RU2088584C1 - Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида - Google Patents
Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088584C1 RU2088584C1 SU925011257A SU5011257A RU2088584C1 RU 2088584 C1 RU2088584 C1 RU 2088584C1 SU 925011257 A SU925011257 A SU 925011257A SU 5011257 A SU5011257 A SU 5011257A RU 2088584 C1 RU2088584 C1 RU 2088584C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- average
- weak
- tetrahydroimidazo
- formula
- hemihydrate
- Prior art date
Links
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- -1 class of bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=NC=C1 LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, при терапии некоторых онкологических заболеваний. Сущность изобретения: продукт: кристаллический полугидрат 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил) бензонитрил-гидрохлорида, ф-лы 1. БФ. C14H13N3•HCl•1/2 H2O. Реагент 1: 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил. Реагент 2: хлористый водород. Условия реакции при 0-70oC. Структура соединения ф-лы 1:
3 табл.
3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к классу бициклических азотсодержащих гетероциклических соединений. Более конкретно оно касается нового кристаллического полугидрата 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида формулы (1)
который, обладая ценными биологическими активными свойствами, сможет найти применение в медицине, в частности при терапии некоторых онкологических заболеваний.
который, обладая ценными биологическими активными свойствами, сможет найти применение в медицине, в частности при терапии некоторых онкологических заболеваний.
Безводная форма указанного соединения под названием ''5-(n-цианффенил)-5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-гидрохлорид" (и способ его получения) описаны в европейской заявке N 165904, где показана его способность оказывать ингибирующее действие на фермент ароматазу, и отсюда возможность его использования для лечения эстрогензависимых заболеваний.
Было установлено, что кристаллы этой безводной формы ангидрата могут существовать, по меньшей мере, в двух различных кристаллических модификациях. Одна из них, в дальнейшем называемая " α -ангидратом", характеризуется следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы:
Величина d в ангстремах
Интенсивность
9,5 очень высокая
6,5 очень слабая
6,6 очень высокая
5,89 средняя
5,10 высокая
4,87 средняя
4,75 слабая
4,61 высокая
4,30 очень слабая
4,19 очень высокая
4,01 средняя
3,79 средняя
3,61 средняя
3,58 средняя
3,47 очень высокая
3,37 очень слабая
3,30 очень высокая
3,23 очень слабая
3,03 очень слабая
О методике измерений можно сказать следующее (все сказанное справедливо в равной степени и в отношении всех ниже приведенных порошковых рентгенограмм): для определения межплоскостных расстояний решетки (значений d) регистрируют на пленке диффракционную картину; съемку проводят в проходящем свете с помощью камеры Гинье (Enraf-Nonius FR 552), при излучении меди Kα1 (длина волны λ 154060 ангстрем); для калибровки используют снятую на такой же пленке диаграмму кварца; относительную интенсивность линий оценивают визуальным способом.
Величина d в ангстремах
9,5 очень высокая
6,5 очень слабая
6,6 очень высокая
5,89 средняя
5,10 высокая
4,87 средняя
4,75 слабая
4,61 высокая
4,30 очень слабая
4,19 очень высокая
4,01 средняя
3,79 средняя
3,61 средняя
3,58 средняя
3,47 очень высокая
3,37 очень слабая
3,30 очень высокая
3,23 очень слабая
3,03 очень слабая
О методике измерений можно сказать следующее (все сказанное справедливо в равной степени и в отношении всех ниже приведенных порошковых рентгенограмм): для определения межплоскостных расстояний решетки (значений d) регистрируют на пленке диффракционную картину; съемку проводят в проходящем свете с помощью камеры Гинье (Enraf-Nonius FR 552), при излучении меди Kα1 (длина волны λ 154060 ангстрем); для калибровки используют снятую на такой же пленке диаграмму кварца; относительную интенсивность линий оценивают визуальным способом.
Вторая кристаллическая модификация ангидрата, называемая в дальнейшем b-ангидратом, характеризуется следующей рентгенограммой:
Величина d в ангстремах
Интенсивность
12,1 очень высокая
7,3 слабая
6,6 очень высокая
6,0 очень высокая
5,93 очень слабая
5,83 высокая
4,61 высокая
4,53 средняя
4,46 высокая
4,31 средняя
4,13 высокая
4,03 средняя
3,99 слабая
3,94 средняя
3,66 слабая
3,51 очень высокая
3,48 высокая
3,40 высокая
3,34 высокая
3,28 средняя
3,21 высокая
3,11 средняя
3,01 слабая
2,97 средняя
Кристаллы как α-, так и b-ангидрата имеют серьезный недостаток они гигроскопичны, т. е. в зависимости от влажности окружающей среды поглощают различные количества влаги. Даже при сравнительно сухом воздухе, например, с относительной влажностью 33 или 44% они адсорбируют воду (см. табл. 1 и 2).
Величина d в ангстремах
12,1 очень высокая
7,3 слабая
6,6 очень высокая
6,0 очень высокая
5,93 очень слабая
5,83 высокая
4,61 высокая
4,53 средняя
4,46 высокая
4,31 средняя
4,13 высокая
4,03 средняя
3,99 слабая
3,94 средняя
3,66 слабая
3,51 очень высокая
3,48 высокая
3,40 высокая
3,34 высокая
3,28 средняя
3,21 высокая
3,11 средняя
3,01 слабая
2,97 средняя
Кристаллы как α-, так и b-ангидрата имеют серьезный недостаток они гигроскопичны, т. е. в зависимости от влажности окружающей среды поглощают различные количества влаги. Даже при сравнительно сухом воздухе, например, с относительной влажностью 33 или 44% они адсорбируют воду (см. табл. 1 и 2).
Гигроскопичность кристаллов ангидрата 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида весьма отрицательно сказывается на его стабильности при хранении, что затрудняет изготовление из него фармацевтических препаратов, в особенности форм, предназначенных для орального применения, например таблеток. Кроме того, этот ангидрат существует, по меньшей мере, в двух различных кристаллических формах. Это осложняет получение из него фармацевтических препаратов, в частности твердых форм, так как постоянно приходится считаться с возможностью перехода частичного или полного одной модификации в другую или принимать меры для предотвращения такого перехода. Различные кристаллические модификации могут иметь различные свойства, например в отношении способности к измельчению, способности подвергаться таблетированию или растворимости.
Целью изобретения и являлось создание новой кристаллической формы 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, которая не имела бы указанных недостатков и оставалась бы стабильной при хранении в течение многих лет.
Эта цель была достигнута новой кристаллической формой 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида в виде полугидрата формулы I.
Было установлено, что ни при колебании относительной влажности в пределах от примерно 10 до примерно 75% ни при нагревании в течение 8 дн при 35 или 50oC не происходит сколько-нибудь заметных изменений рентгенограммы или содержания воды в кристаллах полугидрата формулы I (см. табл. 3).
Из табл. 3 следует, что кристаллы полугидрата формулы I в соответствии с изобретением стабильны при хранении в течение неограниченного времени. Это означает, что в качестве товарной продукции ("Los" или "Batch") они могут, не изменяясь, хранится в течение многих лет. В частности, они не поглощают воду, т. е. содержание активного вещества в них при хранении остается постоянным, а не постоянно уменьшается, как это имеет место в случае известного из уровня техники ангидрата (при сравнении двух проб одинакового веса). Это, в частности, имеет существенное значение, если учесть необычайно высокую активность указанного соединения и следовательно низкую дозировку при использовании его для лечения человека, которая находится в пределах всего лишь одного или нескольких миллиграммов (см. ниже).
Кристаллы полугидрата формулы I характеризуются следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы:
Величина d в ангстремах
Интенсивность
13,4 очень высокая
9,5 средняя
8,2 слабая
7,5 высокая
6,7 очень слабая
6,5 очень высокая
5,65 очень высокая
5,42 высокая
5,34 очень высокая
5,15 средняя
4,99 средняя
4,84 высокая
4,60 высокая
4,51 высокая
4,20 высокая
4,09 средняя
4,00 высокая
3,83 высокая
3,81 средняя
3,76 слабая
3,74 средняя
3,66 средняя
3,62 высокая
3,56 средняя
3,51 средняя
3,40 очень слабая
3,35 средняя
3,29 очень слабая
3,25 высокая
3,21 слабая
3,19 слабая
3,15 средняя
3,13 очень слабая
3,04 высокая
3,01 слабая
Кристаллы полугидрата формулы I, кроме того, характеризуются данными элементного анализа, которые находятся в соответствии с рассчитанными для брутто-формулы C14H13N3•HCl•1/2H2O (MB: 268,75) значениями, а именно: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Предпочтительно изобретение относится к кристаллам полугидрата формулы I в существенно чистой форме.
Величина d в ангстремах
13,4 очень высокая
9,5 средняя
8,2 слабая
7,5 высокая
6,7 очень слабая
6,5 очень высокая
5,65 очень высокая
5,42 высокая
5,34 очень высокая
5,15 средняя
4,99 средняя
4,84 высокая
4,60 высокая
4,51 высокая
4,20 высокая
4,09 средняя
4,00 высокая
3,83 высокая
3,81 средняя
3,76 слабая
3,74 средняя
3,66 средняя
3,62 высокая
3,56 средняя
3,51 средняя
3,40 очень слабая
3,35 средняя
3,29 очень слабая
3,25 высокая
3,21 слабая
3,19 слабая
3,15 средняя
3,13 очень слабая
3,04 высокая
3,01 слабая
Кристаллы полугидрата формулы I, кроме того, характеризуются данными элементного анализа, которые находятся в соответствии с рассчитанными для брутто-формулы C14H13N3•HCl•1/2H2O (MB: 268,75) значениями, а именно: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Предпочтительно изобретение относится к кристаллам полугидрата формулы I в существенно чистой форме.
Кристаллы полугидрата формулы I получают известным образом, путем, например, ч
(a) взаимодействия 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила с хлористым водородом в присутствии воды, или
(b) обработки одной из форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей меньшее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, водой, или
(c) удаления воды из формы 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей большее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, или
(d) перевода отличной от гидрохлорида соли 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[15-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила в присутствии воды в полугидрат гидрохлорида формулы I.
(a) взаимодействия 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила с хлористым водородом в присутствии воды, или
(b) обработки одной из форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей меньшее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, водой, или
(c) удаления воды из формы 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей большее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, или
(d) перевода отличной от гидрохлорида соли 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[15-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила в присутствии воды в полугидрат гидрохлорида формулы I.
Способ (a)
Использующееся в качестве исходного материала свободное основание 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил перед взаимодействием предпочтительно растворяют в органическом растворителе, например в этилметилкетоне, или, что более предпочтительно, в ацетоне.
Использующееся в качестве исходного материала свободное основание 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил перед взаимодействием предпочтительно растворяют в органическом растворителе, например в этилметилкетоне, или, что более предпочтительно, в ацетоне.
Предпочтительно свободное основание переводят в полугидрат гидрохлорида формулы I путем взаимодействия его с водным раствором хлористого водорода. Концентрация водного раствора хлористого водорода не имеет существенного значения. Однако, для того, чтобы снизить потери до минимума, желательно использовать концентрированную соляную кислоту, в частности, 37%-ую соляную кислоту.
Реакцию проводят при температуре, например 0-70oC, предпочтительно при 20-55oC, наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
Способ (b)
Обработку предпочтительно твердых форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида, содержащих меньшее количество воды, чем полугидрат формулы I в соответствии с изобретением, в качестве которых можно использовать, например, вышеупомянутые
-ангидраты формулы Ia, осуществляют водой обычным образом, используя по меньшей мере необходимое для образования полугидрата ее количество. При этом желательно, чтобы вода находилась в жидком или газообразном состоянии.
Обработку предпочтительно твердых форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида, содержащих меньшее количество воды, чем полугидрат формулы I в соответствии с изобретением, в качестве которых можно использовать, например, вышеупомянутые
При обработке водой в жидком состоянии содержащую меньшее количество воды форму 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил -гидрохлорида суспендируют или растворяют в воде или в водной смеси растворителей и затем выделяют кристаллы образующегося полугидрата формулы I обычным способом. В том случае, если обработке подвергается раствор, необходимо обычным образом осуществить кристаллизацию полугидрата формулы I, например, путем упаривания раствора, т.е. частичного выпаривания раствора; добавления смешивающегося с водой растворителя, в котором полугидрат формулы I растворяется хуже, чем в воде, или путем понижения температуры. По предпочтительному варианту осуществления кристаллизацию полугидрата формулы I вызывают или ускоряют путем внесения в раствор зародышевого кристалла.
В случае обработки водой в газообразном состоянии исходный материал подвергают воздействию атмосферы, содержащей пары воды, например влажного воздуха. Необходимая для осуществления превращения продолжительность выдержки уменьшается с ростом относительно влажности. При комнатной температуре относительная влажность предпочтительно должна составлять примерно 50-70%
Выделение полученного продукта осуществляют обычным образом, например путем центрифугирования, фильтрации или фильтрации под давлением ("на нутче"). Сушку продукта предпочтительно проводят при 20-30oC. Наиболее предпочтительно сушить в вакууме при 20oC.
Выделение полученного продукта осуществляют обычным образом, например путем центрифугирования, фильтрации или фильтрации под давлением ("на нутче"). Сушку продукта предпочтительно проводят при 20-30oC. Наиболее предпочтительно сушить в вакууме при 20oC.
Способ (c)
В качестве исходного 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида предпочтительно используют такие его формы, которые являются твердыми или жидкими, например влажные кристаллы, водные суспензии, водные растворы, суспензии в водных смесях растворителей или растворы в водных смесях растворителей.
В качестве исходного 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида предпочтительно используют такие его формы, которые являются твердыми или жидкими, например влажные кристаллы, водные суспензии, водные растворы, суспензии в водных смесях растворителей или растворы в водных смесях растворителей.
Удаление избытка воды осуществляют путем, например, сушки, предпочтительно при 20-30oC, наиболее предпочтительно в вакууме при 30oC.
В случае использования в качестве исходного материала растворов или суспензий, кристаллы полугидрата формулы I перед сушкой предпочтительно отделяют, например, как это указано при описании способа (b), путем кристаллизации и/или центрифугирования, фильтрации или фильтрации под давлением. Можно однако раствор, соответственно суспензию, и непосредственно упаривать в вакууме, например, при 20-30oC.
Способ (d)
В качестве отличной от гидрохлорида соли предпочтительно использовать фармацевтически приемлемую соль.
В качестве отличной от гидрохлорида соли предпочтительно использовать фармацевтически приемлемую соль.
Способ (d) является известным. По этому способу отличную от гидрохлорида соль растворяют в водосодержащем растворителе или смеси растворителей и смешивают полученный раствор с избытком хлорид-ионов или, что предпочтительно, с хлористым водородом. Желательно растворитель выбирать таким образом, чтобы растворимость в нем гидрохлорида была ниже растворимости исходной соли.
Отличную от гидрохлорида исходную соль получают, например, путем взаимодействия свободного основания 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила с соответствующей кислотой.
Нижеследующие конкретные примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объем. Температуры приведены в градусах Цельсия.
Пример 1
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимизадо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида.
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимизадо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида.
К 200 л перемешиваемого ацетона добавляют при 20-25oC 33 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимизадо[1,5-а] пиридин-5-ил)бензонитрила. После полного растворения свободного основания к раствору добавляют 1,56 л воды и суспензию 1,8 кг активированного угля в 6 л ацетона. После перемешивания в течение 45 мин при 20-25oC всю массу фильтруют и остаток на фильтре промывают 136 л ацетона. К объединенным фильтрам добавляют постепенно при перемешивании при 20-25oC около 12,5 л 37%-й соляной кислоты до достижения pH 2,5-1,0. Полученную суспензию перемешивают при 20-25oC в течение еще 3 часов, центрифугируют и остаток промывают несколько раз ацетоном при общем расходе его 80 л. После вакуумной сушки при 20oC получают целевое соединение в виде белого кристаллического порошка.
Рентгенограмма: межплоскостные расстояния решетки и интенсивности имеют вышеприведенные значения.
ИК (нуйол): 3430 (сильная), 3375 (сильная), 2225 (сильная) см-1
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (MB 268,75)
Рассчитано: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Найдено: C 62,53% H 5,57% N 15,66% Cl 13,21%
Содержание воды (анализ по Фишеру)
Рассчитано: 3,35%1)
Найдено: 3,43%
1) Рассчитанное теоретическое содержание воды (исходя из молекулярного веса полугидрата формулы (1) не противоречит приведенному в табл. 3 значению, которое относится к сухому весу, равному молекулярному весу, ангидрата.
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (MB 268,75)
Рассчитано: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Найдено: C 62,53% H 5,57% N 15,66% Cl 13,21%
Содержание воды (анализ по Фишеру)
Рассчитано: 3,35%1)
Найдено: 3,43%
1) Рассчитанное теоретическое содержание воды (исходя из молекулярного веса полугидрата формулы (1) не противоречит приведенному в табл. 3 значению, которое относится к сухому весу, равному молекулярному весу, ангидрата.
Использующееся в качестве исходного материала свободное основание получают описанным в европейском патенте А-165904 способом, а именно путем циклизации 5-(3-хлорпропил)-1-(п-цианфенилметил-1H-имидазола при взаимодействии его с трет.-бутоксидом калия в среде тетрагидрофурана (см. пример 1 в указанном патенте).
Пример 2
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
К перемешиваемой смеси 1,5 л воды и 4,4 л ацетона добавляют 5,3 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида ( α- или β-ангидрата). Смесь нагревают при 50-55oC и перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают до 30oC и вносят в него затравку 5 г полугидрата 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридинил)-бензонитрил-гидрохлори- да. После начала кристаллизации смесь охлаждают в течение 45 мин до 0oC, добавляют к ней при 0-5oC в течение 1 ч 35 л ацетона, суспензию перемешивают при 0-5oC в течение еще 2 ч, центрифугируют и кристаллический остаток промывают 8 л ацетона. После высушивания в вакууме получают целевое соединение.
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
К перемешиваемой смеси 1,5 л воды и 4,4 л ацетона добавляют 5,3 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида ( α- или β-ангидрата). Смесь нагревают при 50-55oC и перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают до 30oC и вносят в него затравку 5 г полугидрата 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридинил)-бензонитрил-гидрохлори- да. После начала кристаллизации смесь охлаждают в течение 45 мин до 0oC, добавляют к ней при 0-5oC в течение 1 ч 35 л ацетона, суспензию перемешивают при 0-5oC в течение еще 2 ч, центрифугируют и кристаллический остаток промывают 8 л ацетона. После высушивания в вакууме получают целевое соединение.
Рентгенограмма: межплоскостные расстояния решетки и интенсивности имеют такие же, как и вышеприведенные, значения.
ИК (нуйол): 3430 (сильная), 3375 (сильная), 2225 (сильная) см-1
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (МБ 268,75).
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (МБ 268,75).
Рассчитано: C 62,57% X 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Найдено: C 62,63% H 5,58% N 15,64% Cl 13,19%
Содержание воды (анализ по Фишеру):
Рассчитано: 3,35%
Найдено: 3,46%
Использующийся в качестве исходного материала a-ангидрат получают описанным в европейском патенте А-1659014 способом, а именно, путем растворения свободного основания в небольшом количестве ацетона и нейтрализации раствора эфирным раствором хлористого водорода (см. пример 1 в указанном патенте).
Найдено: C 62,63% H 5,58% N 15,64% Cl 13,19%
Содержание воды (анализ по Фишеру):
Рассчитано: 3,35%
Найдено: 3,46%
Использующийся в качестве исходного материала a-ангидрат получают описанным в европейском патенте А-1659014 способом, а именно, путем растворения свободного основания в небольшом количестве ацетона и нейтрализации раствора эфирным раствором хлористого водорода (см. пример 1 в указанном патенте).
На основе полученного согласно приведенным примерам полугидрата I готовят фармацевтические препараты, которые являются доступными и высокоактивными для использования их в медицинской практике.
Наиболее предпочтительными являются препараты для энтерального, в частности орального введения.
Такие препараты содержат активное вещество само по себе или, что предпочтительнее, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Дозировка активного вещества зависит от вида болезни, а также подлежащего лечения субъекта, его возраста, веса и индивидуального состояния и, кроме того, от способа применения препарата.
Предлагаемые фармацевтические препараты содержат от примерно 0,1 до примерно 40% активного вещества, причем формы в виде отдельных доз предпочтительно содержат от примерно 0,1 до примерно 20, а формы, не состоящие из отдельных доз, от примерно 0,1 до примерно 10% активного вещества. Формы в виде единичных доз, такие как драже, таблетки или капсулы содержат от примерно 0,1 до примерно 20, предпочтительно от примерно 1 до примерно 4 мг активного вещества.
Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением получают известным образом, например, с помощью обычных способов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, например, фармацевтические композиции для орального применения можно получать путем смешения активного вещества с одним или несколькими твердыми носителями, гранулирования при желании полученной смеси и переработки при желании смеси или гранулята, в которые могут быть введены вспомогательные добавки, в таблетки или основу драже.
Подходящими носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные материалы и/или фосфат кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, связующие, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, наполнители, такие как вышеназванные крахмалы и, кроме того, карбоксиметиловые крахмалы, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соли, например альгинат натрия.
В качестве вспомогательных добавок используют в первую очередь средства, регулирующие текучесть и смазывающие средства, например кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или калия, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
Основа драже может быть покрыта подходящей, в частности стойкой по отношению к желудочному соку, оболочкой, для изготовления которой можно, например, использовать концентрированные растворы сахара, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгиликоль и/или диоксид титана, раствор лака в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или (для получения оболочек, стойких по отношению к желудочному соку) растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких, как фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметилцеллюлозы. Оболочки драже или таблеток могут, кроме того, содержать добавки красителя или пигмента, например, для идентификации или обозначения различных доз активного вещества.
В качестве фармацевтических композиций для орального введения можно использовать также составные желатиновые капсулы и мягкие цельные капсулы из желатина и мягчителя, например, глицерина или сорбита. Составные капсулы могут содержать активное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или веществами, придающими скользкость, такими как тальк или стеарат магния, и, при желании, стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество предпочтительно находится в виде растворителя или суспензии в подходящих жидких вспомогательных материалах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, причем они также могут содержать добавки стабилизаторов.
Фармацевтическими препаратами для ректального применения могут быть, например, свечи, представляющие собой смесь активного вещества с основой свечи. В качестве материала основы можно использовать, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Нижеследжующие примеры приведены с целью иллюстрации полученных некоторых составов и таблеток из них.
Пример 1
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 2 мг.
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 2 мг.
Состав
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрогидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орида - 20,70 г
Коллоидный диоксид кремния 2,00 г
Микрокристаллическая целлюлоза 100,00 г
Лактоза, высушенная в распылительной сушилке 817,30 г
Стеарат магния 10,00 г
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 50,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, которую затем прессуют в таблетки.
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрогидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орида - 20,70 г
Коллоидный диоксид кремния 2,00 г
Микрокристаллическая целлюлоза 100,00 г
Лактоза, высушенная в распылительной сушилке 817,30 г
Стеарат магния 10,00 г
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 50,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, которую затем прессуют в таблетки.
Пример II
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 1 мг.
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 1 мг.
Состав
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орид - 10,35 г
Кристаллическая лактоза 739,65 г
Микрокристаллическая целлюлоза 230,00 г
Коллоидный диоксид кремния 10,00 г
Стеарат магния 10,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, из которой затем прессуют таблетки.
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орид - 10,35 г
Кристаллическая лактоза 739,65 г
Микрокристаллическая целлюлоза 230,00 г
Коллоидный диоксид кремния 10,00 г
Стеарат магния 10,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, из которой затем прессуют таблетки.
Claims (1)
- Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида формулы I
характеризующийся следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы порошка, полученными в камере Гинье, при излучении меди Kα1):
Межплоскостные расстояния (d) в ангстремахОтносительные интенсивности
13,4 очень высокая
9,5 средняя
8,2 слабая
7,5 высокая
6,7 очень слабая
6,5 очень высокая
5,65 очень высокая
5,42 высокая
5,34 очень высокая
5,15 средняя
4,99 средняя
4,84 высокая
4,60 высокая
4,51 высокая
4,20 высокая
4,09 средняя
4,00 высокая
3,83 высокая
3,81 средняя
3,76 слабая
3,74 средняя
3,66 средняя
3,62 высокая
3,56 средняя
3,51 средняя
3,40 очень слабая
3,35 средняя
3,29 очень слабая
3,25 высокая
3,21 слабая
3,19 слабая
3,15 средняя
3,13 очень слабая
3,04 высокая
3,01 слабаяь
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH100/90-0 | 1990-01-12 | ||
| CH10090 | 1990-01-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914894233A Division RU2021271C1 (ru) | 1990-01-12 | 1991-01-11 | Способ получения 4-[5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-a)-пиридин -5-ил] -бензонитрилгидрохлорида в виде кристаллического полугидрата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2088584C1 true RU2088584C1 (ru) | 1997-08-27 |
Family
ID=4179261
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914894233A RU2021271C1 (ru) | 1990-01-12 | 1991-01-11 | Способ получения 4-[5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-a)-пиридин -5-ил] -бензонитрилгидрохлорида в виде кристаллического полугидрата |
| SU925011257A RU2088584C1 (ru) | 1990-01-12 | 1992-04-07 | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914894233A RU2021271C1 (ru) | 1990-01-12 | 1991-01-11 | Способ получения 4-[5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-a)-пиридин -5-ил] -бензонитрилгидрохлорида в виде кристаллического полугидрата |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098911A (ru) |
| EP (1) | EP0437415B1 (ru) |
| JP (1) | JP2694186B2 (ru) |
| KR (1) | KR100191360B1 (ru) |
| CN (1) | CN1037966C (ru) |
| AT (1) | ATE125809T1 (ru) |
| AU (1) | AU638085B2 (ru) |
| BG (2) | BG60033A3 (ru) |
| CA (1) | CA2033937C (ru) |
| CZ (1) | CZ279823B6 (ru) |
| DE (1) | DE59106101D1 (ru) |
| DK (1) | DK0437415T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1482A1 (ru) |
| ES (1) | ES2075399T3 (ru) |
| FI (1) | FI94528C (ru) |
| GR (1) | GR3017027T3 (ru) |
| HK (1) | HK1000663A1 (ru) |
| HU (1) | HU216192B (ru) |
| ID (1) | ID964B (ru) |
| IE (1) | IE67512B1 (ru) |
| IL (1) | IL96879A (ru) |
| MA (1) | MA22040A1 (ru) |
| MT (1) | MTP1076B (ru) |
| NO (1) | NO175747C (ru) |
| NZ (1) | NZ236735A (ru) |
| PH (1) | PH27601A (ru) |
| PL (3) | PL166500B1 (ru) |
| PT (1) | PT96447B (ru) |
| RO (1) | RO107408B1 (ru) |
| RU (2) | RU2021271C1 (ru) |
| SA (1) | SA93140021B1 (ru) |
| TN (1) | TNSN91001A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA91229B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW208013B (ru) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (ru) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| KR101913442B1 (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| WO2012030939A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
| AP2014007762A0 (en) | 2012-01-17 | 2014-07-31 | Novartis Ag | New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2C]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor |
| WO2018078049A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| CN114853755A (zh) | 2016-10-27 | 2022-08-05 | 达米安制药股份公司 | 醛固酮合酶抑制剂 |
| BR112020022173A2 (pt) | 2018-05-03 | 2021-02-02 | Damian Pharma Ag | r-fadrozol para uso no tratamento de aldostonerismo |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4588732A (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors |
-
1990
- 1990-12-14 MT MT1076A patent/MTP1076B/xx unknown
-
1991
- 1991-01-02 US US07/636,816 patent/US5098911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-02 PH PH41805A patent/PH27601A/en unknown
- 1991-01-03 DE DE59106101T patent/DE59106101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 DK DK91810003.3T patent/DK0437415T3/da active
- 1991-01-03 EP EP91810003A patent/EP0437415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 ES ES91810003T patent/ES2075399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 AT AT91810003T patent/ATE125809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 IL IL9687991A patent/IL96879A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 MA MA22312A patent/MA22040A1/fr unknown
- 1991-01-09 FI FI910126A patent/FI94528C/fi active
- 1991-01-09 DZ DZ910008A patent/DZ1482A1/fr active
- 1991-01-10 KR KR1019910000244A patent/KR100191360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 NZ NZ236735A patent/NZ236735A/xx unknown
- 1991-01-10 PL PL91304087A patent/PL166500B1/pl unknown
- 1991-01-10 PL PL91288653A patent/PL166157B1/pl unknown
- 1991-01-10 RO RO146713A patent/RO107408B1/ro unknown
- 1991-01-10 PT PT96447A patent/PT96447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 CA CA002033937A patent/CA2033937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-10 AU AU69280/91A patent/AU638085B2/en not_active Expired
- 1991-01-10 PL PL91304084A patent/PL167164B1/pl unknown
- 1991-01-11 TN TNTNSN91001A patent/TNSN91001A1/fr unknown
- 1991-01-11 ZA ZA91229A patent/ZA91229B/xx unknown
- 1991-01-11 RU SU914894233A patent/RU2021271C1/ru active
- 1991-01-11 CZ CS9155A patent/CZ279823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 NO NO910137A patent/NO175747C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 HU HU4/91A patent/HU216192B/hu unknown
- 1991-01-11 CN CN91101118A patent/CN1037966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 IE IE10391A patent/IE67512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 JP JP3065711A patent/JP2694186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-14 BG BG93623A patent/BG60033A3/xx unknown
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP190792A patent/ID964B/id unknown
- 1992-04-07 RU SU925011257A patent/RU2088584C1/ru active
- 1992-08-18 BG BG96793A patent/BG61489B2/bg unknown
-
1993
- 1993-06-29 SA SA93140021A patent/SA93140021B1/ar unknown
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401945T patent/GR3017027T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-24 HK HK97102235A patent/HK1000663A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент ЕПВ N 0165904, кл. A 61 K 31/435, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0490648B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| RU2394038C2 (ru) | Органические соединения | |
| CZ20022875A3 (cs) | Nová krystalická forma kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo2.3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a způsob její přípravy | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2088584C1 (ru) | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида | |
| US6534505B2 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| JP2022000451A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| HU186473B (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate | |
| EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| JP3317649B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| KR20150042275A (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| US4287355A (en) | Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts | |
| JPH0157115B2 (ru) | ||
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| US4006242A (en) | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis | |
| KR20060123436A (ko) | 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성 | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| MXPA99005427A (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate |