RU2178789C2 - Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе - Google Patents
Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2178789C2 RU2178789C2 RU97102703/04A RU97102703A RU2178789C2 RU 2178789 C2 RU2178789 C2 RU 2178789C2 RU 97102703/04 A RU97102703/04 A RU 97102703/04A RU 97102703 A RU97102703 A RU 97102703A RU 2178789 C2 RU2178789 C2 RU 2178789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- lesopitron
- lesopitron dihydrochloride
- hydrate
- polymorphic form
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым полиморфным и гидратным формам дигидрохлорида Лесопитрона (2-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] пиримидина] ), которые обладают действием на центральную нервную систему, проявляя, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное действие, и фармацевтическим композициям на основе указанных форм Лесопитрона. Предложены также способы получения указанных полиморфных форм и фармацевтическая композиция на основе этих форм. Указанные формы характеризуются рентгеновскими спектрами порошковой дифракции и инфракрасными спектрами диффузного отражения. Способы получения полиморфных форм заключаются в кристаллизации раствора дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном спирте с 1-4 атомами углерода при ступенчатом охлаждении, с последующей сушкой. При этом в зависимости от условий охлаждения получают разную полиморфную форму I или II дигидрохлорида Лесопитрона. Дигидрохлорид Лесопитрона полиморфной формы I также можно получить из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. Гидраты дигидрохлорида Лесопитрона получают в воздушной печи при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей определенную влажность, в зависимости от получаемого гидрата. 14 с. и 3 з. п. ф-лы, 4 табл. , 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам дигидрохлорида 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил) бутил] -1-пиперазинил] пиримидина (дигидрохлорид "Лесопитрона") и к их гидратным формам, к способам их получения и к составам, которые содержат их.
Настоящее изобретение относится к пиримидиновому производному 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] -пиримидину, который имеет следующую структурную формулу:
с общим названием Лесопитрон, который проявляет фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие. Он также может быть использован при лечении дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
с общим названием Лесопитрон, который проявляет фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие. Он также может быть использован при лечении дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
Синтез соединения и перечень его терапевтических свойств описаны в патентах ЕР 382637В1, ЕР 429360В1, ЕР 497658А1 и ГР 9314102.
Дигидрохлорид Лесопитрона является особенно важным тем, что он позволяет удобно дозировать и приготавливать Лесопитрон, например, в таблетках для орального приема. По этой причине существует необходимость получения дигидрохлорида Лесопитрона в чистой и кристаллической форме в соответствии с фармацевтическими требованиями и спецификациями. Патент ЕР 382637В1 описывает способ получения дигидрохлорида Лесопитрона.
С точки зрения его фармацевтического применения является важным получение хотя бы одной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, который может быть производим, храним и приготовляем без потери требуемых свойств чистого фармацевтического продукта. При изготовлении образцов дигидрохлорида Лесопитрона было обнаружено, что указанные образцы не удовлетворяют одному и тому же критерию по отношению к их инфракрасному спектру. Более подробные исследования дали в результате неожиданное открытие, что соответствующие различия не связаны с примесями, но связаны с существованием явления полиморфизма. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в зависимости от условий кристаллизации образцов дигидрохлорида Лесопитрона получают различные кристаллические формы, причем они различаются не только по своему инфракрасному спектру, но также и по их картинам дифракции рентгеновских лучей.
Фиг. 1а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы 1 дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 1b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 2а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 2b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 3а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 3b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Фиг. 4а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см-1).
Фиг. 4b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат, полученный при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).
Авторы настоящего изобретения обнаружили существование двух полиморфных форм дигидрохлорида Лесопитрона, обозначаемых как полиморфные формы I и II.
Действительно, настоящее изобретение описывает полиморфную форму I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 1а):
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978 - 442
Полиморфная форма I также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 1, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500), cм. фиг. 1b):
Настоящее изобретение также описывает полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 2а):
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011 -
Полиморфная форма II также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 2, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 2b):
Как можно заметить, картины дифракции рентгеновских лучей и инфракрасные спектры форм I и II имеют значительные различия, давая существенное доказательство их индивидуального существования. По этой причине различие между ними может быть сделано посредством инфракрасного спектра.
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978 - 442
Полиморфная форма I также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 1, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500), cм. фиг. 1b):
Настоящее изобретение также описывает полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 2а):
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011 -
Полиморфная форма II также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 2, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 2b):
Как можно заметить, картины дифракции рентгеновских лучей и инфракрасные спектры форм I и II имеют значительные различия, давая существенное доказательство их индивидуального существования. По этой причине различие между ними может быть сделано посредством инфракрасного спектра.
Полиморфные формы I и II, заявляемые в настоящем изобретении, могут быть получены путем кристаллизации, исходя из дигидрохлорида Лесопитрона, независимо от способа синтеза и его инфракрасного спектра.
Изучалось влияние скорости охлаждения во время кристаллизации нагретых растворов дигидрохлорида Лесопитрона. Было обнаружено, что указанная скорость является параметром, который определяет полиморфные свойства полученного продукта.
Было обнаружено, что медленная скорость охлаждения является наиболее благоприятной для получения полиморфной формы I. В противоположность этому, с помощью быстрого охлаждения получают полиморфную форму II.
Растворители, используемые при кристаллизациях, являются алифатическими спиртами с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированные, предпочтительно - этанолом.
Способ, заявляемый для получения новой полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, исходит из дигидрохлорида Лесопитрона и заключается в следующем.
(1) Дигидрохлорид Лесопитрона растворяют в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. (2) Его нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не будет достигнуто полное растворение, и кипятят в течение 15 мин. (3) Его медленно охлаждают до 50-55oС, осуществляя кристаллизацию. (4) Массу перемешивают в течение 30 мин при 50-55oС. (5) Медленное охлаждение продолжают до 0-5oС в течение примерно 2 ч, выдерживая ее в течение дополнительного часа при этой температуре. (6) Кристаллическую массу отделяют с помощью фильтрования или центрифугирования. (7) Выделенный продукт сушат в воздушной печи при 45oС в течение примерно 15 ч.
Полиморфную форму II получают путем нагрева с обратным холодильником суспензии дигидрохлорида Лесопитрона в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. Полученный таким образом раствор быстро охлаждают до 0-5oС, осуществляя кристаллизацию между 20 и 30oС. Затем его разделяют с помощью фильтрования и сушат в воздушной печи при 50oС.
Также обнаружено, что полиморфная форма I может быть получена из суспензии полиморфной формы II в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно этаноле, путем перемешивания при температуре между 25 и 80oС, предпочтительно при 55oС, в течение 4-24 ч, и затем - охлаждения до 25oС примерно через 1 ч.
Другим объектом настоящего изобретения являются гидратированные формы каждой из полиморфных форм, I и II, дигидрохлорида Лесопитрона. Указанные гидратированные соединения, названные I-гидрат и II-гидрат, имеют различное содержание воды. I-гидрат имеет содержание воды между 3 и 6%, в то время как II-гидрат имеет содержание воды между 1,5 и 2,5%. Оба продукта могут быть идентифицированы с помощью их соответствующих инфракрасных и рентгеновских спектров, ясно демонстрирующих, что они имеют различные кристаллические структуры.
Настоящее изобретение заявляет кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную I-гидрат, полученную из полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 3а):
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
I-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 3, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 3b):
Настоящее изобретение также описывает кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную II-гидрат, полученную из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 4а):
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985 -
II-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 4, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 4b).
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
I-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 3, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 3b):
Настоящее изобретение также описывает кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную II-гидрат, полученную из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см-1) (см. фиг. 4а):
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985 -
II-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 4, где d является расстоянием между плоскостями, и I/Iо представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 4b).
I-Гидратное соединение получают путем гидратирования полиморфной формы I. Конкретно, полиморфную форму I вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или около того. Продукт, полученный таким образом, имеет содержание воды между 3 и 6%. I-Гидратное соединение превращается обратно в полиморфную форму I путем сушки в воздушной печи при 40-60oС.
Подобно тому, когда полиморфная форма II становится гидратированной, что достигается путем обеспечения 30-60% относительной влажности, она дает II-гидратное соединение с содержанием воды между 1,5 и 2,5%. II-гидратное соединение превращается опять в полиморфную форму II путем сушки в воздушной печи при 40-60oС.
I-Гидратное соединение может быть необратимо получено из II-гидратного соединения с помощью циркуляции воздуха при комнатной температуре. Кинетика процесса зависит от атмосферной влажности.
Новое I-гидратное соединение имеет ряд преимуществ перед другими формами I, II и II-гидратом, поскольку оно сохраняет свои специфические физические свойства в условиях производства и хранения, что является необходимым для фармацевтических продуктов, соответствуя все время требуемым спецификациям чистого продукта, который должен быть произведен. Действительно, во время хранения продукта перед производством фармацевтического изделия I-гидратная форма является более стабильной, чем три другие рассмотренные соединения, которые являются гигроскопичными и поэтому адсорбируют воду из воздуха. Менее заметная тенденция I-гидратного соединения к гигроскопичности является очень важной, поскольку точность при взвешивании продукта для изготовления таблеток подвергалась бы влиянию воды, адсорбированной из воздуха, и был бы необходим постоянный анализ для обеспечения использования соответствующего количества активного ингредиента. Точность при приготовлении таблеток является особенно важным фактором, поскольку лекарство является эффективным при очень низких дозах.
Поскольку дигидрохлорид Лесопитрона является очень полезным при лечении беспокойства, а также проявляет другие фармакологические воздействия по отношению к центральной нервной системе, I-гидратное соединение согласно изобретению имеет дополнительные преимущества из-за простоты его производства, его пригодности для более прецизионных процессов приготовления, и поскольку он намного менее гигроскопичен, что обеспечивает в результате более высокую физическую стабильность и более простой анализ содержания активного ингредиента.
Соединение I-гидрат дигидрохлорида Лесопитрона может быть приготовлено для введения в наиболее удобной форме. Изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат I-гидратную форму, адаптированную для ее применения в медицине человека. Такие композиции могут быть представлены для широкого применения с помощью фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительным является оральное введение, в частности, в форме таблеток или капсул.
Для орального приема фармацевтическая композиция может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных с помощью обычных способов с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей.
Удобный режим ежедневной дозировки I-гидратной формы дигидрохлорида Лесопитрона включает от 5 до 100 мг/день, в зависимости от состояния пациента.
Изобретение также относится к применению новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) при производстве лекарств, проявляющих фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, а также при производстве соответствующих лекарств для лечения дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении расстройств функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных co рвотой и желудочно-кишечными выделениями.
Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов с изменениями в центральной нервной системе, которые требуют лекарство, проявляющее фармакологическое воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.
Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов, подверженных дискинезиям, болезни Паркинсона и психозам, вызванным лекарствами, а также для лечения расстройств функций познания, ингибирования симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью последующих примеров, но не является ограничивающим объем изобретения.
Пример 1
Исходный дигидрохлорид Лесопитрона
Эмалированный реактор емкостью 250 л загружают изопропаноловым раствором (57 кг) Лесопитрона (25,2 моль) и охлаждают до 5-10oС. Затем добавляют 8,5 кг раствора соляной кислоты (58,3 моль) в изопропаноле, поддерживая температуру во время добавления между 5 и 15oС. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт центрифугируют и промывают изопропанолом. Дигидрохлорид Лесопитрона промывают, а затем сушат в воздушной печи, получая 9,7 кг (выход 98%) указанного в заглавии соединения.
Исходный дигидрохлорид Лесопитрона
Эмалированный реактор емкостью 250 л загружают изопропаноловым раствором (57 кг) Лесопитрона (25,2 моль) и охлаждают до 5-10oС. Затем добавляют 8,5 кг раствора соляной кислоты (58,3 моль) в изопропаноле, поддерживая температуру во время добавления между 5 и 15oС. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт центрифугируют и промывают изопропанолом. Дигидрохлорид Лесопитрона промывают, а затем сушат в воздушной печи, получая 9,7 кг (выход 98%) указанного в заглавии соединения.
Пример 2
Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона
Эмалированный реактор загружают 84 л 99% этанола и добавляют к нему 9,7 кг дигидрохлорида Лесопитрона. Суспензию нагревают с обратным потоком и, как только будет достигнуто полное растворение, ее выдерживают кипящей в течение 15 мин, после чего ее медленно охлаждают до температуры между 50 и 55oС в температурном интервале, внутри которого наблюдают кристаллизацию полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона. После этого суспензию перемешивают при 50-55oС в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 0-5oС в течение примерно 2 ч и дополнительно выдерживают в течение I часа при той же температуре. После центрифугирования и промывки кристаллического твердого продукта 99% этанолом его сушат в воздушной печи при 45oС в течение 15 ч, получая 8,5 кг (выход 88%) полиморфной формы I.
Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона
Эмалированный реактор загружают 84 л 99% этанола и добавляют к нему 9,7 кг дигидрохлорида Лесопитрона. Суспензию нагревают с обратным потоком и, как только будет достигнуто полное растворение, ее выдерживают кипящей в течение 15 мин, после чего ее медленно охлаждают до температуры между 50 и 55oС в температурном интервале, внутри которого наблюдают кристаллизацию полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона. После этого суспензию перемешивают при 50-55oС в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 0-5oС в течение примерно 2 ч и дополнительно выдерживают в течение I часа при той же температуре. После центрифугирования и промывки кристаллического твердого продукта 99% этанолом его сушат в воздушной печи при 45oС в течение 15 ч, получая 8,5 кг (выход 88%) полиморфной формы I.
Пример 3
I-Гидрат дигидрохлорида Лесопитрона
8,5 кг полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха для получения относительной влажности, равной 80% или выше, получая 8,9 кг I-гидратного соединения, имеющего содержание воды между 3 и 6%.
I-Гидрат дигидрохлорида Лесопитрона
8,5 кг полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха для получения относительной влажности, равной 80% или выше, получая 8,9 кг I-гидратного соединения, имеющего содержание воды между 3 и 6%.
Пример 4
Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона
Суспензию 50 г дигидрохлорида Лесопитрона (127 ммоль) в 400 мл 99% этанола нагревают с обратным холодильником. Полученный раствор выдерживают кипящим в течение дополнительных 10 мин. Затем его быстро охлаждают до 0-5oС, кристаллизация наблюдается между 23 и 26oС. Суспензию выдерживают при перемешивании при 0-5oС в течение еще одного часа. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 15-17 ч, получая 44 г (выход 88%) полиморфной формы II.
Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона
Суспензию 50 г дигидрохлорида Лесопитрона (127 ммоль) в 400 мл 99% этанола нагревают с обратным холодильником. Полученный раствор выдерживают кипящим в течение дополнительных 10 мин. Затем его быстро охлаждают до 0-5oС, кристаллизация наблюдается между 23 и 26oС. Суспензию выдерживают при перемешивании при 0-5oС в течение еще одного часа. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 15-17 ч, получая 44 г (выход 88%) полиморфной формы II.
Пример 5
Получение I-гидрата дигидрохлорида Лесопитрона из полиморфной формы II через II-гидрат
4 г (10,2 ммоль) полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона предоставляют действию атмосферной влажности при комнатной температуре. Через 45 мин получают 4,062 г II-гидратного соединения.
Получение I-гидрата дигидрохлорида Лесопитрона из полиморфной формы II через II-гидрат
4 г (10,2 ммоль) полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона предоставляют действию атмосферной влажности при комнатной температуре. Через 45 мин получают 4,062 г II-гидратного соединения.
Полученный таким образом II-гидрат вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или выше, получая 4,16 г I-гидратного соединения.
Пример 6
Получение полиморфной формы I из полиморфной формы II
2 г полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона (5,1 ммоль) суспендируют в 14 мл 99% этанола. Его нагревают до 55oС, поддерживая при этих условиях в течение 5,5 ч. После этого ее охлаждают до 25oС через примерно 1 ч, поддерживая эту температуру в течение ночи. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный твердый продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 20 ч, получая 1,67 г (выход 83,83%) полиморфной формы I.
Получение полиморфной формы I из полиморфной формы II
2 г полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона (5,1 ммоль) суспендируют в 14 мл 99% этанола. Его нагревают до 55oС, поддерживая при этих условиях в течение 5,5 ч. После этого ее охлаждают до 25oС через примерно 1 ч, поддерживая эту температуру в течение ночи. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный твердый продукт сушат в воздушной печи при 50oС в течение 20 ч, получая 1,67 г (выход 83,83%) полиморфной формы I.
Примеры фармкомпозиций
Следуя следующим общеизвестным методикам, включающим:
- для подъязычных таблеток: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и прессование;
- для таблеток, покрытых оболочкой: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов, прессование и покрытие;
- для капсул: смешивание ингредиентов, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и капсулирование были получены следующие композиции.
Следуя следующим общеизвестным методикам, включающим:
- для подъязычных таблеток: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и прессование;
- для таблеток, покрытых оболочкой: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов, прессование и покрытие;
- для капсул: смешивание ингредиентов, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и капсулирование были получены следующие композиции.
Таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Повидон - 5
Прежелатинизированный крахмал - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 100 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Полиоксиэтиленглицерид - 135
Глицерина бегенат - 5
Вес желатиновой капсулы - 150 мг
Сублингвальные таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 20
Лактоза - 26
Манит - 25
Цитрат натрия - 12
Мононатрийглутамат - 6
Натрия сахарин - 4
Натрия кроскармелоза - 4
Кросповидон - 11
Тальк - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 110 мг
Таблетки с покрытием, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Лактоза - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 55
Повидон - 5мг
Натрия кроскармелоза - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3
Вес таблетки - 103 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 93
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес капсулы - 100 мг
Аналогичным образом были получены композиции с другими гидратами и полиморфными формами Лесопитрона.
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Повидон - 5
Прежелатинизированный крахмал - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 100 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Полиоксиэтиленглицерид - 135
Глицерина бегенат - 5
Вес желатиновой капсулы - 150 мг
Сублингвальные таблетки, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 20
Лактоза - 26
Манит - 25
Цитрат натрия - 12
Мононатрийглутамат - 6
Натрия сахарин - 4
Натрия кроскармелоза - 4
Кросповидон - 11
Тальк - 1
Стеарат магния - 1
Вес таблетки - 110 мг
Таблетки с покрытием, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10
Лактоза - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 55
Повидон - 5мг
Натрия кроскармелоза - 3
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3
Вес таблетки - 103 мг
Капсулы, мг:
Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5
Лактоза - 93
Коллоидная двуокись кремния - 1
Стеарат магния - 1
Вес капсулы - 100 мг
Аналогичным образом были получены композиции с другими гидратами и полиморфными формами Лесопитрона.
Claims (17)
1. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см-1:
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
1910 - 965
1804 - 950
1626 - 936
1544 - 918
1411 - 902
1251 - 869
1218 - 798
1190 - 793
1139 - 765
1129 - 748
1122 - 738
1089 - 651
1077 - 642
1059 - 629
1034 - 616
1019 - 564
1008 - 518
988 - 471
981 - 442
978
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
2. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная I-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см-1:
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500)(см. графическую часть),
имеющая содержание воды между 3 и 6%.
1900 - 994
1797 - 983
1624 - 972
1548 - 952
1527 - 940
1415 - 921
1404 - 898
1249 - 883
1245 - 795
1220 - 765
1195 - 749
1189 - 736
1139 - 659
1123 - 641
1112 - 631
1084 - 619
1078 - 520
1057 - 471
1031 - 416
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500)(см. графическую часть),
имеющая содержание воды между 3 и 6%.
3. Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см-1:
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
1913 - 989
1906 - 976
1799 - 966
1623 - 952
1588 - 917
1544 - 901
1538 - 878
1409 - 861
1248 - 796
1242 - 789
1220 - 765
1195 - 748
1136 - 651
1123 - 639
1085 - 635
1076 - 618
1061 - 558
1041 - 516
1031 - 510
1015 - 470
1011
а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).
4. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная II-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см-1:
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985
а также имеет рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть),
имеющая содержание воды 1,5 и 2,5%.
1902 - 971
1798 - 952
1621 - 940
1549 - 925
1537 - 917
1411 - 898
1404 - 881
1243 - 861
1219 - 790
1195 - 765
1189 - 749
1137 - 734
1123 - 659
1112 - 654
1087 - 639
1077 - 634
1057 - 618
1041 - 558
1029 - 517
1016 - 512
994 - 470
985
а также имеет рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/Io представляет собой относительную интенсивность при λ = 1,5418 Å, используя источник излучения CuKα, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть),
имеющая содержание воды 1,5 и 2,5%.
5. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода кристаллизуют медленным охлаждением от температуры кипения с обратным холодильником до 50-55oС, выдерживают при 50-55oС при перемешивании полученной суспензии и продолжают медленное охлаждение до 0-5oС, полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 45oС.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
7. Способ получения кристаллического гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 2, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 1 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 80%, с получением гидрата I, содержащего 3-6% воды.
8. Способ получения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 3, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода быстро охлаждают от температуры кипения с обратным холодильником до 0-5oС, при этом кристаллизация осуществляется между 20-30oС, выдерживают полученную суспензию при перемешивании при 0-5oС и полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 50oС.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
10. Способ получения кристаллического гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 4, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 3 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 30-60%, с получением гидрата II, содержащего 1,5-2,5% воды.
11. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона по п. 3 суспендируют в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, перемешивают при температуре между 25 и 80oС, предпочтительно при 55oС в течение 4-24 ч, затем охлаждают до 25oС примерно через 1 ч.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.
13. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы I по п. 1.
14. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата I по п. 2.
15. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы II по п. 3.
16. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата II по п. 4.
17. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона по пп. 1-4 соответственно для получения фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим, транквилизирующим и антидепрессантным действием.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES09501086A ES2099031B1 (es) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen. |
ESP9501086 | 1995-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97102703A RU97102703A (ru) | 1999-03-10 |
RU2178789C2 true RU2178789C2 (ru) | 2002-01-27 |
Family
ID=8290585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97102703/04A RU2178789C2 (ru) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5872125A (ru) |
EP (1) | EP0771798A1 (ru) |
JP (1) | JPH10503532A (ru) |
CN (1) | CN1076020C (ru) |
AR (1) | AR003952A1 (ru) |
AU (1) | AU699210B2 (ru) |
BG (1) | BG62966B1 (ru) |
CA (1) | CA2196425A1 (ru) |
CO (1) | CO4700461A1 (ru) |
CZ (1) | CZ24797A3 (ru) |
EE (1) | EE9700067A (ru) |
ES (1) | ES2099031B1 (ru) |
GE (1) | GEP20002241B (ru) |
HU (1) | HUP9700284A3 (ru) |
IL (1) | IL118494A0 (ru) |
IN (1) | IN186820B (ru) |
IS (1) | IS4420A (ru) |
MA (1) | MA23883A1 (ru) |
MX (1) | MX9700792A (ru) |
NO (1) | NO310073B1 (ru) |
NZ (1) | NZ308110A (ru) |
PL (1) | PL318280A1 (ru) |
RU (1) | RU2178789C2 (ru) |
SK (1) | SK12697A3 (ru) |
TR (1) | TR199600455A2 (ru) |
UY (1) | UY24241A1 (ru) |
WO (1) | WO1996038439A1 (ru) |
YU (1) | YU32396A (ru) |
ZA (1) | ZA964139B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
FR2654621B1 (fr) * | 1989-11-22 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Inhibition du syndrome d'abstinence. |
FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
FR2671972B1 (fr) * | 1991-01-25 | 1995-03-03 | Esteve Labor Dr | Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives. |
FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
-
1995
- 1995-05-31 ES ES09501086A patent/ES2099031B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-21 IN IN921CA1996 patent/IN186820B/en unknown
- 1996-05-21 AR ARP960102643A patent/AR003952A1/es unknown
- 1996-05-23 ZA ZA9604139A patent/ZA964139B/xx unknown
- 1996-05-29 GE GEAP19963558A patent/GEP20002241B/en unknown
- 1996-05-29 WO PCT/ES1996/000121 patent/WO1996038439A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 MX MX9700792A patent/MX9700792A/es unknown
- 1996-05-29 HU HU9700284A patent/HUP9700284A3/hu unknown
- 1996-05-29 CN CN96190703A patent/CN1076020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 NZ NZ308110A patent/NZ308110A/xx unknown
- 1996-05-29 SK SK126-97A patent/SK12697A3/sk unknown
- 1996-05-29 RU RU97102703/04A patent/RU2178789C2/ru active
- 1996-05-29 CA CA002196425A patent/CA2196425A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-29 MA MA24252A patent/MA23883A1/fr unknown
- 1996-05-29 US US08/776,113 patent/US5872125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 JP JP8536224A patent/JPH10503532A/ja active Pending
- 1996-05-29 EP EP96914220A patent/EP0771798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-05-29 EE EE9700067A patent/EE9700067A/xx unknown
- 1996-05-29 CZ CZ97247A patent/CZ24797A3/cs unknown
- 1996-05-29 AU AU57650/96A patent/AU699210B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 PL PL96318280A patent/PL318280A1/xx unknown
- 1996-05-30 UY UY24241A patent/UY24241A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11849496A patent/IL118494A0/xx unknown
- 1996-05-30 YU YU32396A patent/YU32396A/sh unknown
- 1996-05-30 CO CO96027954A patent/CO4700461A1/es unknown
- 1996-05-31 TR TR96/00455A patent/TR199600455A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-27 BG BG101176A patent/BG62966B1/bg unknown
- 1997-01-29 IS IS4420A patent/IS4420A/is unknown
- 1997-01-29 NO NO970392A patent/NO310073B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
US9309201B2 (en) | Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV | |
CZ289216B6 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi | |
EA002970B1 (ru) | Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
UA54411C2 (ru) | Кристаллическая форма n-(4-трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамиду и способ получения кристаллических форм | |
JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
HU186473B (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate | |
KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
WO2002064557A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
BG61489B2 (bg) | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид | |
RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
WO2012055163A1 (zh) | 来曲唑i型结晶及其制备方法 | |
SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
MX2007009229A (es) | Metodos para realizar pravastatina de sodio. | |
HU211131A9 (en) | Crystalline forms of benzimidazole carboxamide compounds | |
ZA200302520B (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride. | |
AU2003243615A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
CN106397410B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
CN116239570A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 | |
ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
MXPA00009734A (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound |