RU2097025C1 - Lyophilized preparation of fat emulsion and a method of its preparing - Google Patents
Lyophilized preparation of fat emulsion and a method of its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097025C1 RU2097025C1 RU93032313/14A RU93032313A RU2097025C1 RU 2097025 C1 RU2097025 C1 RU 2097025C1 RU 93032313/14 A RU93032313/14 A RU 93032313/14A RU 93032313 A RU93032313 A RU 93032313A RU 2097025 C1 RU2097025 C1 RU 2097025C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- emulsion
- solution
- particle size
- shrinkage
- maltose
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается лиофилизированного препарата жировой эмульсии, содержащего лекарственное средство и добавку из класса дисахаридов. The invention relates to a lyophilized preparation of a fat emulsion containing a drug and an additive from the class of disaccharides.
Изобретение также касается способа получения лиофилизированного препарата, содержащего лекарственное средство, путем введения добавки из класса дисахаридов. The invention also relates to a method for producing a lyophilized preparation containing a drug by administering an additive from the class of disaccharides.
Известно, что жировые эмульсии, состоящие из эмульсионных частиц, средний размер которых составляет 10-100 нм, способствуют улучшению распределения лекарственного средства в крови пациента и его доставке от места введения до пораженных тканей, и поэтому указанные жировые эмульсии обладают прекрасными свойствами (заявка на патент Японии НЕ1- 2-203). It is known that fat emulsions, consisting of emulsion particles, the average size of which is 10-100 nm, help to improve the distribution of the drug in the patient’s blood and its delivery from the injection site to the affected tissues, and therefore these fat emulsions have excellent properties (patent application Japan HE1-2-203).
Обычно при получении жировых эмульсий принято использовать заранее заготовленные консервированные формы, из которых легко приготовить эмульсию непосредственно перед применением. Usually, when preparing fat emulsions, it is customary to use pre-prepared canned forms from which it is easy to prepare an emulsion immediately before use.
Если учесть тот факт, что размер частиц жировых эмульсий меняется со временем, то предпочтительно, чтобы указанные жировые эмульсии были получены в виде лиофилизованных препаратов. Given the fact that the particle size of the fat emulsions varies over time, it is preferable that said fat emulsions be obtained in the form of lyophilized preparations.
Еще одно преимущество лиофилизованных препаратов заключается в том, что лекарственные средства, содержащиеся в жировых эмульсиях, очевидно, также будут стабильными при низких температурах и в сухом состоянии. Another advantage of lyophilized preparations is that the drugs contained in fat emulsions will obviously also be stable at low temperatures and in the dry state.
Уже давно проводятся исследования по разработке способов лиофилизации эмульсий. Например, в раскрытии японской патентной заявки SНО 62-501631 описываются липосомы, отличающиеся от жировых эмульсий изобретения, а в раскрытиях заявок на патент Японии SНО 60-224617 и SHO 60-239417 описываются лиофилизованные препараты эмульсий типа "масло в воде", и т.п. Технологию лиофилизации жировых эмульсий с размером частиц 0,2 мкм исследовали с различных точек зрения, в результате чего было обнаружено, что при повторном растворении эмульсии после очистки размер частиц заметно увеличивается. Кроме того, добавление поверхностно-активного вещества несмотря на его гарантированную клиническую надежность также не дало значительного эффекта. Research has long been conducted on the development of methods for lyophilization of emulsions. For example, the disclosures of Japanese Patent Application SHO 62-501631 describe liposomes different from the fat emulsions of the invention, and the disclosures of Japanese Patent Applications SHO 60-224617 and SHO 60-239417 describe lyophilized oil-in-water emulsions, etc. P. The technology of lyophilization of fat emulsions with a particle size of 0.2 μm was studied from various points of view, as a result of which it was found that when the emulsion is re-dissolved after cleaning, the particle size noticeably increases. In addition, the addition of a surfactant despite its guaranteed clinical reliability also did not produce a significant effect.
Жировые эмульсии представляют собой совокупность низкомолекулярных соединений в воде, и их лиофилизация с сохранением этой сложной структуры представляет определенные трудности. Fat emulsions are a combination of low molecular weight compounds in water, and their lyophilization while maintaining this complex structure presents certain difficulties.
Авторами изобретения были исследованы лиофилизованные препараты жировых эмульсий, состоящих из эмульсионных частиц со средним размером 10-100 нм, однако в результате этих исследований заявители столкнулись с множеством проблем, связанных с получением указанных линофилизованных препаратов, например, осушенные осадки были неоднородными, пастообразными или клейкими, а также были подвержены растрескиванию, расслаиванию, усадке и т.п. Другие серьезные недостатки этих препаратов заключались в том, что после повторного растворения эмульсий наблюдалось увеличение размеров частиц эмульсии, многие из которых превышали 100 нм. The inventors studied lyophilized preparations of fat emulsions consisting of emulsion particles with an average size of 10-100 nm, however, as a result of these studies, the applicants faced many problems associated with the preparation of these lilophilized preparations, for example, the dried precipitates were heterogeneous, pasty or sticky, They were also susceptible to cracking, delamination, shrinkage, etc. Other serious disadvantages of these preparations were that after re-dissolving the emulsions, an increase in the particle size of the emulsion was observed, many of which exceeded 100 nm.
Для получения лиофилизованных препаратов жировых эмульсий обычно при лиофилизации делали попытки использовать добавки. Такими добавками обычно были моносахариды, такие как глюкоза, дисахариды, такие как трегалаза, другие сахариды, такие как сорбит, крахмал и т.п. аминокислота, такая как глицин, декстран, гликоль, или их производные (см. например, заявку на патент Японии SНО 62- 29513). В частности, документ ЕР N 211.257 касается композиций на основе лиофилизированной эмульсии, легко восстанавливаемых водой с образованием эмульсий типа "масло-в-воде" для парентерального введения. В качестве носителя по этому известному техническому решению используют различные углеводы, включая мальтозу. Однако мальтоза здесь упомянута только в перечислении ряда возможных углеводов, а не раскрыто обнаруженное авторами изобретения специфическое свойство мальтозы способствовать восстановлению лиофилизированного препарата в жировую эмульсию с размером частиц 10-100 нм. To obtain lyophilized preparations of fat emulsions, lyophilization attempts have usually been made to use additives. Such additives were usually monosaccharides such as glucose, disaccharides such as trehalase, other saccharides such as sorbitol, starch, and the like. an amino acid such as glycine, dextran, glycol, or derivatives thereof (see, for example, Japanese Patent Application SHO 62-29515). In particular, EP No. 211.257 relates to compositions based on a lyophilized emulsion that are readily reconstituted with water to form oil-in-water emulsions for parenteral administration. As a carrier for this known technical solution, various carbohydrates, including maltose, are used. However, maltose is mentioned here only in listing a number of possible carbohydrates, and the specific property of maltose discovered by the inventors to promote the restoration of the lyophilized preparation into a fat emulsion with a particle size of 10-100 nm is not disclosed.
Автор изобретения с особенной тщательностью повторили исследования по получению лиофилизованного препарата жировой эмульсии, состоящей из частиц со средним размером 10-100 нм. В процессе этих исследований было неожиданно обнаружено, что введение мальтозы во время получения жировой эмульсии разрешает все вышеуказанные проблемы, и исходя из этого, было разработано настоящее изобретение. The author of the invention repeated with particular care the studies to obtain a lyophilized preparation of a fat emulsion consisting of particles with an average size of 10-100 nm. In the process of these studies, it was unexpectedly discovered that the introduction of maltose during the preparation of the fat emulsion solves all of the above problems, and from this, the present invention was developed.
Поэтому сущность изобретения состоит во введении мальтозы в процессе получения лиофилизованных препаратов жировых эмульсий, состоящих из эмульсионных частиц со средним размером 10-100 нм. Therefore, the essence of the invention consists in the introduction of maltose in the process of obtaining lyophilized preparations of fat emulsions consisting of emulsion particles with an average size of 10-100 nm.
Обычно в качестве добавок для лиофилизации используют сахариды, а также другие добавки, указанные в предшествующих работах, например аминокислоты, однако в соответствии с настоящим изобретением эффективная лиофилизация жировых эмульсий, состоящих из частиц со средним размером 10-100 нм, не может быть осуществлена даже с использованием вместо мальтозы другого сахарида, или любой другой добавки для лиофилизации. Было установлено, что использование глюкозы, трегалозы, и т.п. дает до некоторой степени удовлетворительные результаты в том случае, если эмульсию подвергают повторному растворению непосредственно после лиофилизации, но такие результаты не могут быть получены, если лиофилизованный продукт подвергают ускоренному нагреванию. И только мальтоза обнаруживает заметную устойчивость к такому ускоренному нагреванию. Этот факт был впервые установлен авторами настоящего изобретения. Usually, saccharides are used as additives for lyophilization, as well as other additives indicated in previous works, for example, amino acids, however, in accordance with the present invention, effective lyophilization of fat emulsions consisting of particles with an average size of 10-100 nm cannot be carried out even with using instead of maltose another saccharide, or any other lyophilization supplement. It was found that the use of glucose, trehalose, etc. gives to some extent satisfactory results if the emulsion is re-dissolved immediately after lyophilization, but such results cannot be obtained if the lyophilized product is subjected to accelerated heating. And only maltose exhibits a marked resistance to such accelerated heating. This fact was first established by the authors of the present invention.
Лиофилизованные препараты по изобретению обнаруживают незначительное повышение в размерах частиц эмульсии после ее повторного растворения. The lyophilized preparations of the invention show a slight increase in particle size of the emulsion after it is re-dissolved.
Лиофилизованные препараты по изобретению получают из осушенных фильтратов в состоянии, абсолютно идентичном их состоянию непосредственно после лиофлилизации, и их восстановление путем добавления воды или т.п. не вызывает каких-либо изменений в размерах эмульсионных частиц. Лиофилизованные препараты настоящего изобретения даже при ускоренном нагревании сохраняют свою прекрасную стабильность. Lyophilized preparations according to the invention are obtained from dried filtrates in a state absolutely identical to their state immediately after lyophilization, and their recovery by adding water or the like. does not cause any changes in the size of the emulsion particles. The lyophilized preparations of the present invention, even with accelerated heating, retain their excellent stability.
Согласно изобретению мальтоза может быть добавлена в любой стадии перед лиофилизацией в процессе получения жировой эмульсии по изобретению. Она может быть смешана с липидом до эмульгирования или заранее растворена в воде для добавления при эмульгировании. Мальтоза может быть добавлена в процессе эмульгирования. И, наконец, она может быть добавлена к жировой эмульсии непосредственно перед ее лиофилизацией. According to the invention, maltose can be added at any stage before lyophilization in the process of obtaining the fat emulsion according to the invention. It can be mixed with a lipid prior to emulsification or previously dissolved in water for addition during emulsification. Maltose can be added during emulsification. And finally, it can be added to the fat emulsion immediately before its lyophilization.
В соответствии с изобретением количество добавляемой мальтозы не имеет конкретного ограничения. Предпочтительно, если это количество составляет 1-30% (маc./об.), а более предпочтительно 3-15% (мас./об.). In accordance with the invention, the amount of maltose added is not particularly limited. Preferably, this amount is 1-30% (w / v), and more preferably 3-15% (w / v).
Согласно изобретению мальтоза с высокой степенью надежности может быть использована в лекарственном препарате для терапевтического лечения, например, путем внутривенного введения без какого-либо токсического действия. According to the invention, maltose with a high degree of reliability can be used in a medicinal product for therapeutic treatment, for example, by intravenous administration without any toxic effect.
Температура и степень понижения давления при лиофилизации могут быть такими, которые обычно используются в стандартном способе. Эти параметры предпочтительны для регулирования свойств лекарственного средства, содержащегося в эмульсии, или ее липидного компонента. Лиофилизованная жировая эмульсия по изобретению может быть легко подвергнута повторному растворению путем добавления соответствующего раствора. Обычно такой раствор включает воду для инъекций и физиологический раствор, а также другие настои, используемые в таких случаях. Количество раствора предпочтительно должно составлять 0,5 от количества препарата перед лиофилизацией. The temperature and the degree of pressure reduction during lyophilization can be those that are commonly used in the standard method. These parameters are preferred for controlling the properties of the drug contained in the emulsion or its lipid component. The lyophilized fat emulsion according to the invention can be easily re-dissolved by adding an appropriate solution. Typically, such a solution includes water for injection and saline, as well as other infusions used in such cases. The amount of solution should preferably be 0.5 of the amount of the drug before lyophilization.
Согласно изобретению абсолютно не требуется ни добавления поверхностно-активного вещества или растворителя, ни нагревания. According to the invention, absolutely no addition of a surfactant or solvent, nor heating is required.
Указанный эффект является еще одним преимуществом изобретения. The specified effect is another advantage of the invention.
Лиофилизованные препараты по изобретению являются очень стабильными и могут находиться в этом стабильном состоянии даже при хранении в условиях комнатной температуры, причем их внешний вид остается почти неизменным даже при хранении при комнатной температуре в течение более одного года, а растворимость и размер частиц не меняется после добавления воды или т.п. The lyophilized preparations according to the invention are very stable and can be in this stable state even when stored at room temperature, their appearance remains almost unchanged even when stored at room temperature for more than one year, and the solubility and particle size does not change after addition water or the like
Как указывалось выше, эмульсионные частицы со средним размером от 10 до 100 нм, из которых состоит жировая эмульсия по изобретению, могут сохраняться в результате их введения в ретикулоэндоталиальную систему (RES). Эти очень мелкие эмульсионные частички сохраняются в более высокой концентрации крови, чем жировые эмульсии с частичками диаметром приблизительно 0,2 мкм, и способны без всякого затруднения выходить из кровеносных сосудов через участки с повышенной сосудистой проницаемостью. Известно, что кровеносные сосуды содержат различные участки, называемые пористыми системами (пористые системы: небольшие пористые системы имеют диаметр пор до 9 нм, а большие пористые системы имеют диаметр пор 25-70 нм, а проницаемость сосудов, как известно, возрастает в различных очагах поражения, например, при опухолевом образовании новых сосудов), а также другие внутриклеточные пространства (причем, сосудистая проницаемость увеличивается в различных очагах поражения, например, при воспалениях, опухолях, атероме и т.п.), в которые очень мелкие эмульсионные частицы могут просачиваться из кровеносных сосудов через вышеупомянутые пористые системы и проникать вовнутрь пораженных тканей. И одновременно, лекарственное средство, содержащееся в этих частичках, также проникает вовнутрь очагов поражения. Таким образом, лекарственное средство легко и избирательно попадает в очаги поражения, в которых концентрация лекарственного средства увеличивается, в результате чего его действие усиливается. С другой стороны, проницаемость частиц размером 10-100 нм или менее для нормальных клеток является недостаточной вследствие присутствия вышеупомянутых пористых систем, которые препятствуют проникновению указанных мелких частиц из кровеносных сосудов в нормальные клетки. Исходя из вышесказанного, очевидно, что жировые эмульсии со средним размером частиц приблизительно 10-70 нм, а в частности, при приемлемом размере пор пористых систем и при соответствующем типе распределения частиц, жировые эмульсии со средним размером частиц приблизительно 10-100 нм, являются наиболее предпочтительными для улучшения доставки лекарственного средства к очагу поражения (см. патентную заявку Японии НЕ1 2-203). As indicated above, emulsion particles with an average size of from 10 to 100 nm, which make up the fat emulsion according to the invention, can be saved as a result of their introduction into the reticuloendotalial system (RES). These very small emulsion particles are stored in a higher blood concentration than fat emulsions with particles with a diameter of approximately 0.2 μm, and are able to exit blood vessels through areas with increased vascular permeability without any difficulty. It is known that blood vessels contain different areas called porous systems (porous systems: small porous systems have pore diameters of up to 9 nm, and large porous systems have pore diameters of 25-70 nm, and vascular permeability is known to increase at various lesion sites , for example, in the case of tumor formation of new vessels), as well as other intracellular spaces (moreover, vascular permeability increases in various lesion foci, for example, with inflammation, tumors, atheroma, etc.), into which it is very shallow ue emulsion particles may leak from the blood vessels via the pore systems mentioned above and penetrate inside the affected tissues. And at the same time, the drug contained in these particles also penetrates into the lesion foci. Thus, the drug easily and selectively enters the lesion, in which the concentration of the drug increases, as a result of which its effect is enhanced. On the other hand, the permeability of particles with a size of 10-100 nm or less for normal cells is insufficient due to the presence of the aforementioned porous systems, which impede the penetration of these small particles from blood vessels into normal cells. Based on the foregoing, it is obvious that fat emulsions with an average particle size of about 10-70 nm, and in particular, with an acceptable pore size of porous systems and with an appropriate type of particle distribution, fat emulsions with an average particle size of about 10-100 nm are the most preferred to improve drug delivery to the lesion (see Japanese Patent Application HE1 2-203).
Подходящими липидами для использования в жировых эмульсиях по изобретению являются простые липиды, происходящие от животных: растительные или минеральные липиды, липидные соединения и их смеси. В частности, такими липидами могут быть липиды, упоминаемые в примерах, а также, например, липиды, раскрытые в описании патентной японской заявки НЕ1 2-203. Suitable lipids for use in the fat emulsions of the invention are simple animal derived lipids: vegetable or mineral lipids, lipid compounds and mixtures thereof. In particular, such lipids can be the lipids mentioned in the examples, as well as, for example, lipids disclosed in the description of Japanese patent application HE1 2-203.
С использованием лиофилизованных препаратов по изобретению могут быть легко введены даже такие лекарственные средства, которые являются нестабильными в живом организме. В эмульсии по изобретению лекарственное средство находится в масляных каплях липидов, т.е. в состоянии, защищенном от окружающей среды, и таким образом оно не подвергается ферментативному или неферментативному разложению. Using the lyophilized preparations of the invention, even those drugs that are unstable in a living organism can be easily administered. In the emulsion of the invention, the drug is in oil droplets of lipids, i.e. in a state protected from the environment, and thus it does not undergo enzymatic or non-enzymatic decomposition.
Лекарственные средства, к которым могут быть применены лиофилизованные препараты по изобретению, не имеют конкретных ограничений. Такими средствами могут быть, например, противовоспалительные агенты, аналгетики, противоаллергические средства, антибиотики, химиотерапевтические противоопухолевые средства, противовирусные средства, средства против атеросклероза, гиполипидемические средства, противоязвенные средства, иммуномодуляторы, вакцины, акцептор радикалов, бронхолитические средства, снотворные, транквилизаторы, местные анастезирующие средства, жирорастворимые витамины, диагностические реагенты, и т.п. Примерами указанных средств могут служить митомицин C и его производные, такие как анцитабин, флуороурацил, фернезиламид митомицина C, нонилоксикарбонилмитомицин С, холестеарилоксиглицилметомицин С, фарнезилацетамид митомицина C и т.п. производные цитарабина, такие как кармофур, футрафула пальмитат, 5-флуороурацила миристат, адриамицин, дауномицин, акларубицина гидрохлорид, макларубицин, винбластин, винкризин, сложные эфиры жирных кислот цитарабина и т.п. противоопухолевые средства, такие как митотан, эстрамустин, и т.п. противовирусные средства, такие как дихлорфлабан, и т.п. стероиды, например дексаметазона пальмитат, гидрокортизона пальмитат, преднизолона пальмитат, дексаметазона стеарат, метилпреднизолон, параметазон, флуоцинолона ацетонид, бетаметазона пропионат, эфиры жирных кислот гидрокортизона, алдостерон, спиронолактон и т.п. и нестероидные средства, например ибупрофен, флуфенаминовая кислота, кетопрофен, фенацетин, антипирин, аминопирин, фенилбутазона индолацетат, производные бифенилилпропионовой кислоты, индометацин, этоксикарбонилметиловый сложный эфир индометацина, стеариловый сложный эфир индометацина, цетилтиомалат золота, дихлофенак, ацетилсалициловая кислота и ее производные. Могут быть также использованы аналгезирующие средства, такие как траниласт, кетотифен, азеластин и т.п. Подходящими для использования антибиотиками и хемиотерапевтическими средствами являются тетрациклин, эритромицин, медикамицин, амфотерицин В и родственные соединения, миноциклин, миконазол и т.п. Примерами простагландинов являются PGE1, PGA1, алкиловые сложные эфиры PGA1, алкиловые сложные эфиры PGE1, PGE1 производные PG12-производные, PGD производные, и т.п. В качестве антигистаминов могут быть использованы дифенилгидрамин, орфенадирин, хлорфеноксамин, хлорфениламин, прометазин, меклизин, ципрогептадин, роксатидина ацетат и т.п. В качестве местных анастезирующих средств могут быть использованы лидокаин, бензокаин, дантролен, кокаин, тетракаин, пиперокаин, мепивакаин и т.п. или их производные. Подходящими гепатотерапевтическими агентами являются, например, малотилат, глицирретиновая кислота, этилацетилглицирретинат, метилглицирретинат и т.п. а подходящими противоязвенными агентами являются, например, ферназол, гераниол, гефарнат, тепренон, плаунотол, софалкон и т.п. В качестве агентов центральной нервной системы могут быть использованы, например, фенобарбитол, метаквалон, героин, диазепам, медазепам, празепам, клотиазепам, этизолам, меклизин, буклизин, адифенин, метафетамин, имипрамин, хлоримипрамин, амитриптинлин, миансерин, триметадион, фензуксимид, тетрабензамид, бензхинамид, камфора, диморфорамин, стрихнин, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, меквитазин, трифлупромазин, левомепромазин, дифенидол и т.п. или их производные.Medicines to which the lyophilized preparations of the invention can be applied are not particularly limited. Such agents may be, for example, anti-inflammatory agents, analgesics, anti-allergic drugs, antibiotics, chemotherapeutic anti-tumor drugs, anti-viral drugs, anti-atherosclerosis drugs, lipid-lowering drugs, anti-ulcer drugs, immunomodulators, vaccines, radical scavengers, bronchodilators, hypnotics, hypnotics agents, fat-soluble vitamins, diagnostic reagents, etc. Examples of these agents are mitomycin C and its derivatives, such as anticytabine, fluorouracil, mitomycin C fernesylamide, nonyloxycarbonylmitomycin C, cholesteryloxyglycylmethomycin C, mitomycin C farnesylacetamide, and the like. cytarabine derivatives such as karmofur, futrafula palmitate, 5-fluorouracil myristate, adriamycin, daunomycin, aclarubicin hydrochloride, mclarubicin, vinblastine, vincrizine, cytarabine fatty acid esters and the like. antitumor agents such as mitotan, estramustine, and the like. antiviral agents such as dichloroflaban and the like. steroids e.g. and non-steroidal agents, such as ibuprofen, flufenamic acid, ketoprofen, phenacetin, antipyrine, aminopyrine, phenylbutazone indolatsetat, bifenililpropionovoy acid derivatives, indomethacin, ethoxycarbonyl methyl ester of indomethacin, stearyl ester of indomethacin, gold tsetiltiomalat, dihlofenak, acetylsalicylic acid and derivatives thereof. Analgesics such as tranilast, ketotifen, azelastine and the like can also be used. Suitable antibiotics and chemotherapeutic agents are tetracycline, erythromycin, medicikycin, amphotericin B and related compounds, minocycline, miconazole and the like. Examples of prostaglandins are PGE 1 , PGA 1 , alkyl esters of PGA 1 , alkyl esters of PGE 1 , PGE 1 derivatives of PG12 derivatives, PGD derivatives, and the like. As antihistamines, diphenylhydramine, orphenadirin, chlorphenoxamine, chlorphenylamine, promethazine, meclizine, cyproheptadine, roxatidine acetate, and the like can be used. As local anesthetics, lidocaine, benzocaine, dantrolene, ***e, tetracaine, piperocaine, mepivacaine and the like can be used. or their derivatives. Suitable hepatotherapeutic agents are, for example, malotilate, glycyrrhetinic acid, ethylacetyl glycyrrhetinate, methyl glycyrrhetinate and the like. and suitable antiulcer agents are, for example, fernazole, geraniol, hefarnate, teprenone, plunotol, sofalkon, and the like. As agents of the central nervous system, for example, phenobarbitol, methaqualone, heroin, diazepam, medazepam, prazepam, clothiazepam, etizolam, meklizin, buklizin, adifenin, metafetamine, imipramine, chlorimipramine, amitriptyline, miansiderin, trichloromethane, trichloromethane, trimesterol, benzhinamide, camphor, dimorphoramine, strychnine, chlorpromazine, promethazine, prochlorperazine, mequitazine, triflupromazine, levomepromazine, diphenidol, etc. or their derivatives.
Примерами бронхолитических средств могут служить бестфидин и другие теофиллиновые производные, метилэфедрин и т.п. Могут быть также использованы холинергические блокирующие средства, например, бензтропин, физостигмин, атропин, скополамин и т.п. холинергические блокаторы, например оксифенциклимин, пирензепин, этомидолин и т.п. блокаторы кальция, например дилтиазем, нифедипин, верапамил и т.п. блокирующие средства, например, дибензамин, феноксибензамин и т.п. средства против кашля, например носкапин, декстрометорфан, пентоксиверин, бенпроперин и т.п. терапевтические средства для лечения гиперплазии предстательной железы, например гастрон, оксендолон и т.п. терапевтические средства для лечения глаукомы, например пилокарпин и т.п. средства, активизирующие гладкую мускулатуру например спартеин, папаверин и т. п. терапевтические средства для лечения гиперлипемии, например хлофибрат, симфибрат, пробукол и т.п. В качестве дополнительных примеров используемых лекарственных средств могут служить аминокислоты, витамины, дилазепа гидрохлорид, убидекаренон, флавоксат, циклопрозин А, вакцины, такие как противогриппозная вакцина; дибенэтион, дифенилпиралин, феновалин, метадион, тофизопам, лимонен и т.п. В качестве жирорастворимых витаминов могут быть использованы витамин А и его производные, витамин E и его производные, витамин К и его производные, витамин D и его производные и т.п. Examples of bronchodilators are bestfidine and other theophylline derivatives, methylephedrine, etc. Cholinergic blocking agents, for example, benztropine, physostigmine, atropine, scopolamine, and the like, may also be used. cholinergic blockers, for example oxyphencyclimine, pirenzepine, etomidoline, and the like. calcium blockers, such as diltiazem, nifedipine, verapamil, etc. blocking agents, for example, dibenzamine, phenoxybenzamine and the like. cough suppressants such as noscapine, dextromethorphan, pentoxiverin, benproperin, etc. therapeutic agents for the treatment of prostatic hyperplasia, for example, gastron, oxendolone and the like. therapeutic agents for treating glaucoma, for example pilocarpine and the like. smooth muscle activating agents, for example, spartein, papaverine, etc., therapeutic agents for treating hyperlipemia, such as chlorofibrate, symphibrate, probucol, etc. As additional examples of the drugs used, amino acids, vitamins, dilazep hydrochloride, ubidecarenone, flavoxate, cycloprosin A, vaccines such as influenza vaccine can serve; dibenethion, diphenylpyraline, phenovalin, methadion, tofisopam, limonene, etc. As fat soluble vitamins, vitamin A and its derivatives, vitamin E and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin D and its derivatives, and the like can be used.
В качестве дополнительных возможных вариантов является использование гвязуленовых и эфирных масел из сырьевого материала лекарственного средства, например, таких как масло из абрикосовых косточек, фенхельное масло, тимьяновое масло, скипидарное масло, эвкалиптовое масло, пальмовое масло, маковое масло, камелиевое масло и т.п. As additional possible options, it is possible to use gvazulennye and essential oils from the raw material of the medicinal product, for example, such as apricot kernel oil, fennel oil, thyme oil, turpentine oil, eucalyptus oil, palm oil, poppy oil, camellia oil, etc. .
Примерами диагностических реагентов являются соединения, меченные радиоактивными изотопами, радиоактивные препараты, иодированные сложные эфиры макового масла с жирной кислотой или контрастные среды, содержащие радиоактивный иод, и т.п. Examples of diagnostic reagents are compounds labeled with radioactive isotopes, radioactive drugs, iodinated esters of poppy oil with fatty acid or contrast media containing radioactive iodine, etc.
В целях настоящего изобретения могут быть использованы практически любые лекарственные средства, хотя если исходить из свойств жировых эмульсий по изобретению, обеспечиваемых размером их частиц, то предпочтительнее применять данные эмульсии к противовоспалительным и противоопухолевым средствам или к лекарственным средствам, направленным на сосудистую или иммунную систему. For the purposes of the present invention, practically any drugs can be used, although based on the properties of the fat emulsions of the invention provided by the particle size, it is preferable to apply these emulsions to anti-inflammatory and antitumor drugs or to drugs directed to the vascular or immune system.
Согласно изобретению концентрация лекарственного средства в эмульсии может быть соответствующим образом скорректирована, исходя из биологической активности лекарственного средства. Кроме того, может быть проведена надлежащая коррекция концентрации компонентов эмульсии в эмульсионных препаратах по изобретению, а также лекарственного средства. According to the invention, the concentration of the drug in the emulsion can be adjusted accordingly based on the biological activity of the drug. In addition, an appropriate correction of the concentration of the components of the emulsion in the emulsion preparations of the invention as well as the drug can be carried out.
Для получения лиофилизованных препаратов по изобретению могут быть использованы различные известные способы получения жировых эмульсий, обычно используемые в таких целях. Например, указанные препараты могут быть получены способом, в котором все составляющие, включая лекарственное средство, полностью эмульгируются в гомогенизаторе Manton-Gauline, микрофлюидизаторе, ультразвуковом гомогенизаторе или аналогичном устройстве; либо способом, в котором все компоненты солюбилизируют с использованием поверхностно-активного вещества (например, желчных кислот), водорастворимого растворителя (например, этанола, полиэтилена, полиэтиленгликоля и т.п.), после чего поверхностно-активное вещество, водорастворимый растворитель и т.п. удаляют путем диализа, гельфильтрации и т.п. Здесь могут быть добавлены эмульгирующие добавки в виде жирной кислоты или ее производного. Затем к жировым эмульсиям, полученным в соответствии с приведенным выше описанием, добавляют лекарственное средство. To obtain the lyophilized preparations according to the invention, various known methods for the preparation of fat emulsions commonly used for such purposes can be used. For example, these preparations can be obtained by a method in which all components, including the drug, are fully emulsified in a Manton-Gauline homogenizer, microfluidizer, ultrasonic homogenizer or similar device; or by a method in which all components are solubilized using a surfactant (e.g., bile acids), a water-soluble solvent (e.g., ethanol, polyethylene, polyethylene glycol, etc.), followed by a surfactant, a water-soluble solvent, etc. P. removed by dialysis, gel filtration, etc. Emulsifying additives in the form of a fatty acid or its derivative may be added here. Then, a drug is added to the fat emulsions prepared in accordance with the above description.
Форма и размер частиц жировой эмульсии по изобретению могут быть легко подтверждены с помощью электронного микроскопа, анализатора размера частиц со светорассеивающим устройством, мембранного фильтра и т.п. The shape and particle size of the fat emulsion according to the invention can be easily confirmed using an electron microscope, a particle size analyzer with a light scattering device, a membrane filter, and the like.
Жировые эмульсии по изобретению могут содержать нужные вспомогательные вещества и добавки, которые обычно используются в инъекциях. Например, такими добавками могут быть антиоксиданты, антисептики, стабилизаторы, изотонические агенты, буферы и т.п. Необходимые и оптимальные количества указанных добавок могут варьироваться в зависимости от целей использования. The fat emulsions of the invention may contain the necessary adjuvants and additives that are commonly used in injections. For example, such additives may include antioxidants, antiseptics, stabilizers, isotonic agents, buffers, and the like. The necessary and optimal amounts of these additives may vary depending on the purpose of use.
Для лиофилизации жировых эмульсий по изобретению, содержащих мальтозу, может быть использована уже известная технология. Например, жировую эмульсию помещают в 20-ти миллиметровые стеклянные сосуды (высота раствора в сосуде приблизительно 15 мм). Согласно программе эмульсию лиофилизуют при температуре от -40 до 30oC в течение периода времени около 15 ч (жесткость вакуума приблизительно 0,2 Тор). Сосуды заполняли газообразным азотом и после завершения процедуры получения лиофилизованных препаратов сосуды запечатывали.For the lyophilization of the fat emulsions of the invention containing maltose, the already known technology can be used. For example, a fat emulsion is placed in 20 mm glass vessels (the height of the solution in the vessel is approximately 15 mm). According to the program, the emulsion is lyophilized at a temperature of from -40 to 30 ° C. for a period of time of about 15 hours (vacuum stiffness of approximately 0.2 Torr). The vessels were filled with gaseous nitrogen and, after completion of the procedure for obtaining lyophilized preparations, the vessels were sealed.
Для более наглядной иллюстрации изобретения ниже представлены примеры получения лиофилизированных препаратов по изобретению и результаты испытаний полученных препаратов. To more clearly illustrate the invention, examples of the preparation of lyophilized preparations according to the invention and test results of the obtained preparations are presented below.
Пример 1. 3 г дексаметазона пальмитата, 50 г очищенного соевого масла и 20 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали, нагревая смесь при этом примерно до 60oC, после чего к смеси добавляли в качестве лиофилизационной добавки водный раствор мальтозы, который содержал 10% мальтозы, и полученную смесь размешивали в гомомиксере для получения исходного эмульсионного раствора. Этот эмульсионный раствор подвергали эмульгированию под давлением с помощью гомогенизатора Manton Ganline, в результате чего получали эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. После этого была проведена лиофилизация стандартным способом.Example 1. 3 g of dexamethasone palmitate, 50 g of purified soybean oil and 20 g of purified egg yolk lecithin were mixed while heating the mixture to about 60 ° C, after which an aqueous solution of maltose, which contained 10% maltose, was added as a lyophilization additive , and the resulting mixture was stirred in a homomixer to obtain the original emulsion solution. This emulsion solution was emulsified under pressure using a Manton Ganline homogenizer, whereby an emulsion containing emulsion particles of 10-100 nm in size was obtained. After that, lyophilization was carried out in a standard way.
Состояние осушенного осадка было весьма удовлетворительным, без каких-либо заметных дефектов или усадки. The state of the dried sediment was very satisfactory, without any noticeable defects or shrinkage.
После добавления к этому осадку воды для инъекций в целях восстановления эмульсии растворение осадка достигалось очень быстро и полностью, а также без какого-либо заметного изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. After adding water for injection to this precipitate in order to restore the emulsion, the dissolution of the precipitate was achieved very quickly and completely, as well as without any noticeable change in the size of the emulsion particles after dissolution, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 2. 30 г нифедипина, 0,6 г очищенного соевого масла и 0,5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1 по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 5%-ного водного раствора мальтозы с последующим размешиванием в гомогенизаторе, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Для получения постоянного объема в 10 мл добавляли дополнительное количество 5% -ного водного раствора мальтозы, после чего смесь подвергали эмульгированию с помощью ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, охлаждая при этом льдом, и получали в результате эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях восстановления эмульсии достигалось очень быстро полное растворение и при этом без какого-либо заметного изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. Example 2. 30 g of nifedipine, 0.6 g of purified soybean oil and 0.5 g of purified egg yolk lecithin were mixed and dissolved in 100 ml of a solution of a mixture of chloroform and methanol (1/1 by volume), after which the solvent was completely removed using rotary evaporator under reduced pressure. Then, 8 ml of a 5% aqueous maltose solution was added to the mixture, followed by stirring in a homogenizer, whereby an initial emulsion solution was obtained. To obtain a constant volume of 10 ml, an additional amount of a 5% aqueous maltose solution was added, after which the mixture was emulsified using an ultrasonic homogenizer (Branson Model 185) for 60 min, while cooling with ice, and an emulsion containing emulsion was obtained particles with a size of 10-100 nm. Then, the lyophilization procedure was carried out in a standard manner. The state of the dried sediment was rated as very good without any defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore the emulsion, complete dissolution was achieved very quickly and without any noticeable change in the size of the emulsion particles after dissolution, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 3. 30 г амфотерицина В, 5 г очищенного соевого масла и 5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали в целях гомогенизации с использованием ступки, а затем добавляли 10 г мальтозы и продолжали размешивание. К полученному раствору добавляли 80 мл воды для инъекций и полученную смесь размешивали с помощью гомогенизатора Polytron, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Затем до постоянного объема 100 мл добавляли дополнительное количество воды для инъекций, после чего смесь подвергали эмульгированию с использованием мультифлюидизатора, охлаждая при этом льдом, и получали в результате эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации проводили стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее, без каких- либо нежелательных трещин, дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом без какого-либо заметного изменения размера частиц эмульсии после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. Example 3. 30 g of amphotericin B, 5 g of purified soybean oil and 5 g of purified egg yolk lecithin were mixed for homogenization using a mortar, and then 10 g of maltose were added and stirring continued. To the resulting solution was added 80 ml of water for injection and the resulting mixture was stirred using a Polytron homogenizer, whereby an initial emulsion solution was obtained. Then, an additional amount of water for injection was added to a constant volume of 100 ml, after which the mixture was emulsified using a multifluidizer, while cooling with ice, and an emulsion containing emulsion particles of 10-100 nm in size was obtained. Then, the lyophilization procedure was carried out in a standard manner. The state of the dried sediment was rated as very good, without any unwanted cracks, defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, complete dissolution was achieved very quickly and without any noticeable change in the particle size of the emulsion after dissolution, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 4. 2 г миконазола, 20 г очищенного соевого масла и 30 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали при нагревании при 60oC, после чего к смеси до конечного объема 100 мл добавляли 20%-ный водный раствор мальтозы, после чего смесь подвергали эмульгированию с использованием гомогенизатора и получали в результате исходный эмульсионный раствор. Этот раствор эмульгировали с использованием микрофлюидизатора под давлением, в результате чего получали эмульсию, содержащую эмульсионные частицы с размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления, очень быстро достигалось быстрое растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.Example 4. 2 g of miconazole, 20 g of purified soybean oil and 30 g of purified egg yolk lecithin were mixed by heating at 60 ° C, after which a 20% aqueous maltose solution was added to a final volume of 100 ml, after which the mixture was emulsified using a homogenizer and the resulting emulsion solution was obtained. This solution was emulsified using a microfluidizer under pressure, resulting in an emulsion containing emulsion particles with a size of 10-100 nm. Then the lyophilization procedure was carried out in a standard manner. The condition of the dried sediment was rated as good, without any defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, rapid dissolution was achieved very quickly and there was no change in the size of the emulsion particles after dissolution, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 5. 1 мг циклоспорина А, 0,5 г олеата холестерина и 0,5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и растворяли в 10 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 5%-ного водного раствора мальтозы и размешивали с использованием гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. После этого добавляли дополнительное количество 5%-ного раствора мальтозы до постоянного объема 100 мл и полученную смесь подвергали эмульгированию с использованием ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, в результате чего получали эмульсию, содержащую частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о том, что эмульсия может быть полностью восстановлена. Example 5. 1 mg of cyclosporin A, 0.5 g of cholesterol oleate and 0.5 g of purified egg yolk lecithin were mixed and dissolved in 10 ml of a solution of a mixture of chloroform and methanol (1/1, by volume), after which the solvent was completely removed using rotary evaporator under reduced pressure. Then, 8 ml of a 5% aqueous maltose solution was added to the mixture and mixed using a homogenizer, whereby an initial emulsion solution was obtained. After that, an additional amount of a 5% maltose solution was added to a constant volume of 100 ml and the resulting mixture was emulsified using an ultrasonic homogenizer (Branson Model 185) for 60 minutes, whereby an emulsion containing particles of 10-100 nm in size was obtained. Then, the lyophilization procedure was carried out in a standard manner. The condition of the dried sediment was rated as very good, without any defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, complete dissolution was achieved very quickly and there was no change in the size of the emulsion particles after dissolution, which indicates that the emulsion can be completely restored.
Пример 6. 3 мг амфотерицина В, 0,5 г очищенного соевого масла, 0,4 г очищенного лецитина яичного желтка и 0,1 г димиристоилфосфатидилглицерина смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 0,1% солевого раствора с последующим размешиванием с помощью гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Полученную смесь подвергали эмульгированию с использованием ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, в результате чего получали эмульсию, состоящую из эмульсионных частиц размером 10- 100 нм. К этой эмульсии добавляли 1 г мальтозы для растворения, а затем добавляли воду до конечного объема 10 мл. Процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее, без каких-либо трещин, выемок или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. Example 6. 3 mg of amphotericin B, 0.5 g of purified soybean oil, 0.4 g of purified egg yolk lecithin and 0.1 g of dimyristoylphosphatidylglycerol were mixed and dissolved in 100 ml of a mixture of chloroform and methanol (1/1 by volume), after which the solvent was completely removed using a rotary evaporator under reduced pressure. Then, 8 ml of a 0.1% saline solution was added to the mixture, followed by stirring with a homogenizer, whereby an initial emulsion solution was obtained. The resulting mixture was emulsified using an ultrasonic homogenizer (Branson Model 185) for 60 minutes, resulting in an emulsion consisting of emulsion particles with a size of 10-100 nm. To this emulsion was added 1 g of maltose to dissolve, and then water was added to a final volume of 10 ml. The lyophilization procedure was carried out in a standard manner. The condition of the dried residue was rated as very good, without any cracks, recesses or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, complete dissolution was very quickly achieved and no change in the size of the emulsion particles after dissolution was observed, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 7. 3 мг нонилоксикарбонилмитомицина С, 0,5 г очищенного соевого масла, 0,4 г гидрированного лецитина яичного желтка и 0,1 г холестерина смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя. Затем к полученной смеси добавляли 5 мл 20% -ного водного раствора мальтозы с последующим размешиванием с помощью гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. К этому раствору добавляли дополнительное количество 20%-ного водного раствора мальтозы до конечного объема 10 мл, после чего смесь подвергали эмульгированию с помощью ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, и получали в результате эмульсию, содержащую частицы размером 10-100 нм. Лиофилизацию осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекции в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. Example 7. 3 mg of nonyloxycarbonylmitomycin C, 0.5 g of purified soybean oil, 0.4 g of hydrogenated egg yolk lecithin and 0.1 g of cholesterol were mixed and dissolved in 100 ml of a mixture of chloroform and methanol (1/1, by volume), after which the solvent was completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator. Then, 5 ml of a 20% aqueous maltose solution was added to the resulting mixture, followed by stirring with a homogenizer, whereby an initial emulsion solution was obtained. An additional amount of a 20% aqueous maltose solution was added to this solution to a final volume of 10 ml, after which the mixture was emulsified using an ultrasonic homogenizer (Branson Model 185) for 60 minutes, and an emulsion containing particles of 10-100 particles was obtained nm Lyophilization was carried out in a standard manner. The condition of the dried residue was rated as very good without any defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, complete dissolution was very quickly achieved and no change in the size of the emulsion particles after dissolution was observed, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Пример 8. 3 г дексаметазона пальмитата и 20 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и перемешивали, после чего добавляли 500 мл водного раствора мальтозы, содержащего 10% мальтозы в качестве лиофилизационной добавки и полученную смесь размешивали с помощью гомомиксера, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Этот раствор подвергали эмульгированию под давлением с использованием гомогенизатора Manton Gauline, и получали в результате эмульсию, состоящую из частиц размером 10-100 нм. Лиофилизацию эмульсии осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления растворение достигалось очень быстро и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии. Example 8. 3 g of dexamethasone palmitate and 20 g of purified egg yolk lecithin were mixed and mixed, after which 500 ml of an aqueous solution of maltose containing 10% maltose was added as a lyophilization additive, and the resulting mixture was stirred using a homomixer, whereby an initial emulsion solution was obtained . This solution was emulsified under pressure using a Manton Gauline homogenizer, and an emulsion consisting of particles of 10-100 nm in size was obtained. The lyophilization of the emulsion was carried out in a standard manner. The condition of the dried residue was rated as very good, without any defects or shrinkage. In addition, after adding water for injection to this precipitate in order to restore it, dissolution was achieved very quickly and there was no change in the size of the emulsion particles after dissolution, which indicates the complete restoration of the emulsion.
Результаты испытаний
Жировые эмульсии со средним размером частиц 35 нм, которые были получены с использованием воды для инъекций и содержали 5% очищенного соевого масла и 5% очищенного лецитина яичного желтка, были полностью растворены путем добавления различных добавок, перечисленных ниже, после чего их лиофилизовали стандартным способом. Ниже представлены результаты оценки состояния лиофилизованных твердых остатков сразу после их получения и после ускоренного их нагревания или хранения при 40oC в течение 1 мес; результаты оценки растворимости, полученные путем добавления воды для инъекции; и результаты измерения размеров частиц.Test results
Fat emulsions with an average particle size of 35 nm, which were obtained using water for injection and containing 5% purified soybean oil and 5% purified egg yolk lecithin, were completely dissolved by adding various additives listed below, after which they were lyophilized in a standard manner. Below are the results of assessing the state of lyophilized solid residues immediately after their receipt and after accelerated heating or storage at 40 o C for 1 month; solubility results obtained by adding water for injection; and particle size measurement results.
Мальтоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: очень хороший. Отсутствуют какие-либо трещины, выемки, усадка или нерастворимые комки.Maltose (10%)
Immediately after receiving
Appearance: very good. There are no cracks, grooves, shrinkage or insoluble lumps.
Растворимость: при размешивании встряхиванием вручную наблюдалось полное восстановление эмульсии в течение нескольких секунд. Solubility: when stirred by shaking manually, complete recovery of the emulsion was observed within a few seconds.
Средний размер части: 35 нм (остался без изменений). Average part size: 35 nm (remained unchanged).
После ускоренного нагревания
Внешний вид: очень хороший. Отсутствуют какие-либо трещины, выемки, усадка, адгезия или нерастворимые комки.After accelerated heating
Appearance: very good. There are no cracks, grooves, shrinkage, adhesion or insoluble lumps.
Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение нескольких секунд. Solubility: fully restored by shaking manually for a few seconds.
Средний размер частиц: 35 нм (без изменений). Average particle size: 35 nm (unchanged).
Сахароза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.Sucrose (10%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion or the like. are absent.
Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение 20 или 30 с. Solubility: fully restored by shaking manually for 20 or 30 seconds.
Средний размер частиц: 40 нм (без значительного изменения)
После ускоренного нагревания
Внешний вид: небольшая усадка.Average particle size: 40 nm (without significant change)
After accelerated heating
Appearance: slight shrinkage.
Растворимость: плохая. Раствор мутный. Solubility: poor. The solution is cloudy.
Средний размер частиц: превышает 200 нм. Average particle size: exceeds 200 nm.
Трегалоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.Trehalose (10%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion or the like. are absent.
Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение 20 или 30 с. Solubility: fully restored by shaking manually for 20 or 30 seconds.
Средний размер частиц: 38 нм (почти без изменений). Average particle size: 38 nm (almost unchanged).
После ускоренного нагревания
Внешний вид: небольшая усадка.After accelerated heating
Appearance: slight shrinkage.
Растворимость: не очень хорошая. Растворяется в течение нескольких минут при встряхивании вручную. Solubility: not very good. It dissolves within a few minutes with manual shaking.
Средний размер частиц: 160-180 нм. Average particle size: 160-180 nm.
Лактоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.Lactose (10%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion or the like. are absent.
Растворимость: растворяется не полностью, даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный. Solubility: it does not dissolve completely, even with manual shaking for 20 or 30 minutes. The solution is very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Глюкоза (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.Glucose (5%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion or the like. are absent.
Растворимость: полностью растворяется, восстанавливается в течение 20 или 30 мин при встряхивании вручную. Solubility: completely soluble, restored within 20 or 30 minutes with manual shaking.
Средний размер частиц: 42 нм (без значительных изменений) после ускоренного нагревания. Average particle size: 42 nm (without significant changes) after accelerated heating.
Внешний вид: значительная усадка и адгезия. Appearance: significant shrinkage and adhesion.
Растворимость: растворяется в течение нескольких минут при встряхивании вручную. Раствор мутный. Solubility: It dissolves within a few minutes with manual shaking. The solution is cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Маннит (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание. Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный.Mannitol (5%)
Immediately after receiving
Appearance: shrinkage and cracking were observed. Solubility: it does not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution is very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Фруктоза (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание.Fructose (5%)
Immediately after receiving
Appearance: shrinkage and cracking were observed.
Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный. Solubility: it does not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution is very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Сорбит (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Sorbitol (5%)
Immediately after receiving
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин, раствор очень мутный. Solubility: it does not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes, the solution is very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
L-аргинин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.L-arginine (2%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: it did not dissolve completely even with shaking for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
L пролин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание.L proline (2%)
Immediately after receiving
Appearance: shrinkage and cracking were observed.
Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный. Solubility: it does not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution is very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Глицин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Glycine (2%)
Immediately after receiving
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: it does not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
DL валин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.DL Valine (2%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
DL -аланин (2%)
Сразу после получения:
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии, или т.п. не наблюдалось.DL-alanine (2%)
Immediately upon receipt:
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, or the like. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным
Средний размер частиц: не менее 200 нм.Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Average particle size: not less than 200 nm.
DL аспарагин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.DL Asparagine (2%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не менее 200 нм. Average particle size: not less than 200 nm.
Низкомолекулярный декстран (0,5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, адгезии, усадки или т.п. не наблюдалось.Low molecular weight dextran (0.5%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, adhesion, shrinkage, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
Высокомолекулярный декстран (0,5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, адгезии, усадки или т.п. не наблюдалось.High molecular weight dextran (0.5%)
Immediately after receiving
Appearance: good enough, adhesion, shrinkage, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
Полиэтиленгликоль 6000 (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Polyethylene glycol 6000 (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
Крахмал (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.Starch (1%)
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, etc. not observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным. Solubility: it did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
Гидроксипропилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Hydroxypropyl cellulose (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое). Average particle size: not measured (size increase is too large).
Поливинилпирролидон (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Polyvinylpyrrolidone (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: (не измерялся слишком большое увеличение размера). Average particle size: (too large an increase in size was not measured).
Альбумин (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадка адгезии или т.п. не наблюдалось.Albumin (1%)
Appearance: good enough, shrinkage of adhesion, etc. not observed.
Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: Incomplete dissolution even with manual shaking for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Гидроксипропилметилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: значительная усадка, растрескивание и адгезия.Hydroxypropyl methylcellulose (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking and adhesion.
Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным. Solubility: Incomplete dissolution even with manual shaking for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Метилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.Cellulose (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking, and adhesion were observed.
Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: Incomplete dissolution even with manual shaking for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.Sodium carboxymethyl cellulose (1%)
Appearance: good enough, shrinkage, adhesion, etc. not observed.
Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: Incomplete dissolution even with manual shaking for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Поливиниловый спирт (1%)
Внешний вид: значительная усадка, растрескивание и адгезия.Polyvinyl alcohol (1%)
Appearance: significant shrinkage, cracking and adhesion.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Глицерин (0,24 М)
Внешний вид: значительная усадка, пастообразный вид.Glycerin (0.24 M)
Appearance: significant shrinkage, pasty appearance.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным. Solubility: did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Хлорид натрия 0,15 М
Внешний вид: значительная усадка, пастообразный вид.Sodium Chloride 0.15 M
Appearance: significant shrinkage, pasty appearance.
Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным. Solubility: it did not dissolve completely even when shaken manually for 20 or 30 minutes. The solution was very cloudy.
Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера). Average particle size: not measured (size increase too large).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2/301,639 | 1990-11-06 | ||
JP30163990 | 1990-11-06 | ||
JP3/301,640 | 1990-11-06 | ||
JP30164090 | 1990-11-06 | ||
JP3/312,056 | 1990-11-16 | ||
PCT/JP1991/001509 WO1992007552A1 (en) | 1990-11-06 | 1991-11-05 | Lyophilized preparation and production thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93032313A RU93032313A (en) | 1996-09-20 |
RU2097025C1 true RU2097025C1 (en) | 1997-11-27 |
Family
ID=27306619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93032313/14A RU2097025C1 (en) | 1990-11-06 | 1991-11-05 | Lyophilized preparation of fat emulsion and a method of its preparing |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2097025C1 (en) |
-
1991
- 1991-11-05 RU RU93032313/14A patent/RU2097025C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЕР, патент, 0211257, кл. A 61 K 9/10, 1987. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5635491A (en) | Lyophilized fatty emulsions and a process for the production thereof | |
CA1333993C (en) | Drug carriers | |
AU2009203530B2 (en) | Methods and compositions for oral administration of insulin | |
JPH11512424A (en) | Microemulsion for use as excipient for active compound administration | |
CA2172111A1 (en) | Nanosuspensions for intravenous administration | |
NO333811B1 (en) | Stealth nanocapsules, processes for their preparation and use as a carrier for active principle / principles | |
CN101926757A (en) | Liquid composition of indissolvable medicines and preparation method thereof | |
WO1998037869A1 (en) | Fat emulsion for oral administration | |
US20040147578A1 (en) | Use of lipoaminoacids as absorption promoters in a pharmaceutical composition | |
JPH02203A (en) | Drug carrier | |
CN107320716B (en) | Basic fibroblast growth factor vesica and preparation method thereof | |
Ofokansi et al. | Formulation and evaluation of microspheres based on gelatin-mucin admixtures for the rectal delivery of cefuroxime sodium | |
JP2944756B2 (en) | Lyophilized active substance-containing emulsion | |
CN101416963A (en) | Nimodipine freeze-drying sub micellar emulsion for injection and preparation method thereof | |
RU2097025C1 (en) | Lyophilized preparation of fat emulsion and a method of its preparing | |
CN106913882A (en) | A kind of polyethylene glycol gambogicacid liposome and preparation method and its application in malignant tumour is treated | |
EA034855B1 (en) | Depot precursor formulation comprising buprenorphine and method of treatment by administration thereof | |
CN1843368B (en) | Breviscapinum long-circulating nanoliposome and its preparation method | |
US6245354B1 (en) | Drug delivery system using galactoxyloglucan | |
CN111012734A (en) | Drug-loaded reticular in-situ phase-change gel sustained-release system and preparation method thereof | |
JP2626247B2 (en) | Lyophilized formulation and manufacturing method | |
JP3249583B2 (en) | Liposome preparation | |
JP2616240B2 (en) | Production method of fat emulsion | |
JP2626247C (en) | ||
CN110755367B (en) | Hemangioma gel containing amphiphilic polymer and preparation method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031106 |