The yield of the target product at this stage is 60-70%
The following are examples of clinical studies of trekrezan as an immunotropic drug.
Пример 1. Использование трекрезана при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Example 1. The use of trekrezan in chronic heart failure (CHF).
В формировании и прогрессировании ХСН важная роль принадлежит активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Для предупреждения этих процессов в качестве терапевтических средств предлагаются природные и синтетические антиоксиданты. Влияние трекрезана на содержание продуктов ПОЛ и показатели антиоксидантной активности (АОА) в крови больных ХСН было не изучено. An important role in the formation and progression of heart failure is the activation of lipid peroxidation (LP). To prevent these processes, natural and synthetic antioxidants are available as therapeutic agents. The effect of trekrezan on the content of lipid peroxidation products and indicators of antioxidant activity (AOA) in the blood of patients with heart failure was not studied.
В клиническом опыте находилось 53 больных в возрасте от 30 до 65 лет(28 мужчин, 25 женщин). Основные причины ХСН у этих больных: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, дилатационная кардиомиопатия. In the clinical experience there were 53 patients aged 30 to 65 years (28 men, 25 women). The main causes of heart failure in these patients: coronary heart disease, arterial hypertension, dilated cardiomyopathy.
ХСН стадии II А отмечены у 32 больных, ХСН стадии II Б у 14 больных. В контрольной группе состояло 20 здоровых человек того же возраста. Для диагностики использовали данные экокардиографии, тетраполярной грудной реографии, полярографии. Stage II A CHF was noted in 32 patients, stage II B CHF in 14 patients. The control group consisted of 20 healthy people of the same age. For the diagnosis used data ecocardiography, tetrapolar thoracic rheography, polarography.
Больные были разделены на две равноценные по возрасту, полу и тяжести течения болезни группы. Лечение проводили путем приема по 0,3 г трекрезана (0,1 г по 3 раза в день) ежедневно в течение трех недель (20-21 день). В первой гриппе из 23 больных трекрезан применяли одновременно с нитратами пролонгированного действия, а во второй группе из 30 больных давались только нитраты. При ХСН стадии II Б к терапии добавляли фурасемид по общепринятой схеме. Patients were divided into two groups of equal age, sex and severity. The treatment was carried out by taking 0.3 g of trekrezan (0.1 g 3 times a day) daily for three weeks (20-21 days). In the first flu of 23 patients, trekrezan was used simultaneously with prolonged action nitrates, and in the second group of 30 patients only nitrates were given. In stage II B CHF, furasemide was added to the therapy according to the generally accepted scheme.
Данные лечения приведены в табл.1
У больных стадий II А и II Б в крови нарастали вторичные продукты ПОЛ и наблюдалось угнетение антиоксидантной системы организма.The treatment data are given in table 1
In patients of stages II A and II B, secondary lipid peroxidation products increased in the blood and inhibition of the antioxidant system of the body was observed.
У больных, принимавших трекрезан и нитраты, продукты ПОЛ снижались до уровня здоровых людей. К концу лечения концентрация малонового диальдегида (МДА) снизилась с 2,98 ± 0,05 до 2,1 ± 0,03 мкМоль/л (p < 0,05), содержание диенового коньюгата (ДК) снизилось с 18,8 ± 0,19 до 16,1 ± 0,12 мкМоль/л (р < 0,05). In patients taking trekrezan and nitrates, lipid peroxidation products decreased to the level of healthy people. By the end of treatment, the concentration of malondialdehyde (MDA) decreased from 2.98 ± 0.05 to 2.1 ± 0.03 μmol / L (p <0.05), the content of diene conjugate (DC) decreased from 18.8 ± 0 , 19 to 16.1 ± 0.12 μmol / L (p <0.05).
Снижение в крови больных ХСН этой группы первичных и вторичных продуктов ПОЛ, степень активности супероксиддисмутазы (СОД) свидетельствует о стабилизации свободнорадикального окисления липидов. Это предопределяет перспективу улучшения метаболизма в миокардиоцитах и функционирования мембран клеток. The decrease in the blood of patients with heart failure of this group of primary and secondary LPO products, the degree of activity of superoxide dismutase (SOD) indicates the stabilization of free radical lipid oxidation. This determines the prospect of improved metabolism in myocardiocytes and the functioning of cell membranes.
В группе больных, где применяли нитраты без трекрезана происходило только снижение концентрации МДА с 2,79 ± 0,03 до 2,63 ± 0,06 мкМоль/л (p < 0,05), увеличение концентрации витамина А с 2,21 ± 0,04 до 2,36 ± 0,03 мкМоль/л (p < 0,05). In the group of patients where nitrates were used without trekrezan, there was only a decrease in the concentration of MDA from 2.79 ± 0.03 to 2.63 ± 0.06 μmol / L (p <0.05), an increase in the concentration of vitamin A from 2.21 ± 0.04 to 2.36 ± 0.03 μmol / L (p <0.05).
Другие показатели ПОЛ у больных этой группы существенно не изменились. Более того, к концу лечения полной нормализации показателей ПОЛ не наступило, а снижение МДА и повышение содержания витамина А сопровождалось высоким значением показателя перекисшего окисления (ПО). Other indicators of LPO in patients of this group did not significantly change. Moreover, by the end of treatment, complete normalization of the LPO indices did not occur, and a decrease in MDA and an increase in the vitamin A content were accompanied by a high value of peroxidation index (PO).
Таким образом совместное применение трекрезана и нитратов пролонгированного действия обладает синергизмом и более эффективно влияет на нормализацию основных звеньев свободнорадикального окисления липидов, оказывает выраженное антиоксидантное действие и может быть рекомендовано для лечения и профилактики больных ХСН. Thus, the combined use of trekrezan and prolonged nitrates has a synergy and more effectively affects the normalization of the main links of free radical lipid oxidation, has a pronounced antioxidant effect, and can be recommended for the treatment and prevention of patients with heart failure.
Пример 2. Использование трекрезана при эндометрите после кесарева сечения. Example 2. The use of trekrezan with endometritis after cesarean section.
В современном акушерстве кесарево сечение позволяет снизить перинатальную и материнскую заболеваемость и смертность и является одной из наиболее распространенных операций. Соответственно возрастает число послеоперационных гнойно-септических осложнений (от 15 до 73%). Ситуацию осложняет возникновение антибиотико-резистентных высоковирулентных штаммов микроорганизмов и устойчивость золотистого стафилококка к химико- и физикотерапевтическим методам воздействия. Одним из эффективных путей уменьшения гнойно-септических осложнений является повышение иммунореактивности организма беременных женщин. In modern obstetrics, cesarean section allows to reduce perinatal and maternal morbidity and mortality and is one of the most common operations. Accordingly, the number of postoperative purulent-septic complications increases (from 15 to 73%). The situation is complicated by the emergence of antibiotic-resistant highly virulent strains of microorganisms and the resistance of Staphylococcus aureus to chemical and physiotherapeutic methods of exposure. One of the effective ways to reduce purulent-septic complications is to increase the immunoreactivity of pregnant women.
Трекрезан обладает мембранопротекторным, антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами. Он легко растворим в воде и жидких субстанциях организма (кровь, лимфа, моча). В его молекуле катион ортокрезоксиуксусной кислоты, близкий по составу и структуре аспирину (орто-ацетилсалициловая кислота), выполняет роль ингибитора развития воспалительных процессов. Trekrezan has membrane-protective, antioxidant and hepatoprotective properties. It is readily soluble in water and body fluids (blood, lymph, urine). In its molecule, an orthocresoxyacetic acid cation, similar in composition and structure to aspirin (ortho-acetylsalicylic acid), plays the role of an inhibitor of the development of inflammatory processes.
Указанные свойства и полная безвредность трекрезана позволяют использовать его для профилактики развития эндометрита после кесарева сечения. These properties and the complete harmlessness of trekrezan allow it to be used to prevent the development of endometritis after cesarean section.
Нами обследовано 30 здоровых небеременных женщин, 30 женщин с нормальным течением беременности (контрольная группа) и 63 беременных группы высокого риска в сроке 38-39 недель. Из них 30 женщин (первая группа) проходили обычную (традиционную) дооперационную подготовку, а 33 женщинам (вторая группа) дополнительно назначали 300 мг трекрезана в сутки на протяжении 7-10 дней. И, наконец, 31 родильница с факторами риска (третья группа) принимали трекрезан с третьего дня послеоперационного периода по той же схеме. Возраст женщин от 18 до 36 лет. Во время беременности у женщин отмечены следующие патологии: анемия 66,9% заболевания почек и мочевыделительной системы 34,0% заболевания органов дыхания 21,3% воспалительные процессы придатков матки 8,5% эндометриты и другие осложнения в предыдущих кесаревых сечениях 6,4% поздние гестозы 22,3%
Проведенные исследования показали, что применение трекрезана у беременных с факторами риска приводит к значительноми увеличению иммунологической реактивности организма. Количество Т-лимфоцитов в этой группе больных составляет 49,71 + 0,94% Т-хелперов 50,29 + 0,72% концентрация В-лимфоцитов 12,84 + 0,85% носителей HLADr-антигена-19,49 + 0,89%
В группе без применения трекразана уровень Т-лимфоцитов равнялся лишь 45,46 + 0,73% Т-хелперов-44,58 + 0,72% Т-супрессоров 45,88 + 1,7% носителей HLADr-антигена 16,87 + 0,01% По сравнению с группой женщин, где дооперационная подготовка проводилась традиционным методом, в опытной группе отмечалось уменьшение расхождения швов с 13,7 + 2,1% до 13,0+2,3% эндометрита с 13,3 + 2,3% до 6,8 + 2,2% раневой инфекции с 7,69% до 3,7% Отмечалось также увеличение почти в 2 раза содержания гемоглобина в крови женщин опытной группы до 106,0 + 8,6 г/л.We examined 30 healthy non-pregnant women, 30 women with normal pregnancy (control group) and 63 pregnant high-risk groups in the period 38-39 weeks. Of these, 30 women (the first group) underwent the usual (traditional) preoperative preparation, and 33 women (the second group) were additionally prescribed 300 mg of trekrezan per day for 7-10 days. And finally, 31 puerperas with risk factors (third group) took trekrezan from the third day of the postoperative period according to the same schedule. The age of women is from 18 to 36 years. During pregnancy, the following pathologies were observed in women: anemia 66.9% of kidney and urinary system diseases 34.0% respiratory diseases 21.3% inflammatory processes of the uterus 8.5% endometritis and other complications in previous caesarean sections 6.4% late gestosis 22.3%
Studies have shown that the use of trekrezan in pregnant women with risk factors leads to a significant increase in the immunological reactivity of the body. The number of T-lymphocytes in this group of patients is 49.71 + 0.94% of T-helpers 50.29 + 0.72% of the concentration of B-lymphocytes 12.84 + 0.85% of carriers of HLADr-antigen-19.49 + 0 , 89%
In the group without the use of trekrazan, the level of T-lymphocytes was only 45.46 + 0.73% of T-helpers-44.58 + 0.72% of T-suppressors 45.88 + 1.7% of carriers of HLADr antigen 16.87 + 0.01% Compared with the group of women where preoperative preparation was carried out by the traditional method, in the experimental group there was a decrease in the difference in sutures from 13.7 + 2.1% to 13.0 + 2.3% endometritis from 13.3 + 2, 3% to 6.8 + 2.2% wound infection from 7.69% to 3.7%. There was also a nearly 2-fold increase in the hemoglobin content in the blood of women of the experimental group to 106.0 + 8.6 g / l.
Таким образом, препарат нормализует гуморальный и клеточный иммунитет организма и уменьшает количество гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде. Применение трекрезана до операции у беременных с факторами риска гнойно-септических осложнений более эффективно по сравнению с использованием его в послеоперационном периоде. Thus, the drug normalizes the humoral and cellular immunity of the body and reduces the number of purulent-septic complications in the postoperative period. The use of trekrezan before surgery in pregnant women with risk factors for purulent-septic complications is more effective than using it in the postoperative period.
Побочного действия на состояние плода не отмечено, что согласуется с ранее полученными данными об отсутствии эмбриотоксического действия трекрезана [4]
Пример 3. Влияние трекрезана на кроветворную систему.Side effects on the condition of the fetus were not noted, which is consistent with previously obtained data on the absence of embryotoxic action of trekrezan [4]
Example 3. The effect of trekrezan on the hematopoietic system.
Исследования проведены на макаках резус и павианах гамадрилах. Выбраны три группы животных: первая группа -клинически здоровые макаки (12 особей), вторая группа ослабленные с явлениями гиподинамии и легкого истощения и анемии (4 павиана), третья группа, получавшие микродозу (0,1 мг/кг) афлатоксина В (АФВ) (2 макаки и 1 павиан). Studies were carried out on rhesus macaques and hamadril baboons. Three groups of animals were selected: the first group - clinically healthy macaques (12 individuals), the second group weakened with phenomena of physical inactivity and mild exhaustion and anemia (4 baboons), the third group receiving a microdose (0.1 mg / kg) of aflatoxin B (AFV) (2 macaques and 1 baboon).
Использовали трекрезан в виде инъекции 5%-ного водного раствора под кожу и внутримышечно из расчета 3-5-10 мг/кг веса в течение 1-4 недель. Trekrezan was used as an injection of a 5% aqueous solution under the skin and intramuscularly at a rate of 3-5-10 mg / kg body weight for 1-4 weeks.
Фармакологические эффекты оценивали по разным тестам, а именно по: 1) активности в клетке; 2) состоянию волосяного покрова; 3) цвету слизистых оболочек; 4) поедаемости корма (весу животных); 5) общему анализу крови. Pharmacological effects were evaluated by different tests, namely by: 1) activity in the cell; 2) the condition of the hairline; 3) the color of the mucous membranes; 4) feed intake (weight of animals); 5) general blood test.
Использовались цитохимические методы. Определяли динамику содержания катионного белка в гранулоцитах крови, миелопероксидазы в лейкоцитах, активность сукцинатдегидрогеназы по общепринятым методикам. Used cytochemical methods. The dynamics of the cationic protein content in blood granulocytes, myeloperoxidase in leukocytes, and succinate dehydrogenase activity were determined by standard methods.
В первой группе животных через 7 дней после приема препарата в дозе 5 мг/кг веса наблюдалась активная поедаемость корма, но вес оставался стабильным в течение 1,5-2 месяцев. In the first group of animals, 7 days after taking the drug at a dose of 5 mg / kg of weight, active feed intake was observed, but the weight remained stable for 1.5-2 months.
В показателях крови через 2 ч после введения отмечалось увеличение числа лейкоцитов, эритроцитов и тенденция к увеличению реакции оседания эритроцитов (РОЭ) (табл. 2). Через сутки эти показатели нормализовывались. При многократном введении в течение 15 дней повышалось количество эритроцитов и содержание гемоглобина. Эти сдвиги в красной части крови сохранялись на протяжении 15-17 дней после окончания приема. При морфологическом анализе мазков крови не было выявлено каких-либо токсических эффектов трекрезана. In blood counts, 2 hours after administration, an increase in the number of leukocytes, erythrocytes and a tendency to an increase in the erythrocyte sedimentation reaction (ROE) were noted (Table 2). After a day, these indicators returned to normal. With repeated administration over 15 days, the number of red blood cells and the hemoglobin content increased. These changes in the red part of the blood persisted for 15-17 days after the end of the dose. The morphological analysis of blood smears did not reveal any toxic effects of trekrezan.
Во второй группе (ослабленных) животных прием препарата в дозе 5 мг/кг веса в течение 3 недель сопровождался также повышением физической активности и поедаемости корма. Кроме того, у некоторых особей тусклый волосяной покров приобрел блеск, а слизистая коньюктива стала более розовой. В картине крови более значительно повысился гемоглобин и количество эритроцитов и это состояние наблюдалось в течение двух недель после приема препарата. In the second group of (weakened) animals, taking the drug at a dose of 5 mg / kg body weight for 3 weeks was also accompanied by an increase in physical activity and feed intake. In addition, in some individuals, the dull hairline became glossy, and the conjunctival mucosa became more pink. In the blood picture, hemoglobin and the number of red blood cells increased more significantly and this condition was observed within two weeks after taking the drug.
На двух половозрелых павианах и двух макаках проверялось действие трекрезана в дозе 10 мг/кг веса (4 дня) на частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга. Препарат не оказал влияния на комплементарную активность сыворотки крови и на процент аутогемолизинов. Содержание общего белка при этом существенно не менялось. Two sexually mature baboons and two macaques tested the effect of trekrezan at a dose of 10 mg / kg body weight (4 days) on the frequency of chromosomal aberrations in bone marrow cells. The drug did not affect the complementary activity of blood serum and the percentage of autohemolysins. The total protein content did not change significantly.
Интоксикацию АФВ ингибировали введением трекрезана в дозе 3 мг/кг массы в течение двух недель. AFV intoxication was inhibited by the administration of trekrezan at a dose of 3 mg / kg for two weeks.
Таким образом установлено, что предварительное введение трекрезана сопровождалось сохранением нормальной двигательной активности и поведенческих реакций у отравленных животных. Активность дизосомальных катионных белков, миелопероксидазы и сукцинатдегидрогеназы практически не изменялась в отличие от обезьян, отравленных АФВ без введения трекрезана. Thus, it was found that the preliminary administration of trekrezan was accompanied by the preservation of normal motor activity and behavioral reactions in poisoned animals. The activity of disosomal cationic proteins, myeloperoxidase, and succinate dehydrogenase did not practically change, in contrast to monkeys poisoned with AFV without the introduction of trekrezan.
Иммуностимулирующее влияние трекрезана отмечалось ранее в [3, 5] В частности в [5] отмечено, что трекрезан в 2 раза усиливает гумморальный иммунный ответ в опытах in vivo у мышей, a in vitro стимулирует пролиферацию мононуклеарных клеток человека, действуя на В-лимфоциты и усиливая продукцию лимфокинов и монокинов, однако рекомендации для лечения больных не даны. The immunostimulating effect of trekrezan was previously noted in [3, 5]. In particular, it was noted in [5] that trekrezan enhances the humoral immune response in mice in 2 times, and in vitro stimulates the proliferation of human mononuclear cells by acting on B lymphocytes and enhancing the production of lymphokines and monokines, however, recommendations for the treatment of patients are not given.
Таким образом предложенный способ получения трекрезана позволяет обеспечить его повышенную фармакопейную чистоту без побочных продуктов, неприятного запаха и желтого цвета, благодаря чему его можно использовать в качестве лекарственного средства с иммунотропного действием. Проведенные клинические исследования показали эффективность полученного трекрезана в качестве иммунотропного при различных заболеваниях. Thus, the proposed method for producing trekrezan makes it possible to increase its pharmacopoeial purity without by-products, unpleasant odor, and yellow, so that it can be used as a drug with immunotropic effect. Clinical studies have shown the effectiveness of the obtained trekrezan as immunotropic in various diseases.
Источники информации
1. "Человек и лекарство"1 Российский Национальный конгрессом, М. 1992, с. 191; II Российский Национальный конгресс, М. 1995 г.Sources of information
1. "Man and medicine" 1 Russian National Congress, M. 1992, p. 191; II Russian National Congress, M. 1995
2. Авторское свидетельство СССР N 515742, кл. C 07 C 215/40, 1973 г. 2. USSR author's certificate N 515742, cl. C 07 C 215/40, 1973
3. Заявка N 94006580/14, кл. A 61 K 31/185, 24.02.94 г. 3. Application N 94006580/14, CL A 61 K 31/185, 02.24.94
4. Авторское свидетельство СССР N 704618, кл. A 61 K 31/185, 1979 г. 4. Copyright certificate of the USSR N 704618, cl. A 61 K 31/185, 1979
5. В. С. Ширинский и др. Экспериментальная и клиническая фармакалогия, 1993 г. N 3, с. 42. 5. V. S. Shirinsky et al. Experimental and clinical pharmacology, 1993 N 3, p. 42.
Claims (4)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96106916/14A RU2098088C1 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action |
| PCT/RU1996/000153 WO1997037651A1 (en) | 1996-04-10 | 1996-06-06 | Method for producing a drug (trecresan) with nootropic activity |
| AU61420/96A AU6142096A (en) | 1996-04-10 | 1996-06-06 | Method for producing a drug (trecresan) with nootropic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96106916/14A RU2098088C1 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2098088C1 true RU2098088C1 (en) | 1997-12-10 |
| RU96106916A RU96106916A (en) | 1998-01-20 |
Family
ID=20179127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96106916/14A RU2098088C1 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU6142096A (en) |
| RU (1) | RU2098088C1 (en) |
| WO (1) | WO1997037651A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444357C1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-03-10 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Agent to decrease cholesterol esterase activity |
| RU2445087C1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-03-20 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Agent modulating acid phospholipase a1 activity |
| RU2564114C1 (en) * | 2014-05-22 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарматрикс" (ООО "Фарматрикс") | Il-12 and il-1a inducer |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2486895C1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-07-10 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Medication modulating concentration of ferritin in blood serum |
| RU2486894C1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-07-10 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Mediation increasing level of lactoferrin in organism |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2235682B1 (en) * | 1973-07-05 | 1977-06-03 | Ir I Orch | |
| US4283419A (en) * | 1978-11-01 | 1981-08-11 | Voronkov Mikhail G | Preparation for raising the fertility of animals |
| AU519263B2 (en) * | 1978-11-09 | 1981-11-19 | Irkutsky Ioksoans | Preparation for rasing fertility in animals |
-
1996
- 1996-04-10 RU RU96106916/14A patent/RU2098088C1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 WO PCT/RU1996/000153 patent/WO1997037651A1/en active Application Filing
- 1996-06-06 AU AU61420/96A patent/AU6142096A/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SU, авторское свидетельство, 515742, кл. C 07 C 91/26, 1973. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444357C1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-03-10 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Agent to decrease cholesterol esterase activity |
| RU2445087C1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-03-20 | Максуд Мухамеджанович Расулов | Agent modulating acid phospholipase a1 activity |
| RU2564114C1 (en) * | 2014-05-22 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарматрикс" (ООО "Фарматрикс") | Il-12 and il-1a inducer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6142096A (en) | 1997-10-29 |
| WO1997037651A1 (en) | 1997-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Page et al. | Reduction of arterial blood pressure of hypertensive patients and animals with extracts of kidneys | |
| US4508728A (en) | Method of treating inflammatory diseases | |
| RU2098088C1 (en) | Method for synthesis of medicinal agent (trecresan) showing immunotropic action | |
| Mikkelsen et al. | (6; 15) Translocation with loss of chromosome material in the patient and various chromosome aberrations in family members | |
| JP2001503405A (en) | Use of ginkgo flavonoid extracts substantially free of terpenes in the field of oral dentistry and compositions containing such extracts | |
| EP0712936B1 (en) | Low-molecular dna from sturgeon milt, a method of obtaining the dna and a pharmaceutical preparation based on it | |
| US5166200A (en) | Treatment of endometriosis | |
| JP2001514219A (en) | Ferrous L-threonate, medical compositions thereof and their use for ameliorating and treating human anemia | |
| JPS60120995A (en) | Production of new amino acid derivative | |
| Friedberg | Activity of protein synthesis by the intestine | |
| WO2004112766A1 (en) | Composition for lowering blood glucose | |
| SHARP et al. | Pernicious anemia: The behavior of various extracts of stomach and duodenum used to induce remissions | |
| RU2104704C1 (en) | Pharmacologically active substance of organism-protection material, method of preparation thereof, and therapeutic application | |
| JP2788166B2 (en) | Composition for eliminating active oxygen | |
| CN112472700A (en) | Application of composition containing vinpocetine in cerebrovascular disease | |
| RU2235550C2 (en) | Medicinal agent with bionormalizing effect and method for its preparing | |
| HENDERSON et al. | Androgens and Renal Function. Effect of Testosterone Propionate in Uremia due to Cholera | |
| DE3427618C2 (en) | ||
| DK2253228T3 (en) | Composition for controlling and enhancing female and male gametogenesis | |
| WO2023165584A1 (en) | Use of mulberry twig alkaloids in preparation of drug for treating polycystic ovarian syndrome | |
| CN116570593B (en) | Medicine for preventing premature ovarian failure and application thereof | |
| JP3432862B2 (en) | Whitening agent | |
| CN109331022B (en) | Composition for improving female ovarian function and female skin and preparation process thereof | |
| CN117695324A (en) | New use of eucommia male flower pollen and/or eucommia male flower and composition containing the same | |
| Delashoub et al. | Vitamin A, Lipopolysaccharide and Fetal Injuries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050411 |