RU2045519C1 - Способ получения замещенного имидазола - Google Patents

Способ получения замещенного имидазола Download PDF

Info

Publication number
RU2045519C1
RU2045519C1 SU925010700A SU5010700A RU2045519C1 RU 2045519 C1 RU2045519 C1 RU 2045519C1 SU 925010700 A SU925010700 A SU 925010700A SU 5010700 A SU5010700 A SU 5010700A RU 2045519 C1 RU2045519 C1 RU 2045519C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazole
bis
benzyl
general formula
formula
Prior art date
Application number
SU925010700A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоханнес Карьялайнен Арто
Вейкко Матти Кангас Лаури
Ойва Антеро Куркела Кауко
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Application granted granted Critical
Publication of RU2045519C1 publication Critical patent/RU2045519C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Новое производное имидазола ф-лы I, где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или равными, каждый H CH3, C2H5, OCH3 или галоген; R′ Н или радикал ф-лы II, где R3 это H R4 это H и R5 это Н или ОН, или R4 и R5 вместе образуют связь и Х связь или C1-C2- алкилен с нормальной цепью, получают при взаимодействии алкилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты ф-лы III, где R′ указано выше, а R представляет алкил, с реактивом Гриньякра ф-лы IV где R1 и R2 указано выше, и На 1 галоген с последующей, при необходимости, дегидратацией продукта и, необязательно, гидрированием, последующим при желании взаимодействием с сильным основанием и затем с бензилгалогенидом ф-лы R3-C6H4-CH2Hal и последующим при желании гидрированием, полученное соединение при желании переводят в кислотно-аддитивную нетоксичную фармакологически приемлемую соль, применяемые в новых фармацевтических композициах. Структура соединений ф-лы I, II, III, IV:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003

Description

Изобретение относится к способам получения замещенных производных имидазола и их нетоксичных фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Производные имидазола по изобретению имеют формулу I
Figure 00000009
CH2-CHR
Figure 00000010
где R1 и R2, которые могут быть разными или одинаковыми, представляют собой H, CH3, C2H5, OCH3 или галоген; R1 представляет собой Н или
-CH
Figure 00000011
R3 где R3 представляет собой Н, СН3 или галоген; R4 предствляет собой Н; R5представляет собой Н или ОН; или R4 и R5 вместе образуют связь; Х представляет собой связь или С1-С2-алкилен с нормальной цепью.
Нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений также входят в объем изобретения.
Соединения формулы I образуют кислотно-аддитивные соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Таким образом, они могут образовывать множество фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как хлориды, бромиды, сульфаты, нитриты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.д.
В объем изобретения входят также фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере некоторые соединения формулы I или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли и совместимый фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение предлагает следующие специфичные соединения формулы I:
4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро- пил] -1Н-имидазол; 4-[3,3- бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3- метилфенил)-3-гидроксипропил] 1H-имидазол; 4-(3,3-дифенилпропен- 2-ил)-1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил] -1Н- имидазол; 4-[3,3-бис(2- метил-фенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-ими- дазол; 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(2-метилфенил) пропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3- гидроксипропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-3- гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил)-пентил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5- [3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил]-1Н-имидазол; 4-[3-(4-хлорфенил) -3-гидрокси-3-фенилпропил]-1Н-имидазол; 1-бензил-4-(3,3- дифенилпропил)-1Н-имидазол; 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н- имидазол; 4-[5-(2,6- диметилфенил)-3-(2,6-диметилфенилэтил)- пентил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил] -1H-имида- зол; 1-(4-хлорбензил)-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 1-(4-хлорбензил)-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 4-[5-(2,6-ди- метилфенил)-3-гидрокси-3-(2,6-диметилфе- нилэтил)- пентил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил]-1H-имида- зол; 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил] -1H-имидазол 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)про- пил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5- диметилфенил)-3-гидрокси- пропил] 1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис- (3,5-диметилфенил)пропен-2-ил] -1H-имида- зол; 1-бензил-5-[3,3-бис (2-метоксифенил)пропен-2-ил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1- бензил-5-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
1-бензил-5-[3,3-бис(4-метилфенил)про- пен-2-ил]-1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил] -1Н-имида-зол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил] -1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(2- метоксифенил)пропил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропил]-1H-имидазол;
4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил] -1H- имидазол; 4-[3,3-бис(4- метилфенил)пропил]-1H-имидазол.
Обнаружили, что соединения изобретения подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы. Обнаружили также противогрибковые свойства.
В соответствии с изобретением соединения формулы I получают путем осуществления ряда реакций, включающих реакцию Гриньяра, алкилового эфира 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (II) или его 1-бензилового производного (III) с подходящим арил или арилалкилмагний галидом (IV), обезвоживание и гидрирование.
Figure 00000012
Figure 00000013
R
Figure 00000014

Figure 00000015
X
Figure 00000016
aL
В формулах II-IV R представляет собой алкил; R3 представляет собой Н, СН3 или галоген, R1 и R2 могут быть одинаковые или разные и представляют собой Н, СН3, С2Н5, ОСН3 или HaL (HaL-галоген). Первая стадия реакций, реакция Гриньяра, приводит к получению следующего соединения формулы I
Figure 00000017
CH2CH
Figure 00000018

(I)
В этой реакции производное арилалкилмагнийгалогенида может быть, например, производным арилалкилмагнийбромида, которое получают путем реакции соответствующего производного арилалкилбромида с магнием. Подходящие для реакции растворители включают различные простые эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран.
Производное арилалкилмагнийгалогенида получают обычным путем, добавляя производное арилалкилгалогенида в соответствующем растворителе, например тетрагидрофуране, по каплям на магниевую стружку, покрытую тетрагидрофураном, при температуре кипения реакционной смеси. Когда магниевая стружка пропеагирует, смесь осторожно охлаждают и в нее добавляют алкиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты или его 1-бензилзамещенное производное малыми порциями в твердой форме или по каплям в виде раствора в тетрагидрофуране. После этого реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации до тех пор, пока производное 4(5)-имидазола не прореагирует. Время реакции колеблется от 1 до 5 ч.
Далее в соответствии с изобретением соединения формулы I, в которых R4 и R5 оба представляют собой водород или вместе образуют связь, получают путем дегидратации соединений формулы I, в которых R5 является ОН, и каталитическим добавлением водорода на второй стадии. Воду отводят обычными способами, например нагреванием с концентрированной соляной кислотой или нагреванием с безводным бисульфатом калия. Ненасыщенные производные (V) (соединения формулы (I), где R4 и R5 вместе образуют связь), выделяют и после этого гидрируют. Альтернативно их можно непосредственно гидрировать в кислой среде без предварительного выделения. Гидрирование обычно проводят при комнатной температуре при тщательном перемешивании в спирте, например этаноле, в присутствии катализатора и в атмосфере водорода. Подходящие катализаторы включают окись платины, палладий на активированном угле или катализатор Рэнея. Схему этих реакций можно представить следующим образом.
Figure 00000019
CH
Figure 00000020

Figure 00000021
Figure 00000022
CH
Figure 00000023

Если R' представляет собой замещенный или незамещенный бензил, то эту группу можно также удалить путем гидрирования. В этом случае гидрирование проводят в кислой среде, такой как смесь этанола с соляной кислотой, при повышенной температуре.
Схему такой реакции гидрирования, которая приводит к получению соединения формулы I, где R4 и R5 оба представляют собой водород, можно показать следующим образом:
Figure 00000024
C
Figure 00000025

(VI)
Соединения формулы I можно также получить непосредственно из соединений формулы V путем одновременного гидрирования двойной связи и защитной бензильной группы.
Другой способ получения соединений формулы I, где R' представляет собой бензил, включает бензилирование соответствующего соединения, где R' является водородом. Исходное соединение сначала обрабатывают сильным основанием, таким как раствор едкого натра в воде или гидрата натрия в соответствующем растворителе, например, диметилформамиде, в результате чего получают щелочно-металлическую соль имидазола, и на второй стадии в эту смесь добавляют галоидбензил. Схему этой реакции можно представить следующим образом:
Figure 00000026
CH2-CHR
Figure 00000027
Figure 00000028

Figure 00000029
Figure 00000030

В описанном способе эфиры 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (II) и (III) можно получить, например из 1-бензил-5- имидазолкарбальдегида и малoновой кислоты, которые совместно конденсируют и получают 5-(1-бензиламидазол)акриловую кислоту. Когда это соединение гидрируют в кислой среде при повышенной температуре (70-80оС) в присутствии катализатора, то получают 4-имидазолпропионовую кислоту. В результате последующей обработки спиртом, например метанолом, в присутствии безводной соляной кислоты получают алкиловый эфир 4-имидазолпропионовой кислоты, который используют в качестве исходного материала для реакции Гриньяра.
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035

Когда 5-(1-бензилимидазол)акриловую кислоту (бензильная группа может быть замещена и не замещена) гидрируют при комнатной температуре в спирте, то получают 1-бензил-5-имидазолпропионовую кислоту. Последующая обработка спиртом в присутствии безводной соляной кислоты при повышенной температуре дает другой исходный материал для реакции Гриньяра, а именно, алкиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты. Описанные стадии реакции можно также осуществить в обратном порядке. Схемы реакций можно предствить следующим образом:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038

Применять соединения формулы I, и нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотные соли или их смеси можно парэнтерально, внутривенно или перорально. Обычно эффективное количество производного соединяют с подходящим фармацевтическим носителем. Термин "эффективное количество" включает такие количества, которые дают желаемый эффект и не вызывают нежелательные побочные явления. Определенное количество соединения, которое используют в конкретной ситуации, зависит от ряда факторов, таких как способ применения, вид млекопитающего, состояние, которое лечат и т.п. и, конечно, от структуры производного.
Фармацевтические носители, которые используются с производными по изобретению, могут быть твердыми или жидкими, и обычно выбираются, исходя из предполагаемого способа применения. Так, например твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, жидкие носители включают воду, сироп, ореховое или оливковое масло. Другие носители хорошо известные специалистам-фармацевтам. Комбинация производного и носителя может быть представлена в разных приемлемых формах, таких как таблетки, капсулы, свечи, расстворы, эмульсии и порошки.
Соединения по изобретению особенно ценны в качестве подавляющих выработку ароматазы препаратов и поэтому полезны при лечении экстрогензависимых заболеваний, таких как рак молочной железы.
Экстрогены представляют собой необходимые стероиды физиологии и функционирования при нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, известно, что экстрогены стимулируют рост экстрогензависимых раков, в частности молочной железы, и внутриматочных раков, и они увеличивают риск развития рака молочной железы, если вводятся в фармакологических дозах в течение длительного периода времени.
Избыточная выработка экстрадиола может вызвать другие, побочные заболевания гормонзависимых органов. Важное значение эстрогенов как стимуляторов и/или регуляторов роста раковых опухолей подтверждается тем фактом, что антиэстрогены заняли главное место при лечении богатых рецепторами эстрогенов раков молочной железы. Антиэстрогены действуют путем связывания рецепторов эстрогенов и таким образом подавляют биологическое действие эстрогенов. Другим подходом к блокированию действия эстрогенов является подавление синтеза эстрогенов. Это в клинике достигается путем неспецифичного стероидного синтеза ингибитора аминоглютетимида. Синтез эстрогенов можно специфически блокировать путем подавления выработки ароматазы, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Подавление выработки ароматазы представляется очень многоообещающим способом, так как некоторые опухоли молочной железы вырабатывают эстрадиол и эстрон на месте и являются поэтому постоянными стимуляторами роста (Alan Lipton et. al. 59:779-782, 1987).
Способность соединений по изобретению подавлять выработку ароматазы исследовали in vitro по методике M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy 6, N 2, 1985 (стр. 94-99). Использовали ароматазу человека. Фермент приготовили из плаценты человека, богатой этим ферментом. С помощью центрифугирования получили микросомальные фракции (100000 х г осадок). Препарат использовали без дополнительной очистки. Испытываемые соединения добавили вместе с 100000 dpm 1,23H/-андростен-3,17-диона и вырабатывающей NADPH системой. Концентрации испытываемых соединений были 0,001, 0,01, 0,1 и 1,0 мМ. Инкубирование проводили при температуре 37оС в течение 40 минут. Введение 1,23Н/-андростен-3,17-диона привело к восстановлению 3Н2О. Насыщенные тритием воду и субстрат легко отделяли с помощью миниколонки Sep-Pak
Figure 00000039
, которая адсорбирует стероиды, но пропускает свободную воду. Радиоактивность определяли с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика. Подавление выработки ароматазы оценили путем сравнения 3Н2О радиоактивности обработанных ингибитором образцов с контрольными образцами, которые не содержали ингибитор. ИК-10, ИК-50 и ИК-90 это концентрации препарата, которые подавляют активность фермента на 10% 50% и 90% соответственно. Эти концентрации представлены в табл.1.
Испытываемые соединения.
1) 4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил) пентил] -1H-имидазол;
2) 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол;
3) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол;
4) 4-(3,3-дифенилпропин-2-ил)-1Н-имидазол;
5) 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол;
6) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол;
7) 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-пропен-2-ил]-1H-имидазол;
8) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
9) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]-1H-имидазол;
10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол;
11) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1H-имидазол;
12) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
13) 4-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол;
14) 4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
15) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1Н-имидазол;
16) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
17) 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
18) 4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол;
19) 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил]-1H-имидазол;
20) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол;
Суточная доза препарата одному пациенту колеблется от 20 до 200 мг.
Токсичность производных имидазола по настоящему изобретению изучали на крысах. В каждой гругппе было по 5 женских особей крыс, которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе 10 мг/кг/день. Испытывали 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол, 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол, 4-[3,3-бис(2- метилфенил)пропил] -1Н-имидазол, 1-бензил-5-(3,3- дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвесили до и после периода введения препаратов. Органы подвергали макроскопическому исследованию при вскрытии. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Масса во всех группах была нормальной. В тех группах, где животные получали 4-(3,3- дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5- (3,3-дифенилпропен- 2-ил)-1Н-имидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны.
П р и м е р 1. 4-(3,3-Дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол
а) 5-(1-бензилимидазол)акриловая кислота.
В пробирку поместили 18,6 г 5-(1-бензилимидазол)-карбальдегида, 10,4 г малоновой кислоты и 4,8 мл пиридина. Смесь нагревали на водяной бане в течение 16 ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок, который являлся целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой. Выход 15 г. Т.пл. 221-226оС.
1Н ЯМР: 5,15 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н) 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,61 Г(д, 1H), 8,08 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н)
в) этиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты.
5-(1-бензилимидазол)акриловую кислоту (15 г) растворили в 50 мл 4н. соляной кислоты. Добавили 60 мг 10% Pd/C и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 85оС до тех пор, пока водород не перестал расходоваться. Реакционную смесь профильтровывали и выпарили досуха. Остаток растворили в 50 мл абсолютного этанола, через раствор продували сухой хлористый водород в течение 4 ч, причем смесь поддерживали при температуре дефлегмации и перемешивали. Затем смесь выпарили досуха и получили маслянистый остаток, который представлял собой сухой продукт, использованный в последующей редакции Гриньяра.
1Н ЯМР: 1,237 (т, 3Н), 2,656 (т, 2Н), 2,936 (т, 2Н), 4,137 (к, 2Н), 6,804 (с, 1Н), 7,559 (с, 1Н).
с) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол.
3,3 г стружки магния покрыли 100 мл сухого тетрагидрофурана. В эту смесь после этого добавили по каплям раствор 21,8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную месь дефлегмировали в течение одного дополнительного часа и охладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при 40-50оС. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту (20 мл). Раствор охладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г т.п. 189-191оС.
1Н ЯМР: 1,703 (с, 4Н), 4,578 (с, 3Н), 7,214-7,429 (м, 11Н), 8,457 (с, 1Н).
Аналогично при помощи реакции Гриньяра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты и соответствующего замещенного боромбензола, можно также получить другие соединения настоящего изобретения. Например, получены следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро- пил] -1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 85-89оС.
4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрокси- пропил]-1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 211-213оС.
4-[3,3-бис(3-метилфенил)-3-гидрокси- пропил]-1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 170-172оС.
П р и м е р 2. 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол.
2,0 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-4-гидроксипропил)-1Н-имидазола смешали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагревали на масляной бане при 150-155оС 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промывали водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-этанол, продукт плавился при 124-128оС.
1Н ЯМР: 3,42 (д, 2Н), 4,756 (с, 1Н), 6,284 (т, 1Н), 6,768 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 10Н), 7,559 (с, 1Н).
В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил] 1H-имидазолгидрохлорид.
Т.п. 158-163оС.
4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазолгидрохлорид.
Т.п. 195-198оС.
4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.
Т.п. 115-118оС.
4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.
Т.пл. хлоргидрата 125-128оС.
П р и м е р 3. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.
4-(3,3-Дифенилпропен-2-ил-1Н-имида- зол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтра испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 0,4 г т.пл. 115-117оС.
1Н ЯМР: 2,3-2,5 (м, 4Н), 3,919 (т, 1Н), 4,752 (с, 1Н), 6,708 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 10Н), 7,532 (с, 1Н).
В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]-1H- имидазол, хлоргидрат. Т.пл. 84-87оС.
4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1H- имидазол. Т.пл. 111-114оС.
1Н ЯМР (как основание).
2,272 (с, 6Н), 2,2-2,5 (м, 4Н), 3,823 (т, 1Н), 6,691 (с, 1Н), 6,8-7,2 (м, 8Н), 7,440 (с, 1Н).
4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил]-1H- имидазол 1Н ЯМР (как HCl).
2,3-2,8 (м, 4Н), 4,060 (т, 1Н), 4,784 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 9Н), 8,743 (с, 1Н).
П р и м е р 4. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил] 1Н-имидазол.
а) Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолакриловой кислоты.
В колбу поместили 12,0 г 5-(1-бензилимидазол)акриловой кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 часов в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 12,2 г, т.пл. 137-139оС.
1Н ЯМР: 3,781 (с, 3Н), 5,490 (с, 2Н), 6,452 (д, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5H), 7,493 (д, 1H), 7,710 (с, 1Н), 8,083 (с, 1Н).
б) 1-бензил-5-имидазолипропионовой кислоты метиловый эфир.
Двойную связь боковой цепи гидрогенизировали в абсолютном итаноле, используя как катализатор Pd/C. Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра.
13Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19, 374, 32, 573 48, 466 51, 675; ароматические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 126, 569, 128, 022 128, 748 128, 960 130, 474 136, 074 137, 88 и карбонил при 172, 522.
с 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол.
Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г п-хлорбромбезола в тетрагидрофуране как описано в примере 1с.
Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60оС и в него по каплям добавляли приготовленный выше бромистый п-хлорфенилмагний. После завершения добавления, реакционную смесь дефлегмировали еще 3 часа, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой. Осажденный продукт профильтровали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г т.п. 210-213оС. Т. пл. нитрата 157-160оС (получен в смеси вода-простой эфир). Т. пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187оС.
1Н ЯМР: 2,985 (с, 4Н), 4,854 (с, 2Н), 5,330 (с, 2Н), 7,06-7,46 (м, 14Н), 8,993 (с, 1Н).
Аналогично получили также другие 1-бензилзамещенные производные. Например, 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)- 3-гидрокси-3-(2,6-диметилфенил)-пентил] -1H-имидазол из метилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)этилмагния. Точка плавления хлоргидрата 67-71оС.
П р и м е р 5. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил]-1H- имидазол
4,1 г 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазола и 22,0 безводного бисульфата калия нагревали до 150оС 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола для растворения продукта. Смесь затем отфильтровывали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из воды-этанола. Выход 2,3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты.
1Н ЯМР: 3,923 (д, 2Н), 5,287 (с, 1Н), 6,010 (т, 1Н), 6,9-7,4 (м, 14Н), 9,330 (с, 1Н).
П р и м е р 6. 1-Бензил-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол (2,6 г) растворили в 6 мл сухого диметилформамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5 г NaH (60%). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого добавили 1,7 г бензилбромида и перемешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представлял собой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол) 9,5/0,5).
1Н ЯМР продуктов:
Один из изомеров: 2,57 (м, 4Н), 3,52 (1Н, 3,877 (т, 1Н), 5,362 (с, 2Н), 6,531 (с, 1Н), 7,05-7,40 (м, 15Н), 9,567 (с, 1Н).
Другой изомер: 2,375 (м, 4Н), 3,858 (т, 1Н), 5,253 (с, 2Н), 7,01-7,36 (м, 16Н), 9,441 (с, 1Н).
П р и м е р 7. 1-(4-Хлорбензил)-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-(4-хлорбензил)-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
Соединения получили аналогично соединениям в примере 6 из 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола и 4-хлорбензилхлори- да.
1Н ЯМР продуктов. Один изомер: 2,48 (м, 4Н), 3,934 (т, 1Н), 4,999 (с, 2Н), 6,514 (с, 1Н), 7,0-7,3 (м, 14Н), 7,517 (с, 1Н).
Другой изомер: 2,33 (м, 4Н), 3,887 (т, 1Н), 4,852 (с, 2Н), 6,7-7,5 (м, 16Н).
П р и м е р 8. 4-[5-(2,6-Диметилфенил)-3-(2,6-диметилфенилэтил) пентил] -1H-имидазол.
4,0 г хлоргидрата 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил] -1H-имидазола и 20 г бисульфата калия объединили и смесь 6 часов нагревали при 150оС. Добавили этанол (40 мл) и смесь профильтровали. Добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь гидрогенизировали, используя катализатор палладий на угле (10%), пока поглощение водорода не прекратилось. Реакционную месь профильтровали, добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Продукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т.п. 147-150оС.
П р и м е р 9. 4-[3,3-бис(3,5-Диметилфенил)пропил]-1H-имидазол
а) 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазол.
1,06 г стружек магния покрыли 30 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по каплям раствор 5-бромом- кислота (8,14 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (5,0 г) в 40 мл тетрагидрофурана при 60оС. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту. Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Выход 4,1 г. Т.пл. 120-124оС.
б) 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.
4,0 г 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 часа и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом, рекристаллизовали из этилацетата. Выход 3,1 г Т.пл. 170-176оС.
В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные:
1-Бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол, хлоргидрат. Т. пл. 173-175оС.
1-бензил-5-[3,3-бис(2-метоксифенил) пропен-2-ил] -1H-имидазол, хлоргидрат. Т.пл. 191-194оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропен-2-ил]-1H-имидазол, хлоргидрат. Т. пл. 132-135оС; 1-бензил-5-[3,3- бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-ими- дазол хлоргидрат. Т.пл. 157-163оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(2,3- диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол, хлоргидрат.
1Н ЯМР (как основание)
2,055 (с, 3Н), 2,159 (с, 3Н), 2,251 (с, 6Н), 3,467 (д, 2Н), 4,781 (с, 1Н), 5,281 (с, 2Н), 5,761 (т, 1Н), 6,8-7,4 (м, 12Н), 9,97 (с, 1Н).
1-бензил-5-[3,3-бис(2-метилфенил)про- пен-2-ил] -1H-имидазол, гидрохлорид. Т. пл. 84-87оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метилфенил) пропен-2-ил]-1H-имидазол, гидрохлорид. Т.пл. 115-117оС; с) 2-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2- ил] -1H-имидазол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток, который представляет собой целевой продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с метанолом.
Таким же способом получили:
1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропил]-1H-имидазол гидрохлорид. Т. пл. 165-167оС и 1-бензил-5-[3,3-дифенилпропил] 1Н-имидазол гидрохлорид, т. пл. 160-162оС; d) 4-[3,3-бис(3,5- диметилфенил)про- пил]-1H-имидазол.
20 г 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол гидрохлорида гидрировали в смеси 30 мл. 2н. соляной кислоты и 10 мл этанола при 80оС, используя Pd/C в качестве катализатора (10%). Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь охладили, профильтровали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем экстрагировали до этилацетата, который промыли водой, обезводили с помощью сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток представлял собой целевой продукт в виде основания и его превратили в соль соляной кислоты в этилацетате, использовав безводную соляную кислоту. Выход 0,6 г. Т.пл. 101-105оС.
1Н ЯМР: 2,247 (с, 12Н), 2,2-3,7 (м, 4Н), 3,798 (т, 1Н), 4788 (с, 2Н), 6,8-7,2 (м, 6Н), 7,214 (с, 1Н), 8,715 (с, 1Н).
Таким же способом получили следующие соединения:
4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол
1Н ЯМР: (как основание)
2,097 (с, 6Н), 2,260 (с, 6Н), 2,3 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 4,389 (с, 1Н), 6,0 (с, 1Н), 6,712 (с, 1Н), 7,011 (с, 6Н), 7,508 (с, 1Н).
4-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропил] 1H-имидазол, гидрохлорид. Т.пл. 194-196оС.
4-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол
1Н ЯМР (как основание):
2,5 (м, 4Н), 3,747 (с, 6Н), 3,862 (т, 1Н), 6,6-7,3 (м, 9Н), 7,498 (с, 1Н), 8,165 (с, 1Н).
4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенилэтил)-пентил] 1Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 178-180оС.
4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]-1H- имидазол
1Н ЯМР (как основание):
2,5 (м, 4Н), 3,744 (с, 6Н), 3,815 (т, 1Н), 6,1 (шир. полоса, 1Н), 6,732-7,171 (м, 9Н), 7,489 (с, 1Н).
4-[3,3-бис(4-метилфенил)пропил]-1H- имидазол
1Н ЯМР (как гидрохлорид):
2,260 (с, 6Н), 2,5 (м, 4Н), 3,879 (т, 1Н), 4,907 (с, 2Н), 6,9-7,2 (м, 9Н), 8,727 (с, 1Н).
П р и м е р 10. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(3,3-фенил-1-пропенил)-1Н- имидазол гидрохлорид растворили в этаноле и раствор подкислили концентрированной соляной кислотой. Смесь гидрировали катализатором Pd/C (10%) до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали, добавили воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Осадок, который предствляет собой целевой продукт, отфильтровали, промыли водой и высушили. Выход 83% Т.пл. 115-117оС после перекристаллизации из смеси вода/этанол.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА общей формулы I
    Figure 00000040

    где R1 и R2 одинаковые или различные, водород, СН3, С2Н5, ОСН3 или галоген;
    R′ водород или
    Figure 00000041

    где R3 водород;
    R4 водород;
    R5 водород или ОН или R4 и R5 вместе образуют связь;
    Х связь или С1 С2-алкилен с нормальной цепью,
    или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что алкиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты общей формулы
    Figure 00000042

    где R′ имеет указанные значения;
    R алкил,
    подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы
    Figure 00000043

    где R1, R2 и Х имеют указанные значения;
    Hal галоген,
    с получением соединения общей формулы
    Figure 00000044

    где R′, R1, R2 и Х имеют указанные значения,
    и, если необходимо, осуществляют последующую дегидратацию полученного продукта с получением соединения общей формулы
    Figure 00000045

    где R′ R1, R2 и Х имеют указанные значения,
    и необязательно гидрируют данный продукт с получением: а) оединения общей формулы
    Figure 00000046

    где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
    при желании полученный продукт подвергают реакции с сильным основанием и затем с бензилгалогенидом общей формулы
    Figure 00000047

    где R3 и Hal имеют указанные значения,
    с получением соединения общей формулы
    Figure 00000048

    где R1, R2, R3 и Х имеют указанные значения,
    или б)соединения общей формулы
    Figure 00000049

    где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
    R1 бензильная группа,
    и при желании гидрируют полученное соединение для получения соединения общей формулы
    Figure 00000050

    где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
    и при желании полученное соединение преврашают в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
SU925010700A 1987-10-09 1992-01-23 Способ получения замещенного имидазола RU2045519C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8723715 1987-10-09
GB8723715A GB2210875B (en) 1987-10-09 1987-10-09 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2045519C1 true RU2045519C1 (ru) 1995-10-10

Family

ID=10625036

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356681A RU1819263C (ru) 1987-10-09 1988-10-07 Способ получени замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей
SU925010700A RU2045519C1 (ru) 1987-10-09 1992-01-23 Способ получения замещенного имидазола

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356681A RU1819263C (ru) 1987-10-09 1988-10-07 Способ получени замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5098923A (ru)
EP (1) EP0311447B1 (ru)
JP (1) JPH01132568A (ru)
KR (1) KR890006593A (ru)
CN (1) CN1036993C (ru)
AU (1) AU615482B2 (ru)
CA (1) CA1329616C (ru)
DD (1) DD282912A5 (ru)
DE (1) DE3874073T2 (ru)
DK (1) DK550988A (ru)
ES (1) ES2043839T3 (ru)
FI (1) FI93105C (ru)
GB (1) GB2210875B (ru)
GR (1) GR3006343T3 (ru)
HU (1) HU201024B (ru)
IE (1) IE61180B1 (ru)
IL (1) IL87969A (ru)
LT (1) LT3658B (ru)
NO (1) NO172048C (ru)
NZ (1) NZ226483A (ru)
PT (1) PT88717B (ru)
RU (2) RU1819263C (ru)
UA (1) UA13218A (ru)
ZA (1) ZA887545B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8818561D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Diphenylethane derivatives
US5439928A (en) * 1989-03-30 1995-08-08 Orion-Yhtyma Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2248058B (en) * 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
AU627559B2 (en) * 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative
ZA962879B (en) * 1995-04-12 1997-03-17 Procter & Gamble A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6262093B1 (en) 1995-04-12 2001-07-17 The Proctor & Gamble Company Methods of treating cancer with benzimidazoles
US6479526B1 (en) 1995-04-12 2002-11-12 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6265427B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
WO1997026246A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Warner-Lambert Company Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US5900429A (en) * 1997-01-28 1999-05-04 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting the growth of cancers
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
US6462062B1 (en) 2000-09-26 2002-10-08 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6407105B1 (en) 2000-09-26 2002-06-18 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6608096B1 (en) 2000-09-26 2003-08-19 University Of Arizona Foundation Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6380232B1 (en) 2000-09-26 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof
US6515074B2 (en) * 2001-01-22 2003-02-04 Delphi Technologies, Inc. Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof
WO2003082787A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004063163A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7741361B2 (en) 2004-12-27 2010-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2007329548A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
DK2300472T3 (da) 2008-06-06 2012-04-10 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2096987B (en) * 1981-04-22 1984-04-04 Farmos Oy Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
AU627559B2 (en) 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. D.Bartou, Общая органическая химия, т.8, перевод с англ. под ред. акад.Н.К.Кочетвова, Химия, М, 1985, с.444. *
К.Бюллер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1, перевод с англ. Из-во Мир, М, 1973, с.19,86,259,490. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0311447A1 (en) 1989-04-12
UA13218A (uk) 1997-02-28
CA1329616C (en) 1994-05-17
IE61180B1 (en) 1994-10-05
IL87969A0 (en) 1989-03-31
HUT49582A (en) 1989-10-30
ES2043839T3 (es) 1994-01-01
DD282912A5 (de) 1990-09-26
NO172048B (no) 1993-02-22
LTIP916A (en) 1995-03-27
AU615482B2 (en) 1991-10-03
CN1033995A (zh) 1989-07-19
NO884473D0 (no) 1988-10-07
DE3874073D1 (de) 1992-10-01
LT3658B (en) 1996-01-25
DK550988D0 (da) 1988-10-03
NZ226483A (en) 1991-02-26
FI93105B (fi) 1994-11-15
GB2210875B (en) 1991-05-29
EP0311447B1 (en) 1992-08-26
AU2349088A (en) 1989-04-13
HU201024B (en) 1990-09-28
PT88717B (pt) 1992-12-31
IL87969A (en) 1993-04-04
JPH01132568A (ja) 1989-05-25
DE3874073T2 (de) 1993-01-21
FI884497A (fi) 1989-04-10
NO172048C (no) 1993-06-02
GB2210875A (en) 1989-06-21
FI884497A0 (fi) 1988-09-30
GR3006343T3 (ru) 1993-06-21
US5098923A (en) 1992-03-24
ZA887545B (en) 1989-06-28
RU1819263C (ru) 1993-05-30
GB8723715D0 (en) 1987-11-11
DK550988A (da) 1989-04-10
CN1036993C (zh) 1998-01-14
IE883055L (en) 1989-04-09
FI93105C (fi) 1995-02-27
KR890006593A (ko) 1989-06-14
NO884473L (no) 1989-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2045519C1 (ru) Способ получения замещенного имидазола
RU1819264C (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
JP3186771B2 (ja) 新規選択性アロマターゼ抑制化合物
SI9200113A (en) New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2096987A (en) Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
RU1836354C (ru) Способ получени замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
RU2067578C1 (ru) Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
LV10438B (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
PL162554B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL
IL107260A (en) Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them