RU2055835C1 - Method for production of diacetate 2-pirydyl,4-4,4′-benzene methane - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceutics. SUBSTANCE: piridine-2-carboxylic aldehyde is used as reagent 1, phenol being used as reagent 2. Reaction is carried out at 0-10 C in the medium of acetic acid or acetic anhydride, molar ratio mentioned above reagents being 1:2-2.3. The process is followed by treatment with ammonia solution which takes place at pH 7.5-8 and by acetylation. EFFECT: improves efficiency of method.

Description

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения диацетата 2-пиридил-4,4-бисфеноламетана (1) известного препарата бисакодила, применяемого в медицинской практике в качестве слабительного [1]
Известен способ получения (1) путем конденсации производных пиридин-2-карбонового альдегида, например азина, оксима, семикарбазона и др. по альдегидной группе с фенолом в присутствии конденсирующих агентов, таких как серная кислота при комнатной температуре или нагревании, либо в присутствии полифосфорной кислоты при нагревании, в водной среде с последующим ацетилированием продукта конденсации бис-(4-оксифенил)-(пиридил-2)метана (II) (оксибисакодил) обычным способом [2]
Известен также способ получения 1 конденсацией 2-пиридилкарбоксиальдегида диацетата с фенолом в водной среде в присутствии в качестве конденсирующего агента, такого как серная кислота, соляная кислота, хлористый цинк и др. при комнатной температуре с последующим ацетилированием продукта конденсации 11 известным способом [3]
Указанные способы получения бисакодила связаны с дополнительной стадией получения производных пиридин-2-карбонового альдегида, таких как оксим, семикарбазон, азин, диацелаль и др. причем выход продукта конденсации 11 составляет при этом 55-65% в расчете на исходный альдегид. Выход конечного продукта I после ацетилирования составляет 44-52%
Ближайшим известным техническим решением аналогичной задачи является способ получения диацетата 2-пиридил- 4,4'-бисфенолметана путем взаимодействия 2-пиридинкарбоксиальдегида с фенолом в водной среде в присутствии конденсирующего агента концентрированной соляной кислоты при 100^оС и молярном соотношении альдегид:фенол 1:4,8 с последующим ацетилированием продукта конденсации 11 (оксибисакодила) уксусным ангидридом в пиридине и выделением целевого продукта (4).The invention relates to chemical pharmaceuticals, and in particular to a method for producing 2-pyridyl-4,4-bisphenolamethane diacetate (1) of a known preparation of bisacodyl, used in medical practice as a laxative [1]
A known method of obtaining (1) by condensation of derivatives of pyridine-2-carboxylic aldehyde, for example azine, oxime, semicarbazone and others on the aldehyde group with phenol in the presence of condensing agents such as sulfuric acid at room temperature or heating, or in the presence of polyphosphoric acid when heated, in an aqueous medium, followed by acetylation of the condensation product of bis- (4-hydroxyphenyl) - (pyridyl-2) methane (II) (oxybisacodyl) in the usual way [2]
There is also known a method for producing 1 by condensation of 2-pyridylcarboxyaldehyde diacetate with phenol in an aqueous medium in the presence of a condensing agent such as sulfuric acid, hydrochloric acid, zinc chloride, etc. at room temperature, followed by acetylation of the condensation product 11 in a known manner [3]
These methods for the preparation of bisacodyl are associated with an additional step for the preparation of pyridine-2-carboxylic aldehyde derivatives such as oxime, semicarbazone, azine, diacelal and others. Wherein the yield of condensation product 11 is 55-65% based on the starting aldehyde. The yield of final product I after acetylation is 44-52%
The closest prior art for this problem is similar diacetate process for producing 2-pyridyl 4,4-bisfenolmetana by reaction of 2-pyridine carboxaldehyde with phenol in an aqueous medium in the presence of a condensing agent with concentrated hydrochloric acid at ¹⁰⁰ ° C and a molar ratio of aldehyde: phenol is 1: 4 , 8 followed by acetylation of the condensation product 11 (oxybisacodyl) with acetic anhydride in pyridine and isolation of the target product (4).

Реакция конденсации сопровождается сильным осмолением и реальный выход продукта конденсации 11 составляет 57-58%
Выход конечного продукта I составляет 45-46%
Задачей настоящего изобретения является создание способа получения диацетата 2-пиридил-4,4'-бисфеноламетана, позволяющего повысить выход и упростить выделение целевого продукта.The condensation reaction is accompanied by a strong resinization and the actual yield of the condensation product 11 is 57-58%
The yield of final product I is 45-46%
The objective of the present invention is to provide a method for producing diacetate of 2-pyridyl-4,4'-bisphenolamethane, which allows to increase the yield and simplify the selection of the target product.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения диацетата 2-пиридил-4,4'-бисфенолметана, заключающимся в том, что пиридин-2-карбоновый альдегид подвергают взаимодействию с фенолом в присутствии конденсирующего агента в среде уксусной кислоты или уксусного ангидрида при 0-10^оС и молярном соотношении пиридин-2-карбоновый альдегид: фенол 1:2-2,3 с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором аммиака при рН 7,5-8 и ацетилированием продукта конденсации.The stated object is achieved by a process for preparing diacetate 2-pyridyl-4,4-bisfenolmetana consisting in that pyridine-2-carboxylic aldehyde is reacted with phenol in the presence of a condensing agent in a medium of acetic acid or acetic anhydride at 0-10 ^C. and a molar ratio of pyridine-2-carboxylic aldehyde: phenol 1: 2-2.3, followed by treatment of the reaction mixture with aqueous ammonia at pH 7.5-8 and acetylation of the condensation product.

В качестве конденсирующего агента используют, например, серную, полифосфорную кислоту. As a condensing agent, for example, sulfuric, polyphosphoric acid is used.

Стадию ацетилирования проводят обычным способом, например, уксусным ангидридом в пиридине. The acetylation step is carried out in the usual manner, for example, with acetic anhydride in pyridine.

Выход целевого продукта 1 составляет 75-77% на две стадии. The yield of target product 1 is 75-77% in two stages.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является проведение стадии конденсации в неводной среде в растворе уксусной кислоты или уксусного ангидрида при 0-10^оС и молярном соотношении пиридин-2-карбоновый альдегид: фенол 1:2-2,3 с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором аммиака при рН среды 7,5-8.A distinctive feature of the proposed method is to carry out the condensation step in the non-aqueous medium in a solution of acetic acid or acetic anhydride at 0-10 ^{° C} and a molar ratio of pyridine-2-carboxylic aldehyde: phenol of 1: 2-2.3, followed by treating the reaction mixture with aqueous ammonia at a pH of 7.5-8.

Указанные отличия позволяют повысить выход целевого продукта, исключить осмоление продукта конденсации, упростить выделение продукта конденсации за счет сокращения количества фенола, вводимого в реакцию. These differences make it possible to increase the yield of the target product, to exclude the resinification of the condensation product, to simplify the isolation of the condensation product by reducing the amount of phenol introduced into the reaction.

П р и м е р 1. В 3-горлую колбу с мешалкой, термометром и капельной воронкой загружают 715 г (7,65 молей) фенола, 600 мл уксусной кислоты и при перемешивании и охлаждении по каплям прибавляют 300 мл конц. серной кислоты при 7-10^оС, затем при той же температуре также по каплям прибавляют 300 мл (336 г, 3,15 молей) пиридин-2-карбонового альдегида. Реакционную смесь перемешивают еще 1ч и выдерживают 16 ч. Затем реакционную смесь выливают в 15 л воды, содержащей 2 л концентрированного раствора аммиака, рН смеси в конце обработки составляет 7-8. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 842 г технического продукта, который обрабатывают 1450 мл уксусного ангидрида с 80 мл пиридина. Получают 1150 г технического продукта, который дважды перекристаллизовывают из спирта и получают 873 г 1 (77%), т. пл. 132-134.Example 1. 715 g (7.65 moles) of phenol, 600 ml of acetic acid are charged into a 3-necked flask with a stirrer, thermometer and dropping funnel, and 300 ml of conc. Are added dropwise with stirring and cooling. sulfuric acid at 7-10 ^{° C,} then at the same temperature and added dropwise 300 ml (336 g, 3.15 mol) of pyridine-2-carboxylic aldehyde. The reaction mixture is stirred for another 1 h and incubated for 16 hours. Then the reaction mixture is poured into 15 l of water containing 2 l of concentrated ammonia solution, the pH of the mixture at the end of the treatment is 7-8. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and 842 g of technical product are obtained, which is treated with 1450 ml of acetic anhydride with 80 ml of pyridine. Obtain 1150 g of technical product, which is recrystallized twice from alcohol and get 873 g 1 (77%), so pl. 132-134.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, на стадию конденсации проводят с 60 мл (0,61 моля) пиридин-2-карбонового альдегида и 135 г (1,43 моля) фенола в 120 мл уксусного ангидрида и 60 мл серной кислоты при 0-5^оС, получают 165 г (75%), т.пл. 132-134.PRI me R 2. Analogously to example 1, at the stage of condensation is carried out with 60 ml (0.61 mol) of pyridine-2-carboxylic aldehyde and 135 g (1.43 mol) of phenol in 120 ml of acetic anhydride and 60 ml of sulfuric acid at 0-5 ^about With, get 165 g (75%), so pl. 132-134.

Claims (1)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЦЕТАТА 2-ПИРИДИЛ-4,4′-БИСФЕНОЛМЕТАНА путем взаимодействия пиридин-2-карбонового альдегида с фенолом в присутствии конденсирующего агента с последующим ацетилированием продукта конденсации, отличающийся тем, что взаимодействие пиридин-2-карбонового альдегида с фенолом ведут в среде уксусной кислоты или уксусного ангидрида при температуре 0 - 10^oС и молярном соотношении пиридин-2-карбоновый альдегид: фенол 1 : (2 - 2,3) с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором аммиака при рН среды 7,5 - 8.METHOD FOR PRODUCING 2-PYRIDYL-4,4′-BISPHENOLMETHANE DIACETATE by reacting a pyridine-2-carboxylic aldehyde with phenol followed by acetylation of a condensation product, characterized in that the reaction of pyridine-2-carboxylic aldehyde with phenol is carried out in phenol medium in phenol acid or acetic anhydride at a temperature of 0 - 10 ^o C and a molar ratio of pyridine-2-carboxylic aldehyde: phenol 1: (2 - 2,3), followed by treatment of the reaction mixture with an aqueous solution of ammonia at a pH of 7.5 - 8.