RU2051916C1 - Optically active derivatives of indolebenzoquinoline or their pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: optically active derivatives of indolebenzoquinoline of the general formula (I)

where R¹ - hydrogen or C_1-4-alkyl, X^b and Y^b are similar or different and every means hydrogen or hydroxyl; Z means the group - NR^aR^b where R^a and R^b are similar or different and every means hydrogen; C_1-4-alkyl; hydroxyalkyl containing at least one hydroxyl-group and from 1 to 4 carbon atoms in alkyl group; cyclic amino-group containing from 3 to 6 atoms in ring from which one is nitrogen atom and the others - carbon atoms, or their pharmaceutically acceptable salts. Synthesized compounds were used in medicine. EFFECT: improved method of synthesis. 1 tbl

Description

Изобретение относится к ряду оптически активных производных индолбензохинолина, которые обладают отличной анти-арифметической активностью. The invention relates to a number of optically active derivatives of indolobenzoquinoline, which have excellent anti-arithmetic activity.

Известно, что некоторые гетероциклические соединения с конденсированными кольцами, например, соединения, отвечающие следующей ниже формуле (А):

(A) обладают анти-аритмической и аналогичной активностями и, как было обнаружено, они могут быть полезны в терапии (см. например, патент США N 4716162).It is known that some heterocyclic compounds with fused rings, for example, compounds corresponding to the following formula (A):

(A) have anti-arrhythmic and similar activities, and have been found to be useful in therapy (see, for example, US Pat. No. 4,716,162).

Из приведенной формулы следует, что такие соединения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров, однако на практике их всегда получают в виде рацематов. From the above formula it follows that such compounds can exist in the form of several optical isomers, but in practice they are always obtained in the form of racemates.

В настоящее время установлено, что активности изомеров не одинаковы и что один размер значительно более активен, чем другой и, соответственно существенно более активен, чем рацемическая смесь. В соответствии с этим, желательно было бы оптически расщепить изомеры с тем, чтобы получить оптический изомер, обладающий более высокой биологической активностью. Однако оптическое расщепление таких соединений не достигнуто до настоящего времени. Альтернативный подход состоит в создании стереоспецифического способа получения такого оптического изомера в форме, обладающей высокой оптической чистотой, с высоким выходом и с помощью простой операции. It has now been established that the activity of the isomers is not the same and that one size is much more active than the other and, accordingly, significantly more active than the racemic mixture. Accordingly, it would be desirable to optically cleave the isomers so as to obtain an optical isomer having a higher biological activity. However, optical cleavage of such compounds has not been achieved to date. An alternative approach is to create a stereospecific method for producing such an optical isomer in a form having high optical purity, with high yield and using a simple operation.

Обнаружено, что оптически активная форма таких гетероциклических соединений с конденсированными кольцами может быть получена в виде соединения высокой оптической чистоты и с высоким выходом из оптического активного исходного материала. Методика такого получения проста и такие соединения могут быть получены с высокой оптической чистотой и высокими выходами. It has been found that the optically active form of such heterocyclic compounds with fused rings can be obtained as a compound of high optical purity and with a high yield from the optical active starting material. The technique for such preparation is simple and such compounds can be obtained with high optical purity and high yields.

В соответствии с этим цель изобретения состоит в разработке ряда новых оптических активных соединений, обладающих отличной анти-аритмической активностью. In accordance with this, the aim of the invention is to develop a number of new optical active compounds with excellent anti-arrhythmic activity.

В соответствии с изобретением предусматриваются оптически активные соединения формулы (1)

в которой R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома; Х^b и Y^b независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и гидрокси групп; a Z представляет собой группу формулы NR^aR^b, в которой R^a и R^b, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома; гидроксиалкильных групп, содержащих по крайней мере одну гидрокси группу и 1-4 углеродных атома; или циклическую амино группу, содержащую 3-6 кольцевых атомов, один из которых является атомом азота, а остальные являются атомами углерода; а также их фармацевтически приемлемые соли.In accordance with the invention provides optically active compounds of the formula (1)

in which R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-4 carbon atoms; X ^b and Y ^b independently from each other, selected from the group consisting of hydrogen atoms and hydroxy groups; a Z represents a group of the formula NR ^a R ^b , in which R ^a and R ^b , independently from each other, are selected from the group consisting of hydrogen atoms, alkyl groups containing 1-4 carbon atoms; hydroxyalkyl groups containing at least one hydroxy group and 1-4 carbon atoms; or a cyclic amino group containing 3-6 ring atoms, one of which is a nitrogen atom, and the rest are carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts.

Биологическая активность. Biological activity.

Соединения по изобретению проявляют анти-аритмическую активность, которая значительно выше активности известных соединений. Это продемонстрировано следующим испытанием, в котором сравнивается действие (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij(бенз)de(хинолин-II(1H)-он гидрохлорида, полуторагидрата (соединение, полученное в соответствии с методикой примера 1) с действием рацемата такого соединения в отношении аритмии, вызванной миокардиальной ишемией у собак. The compounds of the invention exhibit anti-arrhythmic activity, which is significantly higher than the activity of known compounds. This is demonstrated by the following test, which compares the action of (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo (3,2,1- ij (benz) de (quinolin-II (1H) -one hydrochloride, sesquihydrate (compound obtained in accordance with the procedure of example 1) with the action of the racemate of such a compound against arrhythmia caused by myocardial ischemia in dogs.

Самцов гончих собак массой 8-12 кг анестезировали с помощью центобарбитала натрия (30 мг/кг, внутривенно). Собак помещали в лежачее положение и левую сонную артерию изолировали от окружающих тканей. Затем в левую сонную артерию вводили металлический катетер и его тонкий конец помещали в отверстии сосуда. Далее через металлический катетер и левую сонную артерию вводили стеклянный шарик диаметром 1,7 мм. Введение стеклянного шарика приводило к поднятию ST сегмента с последующей аритмией желудочка сердца за счет инфаркта миокарда. Male beagle dogs weighing 8-12 kg were anesthetized with sodium centobarbital (30 mg / kg, intravenously). Dogs were placed in a supine position and the left carotid artery was isolated from surrounding tissues. Then, a metal catheter was inserted into the left carotid artery and its thin end was placed in the opening of the vessel. Then, a glass ball with a diameter of 1.7 mm was inserted through a metal catheter and left carotid artery. The introduction of a glass ball led to an increase in the ST segment, followed by cardiac ventricular arrhythmia due to myocardial infarction.

Собаки использовались в сознательном состоянии в течение 24 ч после проявления миокардиальной ишемии, когда степень аритмии превышала 70% Степень аритмии рассчитывали как частное от деления числа аритмий на общее количество биений сердца в минуту. Dogs were used in a conscious state for 24 hours after the onset of myocardial ischemia, when the degree of arrhythmia exceeded 70%. The degree of arrhythmia was calculated as the quotient of dividing the number of arrhythmias by the total number of heartbeats per minute.

На фиг. 1 и 2 показано развитие аритмии во времени после единичного внутривенного применения соединения примера 1 и рацемата соответственно. Оба вещества понижали число аритмий в минуту. Однако в отношении подавления аритмий действие соединения примера 1, применяемого внутривенно в количестве 2,5 мг/кг, оказалось сравнимым с действием рацемата, применяемого внутривенно в количестве 5,0 мг/кг. Эти данные подтверждают тот факт, что по анти-аритмическому действию соединения примера 1 примерно в 2 раза сильнее рацемата. In FIG. 1 and 2 show the development of arrhythmia over time after a single intravenous administration of the compound of Example 1 and the racemate, respectively. Both substances lowered the number of arrhythmias per minute. However, with respect to suppressing arrhythmias, the effect of the compound of Example 1, administered intravenously in an amount of 2.5 mg / kg, was comparable to the action of the racemate used intravenously in an amount of 5.0 mg / kg. These data confirm the fact that the anti-arrhythmic action of the compounds of example 1 is approximately 2 times stronger than the racemate.

Соединения изобретения могут быть сформированы для терапевтического применения в различные традиционные рецептуры причем выбор конкретной рецептуры зависит от способа применения. Так, например, в случае орального применения соединения могут быть сформированы в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов. В случае парэнтерального применения могут быть сформированы совместно со средой для инъекций, предназначенной для подкожных и внутривенных инъекций; Могут также использоваться рецептуры в виде свечей. Обычно и предпочтительно соединения смешивают с различными общепринятыми носителями и разбавителями, например с солюбилизирующими агентами, суспендирующими агентами, эксцепиентами, связующими агентами, дезинтегрирующими агентами и необязательно с другими терапевтически-активными веществами. Дозировка может меняться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и массы тела пациента, а также от природы и тяжести нарушения, способа и формы применения, однако подходящие дозы для взрослого пациента составляют 20-200 мг в день, и они могут применяться в виде единичной дозировки для раздельных дозировок. The compounds of the invention may be formulated for therapeutic use in various conventional formulations, the choice of a particular formulation depending on the mode of use. So, for example, in the case of oral administration, the compounds can be formed in the form of tablets, capsules, powders or syrups. In the case of parenteral administration, they can be formed together with an injection medium intended for subcutaneous and intravenous injections; Candle formulations may also be used. Typically and preferably, the compounds are mixed with various conventional carriers and diluents, for example, solubilizing agents, suspending agents, excipients, binding agents, disintegrating agents, and optionally other therapeutic actives. The dosage may vary depending on the symptoms of the disease, the age and body weight of the patient, as well as the nature and severity of the disorder, the method and form of use, however, suitable doses for an adult patient are 20-200 mg per day, and they can be used as a unit dosage for separate dosages.

П р и м е р 1. Полуторагидрат гидрохлорида (3aR:4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-II/IH/она
I(a) (R) Бензил(Е)-3-/1-2/-циклогексен-I-ил/ацетил-4- метокси-IH-индол-3-ил/пропеноат.PRI me R 1. The sesquihydrate hydrochloride (3aR: 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo (3,2,1 -ij / benz / de / quinolin-II / IH / she
I (a) (R) Benzyl (E) -3- (1-2) -cyclohexen-I-yl / acetyl-4-methoxy-IH-indol-3-yl / propenoate.

2,18 г гидрида натрия (в виде 55 мас. суспензии в минеральном масле (добавляли в раствор 27,7 г бензил(E)-3-/4-метокси-IH-индол-3-ил)-пропеноата в 180 мл тетрагидрофурана, охлаждая систему льдом и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К концу этого времени раствор 14,42 г (R/-2-циклогексенилацетил хлорида (полученного в соответствии с препаративным примером 2) и 7,7 мл тетрагидрофурана добавляли к смеси и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждая систему льдом. После этого реакционную смесь переливали в 900 мл разбавленного водного раствора хлористоводородной кислоты и полученную систему несколько раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена и к полученному в результате раствору добавляли 400 мл диизо-пропилового эфира. Выпавший осадок сушили с получением 34,13 г целевого соединения, т. пл. 122-123^оС.2.18 g of sodium hydride (in the form of 55 wt. Suspension in mineral oil (27.7 g of benzyl (E) -3- / 4-methoxy-IH-indol-3-yl) -propenoate in 180 ml of tetrahydrofuran was added to a solution cooling the system with ice and the resulting mixture was stirred for 30 minutes, at the end of this time, a solution of 14.42 g (R / -2-cyclohexenylacetyl chloride (prepared according to Preparative Example 2) and 7.7 ml of tetrahydrofuran were added to the mixture and the resulting the mixture was stirred for 1 h while cooling the system with ice, after which the reaction mixture was poured into 900 ml of diluted aqueous solution hydrochloric acid and the resulting system were extracted several times with methylene chloride. The combined extracts were washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride in this order, then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 200 ml of chloride methylene and 400 ml of diisopropyl ether were added to the resulting solution. The precipitate was dried to obtain 34.13 g of the target compound, so pl. 122-123 ^about S.

Масс-спектр (m/e):429 (М⁺).Mass spectrum (m / e): 429 (M ⁺ ).

Вычислено, С 75,50; Н 6,34; N 3,26
C₂₇H₂NO₄
Найдено, С 75,43; Н 6,28; N 3,27.Calculated, C 75.50; H 6.34; N 3.26
C ₂₇ H ₂ NO ₄
Found, C 75.43; H 6.28; N, 3.27.

Удельное вращение: [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{D}}$ -55,6^o /c1,01, СHСl₃).Specific Rotation: [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{25}}{\text{D}}$ -55.6 ^o / c1.01, CHCl ₃ ).

Спектр ЯМР (CDCl₃), δ, ч/млн.1,0 2,3 (6Н, мультиплет); 2,6-3,0 (3Н, мультиплет); 3,93 (3Н, синглет); 5,25 (2Н синглет); 5,6-5,9 (2Н, мультиплет); 6,50 (1Н, дублет, 1 17 Гц); 6,77 (1Н, дублет, 1 8 Гц); 7,1-7,6 (6Н, мультиплет); 7,70 (1Н, синглет); 8,12 (1Н, дублет, 1 17 Гц) 8,33 (1Н, дублет, 1 17 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ), δ, ppm: 1.0 2.3 (6H, multiplet); 2.6-3.0 (3H, multiplet); 3.93 (3H, singlet); 5.25 (2H, singlet); 5.6-5.9 (2H, multiplet); 6.50 (1H, doublet, 1 17 Hz); 6.77 (1H, doublet, 1 8 Hz); 7.1-7.6 (6H, multiplet); 7.70 (1H, singlet); 8.12 (1H, doublet, 1 17 Hz); 8.33 (1H, doublet, 1 17 Hz).

ИК-спектр (КВr) ν_max см^-1 1704.IR spectrum (KBr) ν _max cm ^-1 1704.

1(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 11, 12, 12а, 12b Декагидро-6-метокси-11-оксоиндоло [3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновая кислота. 1 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 11, 12, 12a, 12b Decahydro-6-methoxy-11-oxoindolo [3,2,1-ij) benz [de] -quinoline-4-carboxylic acid.

32,2 г (R) бензил (Е)-3-(1-)2-циклогексен-1-ил)- ацетил-4-метокси-1Н-индол-3-ил(пропеноата), полученного как описано на стадии (а), суспендируют в 140 мл мезитилена, а затем суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. К концу этого времени ей дают остыть до 60^оС, а затем добавляют 8,5 мл и раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь перемешивают при 85^оС в течение 1 ч, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 36,7 г сложного эфира в виде желтого масла, элюированного из этих фракций смесью 3:1 по объему циклогексана и этилацетата.32.2 g of (R) benzyl (E) -3- (1-) 2-cyclohexen-1-yl) -acetyl-4-methoxy-1H-indol-3-yl (propenoate) obtained as described in step ( a), suspended in 140 ml of mesitylene, and then the suspension is heated at the boil under reflux for 24 hours. At the end of this time, it is allowed to cool to 60 ^° C, and then 8.5 ml and a solution of hydrogen chloride in dioxane are added. Then, the resulting mixture was stirred at 85 ^{° C} for 1 hour, after which the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 36.7 g of an ester as a yellow oil, eluted from these fractions with a 3: 1 mixture by volume of cyclohexane and ethyl acetate.

Весь этот маслянистый продукт растворяют в 320 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч в присутствии 1,70 г 10% мол./мол. палладия на угле в атмосфере водорода. Затем добавляют 250 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 60^оС в течение 1 ч, а затем фильтруют до удаления катализатора. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, полученный кристаллический остаток промывают этилацетатом. После того, как остаток высушен получают 21,4 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 288-292С.All this oily product was dissolved in 320 ml of tetrahydrofuran, and the resulting solution was stirred vigorously at room temperature for 8 hours in the presence of 1.70 g of 10 mol% / mol. palladium on carbon in a hydrogen atmosphere. Then 250 ml of dimethylformamide and the resulting mixture was stirred at ⁶⁰ ° C for 1 hour and then filtered to remove the catalyst. The solvent was removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, and the obtained crystalline residue was washed with ethyl acetate. After the residue is dried, 21.4 g of the title compound are obtained, m.p. 288-292C.

Удельное вращение [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ + 104,9^o (c= 1,02, диметилформамид).Specific rotation [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ + 104.9 ^o (c = 1.02, dimethylformamide).

Масс-спектр (м/е):339 (М⁺)
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ млн. дол. (м.д.) 0,6-1,7 (6Н, м) 2,10-2,25 (1Н,м), 2,40-2,55 (2Н,м) 2,8-2,9 (2Н,м) 3,05-4,35 (3Н, м) 3,86 (3Н,с) 6,78(1Н, д J=8 Гц) 7,16 (1Н,т, J 8 Гц) 7,83 (1Н, д, J 8 Гц).Mass spectrum (m / e): 339 (M ⁺ )
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide) δ ppm (ppm) 0.6-1.7 (6H, m) 2.10-2.25 (1H, m), 2.40-2.55 (2H, m) 2.8-2.9 (2H, m) 3.05-4.35 (3H, m) 3.86 (3H, s) 6.78 (1H, d J = 8 Hz) 7.16 (1H, t, J 8 Hz) 7 83 (1H, d, J = 8 Hz).

ИК-спектр (KBr/ν_max, см^-1 3100, 1736, 1671
1(с) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Бензилоксикарбниламино-2,3,3а-4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метоксииндоло (3,2,1-ij (бенз(де)- хинолин-11(1Н)-он.IR spectrum (KBr / ν _max , cm ^-1 3100, 1736, 1671
1 (s) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Benzyloxycarbnylamino-2,3,3a-4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo (3,2,1-ij (benz (de ) - quinoline-11 (1H) -one.

5,4 мл тетрагидрофурана и 4,6 мл этилхлорформата добавляют к суспензии 11,05 г (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1,2,3,3а,4,5,11,12-12а, 12b-декагидро-6-метокси-11-оксоиндало (3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (b) в 88 мл ацетона при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют раствор 3,14 г азида натрия в 19 мл воды. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения 16,4 г азида кислоты в виде бесцветных кристаллов. Весь этот азид кислоты суспендируют в 100 мл толуола и полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К концу этого времени к суспензии добавляют 8,8 мл бензилового спирта и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отделяют от растворителя перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 циклогексан-этилацетат в качестве растворителя. Полученный неочищенный продукт повторно осаждают из смеси метиленхлорид и диизопропилового эфира до получения 10,8 г указанного в заглавии соединения. Оптическая чистота полученного продукта около 70% ее. После перекристаллизации из смеси метиленхлорида и этилацетата для удаления 2,63 г рацемата получают 7,87 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 222-224^оС с оптической чистотой более 96% ее из маточного раствора.5.4 ml of tetrahydrofuran and 4.6 ml of ethyl chloroformate are added to the suspension of 11.05 g (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1,2,3,3a, 4,5,11,12-12a, 12b-decahydro-6 -methoxy-11-oxoindalo (3,2,1-ij) benz [de] -quinoline-4-carboxylic acid obtained in step (b) in 88 ml of acetone under ice-cooling. Then the resulting mixture was stirred for 30 minutes, after which a solution of 3.14 g of sodium azide in 19 ml of water was added. Then, the resulting mixture was stirred for 1 h while cooling with ice, after which it was poured into water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain 16.4 g of acid azide as colorless crystals. All this acid azide is suspended in 100 ml of toluene and the resulting suspension is heated at the boil under reflux for 1.5 hours. At the end of this time, 8.8 ml of benzyl alcohol is added to the suspension and the resulting mixture is heated at the boil under reflux for 5 h. Then the reaction mixture was separated from the solvent by distillation under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using a 3: 1 mixture of cyclohexane-ethyl acetate as a solvent. The resulting crude product was reprecipitated from a mixture of methylene chloride and diisopropyl ether to obtain 10.8 g of the title compound. The optical purity of the obtained product is about 70% of it. After recrystallization from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate to remove 2.63 g of the racemate, 7.87 g of the title compound, mp. 222-224 ^about With an optical purity of more than 96% of it from the mother liquor.

Удельное вращение [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ +88,6 (с1,00 СНСl₃).Specific rotation [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ +88.6 (c1.00 CHCl ₃ ).

Масс-спектр (м/е):444 (М⁺).Mass spectrum (m / e): 444 (M ⁺ ).

Вычислено, С 72,95; Н 6,35; N 6,30. Calculated, C 72.95; H 6.35; N, 6.30.

С₂₇Н₂₈N₂O₄.C ₂₇ H ₂₈ N ₂ O ₄ .

Найдено, С 72,87; Н 6,27; N 6,32
ИК-спектр (КВr/ ν_макс, см^-1: 3370, 1721, 1711
Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д.Found, C, 72.87; H 6.27; N, 6.32
IR spectrum (KBr / ν _max , cm ^-1 : 3370, 1721, 1711
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm

0,9-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 2,9-3,2 (4Н,м) 3,87 (3Н,с) 4,05--4,15 (1Н,м) 5,0-5,2 (3Н,м) 6,69 (1Н, д, I 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 7,3-7,4 (5Н,м) 7,99 (2Н, д, J 8 Гц)
1(d) (3аR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- индоло (3,2,1-ij) бенз (де) хинолин-11(1Н)-он-гидрохлоринсесквигидрат.0.9-1.7 (6H, m) 2.1-2.4 (2H, m) 2.67 (1H, doublet of doublets, J 2 & 17 Hz) 2.9-3.2 (4H, m ) 3.87 (3H, s) 4.05-4.15 (1H, m) 5.0-5.2 (3H, m) 6.69 (1H, d, I 8 Hz) 7.20 ( 1H, t, J 8 Hz) 7.3-7.4 (5H, m) 7.99 (2H, d, J 8 Hz)
1 (d) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo (3,2,1-ij) benz (de) quinoline-11 (1H) -one-hydrochloro-inesquihydrate.

35 мл 1М раствора трибромида бора в метиленхлориде добавляют к суспензии 4,52 г (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-бензилоксикарбониламино-2,3,3а,4,5,12,12a, 12b-октагидро-6-метоксииндоло-[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-она, полученного как указано на стадии (с) в 35 мл метиленхлорида при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К концу этого времени ее выливают в 180 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и затем суспендируют в 35 мл метанола. Затем к суспензии добавляют 3,5 мл 4н, раствора хлористого водорода в диоксане, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К концу этого промежутка времени добавляют 70 мл диизопропилового эфира, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и повторно осаждают из метанола и этилацетата, до получения 3,32 г указанного в заглавии соединения, т. плавления 260-265^оС (с разложением).35 ml of a 1M solution of boron tribromide in methylene chloride are added to a suspension of 4.52 g (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-benzyloxycarbonylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo - [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) -one obtained as indicated in step (c) in 35 ml of methylene chloride under ice-cooling, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours By the end of this time, it was poured into 180 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and then suspended in 35 ml of methanol. Then, 3.5 ml of 4N, a solution of hydrogen chloride in dioxane was added to the suspension, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. At the end of this period of time, 70 ml of diisopropyl ether was added, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and reprecipitated from methanol and ethyl acetate to yield 3.32 g of the title compound, mp. Melting point 260-265 ^C. (with decomposition).

Удельное вращение [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ +65,8^o (с0,501, метанол)
Масс-спектр (м/е) 296 (М⁺)
Вычислено, C 60,08; H 6,72; N 7,78; Cl 9,85.Specific rotation [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{24}}{\text{D}}$ +65.8 ^o (s0.501, methanol)
Mass spectrum (m / e) 296 (M ⁺ )
Calculated, C 60.08; H 6.72; N, 7.78; Cl 9.85.

C₁₈H₂₀N₂O₂ HCl ·3/2H₂O/
Найдено, С 59,94; Н 6,62; N 7,79; Сl 9,87.C ₁₈ H ₂₀ N ₂ O ₂ HCl 3 / 2H ₂ O /
Found, C 59.94; H, 6.62; N, 7.79; Cl 9.87.

ИК-спектр (КВr) макс см^-1: 3340, 1714
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид), δ м.д. 0,7-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,57 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 3,0-3,3 (5Н,м), 6,68 (1Н,д,J 8 Гц), 7,04 (1Н,т,J 8 Гц) 7,71 (1Н,д,J 8 Гц), 8,30 (3Н,с), 9,81 (1Н,с).IR Spectrum (KBr) max cm ^-1 : 3340, 1714
NMR spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide), δ ppm 0.7-1.7 (6H, m) 2.1-2.4 (2H, m) 2.57 (1H, doublet of doublets, J 2 & 17 Hz) 3.0-3.3 (5H, m ), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.04 (1H, t, J 8 Hz) 7.71 (1H, d, J 8 Hz), 8.30 (3H, s), 9 81 (1H, s).

П р и м е р 2. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4 -Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло [3-2-1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат. PRI me R 2. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo [3-2-1-ij ] benz [de] quinoline-11 (1H) -hydrochloride sesquihydrate.

Этот пример иллюстрирует получение того же продукта, что и в примере 1) d), но другим способом. This example illustrates the receipt of the same product as in example 1) d), but in a different way.

2(а) (R)-пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил/пропеноат. 2 (a) (R) -para-methoxybenzyl (E) -3- (4-benzyloxy-1- (2-cyclohexen-1-yl (acetyl-1H-indol-3-yl / propenoate.

Повторяют способ примера 1(а) за исключением того, что 4,73 г пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1Н-индол-3-ил/про- пеноата подвергают взаимодействию с 1,84 г (R)-2-циклогексенилацетилхлорида до получения 5,2 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 155-157^оС.The method of Example 1 (a) is repeated except that 4.73 g of para-methoxybenzyl (E) -3- (4-benzyloxy-1H-indol-3-yl / propenoate are reacted with 1.84 g (R ) -2-tsiklogeksenilatsetilhlorida to give 5.2 g of the title compound, m.p. 155-157 ° ^C.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,3-1,8 (6Н,м) 1,9-2,1 (3Н,м) 3,81 (3Н, с) 5,15 (2Н, с) 5,25 (3Н,с) 5,6-5к,8 (2Н,м) 6,44 (1Н,d, J 16 Гц) 6,83 (1Н,d,J 8 Гц) 6,87 (1Н,d, J 8 Гц) 7,2-7,4 (6Н,м) 7,50 (1Н,д, J 8 Гц) 7,69 (1Н,с) 8,11 (1Н,d, J 8 Гц) 8,35 (1Н, d, J 16 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 1.3-1.8 (6H, m) 1.9-2.1 (3H, m) 3.81 (3H, s) 5.15 (2H, s) 5.25 (3H, s) 5, 6-5k, 8 (2H, m) 6.44 (1H, d, J 16 Hz) 6.83 (1H, d, J 8 Hz) 6.87 (1H, d, J 8 Hz) 7.2- 7.4 (6H, m) 7.50 (1H, d, J 8 Hz) 7.69 (1H, s) 8.11 (1H, d, J 8 Hz) 8.35 (1H, d, J 16 Hz).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν _макс см^-1: 1710, 1697
2(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 6-бензилокси-1,2,3,3а,4,5,11,12,12а, 12b-декагидро-11-оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 4-карбоновая кислота.IR absorption spectrum (KBr) ν _max cm ^-1 : 1710, 1697
2 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 6-benzyloxy-1,2,3,3a, 4,5,11,12,12a, 12b-decahydro-11-oxoindolo [3,2,1-ij ] benz [de] quinoline-4-carboxylic acid.

3,50 г (R)-пара-метоксибензин-(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил(пропеноата, полученного на стадии (а), суспендируют в 35 мл мезитилена, и полученную суспензию нагревают на масляной бане при 170^оС в течение 25 ч. К концу этого времени полученную смесь охлаждают, и к ней добавляют 2,8 мл 4н.раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 85^оС в течение 4 ч, после чего оставляют выстаиваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром до получения 2,02 г указанного в заглавии соединения, т.пл. 269-271^оС (после перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа).3.50 g of (R) -para-methoxybenzin- (E) -3- (4-benzyloxy-1- (2-cyclohexen-1-yl (acetyl-1H-indol-3-yl (propenoate obtained in step ( a) suspended in 35 ml of mesitylene, and the suspension was heated in an oil bath at ¹⁷⁰ ° C for 25 hours. at the end of this time the mixture was cooled, and thereto was added 2.8 ml 4n.rastvora hydrogen chloride in dioxane. Then the resulting mixture was heated in an oil bath at 85 ^{° C} for 4 hours, then allowed to stand overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, etc. washed with diethyl ether to obtain 2.02 g of the title compound, m.p. 269-271 ^{° C} (after recrystallization from a mixture of ethanol and chloroform).

Удельное вращение [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ +89-4^o/C0,507, диметилсульфоксид)
Масс-спектр (м/е) 415 (М⁺).Specific rotation [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ + 89-4 ^o / C0.507, dimethyl sulfoxide)
Mass spectrum (m / e) 415 (M ⁺ ).

Вычислено, С 75,16; Н 6,07; N 3,37. Calculated, C 75.16; H, 6.07; N, 3.37.

С₂₆Н₂₅NO₄.C ₂₆ H ₂₅ NO ₄ .

Найдено, С 75,20; Н 6,02; N 3,55. Found, C 75.20; H, 6.02; N, 3.55.

ИК-спектр (КВr) ν _макс см^-1 1732, 1700, 1673
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д. 0,6-1,7 (6Н,м) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,7-2,9 (2Н,м) 3,0-3,4 (3Н,м) 5,20(2Н,с) 6,91 (1Н, д,J 8 Гц) 7,16 (1Н,т J 8Гц) 7,3-7,6 (5Н,м) 7,84 (1Н,д,J 8 Гц) 12,4 (1Н, шир.с)
2(с) (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-5-бензилоксикарбонил- амино-2,3,3а, 4,5,12, 12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1- ij]бенз-[де]хинолин-11 (1Н)-он.IR Spectrum (KBr) ν _max cm ^-1 1732, 1700, 1673
NMR spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide) ppm 0.6-1.7 (6H, m) 2.1-2.3 (1H, m) 2.4-2.6 (2H, m) 2.7-2.9 (2H, m) 3, 0-3.4 (3H, m) 5.20 (2H, s) 6.91 (1H, d, J 8 Hz) 7.16 (1H, t J 8Hz) 7.3-7.6 (5H, m) 7.84 (1H, d, J 8 Hz) 12.4 (1H, br s)
2 (c) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -6-benzyloxy-5-benzyloxycarbonyl-amino-2,3,3a, 4,5,12, 12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz- [de] quinolin-11 (1H) -one.

По способу примера 1 (с) получают 402 мг указанного в заглавии соединения из 830 мг (3аR,4R,12aR, 12bS)-6-бензил-окси-1,2,3,3а,4,5,12,12а,12b-декагидро-11- оксоиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-4-карбо- новой кислоты (полученной на стадии (о) ранее. By the method of Example 1 (c), 402 mg of the title compound is obtained from 830 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -6-benzyl-hydroxy-1,2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b -decahydro-11-oxoindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinoline-4-carboxylic acid (obtained in step (o) previously.

Удельное вращение [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 90,0^o (с1,00 CHCl₃).Specific rotation [α $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ 90.0 ^° (c 1.00 CHCl ₃ ).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н,дублет дублетов, J 2 И 17 Гц) 2,9-3,0 (2Н,м) 3,1-3,25 (2Н,м) 4,0-4,1 (1Н,м) 5,0-5,2 (2Н,м) 5,15 (2Н,с), 6,78 (1Н,д,J=8 Гц) 7,20-7,5 (10Н,м) 8,02 (1Н,д,J 8 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 0.8-1.8 (6H, m) 2.1-2.4 (2H, m) 2.67 (1H, doublet of doublets, J 2 AND 17 Hz) 2.9-3.0 (2H, m ) 3.1-3.25 (2H, m) 4.0-4.1 (1H, m) 5.0-5.2 (2H, m) 5.15 (2H, s), 6.78 ( 1H, d, J = 8 Hz) 7.20-7.5 (10H, m) 8.02 (1H, d, J 8 Hz).

2(d) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат. 2 (d) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo [3,2,1-ij] benz [ de] quinoline-11 (1H) -hydrochloride sesquihydrate.

402 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-бензилоксикарбонил-амино- 2,3,3а, 4,5,12,12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз- [де]хинолин-11(1Н)-она полученного на стадии (с), суспендируют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды. Эту суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг 10% мол./мол. палладия на угле в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с небольшим количеством этанола до осаждения кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают 252 мг указанного в заглавии соединения. 402 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -6-benzyloxy-4-benzyloxycarbonyl-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz- The [de] quinolin-11 (1H) -one obtained in step (c) is suspended in a mixture of 10 ml of ethanol and 10 ml of water. This suspension is intensively stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere and in the presence of 0.25 ml of concentrated hydrochloric acid and 400 mg of 10 mol% / mol. palladium-carbon for 2 hours. At the end of this time, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, and the residue was triturated with a small amount of ethanol until crystals precipitated. These crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and 252 mg of the title compound was obtained.

Свойства продукта идентичны свойствам продукта полученного в примере (1d), и этот продукт используют в примере 6 вместо продукта примера 1(d). Product properties are identical to those obtained in example (1d), and this product is used in example 6 instead of the product of example 1 (d).

П р и м е р 3. (3аR,4R,12aR,12bS) -2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- 4 -(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз- [де]-хинолин-11-(1Н)- он-гидрохлорид. PRI me R 3. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxy-4 - (pyrrolidin-1-yl / indolo [3,2,1-ij) benz- [de] -quinolin-11- (1H) -one hydrochloride.

3-а) (3аR,4R,12aR,12bS-4-амино-2,3,3a,4,5,12,12а,12b-октагидро- 6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-моногидрат. 3-a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS-4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo [3,2,1-ij] benz [de ] quinoline-11 (1H) -one monohydrate.

9,6 г (3aR,4R,12aR,12bS)-4-бензилоксикарбонил-амино-2,3,3а- 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij)бенз[де] хи-нолин -11-(1Н)-она, полученного в примере 1(с), растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 2,5 г 10% мол./мол. палладия на угле в течение 7 ч. К концу этого промежутка времени добавляют метанол для того, чтобы растворить выпавшие в осадок кристаллы. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель удаляют из фильтрата, выпаривая его при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом, а образующиеся кристаллы собирают фильтрованием до получения 5,33 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл.77-79^оС.9.6 g (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-benzyloxycarbonyl-amino-2,3,3- 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo [3,2,1-ij) The benz [de] chinolin -11- (1H) -one obtained in Example 1 (c) is dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran. Then this solution is stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere and in the presence of 2.5 g of 10 mol% / mol. palladium on charcoal for 7 hours. Methanol is added to the end of this period to dissolve the precipitated crystals. The catalyst was removed by filtration, the solvent was removed from the filtrate, evaporating it under reduced pressure. The residue was triturated with ethanol, and the resulting crystals were collected by filtration to obtain 5.33 g of the title compound as crystals t.pl.77-79 ^C.

Масс-спектр (м/е) 310 (М⁺).Mass spectrum (m / e) 310 (M ⁺ ).

Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53
С₁₉Н₂₂N₂Н₂O.Calculated, C 69.49; H 7.37; N 8.53
C ₁₉ H ₂₂ N ₂ H ₂ O.

Найдено, С 69,24; Н 7,30; N 8,35. Found, C, 69.24; H, 7.30; N, 8.35.

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1 3350, 1704
Спектр ЯМР (гексадейтеродиметилсульфоксид) δ, м.д. 0,6-1,6 (6Н,м) 1,8-2,2 (2Н,м) 2,51 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц). 2,69 (1Н,д,J 18 Гц) 2,81 (1Н, дублет триплетов, J=4 и 17 Гц) 3,11 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (2Н,м) 6,78 (1Н, д,J 8 Гц) 7,14 (1Н,т, J 8 Гц) 7,84 (1Н,д, J 8 Гц).IR absorption spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 3350, 1704
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (hexadeuterodimethyl sulfoxide) δ, ppm 0.6-1.6 (6H, m) 1.8-2.2 (2H, m) 2.51 (1H, doublet of doublets, J = 2 & 17 Hz). 2.69 (1H, d, J 18 Hz) 2.81 (1H, doublet of triplets, J = 4 and 17 Hz) 3.11 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.1-3.4 ( 2H, m) 6.78 (1H, d, J 8 Hz) 7.14 (1H, t, J 8 Hz) 7.84 (1H, d, J 8 Hz).

3(b) (3aR, 4R, 12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-метокси-4- (пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин -11-(1Н)-он. 3 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -2,3,3a, 4,5,12, 12a, 12b-octahydro-6-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl / indolo [3,2 , 1-ij) benz [de] quinoline -11- (1H) -one.

403 мг бикарбоната натрия добавляют к раствору 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н) она, полученного на стадии (а), и 1,48 г 1,4-диидобутана в 30 мл бензола, полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанол и водного аммиака, до получения 343 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 184-187^оС.403 mg of sodium bicarbonate is added to a solution of 500 mg of (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo [3,2,1 -ij] benz [de] quinolin-11 (1H) it obtained in stage (a) and 1.48 g of 1,4-diidobutane in 30 ml of benzene, the resulting mixture was heated at the boil under reflux for 19 h. At the end of this time, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then the residue was purified by silica gel column chromatography using a 100: 10: 1 by volume mixture of methylene chloride, ethanol, and aqueous ammonia as an eluent to obtain 343 g of the title compound as crystals that melted. at 184-187 ^about C.

Масс-спектр (м/е) 364 (М⁺)
ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс,см^-1 1702
Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,9-1,9 (10Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,4-2,5 (1Н,м) 2,62 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц)
2,6-2,8 (4Н,м) 2,81 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,26 (1Н,д J 19 Гц) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,88 (3Н,с) 6,68 (1Н,д,J 8 Гц) 7,15 (1Н,т, J8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц)
3(с) (3aR, 4R,12aR,12bS(4-2-3-3a-4-5-12-12a-12b-октагидро-6- гидрокси-4-(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин -11(1Н)он-гидрохлорид.Mass spectrum (m / e) 364 (M ⁺ )
IR absorption spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 1702
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 0.9-1.9 (10H, m) 2.1-2.4 (2H, m) 2.4-2.5 (1H, m) 2.62 (1H, doublet of doublets, J 2 & 17 Hz )
2.6-2.8 (4H, m) 2.81 (1H, doublet of triplets J 4 and 19 Hz) 2.95 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.26 (1H, d J 19 Hz ) 3.25-3.35 (1H, m) 3.88 (3H, s) 6.68 (1H, d, J 8 Hz) 7.15 (1H, t, J8 Hz) 7.98 (1H, d, J 8 Hz)
3 (s) (3aR, 4R, 12aR, 12bS (4-2-3-3a-4-5-12-12a-12b-octahydro-6-hydroxy-4- (pyrrolidin-1-yl / indolo [3, 2,1-ij] benz [de] quinoline -11 (1H) he-hydrochloride.

470 мг (3aR, 4R, 12aR,12bS/2,3,3a,4, 5,12,12b-октагидро-6-метокси- 4-(пирролидин-1-ил(индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н) -она, полученного на стадии (b), растворяют в 10 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный раствор перемешивают недолго. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения гидрохлорида. К гидрохлориду добавляют 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К концу этого промежутка времени добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом до получения 162 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 235-240^оС.470 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS / 2,3,3a, 4, 5,12,12b-octahydro-6-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl (indolo [3,2,1-ij] The benz [de] quinolin-11 (1H) -one obtained in step (b) is dissolved in 10 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and the resulting solution is stirred for a short time, and the solvent is removed by distillation under reduced pressure to obtain hydrochloride. 4 ml of a 1M solution of boron tribromide in methylene chloride are added under ice-cooling, and the resulting mixture is stirred overnight at room temperature. At the end of this period, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was triturated with ethanol to obtain 162 mg of the title compound as crystals with mp 235-240 ^about C.

Масс-спектр (м/е):350 (М⁺).Mass spectrum (m / e): 350 (M ⁺ ).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс,см^-1: 3460, 1695.IR absorption spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 : 3460, 1695.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,7-1,6 (6Н, м) 1,8-2,1 (4Н,м) 2,2-2,4 (1Н,м) 2,5-2,6 (2Н,м) 3,02 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (5Н,м) 3,6-3,8 (3Н,м) 6,69 (1Н,д,J 8 Гц), 7,05 (1Н,т.J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,80 (1Н,с) 9,22 (1Н,с). NMR spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide) δ ppm 0.7-1.6 (6H, m) 1.8-2.1 (4H, m) 2.2-2.4 (1H, m) 2.5-2.6 (2H, m) 3, 02 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.1-3.4 (5H, m) 3.6-3.8 (3H, m) 6.69 (1H, d, J 8 Hz), 7 05 (1H, t. J 8 Hz) 7.71 (1H, d, J 8 Hz) 9.80 (1H, s) 9.22 (1H, s).

П р и м е р 4. (3аR,4R,12aR,12bS)-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- гидрокси-4-бис(2-гидроксиэтил/аминоиндолo[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид. PRI me R 4. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxy-4-bis (2-hydroxyethyl / aminoindolo [ 3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) -one hydrochloride.

4(а) (3аR, 4R, 12aR,12bS(2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-4- бис(2-гидрокси-этил)амино-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз- [де] хинолин-11(1Н)-он. 4 (a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS (2,3,3a, 4,5,12, 12a, 12b-octahydro-4-bis (2-hydroxy-ethyl) amino-6-methoxyindolo [3,2 , 1-ij] benz- [de] quinolin-11 (1H) -one.

По способу примера 3(b), но используя 500 мг (3аR,4R,12aR,12bS(4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метокси- индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного по способу примера 3(а), и 1,25 мл 2-индоэтанола, получают 400 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т. пл. 184-188^оС.According to the method of example 3 (b), but using 500 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS (4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxy-indolo [3 , 2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) -one obtained by the method of Example 3 (a) and 1.25 ml of 2-indoethanol, 400 mg of the title compound are obtained in the form of crystals with t pl. 184-188 ^o C.

Масс-спектр (м/e) 398 (М⁺).Mass spectrum (m / e) 398 (M ⁺ ).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1: 3410, 1700.IR absorption spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 : 3410, 1700.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm

0,8-1,8 (6Н, м) 2,1-2,3 (2Н, м) 2,3-2,7) (2Н, шир.с) 2,65 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,84 (4Н,т. J 5,5 Гц) 2,97 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,01-3,15 (3Н,м) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,59 (4Н,т, J 5,5 Гц) 3,89 (3Н,с) 6,71 (1Н,д), J 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц). 0.8-1.8 (6H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 2.3-2.7) (2H, br s) 2.65 (1H, doublet of doublets J 2 and 17 Hz) 2.84 (4H, t. J 5.5 Hz) 2.97 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.01-3.15 (3H, m) 3.25-3.35 (1H, m) 3.59 (4H, t, J 5.5 Hz) 3.89 (3H, s) 6.71 (1H, d), J 8 Hz) 7.20 (1H, t, J 8 Hz) 8.02 (1H, d, J = 8 Hz).

4(b) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-гидрокси-4- бис(2-гидроксиэтил(аминоиндоло[3,2,1-ij]бенз-[де]-хинолин- 11(1Н)-он-гидрохлорид. 4 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 2,3,3a, 4,5,12, 12a, 12b-octahydro-6-hydroxy-4-bis (2-hydroxyethyl (aminoindolo [3,2,1 -ij] benz- [de] -quinoline-11 (1H) -one-hydrochloride.

По способу примера 3(с), но используя 383 мг (3аR,4R,12aR,12bS)2,3,3а, 4,5,12, 12а, 12b-октагидро-4- бис(2-гидроксиэтил)-амино-6-метоксисиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного на стадии (а), получают 184 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 140-145^оС (с разложением).According to the method of example 3 (c), but using 383 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 2,3,3a, 4,5,12, 12a, 12b-octahydro-4-bis (2-hydroxyethyl) amino 6-methoxysindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) she obtained in stage (a), receive 184 mg of the title compound in the form of crystals with so pl. 140-145 ^about With (decomposition).

Масс-спектр (м/е) 384 (М⁺ НСl).Mass spectrum (m / e) 384 (M ⁺ HCl).

ИК-спектр поглощения (КВr ν_макс см^-1: 3230, 1703.IR absorption spectrum (KBr ν _max cm ^-1 : 3230, 1703.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 2,20-2,33 (1Н:м) 2,5-2,6 (1Н,м) 2,7-2,8 (1Н,м) 3,07 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,30-3,95 (12Н,м) 5,3-5,5 (2Н,м) 6,68 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,30 (1Н, шир, с) 9,81 (1Н,с). NMR spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide) δ ppm 0.6-1.7 (6H, m) 2.20-2.33 (1H: m) 2.5-2.6 (1H, m) 2.7-2.8 (1H, m) 3, 07 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.30-3.95 (12H, m) 5.3-5.5 (2H, m) 6.68 (1H, d, J 8 Hz) 7, 05 (1H, t, J 8 Hz) 7.71 (1H, d, J 8 Hz) 9.30 (1H, broad, s) 9.81 (1H, s).

П р и м е р 5. (3аR,4R,12bS(-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин 11(1Н)-он-гидрохлорид. 5(а) (3аR, 4R,12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де] хинолин-11(1Н)он. PRI me R 5. (3aR, 4R, 12bS (-4-dimethylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinoline 11 (1H) -one-hydrochloride. 5 (a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-dimethylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro 6-methoxyindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) he.

Смесь 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-он, полученного по способу примера 3(а), 653 мг формалина (37%-ный водный формальдегид) и 0,298 мл муравьиной кислоты нагревают на масляной бане при 100^оС в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанола и водного аммиака, до получения 227 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества.Mixture of 500 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxyindolo [3,2,1-ij] benz [de ] quinolin-11 (1H) -one, prepared as described in example 3 (a), 653 mg of formalin (37% aqueous formaldehyde) and 0.298 ml of formic acid was heated in an oil bath at ¹⁰⁰ ° C for 2 hours. at the end of At this time, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The resulting extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and water in this order and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of 100: 10: 1 by volume of methylene chloride, ethanol, and aqueous ammonia, to obtain 227 mg of the title compound as an amorphous substance.

Масс-спектр (М/е) 338 (М⁺).Mass spectrum (M / e) 338 (M ⁺ ).

ИК-спектр (КВr) ν_макс, см^-1:1703
Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,5 (3Н,м) 2,40 (6Н,с) 2,62 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,77 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 17 Гц) 3,2-3,3 (1Н,м) 3,22 (1Н, д. J 19 Гц) 3,89 (3Н,c) 6,68 (1Н, д, J 8 Гц) 7,17 (1Н,т. J 8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц).IR spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 : 1703
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 0.8-1.8 (6H, m) 2.1-2.5 (3H, m) 2.40 (6H, s) 2.62 (1H, doublet of doublets J 2 and 17 Hz) 2.77 ( 1H, doublet of triplets J 4 and 19 Hz) 2.95 (1 H, doublet of doublets, J 5 and 17 Hz) 3.2-3.3 (1H, m) 3.22 (1H, d.J 19 Hz) 3 89 (3H, s) 6.68 (1H, d, J 8 Hz) 7.17 (1H, t. J 8 Hz) 7.98 (1H, d, J 8 Hz).

5(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b -октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)- он-гидрохлорид. 5 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-dimethylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo [3,2,1-ij] benz [ de] quinoline-11 (1H) - he-hydrochloride.

По способу, аналогичному способу описанному в примере 3(с) за исключением того, что используют 220 мг (3аR,4R,12aR: 12bS)-D-диметиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метокси-индоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного, как указано на стадии (а), и 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде, получают 163 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 215-217^оС.In a similar manner to that described in Example 3 (c), except that 220 mg (3aR, 4R, 12aR: 12bS) -D-dimethylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b- were used octahydro-6-methoxy-indolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) it, obtained as indicated in step (a), and 4 ml of a 1M solution of boron tribromide in methylene chloride, receive 163 mg of the title compound in the form of crystals with mp. 215-217 ^about S.

Масс-спектр (м/e): 324 (М⁺ НСl)
ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1: 3200, 1697.Mass spectrum (m / e): 324 (M ⁺ HCl)
IR absorption spectrum (KBr) ν _max , cm ^-1 : 3200, 1697.

Спектр ЯМР (CD₃OD) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,3-2,4 (1Н,м) 2,63 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,6-2,8 (1Н,м) 3,03 (6Н,с) 3,09 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,2-3,4 (2Н,с) 3,5-3,7 (2Н,м) 6,65 (1Н,д, J 8 Гц) 7,08 (1Н,т, J 8 Гц) 7,79 (1Н,д, J 8 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CD ₃ OD) δ ppm 0.8-1.8 (6H, m) 2.3-2.4 (1H, m) 2.63 (1H, doublet of doublets J 2 and 17 Hz) 2.6-2.8 (1H, m) 3.03 (6H, s) 3.09 (1H, doublet of doublets J 5 and 17 Hz) 3.2-3.4 (2H, s) 3.5-3.7 (2H, m) 6.65 ( 1H, d, J 8 Hz) 7.08 (1H, t, J 8 Hz) 7.79 (1H, d, J 8 Hz).

П р и м е р 6. (3aR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3в, 4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-1- (1Н)-он-гидрохлорид 6(а) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин-11(1Н)-он. PRI me R 6. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-ethylamino-6-hydroxy-2,3b, 4,5,12,12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-1- (1H) -one-hydrochloride 6 (a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-6-benzyloxy-2,3,3a, 4,5,12,12a , 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij) benz [de] quinolin-11 (1H) -one.

31 мг гидрида натрия (в виде 55% по массе суспензии в минеральном масле) и 191 мг бензилохлорида добавляют в атмосфере азота к раствору 323 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-гидроксиндоло[3,2,1-ij]-бенз[де]хинолин-11(1Н-она, полученного по способу примера 1(b), в 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя метанолом до получения 120 мг указанного в заглавии соединения. 31 mg of sodium hydride (in the form of 55% by weight of a suspension in mineral oil) and 191 mg of benzyl chloride are added in a nitrogen atmosphere to a solution of 323 mg (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-2,3,3a, 4, 5,12,12a, 12b-octahydro-6-hydroxyindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H-one, obtained by the method of Example 1 (b), in 3 ml of dimethylformamide and obtained the mixture was stirred at room temperature overnight, then the reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was removed by distillation. minutes under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with methanol to give 120 mg of the title compound.

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) ν_макс,см^-1: 1700, 3380.IR absorption spectrum (liquid film) ν _max , cm ^-1 : 1700, 3380.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ мд: 0,6-3,5 (16Н,м) 5,09 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,13 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н,м) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц) 6(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.6-3.5 (16H, m) 5.09 (2H, s) 6.71 (1H, d, J 8 Hz) 7.13 (1H, t, J 8 Hz) 7.2-7.6 (5H, m) 8.02 (1H, d, J 8 Hz) 6 (b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -6-benzyloxy-4-ethylamino-2 , 3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) -one.

По способу примера 3(b) получают 320 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества из 450 мг (3аR,4R,12aR,12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)она (полу-ченного на стадии (а) ранее) и 0,4 мл этилиодида. By the method of Example 3 (b), 320 mg of the title compound is obtained as an amorphous substance from 450 mg of (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-amino-6-benzyloxy-2,3,3a, 4,5,12 , 12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz [de] quinolin-11 (1H) it (obtained in step (a) previously) and 0.4 ml of ethyl iodide.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,7-3,3 (15Н,м), 1,10 (3Н,т, J 7Гц) 2,73 (2Н, кв, J7 Гц) 5,11 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,12 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н, м) 8,00 (1Н,д, J8 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 0.7-3.3 (15H, m), 1.10 (3H, t, J 7Hz) 2.73 (2H, q, J7 Hz) 5.11 (2H, s) 6.71 (1H, d , J 8 Hz) 7.12 (1H, t, J 8 Hz) 7.2-7.6 (5H, m) 8.00 (1H, d, J8 Hz).

6(с) (3аR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид. 6 (c) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -4-ethylamino-6-hydroxy-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydroindolo [3,2,1-ij] benz [ de] quinoline-11 (1H) -one hydrochloride.

0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 300 мг 10% мас./мол. палладия на угле добавляют к суспензии 320 мг (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндола[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного на стадии (b), в 10 мл этанола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуры в течение 3 ч в атмосфере водорода. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и осаждают, добавляя диизопропиловый эфир до получения 205 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 255-260^оС (с разложением)
Масс-спектр (м/е): 324 (М⁺ НСl).0.25 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 mg of 10% wt./mol. palladium on carbon is added to a suspension of 320 mg of (3aR, 4R, 12aR, 12bS) -6-benzyloxy-4-ethylamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octahydroindole [3,2,1- ij] benz [de] quinolin-11 (1H) -one obtained in step (b) in 10 ml of ethanol and 10 ml of water, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. At the end of this time, the catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol and precipitated by adding diisopropyl ether to give 205 mg of the title compound, mp. 255-260 ^about With (decomposition)
Mass spectrum (m / e): 324 (M ⁺ HCl).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс см^-1: 1704.IR absorption spectrum (KBr) ν _max cm ^-1 : 1704.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 1,26 (3Н,т, J 7 Гц) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,9-3,3 (6Н,м) 3,5-3,6) (1Н,м) 6,69 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,70 (1Н,д, J 8 Гц) 8,80 (2Н, шир) 9,81 (1Н,с). NMR spectrum (hexadeuterated dimethyl sulfoxide) δ ppm 0.6-1.7 (6H, m) 1.26 (3H, t, J 7 Hz) 2.1-2.3 (1H, m) 2.4-2.6 (2H, m) 2, 9-3.3 (6H, m) 3.5-3.6) (1H, m) 6.69 (1H, d, J 8 Hz) 7.05 (1H, t, J 8 Hz) 7.70 (1H, d, J 8 Hz) 8.80 (2H, broad) 9.81 (1H, s).

П р и м е р получения 1. (R)-2-Циклогексен-1-илуксусная кислота. PRI me R getting 1. (R) -2-Cyclohexen-1-yl-acetic acid.

806 мг орто-нитрофенола добавляют к смеси 19,0 г (R)-2-циклогексен-1-ола оптической чистоты 79% ее (полученного по способу, аналогичному описанному в Chemistry Letters 829 (1984) и 100 мл этилортоацетата. 806 mg of ortho-nitrophenol are added to a mixture of 19.0 g of (R) -2-cyclohexen-1-ol with an optical purity of 79% (obtained by a method similar to that described in Chemistry Letters 829 (1984) and 100 ml of ethylorthoacetate.

Полученную смесь нагревают на масляной бане, выдерживая при 170^оС в течение 9 ч, а этанол, образующийся в процессе реакции, удаляют перегонкой. После удаления избытка этилортоацетата выпариванием при пониженном давлении получают 22,9 г этил (R)-2-циклогексенилацетата с помощью фракционной перегонки с т.кипения 50-52^оС (0,4 мм рт.ст. (53 Па).The resulting mixture was heated in an oil bath, kept at 170 ^about C for 9 hours, and the ethanol formed during the reaction was removed by distillation. After removal of excess ethyl orthoacetate by evaporation under reduced pressure to give 22.9 g of ethyl (R) -2-tsiklogeksenilatsetata by fractional distillation t.kipeniya 50-52 ^{° C} (0.4 mm Hg (53 Pa).

200 мл раствора 11,2 г гидроксида натрия в смеси 4:1 по объему метанола и воды добавляют ко всему полученному эфиру, полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая в течение 3 ч 85^оС. К концу этого промежутка времени полученную смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении до удаления метанола. Остаток смешивают со 100 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой доводят до рН 2, добавляя 10% об./об. водную соляную кислоту, а затем экстрагируя диэтиловым эфиром.200 ml of a solution of 11.2 g of sodium hydroxide in a 4: 1 mixture by volume of methanol and water was added to the whole ether obtained, the resulting mixture was heated in an oil bath, maintaining 85 ^° C for 3 hours. At the end of this time, the resulting mixture was concentrated by distillation under reduced pressure until methanol is removed. The residue was mixed with 100 ml of water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2 by adding 10% v / v. aqueous hydrochloric acid and then extracted with diethyl ether.

Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют, выпаривая его при пониженном давлении. После фракционной перегонки получают 15,4 г указанного в заглавии соединения, т.кип. 89-91^оС (0,6 мм рт. ст. (80 Па).The extract obtained was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. After fractional distillation, 15.4 g of the title compound are obtained, b.p. 89-91 ^{° C} (0.6 mm Hg. V. (80 Pa).

Удельное вращение [α]D25 -51,1^о (с0,52, метанол).Specific rotation [α] D25 -51.1 ^about (s0.52, methanol).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,0-2,9 (9Н,м), 5,4-5,9 (2Н,м), 11,75 (1Н,с).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.0-2.9 (9H, m), 5.4-5.9 (2H, m), 11.75 (1H, s).

Пример получения 2. (R)-2-циклгексен-1-илацетилхлорид. Production Example 2. (R) -2-Cyclohexen-1-yl-acetyl chloride.

11,97 мл тионилхлорида добавляют к раствору 15,3 г (R)-2-циклогексен-1-илуксусной кислоты (полученной по способу примера получения 1) в 45 мл бензола, и полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая 90^оС в течение 1,5 ч.11.97 ml of thionyl chloride was added to a solution of 15.3 g of (R) -2-cyclohexen-1-yl-acetic acid (obtained by the production method of Example 1) in 45 ml of benzene, and the resulting mixture was heated in an oil bath, maintaining 90 ^° C in for 1.5 hours

К концу этого промежутка времени избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении, в результате фракционной перегонки получают 16,3 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости с т.кип. 69-71^оС (3,0 мм рт.ст. (400 Па)).At the end of this time, an excess of thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure, resulting in fractional distillation to obtain 16.3 g of the title compound as a colorless oily liquid with a boiling point. 69-71 ^{° C} (3.0 mmHg (400 Pa)).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,1-2,2 (6Н,м), 2,4-3,1 (3Н,м), 5,3-6,0 (2Н, м).NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.1-2.2 (6H, m), 2.4-3.1 (3H, m), 5.3-6.0 (2H, m).

П р и м е р получения 3. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат. PRI me R getting 3. (1R, 2R) -2-phenylthio-1-cyclohexyl acetate.

4,4 мл изопропилацетата и 10 г липазы PS (Амано фармацевтикал Индастри) добавляют к раствору 4,17 г транс-2-фенилтиоциклогексанола (рацемат) в 50 мл диизопропилового эфира и полученную смесь перемешивают на водяной бане при 23^оС в течение 15 ч.4.4 ml of isopropyl acetate and 10 g of lipase PS (Amano farmatsevtikal Industry) was added to a solution of 4.17 g of trans-2-feniltiotsiklogeksanola (racemate) in 50 ml of diisopropyl ether and the resulting mixture was stirred in a water bath at ²³ ° C for 15 hours .

К концу этого промежутка времени липазу удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на фроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 50:1 по объему циклогексана и этилацетата, до получения двух маслянистых веществ. At the end of this time, the lipase was removed by filtration, and the obtained filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column chromatography, eluting with a 50: 1 mixture by volume of cyclohexane and ethyl acetate, to obtain two oily substances.

Перегонка менее полярного вещества дает 2,33 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла, кипящего при 153^оС (1,8 мм рт.ст. (240 Па)).Distillation of the less polar substance gave 2.33 g of the title compound as a colorless oil, boiling at 153 ^{° C} (1.8 mmHg (240 Pa)).

Удельное вращение [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 6,88^о (с 1,25, СНСl₃).Specific Rotation [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 6.88 ^o (c 1.25, CHCl ₃ ).

Масс-спектр (м/е) 250 (М⁺).Mass spectrum (m / e) 250 (M ⁺ ).

ИК-спектр поглощения (СНСl₃) ν_макс, см^-1: 1730.IR absorption spectrum (CHCl ₃ ) ν _max, cm ^-1 : 1730.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 3,1-3,2 (1Н,м), 4,25-4,35 (1Н, с), 7,2-7,5 (5Н,м), 1,92 (3Н,с).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 1.2-2.2 (8H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, s), 7.2-7.5 (5H, m) ), 1.92 (3H, s).

Разгонка более полярного вещества дает 1,88 г (1 S, 2S)-2-фенилтиоциклогексанола в виде бесцветного масла с т. кипения 137^оС (1,5 мм рт.ст. (200 Па)).The distillation of a more polar substance gives 1.88 g of (1 S, 2S) -2-phenylthiocyclohexanol as a colorless oil with a boiling point of 137 ^° C (1.5 mmHg (200 Pa)).

Масс-спектр (м/е): 208 (М⁺).Mass spectrum (m / e): 208 (M ⁺ ).

Удельное вращение [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 71,9^o (с1,21 СНСl₃)
ИК-спектр поглощения (СНСl₃) ν_макс см^-1: 3540.Specific Rotation [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 71.9 ^o (s1.21 CHCl ₃ )
IR absorption spectrum (CHCl ₃ ) ν _max cm ^-1 : 3540.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 2,7-2,85 (1Н,м), 3,25-3,4 (1Н, м), 7,25-7,5 (5Н,м).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 1.2-2.2 (8H, m), 2.7-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (1H, m), 7.25-7.5 (5H, m )

Оптическую чистоту указанных двух соединений определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Chiralcel OD, Daiseru Chemical, растворитель смесь 97: 3 по объему гексан:изопропанол при скорости потока растворителя 1 мл/мин); их оптические чистоты оказались выше 99% ее. The optical purity of the two compounds was determined by high performance liquid chromatography (Chiralcel OD column, Daiseru Chemical, solvent mixture 97: 3 by volume hexane: isopropanol at a solvent flow rate of 1 ml / min); their optical purities were above 99% of it.

П р и м е р ы получения 4-10. (1R,2R-2-Фенилтио-1-циклогексилацетат. PRI me R s getting 4-10. (1R, 2R-2-Phenylthio-1-cyclohexyl acetate.

Проводят реакции, описанные в примере получения 3, в различных растворителя, перечисленных в таблице, за исключением того, что перемешивание проводят в течение 24 ч, полученные результаты суммированы в таблице. The reactions described in Production Example 3 are carried out in various solvents listed in the table, except that stirring is carried out for 24 hours, the results are summarized in the table.

Оптическая чистота указанного в заглавии соединения в этих примерах получения была выше 99% ее. The optical purity of the title compound in these production examples was above 99%.

П р и м е р получения 11. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат. PRI me R getting 11. (1R, 2R) -2-phenylthio-1-cyclohexyl acetate.

Повторяют способ примера получения 3 за исключением того, что вместо изопропенилацетата используют уксусный ангидрид, и смесь перемешивают в течение 24 ч. The method of Production Example 3 was repeated except that acetic anhydride was used instead of isopropenyl acetate and the mixture was stirred for 24 hours.

конверсия реагента составляет 49,8% а оптическая чистота указанного в заглавии соединения составляет 99% ее. the reagent conversion is 49.8% and the optical purity of the title compound is 99%.

П р и м е р получения 12. (R)-2-Циклогексен-1-илацетат. PRI me R getting 12. (R) -2-Cyclohexen-1-yl acetate.

2,19 г периодата натрия добавляют к смеси 2,33 г (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетата (полученного по способу получения 3) в 46 мл 50% по объему водного метанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 2.19 g of sodium periodate was added to a mixture of 2.33 g of (1R, 2R) -2-phenylthio-1-cyclohexyl acetate (obtained by the production method 3) in 46 ml of 50% by volume aqueous methanol, the resulting mixture was stirred at room temperature in overnight.

К концу этого промежутка времени нерастворимый материал отфильтровывают, метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. At the end of this time, insoluble material was filtered off, methanol was evaporated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The resulting extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride in this order, after which it was dried over anhydrous sodium sulfate.

Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1,3 г карбоната кальция. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 150^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2666 Па) в течение 3,5 ч и полученный продукт отгоняют.Then, the solvent was evaporated under reduced pressure, 1.3 g of calcium carbonate was added to the residue. Then the resulting mixture is heated in an oil bath at 150 ^about C under reduced pressure (20 mm RT.article 2666 PA) for 3.5 hours and the resulting product is distilled off.

Дальнейшая перегонка продукта дает 0,953 г указанного в заглавии соединения с т.кип. 77^оС (20 мм рт.ст. (2666 Па)).Further distillation of the product gives 0.953 g of the title compound with so on. 77 ^° C (20 mmHg (2666 Pa)).

Удельное вращение [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 205,47^о, (с 1,61, СНСl₃).Specific Rotation [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ + 205.47 ^about , (from 1.61, CHCl ₃ ).

Масс-спектр (м/е):140 (М⁺).Mass spectrum (m / e): 140 (M ⁺ ).

ИК-спектр поглощения (жидкая пленка) ν _макс, см^-1:1725.IR absorption spectrum (liquid film) ν _max , cm ^-1 : 1725.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,5-2,2 (6Н,м), 2,05 (3Н,с), 5,2-5,3 (1Н,м), 5,15-5,25 (1Н,м), 5,9-6,0 (1Н,м).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 1.5-2.2 (6H, m), 2.05 (3H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 5, 9-6.0 (1H, m).

П р и м е р получения 13. (R)-2-Циклогексен-1-ол. PRI me R getting 13. (R) -2-Cyclohexen-1-ol.

Смесь 0,920 г (R)-2-циклогексен-1-ил-ацетата (полученного по способу примера получения 12) и 0,476 г гидроксида калия в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени метанол удаляют, выпаривая его при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. A mixture of 0.920 g of (R) -2-cyclohexen-1-yl-acetate (obtained by the method of Production Example 12) and 0.476 g of potassium hydroxide in 20 ml of methanol was stirred at room temperature overnight. At the end of this time, methanol was removed by evaporation under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting mixture was extracted with diethyl ether.

Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перегоняют, в результате чего получают 0,42 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. The resulting extract was washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was distilled, whereby 0.42 g of the title compound was obtained as a colorless oil.

Т.кип. 83^оС (35 мм рт.ст. (4666 Па)).T.kip. 83 ^° C (35 mmHg (4666 Pa)).

Удельное вращение [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ +130,58^o (с 1,21, СНСl₃).Specific Rotation [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{23}}{\text{D}}$ +130.58 ^o (c 1.21, CHCl ₃ ).

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,4-2,4 (7Н,м), 4,0-4,3 (1,Н,м), 5,5-6,0 (2Н, м).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ ppm 1.4-2.4 (7H, m), 4.0-4.3 (1, N, m), 5.5-6.0 (2H, m).

Claims (1)

Оптически активные производные индолбензохинолина общей формулы

где R₁ - водород или С₁ - С₄-алкил;
X^в и Y^в, одинаковые или различные, и каждый водород или гидроксил;
Z - группа - NR^аR^в, где R^а и R^в, одинаковые или различные и каждый водород, С₁ - С₄-алкил, гидроксиалкил, содержащий по крайней мере одну гидроксильную группу и 1 - 4 атомов углерода в алкильной части, циклическую аминогруппу, содержащую 3 - 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомы углерода,
или их фармацевтически приемлемые соли.Optically active derivatives of indolebenzoquinoline of the general formula

where R ₁ is hydrogen or C ₁ - C ₄ alkyl;
X ⁱⁿ and Y ⁱⁿ , the same or different, and each hydrogen or hydroxyl;
Z is a group - NR ^a R ^c , where R ^a and R ^c are the same or different and each hydrogen, C ₁ - C ₄ -alkyl, hydroxyalkyl containing at least one hydroxyl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cyclic amino group containing 3 to 6 atoms in the ring, of which one is a nitrogen atom and the rest are carbon atoms,
or their pharmaceutically acceptable salts.

Images