JPH01132568A

JPH01132568A - アロマターゼ阻害置換４（５）‐イミダゾール

Info

Publication number: JPH01132568A
Application number: JP63254665A
Authority: JP
Inventors: Arto J Karjalainen; アルト・ヨハネス・カルヤライネン; Lauri V M Kangas; ラウリ・ベイッコ・マッチ・カンガス; Kauko O A Kurkela; カウコ・オイバ・アンテロ・クルケラ
Original assignee: Farmos Yhtyma Oy
Current assignee: Farmos Yhtyma Oy
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-08
Publication date: 1989-05-25
Also published as: EP0311447A1; UA13218A; CA1329616C; IE61180B1; IL87969A0; HUT49582A; ES2043839T3; DD282912A5; NO172048B; LTIP916A; AU615482B2; CN1033995A; NO884473D0; DE3874073D1; LT3658B; DK550988D0; NZ226483A; FI93105B; GB2210875B; EP0311447B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、置換イミダゾール誘導体およびそれらの非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩ならびに、それらの
製造法、それらを含んでなる医薬組成物およびそれらの
用途に関する。さらに詳しくは、本発明はアロマターゼ
阻害置換４（５）−イミダゾールに関する。

［発明が解決しようとする課題］本発明の目的は、アロマターゼ阻害置換４（５）−イミ
ダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付
加塩およびそれを有効成分として含有するアロマターゼ
阻害剤組成物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明は、弐ｍ：。

（式中、ＲＩＳ　Ｒ２、Ｒ１／およびＲ２’は同じかま
たは異なり、いずれも−Ｌ−Ｃ）１３、−Ｃ２Ｈ５、−
０ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ）１２０Ｈ，−ＮＨ２またはハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ′は−ＩＩまたは式：（式中、Ｒ３は−Ｈ％　−Ｃ）１３またはハロゲン原子
を表わす）で示される基を表わし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
６は、Ｒ４が−Ｈを表わし、Ｒ５が−Ｈもしくは一〇〇
を表わし、Ｒ６がＨもしくは−ＯＨを表わすかＲ４とＲ
５とが一緒になって結合を形成するかまたはＲ４とＲ６
とが一緒になって結合を形成し、ならびにＸおよびＹは
同じかまたは異なり、いずれも結合、炭素数１または２
の直鎖アルキレン基またはアルケニレン基を表わす）で
示される置換イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩、式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１
′およびＲ２′は同じかまたは異なり、いずれも−Ｈ，
−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈｓ、−０ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２
０Ｈ，−Ｎｌ２またはハロゲン原子を表わし、Ｒ′は−
Ｈまたは式：（式中、Ｒ３は−Ｈ，−ＣＨ３またはハロゲン原子を表
わす）で示される基を表わし　Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４
が−Ｈを表わし、Ｒ５が−Ｈを表わすかＲ４とＲ５とが
−緒になって結合を形成する）で示される置換イミダゾ
ールまたはその非毒性の薬理学的に許容しつる酸付加塩
、およびそれらを有効成分として含有するアロマターゼ
阻害剤組成物に関する。

本発明のイミダゾール誘導体は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ
１，Ｒ２、Ｒ１’　およびＲ２／　は、同じかまたは異
なり、いずれも−Ｈｓ　−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−０Ｃ
Ｈ３、−ＯＨ、−ＣＨ２０Ｈ，−Ｎｌ２またはハロゲン
原子を表わし、Ｒ′　は−Ｈまたは式＝（式中、Ｒ３は
−Ｈ１−Ｃ）１．またはハロゲン原子を表わす）で示さ
れる基を表わし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４は−Ｈ
を表わし、Ｒ５は−Ｈもしくは−ＯＨを表わし、Ｒ６が
−Ｈもしくは一〇〇を表わすかＲ４とＲ５とが−緒にな
って結合を形成するかまたはＲ４とＲ６とが一緒になっ
て結合を形成し、ならびにＸおよびＹは同じかまたは異
なり、いずれも結合、炭素数１または２の直鎖アルキレ
ン基またはアルケニレン基を表わす）で示される。

上記化合物の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩も
また本発明の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物は有機酸および無機酸のいずれとも酸
付加塩を形成する。このようにしてこれらは薬理学的に
用いうる多くの酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩
、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸−塩、安息香酸塩
、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成しうる。

本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物またはその
非毒性の薬理学的に許容しうる塩の少なくともいくつか
と、そのための適合する薬理学的に許容しうる担体とか
らなる医薬組成物を含む。

さらに、本発明の化合物のうち式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１′およびＲ２’は同じかまた
は異なり、いずれも−〇、−Ｃ）１３、−Ｃ２Ｈｓ、−
０ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２０Ｈ，−Ｎｌ２またはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ′は−Ｈまたは式：（式中、Ｒ３は一〇、　−ＣＨ３またはハロゲン原子を
表わす）で示される基を表わし、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ
４が−Ｈを表わし、Ｒ５が−Ｈを表わすか１？４とＲ５
とが−緒になって結合を形成する）で示される置換イミ
ダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しつる酸付
加塩であるのが好ましく、なかでもＲ４およびＲ５がい
ずれも−Ｈのばあい、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１′およびＲ２／
のうちの１つ以上の置換基がフェニル基の３．５．３°
または５°位にあるばあい、Ｒ２およびＲ２／がいずれ
も−Ｈであり　Ｒ１およびＲ１′がいずれもフェニル基
のメタ位にあるばあい、Ｒ４とＲ５とが一緒になって結
合を形成するばあい、Ｒ２およびＲ２Ｚがいずれも−Ｈ
であり　Ｒ１およびＲ１／がいずれもフェニル基のメタ
位にあるばあい、Ｒ′が−１１であるばあい、Ｒ′が（
式中、Ｒ３は前記と同じ）であるばあい、およびＲ１が
−Ｉ＋であるばあいがとくに好ましい。

また、本発明は、たとえば以下に示すような式（Ｉ）の
特定の化合物を提供する。

４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）
−ＩＩＩ−イミダゾール４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピルｊ−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル］−１Ｉ＋−イミダゾール４−（３，３−ジフェニルプロペン−２−イル）−ＩＩ
Ｉ−イミダゾール４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）
−Ｉｌｌ−イミダゾール４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン−
２−イル］−１１＋−イミダゾール４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロペン−
２−イル］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロペン−
２−イル］−１Ｉ＋−イミダゾール４−（３，３−ジフェニルプロピル）−ＩＩＩ−イミダ
ゾール４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロピル］
−ＩＩ＋−イミダゾール１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル］−１１１−イミダゾー
ル１−ベンジル−５−［５−（２，８−ジメチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−３−＜２．６−ジメチルフェニ
ルエチル）ペンチル］−Ｌ　１１−イミダゾール ■−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロロフェニ
ル）プロペン−２−イル］−１１１−イミダゾール４−
［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル］−１１１−イミダゾール■−ベンジ
ル−４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１１１−イ
ミダゾールｌ−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロピル）−
１１１−イミダゾール４−［５−（２，Ｇ−ジメチルフェニル）−３−（２，
０−ジメチルフェニルエチル）ペンチル］−１１＋−イ
ミダゾール４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロピル］
−１１１−イミダゾール ■−（４−クロロベンジル）−４−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）　−１Ｉ！−イミダゾール ■−（４−クロロベンジル）−５−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）−Ｉｌｌ−イミダゾール４−［５−（２，８−ジメチルフェニル）−３−ヒドロ
キシ−３−（２，［ｉ−ジメチルフェニルエチル）−ペ
ンチル］−Ｉ１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロペン
−２−イル］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロピル
］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル］−１１１−イミダゾール［−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロペン−２
−イル）−Ｉｌｌ−イミダゾールｌ−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１１１−イミ
ダゾール ■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニル）プロペン−２−イル］−Ｌ　１１−イミダゾ
ール１−ベンジル−５−［３，３−ビス（２−メトキシ
フェニル）プロペン−２−イル］−１１１−イミダゾー
ルニーベンジル−５−［３，３−ビス（３−メトキシフ
ェニル）プロペン−２−イル］−１１１−イミダゾール
ニーベンジル−５−［３，３−ビス（４−メトキシフェ
ニル）プロペン−２−イル］　−１１＋−イミダゾール
１−ベンジル−５−［３，３−ビス（２，３−ジメチル
フェニル）プロペン−２−イル］　−１１１−イミダゾ
ールｌ−ベンジル−５−［３，３−ビス（２−メチルフ
ェニル）プロペン−２−イル］−１１＋−イミダゾール
ニーベンジル−５−［３、３−ビス（３−メチルフェニ
ル）プロペン−２−イル］−１１＋−イミダゾール１−
ベンジル−５−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）
プロペン−２−イル］−１１１−イミダゾールニーベン
ジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル
）プロピル］−１１１−イミダゾールニーベンジル−５
−［３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル］
−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル］−ＩＩ＋−イミダゾール４−［３，３−ビス（２，３−ジメチルフェニル）プロ
ピル］−１１＋−イミダゾール４−［３，３−ビス（２−メトキシフェニル）プロピル
］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル
］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル
］−１１１−イミダゾール４−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］
−１１１−イミダゾール本発明の化合物は、アロマターゼ阻害特性（ａｒｏｍａ
ｔａｓｅ　ｌｎｈｌｂｌｔＪｎｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ）
を有することが見い出された。したがって、本発明の化
合物はエストロゲン依存疾患、たとえば乳癌の治療に有
効である。さらに、抗糸状菌性（ａｎｔｌｍｙｃｏｔｌｃ）および抗真菌性（ａｎｔｉ
　ｒｕｎｇａｌ）特性もまた見出された。

本発明の特徴により、分枝のである式（Ｉ１で示される化合物は、以下に示す４（５
）−イミダゾールプロピオン酸アルキルエステル（ＩＩ
）または以下に示す、その１−ベンジル誘導体（Ｉｌｌ
）と以下に示す適当なアリール−またはアリールアルキ
ルマグネシウムハロゲン化物Ｎとのグリニヤール反応、
それに続く脱水および水素化からなる一連の連続した反
応によって製造される。

式（Ｉｔ）〜（至）における　Ｒはアルキル基、Ｒ３は
−１１、−ＣＨ３またはハロゲン原子を表わし、ｎは０
〜２であり、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、い
づれも−ＩＩ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｒ５、−ＱＣ）１３、
−０１１　。

−Ｃ）１２０１１．−ＮＨ２またはハロゲン原子を表わ
す。

最初の反応工程、すなわちグリニヤール反応によって式
（Ｉ’）：（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ′およびｎは前記と同じ）で示
される化合物が生じる。

この反応において、アリールアルキルマグネシウムハロ
ゲン化物誘導体としては、たとえばアリールアルキルマ
グネシウム臭化物誘導体があげられ、それは対応するア
リールアルキル臭化物誘導体とマグネシウムとの反応に
よって製造される。この反応に適当な溶媒には、種々の
エーテル類が含まれ、なかでもテトラヒドロフランが好
ましい。

前記アリールアルキルマグネシウムハロゲン化物誘導体
は、通常の方法で、テトラヒドロフランなどの適当な溶
媒中のアリールアルキルハロゲン化物誘導体を反応混合
液の沸点でテトラヒドロフランでカバーしたマグネシウ
ム削り層上に滴下して加えることによって製造される。

前記マグネシウム削り屑が反応してしまったら、えられ
た混合物を少し冷却して４（５）−イミダゾールプロピ
オン酸アルキルエステルまたはそのｌ−ベンジル置換誘
導体を固形形態で一部ずつ、またはテトラヒドロフラン
中で一滴ずつ添加する。

添加後、４（５）−イミダゾール誘導体が全部反応して
しまうまで還流する。反応時間は１時間ないし５時間の
間で変化する。

さらに、本発明の特徴により、Ｒ４およびＲ５がいずれ
も水素原子を表わすかまたは一緒になって結合を形成す
る式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ５が−０１１を表わ
す式（Ｉ′）で示される化合物の脱水および第２工程で
の水素の触媒的添加によって製造される。水は通常の方
法、すなわち濃塩酸とともに加熱すること、または乾燥
硫酸水素カリウムとともに加熱することによって脱離さ
せる。以下に示す不飽和誘導体Ｍ（式中、Ｒ４とＲ５と
が−緒になって結合を形成している式（Ｉ）で示される
化合物）は単離され、そののち、水素化される。また前
記誘導体は酸媒質中であらかじめ単離することなく、直
接に水素化に供されうる。水素化は、水素雰囲気下で触
媒存在下、エタノールなどのアルコール中でよく撹拌し
ながら、室温でさしつかえなく行なわれる。適当な触媒
としては、たとえば酸化白金、パラジウム／炭素または
ラネーニッケルなどがあげられる。

これらの工程の反応スキームはつぎのように示される。

Ｒ′ もしＲ′が置換または非置換ベンジル基であるならば、
この基も同様に水素化によって除去されてもよい。この
ばあい、水素化は、塩酸−エタノール混合物などの酸性
媒体中高温で行なわれる。

この式（Ｉ）で示される化合物が生じる、水素化式■で
示される化合物■は、また二重結合および保護している
ベンジル基の両方を同時に水素化することによって化合
物Ｍからの直接製造もされうる。

式ｔ１）中Ｒ′がベンジル基を表わす式（Ｉ）で示され
る化合物の製造のためのその他の方法としては、式（Ｉ
）中Ｒ′が水素原子を表わす対応する化合物のベンジル
化があげられる。出発化合物は、まず水中の水酸化ナト
リウムまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中
の水素化ナトリウムのような強塩基で処理してイミダゾ
ールのアルカリ金属塩をえ、ついで、第２工程でこのベ
ンジルハロゲン化物に添加される。この反応スキームは
つぎのように示される。

さらに、式（Ｉ）中分枝式（Ｉ１で示される化合物のほかの製造方法は、第１工
程においてあらかじめ４（５）−イミダゾールプロピオ
ン酸アルキルエステルまたは１−ベンジル−４（５）−
イミダゾールプロピオン酸アルキルエステルからはじま
る２つの連続したグリニヤール反応の系列からなる。し
かし、今や、グリニヤール試薬の量は、反応温度と同様
にケトン段階の反応をとめるために低下されており、そ
の結果、以下に示す４（５）−イミダゾリルプロピルア
リールまたはアリールアルキルケトン■をえ、これらは
さらに以下に示すほかのグリニヤール試薬■と反応して
、Ｒ５が水酸基を表わす式（Ｉ１で示される化合物をつ
る。この反応はっぎのように示される。

（Ｖｌｌ）上記の反応スキーム中、■およびｎは、同シかまたは異
なり、θ〜２の整数を表わす。

式中、Ｒ５が一〇ｉ＋を表わす式（Ｉ）で示される化合
物の脱水のための適当な条件を選べば、式中アルキレン
鎖ＸまたはＹのうちの１つが対応するアルケニレン鎖に
変換された、対応する式（Ｉ）で示される化合物かえら
れる。

上記反応のよりよい制御を達成するため、出発物質とし
て４（５）−イミダゾールプロピオン酸のアミドを同様
に用いてもよい。とくにこの点に適しているのは、たと
えば式：で示されるピペリジニルアミドである。

前述した方法において４（５）−イミダゾールプロピオ
ン酸エステル（Ｉ［）および（ＩＩＤは、たとえば１−
ベンジル−５−イミダゾールカルバルデヒドおよびマロ
ン酸から開始して製造してもよく、これらは、−緒に縮
合されて５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）アクリル酸
を形成する。えられた化合物を触媒存在下、高温（７０
〜８０°Ｃ）で酸性条件下、水素化すると、４−イミダ
ゾールプロピオン酸が形成される。続いて乾燥塩酸存在
下、メタノールなどのアルコールで処理すると、４−イ
ミダゾールプロピオン酸アルキルエステルかえられ、こ
れはグリニヤール反応における出発物質として用いられ
る。この反応はつぎのように示される。

５−（ｌ−ベンジルイミダゾール）アクリル酸（ベンジ
ル基は置換されていてもいなくてもよい）を室温でアル
コール中水素化させると、ｌ−ベンジル−５−イミダゾ
ールプロピオン酸がえられる。続いて、乾燥塩酸存在下
、高温でアルコールを用いて処理すると、他のグリニヤ
ール反応のためにふされしい出発物質、すなわち１−ベ
ンジル−５−イミダゾールプロピオン酸アルキルエステ
ルかえられる。上述の反応工程は同様に、逆の順番でも
行なうことができる。反応スキームはつぎのように示さ
れる。

式（Ｉ）で示される化合物は、ウィツテイヒ反応および
グリニヤール反応（出発化合物が４（５）−イミダゾー
ルアルデヒド（Ｉｘ）である）によって製造されうる。

式（ＩＸ）中のＲ′は前記と同じである。

「Ｒ′ ウィツテイヒ反応において、第１工程はホスホニウム塩
（Ｘ）を対応するハロゲン化炭化水素（Ｘｌ）からこれ
をトリフェニルホスフィンと反応させることによって製
造することである。反応スキームはつぎのように示され
る。

ウィツテイヒ反応の第２工程では化合物（Ｘ）を強塩基
で処理してホスホラスイリドを形成し、これをさらに４
（５）−イミダゾールアルデヒド（Ｉｘ）と反応させ、
式（Ｉ）中Ｒ４オヨびＲ６ｆＪ＜、いっしょになって結
合（Ｘ１１）を形成している式（Ｉ）で示される化合物
（Ｘｌｌ）をうる。前記強塩基としては、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフランまたはＤＭＰなどの適当な溶
媒中のＮａ１ｌまたは［３ｕＬｌがあげられる。さらに
対応するアルコールを溶媒としたアルカリ金属アルコキ
シドおよびＤＭＳＯ中のＮａ１ｌは、プロトンアクセプ
ターとして用いられつる。式中、Ｒ４およびＲ６が両方
とも水素原子である式（Ｉ）で示される化合物をうる前
に化合物（Ｘ１１）は単離され、そののち前述したよう
に水素添加される。これらの工程の反応スキームはつぎ
のように示される。

［以下余白］Ｒ２′ 式（Ｉ１で示される化合物は、一部変更されたウィツテ
イヒ反応、すなわちホルナー（ｌ１ｏｒｎｅｒ）−エモ
ンズ（Ｅｉｍｏｎｓ）またはワズワース（Ｗａｄｓｖｏ
ｒｔｈ）−エモンズ（Ｅｉｍｏｎｓ）反応によっても製
造される。この方法では、ハロゲン化された炭化水素（
ＸＩ）およびホスホン酸のトリエステル（たとえば（Ｅ
ｔＯ）ｓ　Ｐ　）からアルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｗ）反
応によって製造されるホスホネート（ＸＩＩＩ）がまず
塩基（たとえばＤＭＳＯまたはジメトキシエタン中のＮ
ａｆｌ　）と反応し、ついでアルデヒド（Ｉｘ）と反応
する。形成された生成１（Ｘｌ＋）は、弐（Ｉ１中、Ｒ
４およびＲＢが・いっしょになって結合を形成している
式（Ｉ）で示される化合物である。反応スキームはっぎ
のように示される。

式（ＸＩＩＩ）において、Ｒは炭素数１〜４のアルキル
基でＲ１、Ｒ２、ｌｉｔ　’、Ｒ２’　、ＸおよびＹは
、前記と同じである。不飽和化合物（Ｘｌｒ）は、さら
に水素化され、式中、Ｒ４およびＲ６がいずれも水素原
子を表わす式（Ｉ）で示される化合物か形成される。

式（Ｉ）で示される化合物を製造するさらなる方法は、
４（５）−イミダゾールアルデヒド（ＩＸ）をグリニヤ
ール試薬（Ｘｍ　と反応させ、式中Ｒ６が−０１１を表
わす式（Ｉ）で示される化合物（ＸＶ）をうるグリニヤ
ール反応である。前記グリニヤール試薬は、対応するハ
ロゲン化炭化水素を通常の方法でマグネシウム削り屑と
反応させることによって製造される。化合物（ＸＶ）は
ＫＨＳＯ４とともに加熱されるか、酸性アルコール中で
還流されることによってさらに脱水され、式中Ｒ４およ
びＲ６がいっしょになって結合を形成している式（Ｉ）
で示される化合物（Ｘ１１）が生じる。不飽和誘導体は
ついで水素化され、式中Ｒ４およびＲ６がいずれも水素
原子を表わす式（■）で示される化合物を形成する。こ
れらの工程の反応スキームはつぎのように示される。

Ｒ２′ さらに式（Ｉ）で示される化合物は以下に示すグリニヤ
ール反応によって製造されうる。式（ＸＶＩ）で示され
るグリニヤール試薬を、式（ＸＶｌｌ）　　二啜Ｒ′（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ′は前記と同じ）で示される４（５）−イミ
ダゾリルアルキルハロゲニド（ＸＶｌｌ）とマグネシウ
ムを反応させて製造し、ついでえられたグリニヤール試
薬を式（ＸＶＩＩ［）　　：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１
ｔ、Ｒ”、ＸおよびＹは前記と同じ）で示される適当な
ケトン（ＸＶＩＩりと反応させることによって製造され
る。

式中Ｒ５が−０１１で表わされる式（Ｉ）で示される化
合物（ＸＩＸ）をもたらすこの反応の反応スキームは、
つぎのように示される。

式（Ｉ）中Ｒ４およびＲ５・がいずれも水素原子を表わ
す一般式（Ｉ）で示される化合物をうるまえに化合物（
ＸＩＸ）はさらに脱水され、前述したように水素添加さ
れうる。

式（Ｉ）で示される化合物、それらの非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩またはそれらの混合物の投与は非
経口、静脈内または経口で行なえばよい。

典型的には、本発明の誘導体のを動量を適当な製剤担体
（ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　ｃａｒｒｌｅｒ）と
組み合わせる。ここで用いられる「釘動量」とは、不利
な副作用をひきおこすことなく、所望の活性をもたらす
量を包含する。個々の状態で用いるその正確な量は投与
方法、哺乳動物（■ａｗｍａｌ）のタイプ、該誘導体を
投与するための条件などおよびもちろん該誘導体の構造
など多数の要因に依存している。

また本発明は、本発明の誘導体と、適合し、薬理学的に
許容しうる担体とからなる医薬組成物を含み、本発明の
誘導体に典型的に用いられる製剤担体は、固体であって
も液体であってもよく、一般的には計画された投与方法
をもとに選択される。このようなものとして、たとえば
固体担体としては乳糖、ショ糖、ゼラチンおよび寒天が
含まれ、また一方液体担体としては、水、シロップ、落
花生油およびオリーブ油が含まれる。その他の適当な担
体が製剤処方（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　（’ｏ
ｒＩＩｕｌａｔｌｏｎ）の分野における当業者によく知
られているものも使用することができる。本発明の誘導
体と担体との組み合わせは錠剤、カプセル剤、坐剤、水
剤、乳剤および散剤などの多数の許容しうる剤型に製造
されうる。

本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤組成物として特に
有効であり、したがってエストロゲン依存疾患たとえば
乳癌の治療に有用である。

エストロゲン類は生理学ならびに女性の***および性器
の正常な発達の機能において、必須のステロイド類であ
る。一方エストロゲン類は、エストロゲン依存癌、とく
に乳癌および子宮癌の増殖を刺激し、これを長時間にわ
たり薬理用量投与したばあい乳癌の進展の危険性を増加
させると言ってもさしつかえない。エストラジオ−ルの
過度の生産もまたホルモン依存器官においてその他の良
性障害（ｂｅｎｉｇｎ　ｄｌｓｏｒｄｅｒｓ）をひこお
こしうる。癌増殖刺激物および／または調整物としての
エストロゲン類の重要性は、エストロゲンレセプターが
豊富な乳癌の治療において抗エストロゲン類が主要な位
置に到達してきた事実によって明確に強調されている。

抗エストロゲン類はエストロゲンレセプターに結合し、
それによってエストロゲン類の生物学的効果を阻害する
ことによって作用する。エストロゲン効果を妨げる他の
方法は、エストロゲン類の合成を阻害することである。

このことは、非特異的ステロイド合成阻害剤アミノグル
テチミドによって臨床的に達成されてきた。エストロゲ
ン合成は、生化学的エストロゲン合成経路におけるかぎ
となる酵素である酵素アロマターゼを阻害することによ
って特異的に阻害されうる。アロマターゼ阻害は数種の
乳癌がインシチュー（Ｉｎ　５１ｔｕ）でエストラジオ
ールおよびエストロンを合成し、そのため連続的な増殖
刺激を示すので、大いに将来有望であるように思われる
（アラン・リプトン（Ａｌａｎ　Ｌｌｐｔｏｎ）ら、キ
ャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）５９巻、　７７９〜７ｇ２頁
（Ｉ９８７年））。

本発明の化合物の酵素アロマターゼを阻害する能力を、
エム・パサネン（Ｍ、　Ｐａ５ａｎｅｎ）、バイオロジ
カル−リサーチ・イン・プレグナンシイ（Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ　Ｐｒｅｇｎａｎｃ
ｙ）　６巻、Ｎｏ。

２．９４〜９９頁（Ｉ９８５年）にしたがってインビト
ロ（ｌｎ　ｖｉｔｒｏ）でアッセイした。ヒトアロマタ
ーゼ酵素を用いた。前記酵素をこの酵素が豊富であるヒ
ト胎盤から調製した。ミクロソーム画分（Ｉ００ＯＯＯ
Ｘ　ｇ沈殿）を遠心によって調製した。

前記酵素標品をさらに精製することなく用いた。

被験化合物を１１０００００ｄｐ　１　、２　［３Ｉｌ
ｌ−アンドロステン−３，１７−ジオンおよびＮＡＤＰ
Ｉ＋発生系（ＮＡＤＰＨｇｅｎｅｒａｔｌｎｇ　ｓｙｓ
ｔｅｍ）とともに添加した。被験化合物の濃度は０．０
０１．０１口１．０．１および１．０ＩＩＭであった。

インキュベーションを３７℃で４０分間行なった。１．
２　［３ＩＩ］−アンドロステン−３，１７−ジオンの
芳香族化の結果、３Ｈ２０が生成した。

ステロイドを吸収するが、遊離の水を溶離するセップー
バックＲ（Ｓｅｐ−ＰａｋＲ）　　ミニカラムによって
、トリチウムを入れた水（ｔｒｉｔｉａｔｅｄｗａｔｅ
ｒ）およびトリチウムを入れた基質を容易に分離した。

放射活性を液体シンチレーションカウンターによって計
数した。アロマターゼ阻害を阻害剤処理試料の３日２〇
−放射活性と阻害剤を含まない対称との比較により評価
した。ＩＣ−１０、ＩＣ−５０およびＩＣ−９０値を、
酵素活性をそれぞれ１０％、５０％および９０％阻害す
る濃度として求めた。被験化合物によるヒトアロマター
ゼの阻害としてこれらの濃度を第２表に示す。被験化合
物番号および被験化合物乞を第１表に示す。

［以下余白］第　　１　　表［以下余白］第　　２　　表［以下余白］患者に対する一日あたりの有効投与量は成人につき約２
０から約２００　ｔａｇまでいろいろである。

本発明のイミダゾール誘導体の毒性をラットで調べた。

この方法は毒性を測定する方法として有用である。各々
の薬物群あたり５匹の雌ラットを用い、投薬は８日間の
あいだ行なわれた。

用いられた用量レベルは経口でＬＯｉ＋ｇ／ｋｇ／日で
あった。試験された誘導体は４−（３，３−ジフェニル
プロペン−２−イル）−１１１−イミダゾール、４−（
３，３−ジフェニルプロピル）　−１１＋−イミダゾー
ル、４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロピ
ル］−１ｌｌ−イミダゾール、■−ベンジルー５−（３
，３−ジフェニルプロピル）−１ｌｌ−イミダゾールお
よびｌ−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロペン
−２−イル）−１１１−イミダゾールであった。

動物の行動、外観および死亡率を毎日追跡した゛。投与
前と投与後に動物の体重を測定した。

剖検（ａｕｔｏｐｓｙ）において、肉眼で臓器を調べた
。

肝臓、子宮および卵巣の重さを測った。死亡率は観測さ
れなかった。この試験の結果はＬＤ５ｏよりも明らかに
本発明の化合物が低毒性であることを示す。すべてのグ
ループで、体重の増加が普通であった。４−（３，３−
ジフニニルブロペンー２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
および１−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロペ
ン−２−イル’）−１１＋−イミダゾールで処理したグ
ループでは、おそらく薬の薬理学的効果として、わずか
に毛の逆立ち（ｐｌｌｏｅｒｅｃｔｌｏｎ　）が観測さ
れた。臓器の重さまたは肉眼的病理学（ＩＩａｃｒｏｓ
ｃｏｐｉｃａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）において、薬に
よる異常はみられなかった。結論として、検討したすべ
ての化合物には充分、耐性があった。

以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。

なお、ＩＨＮＭＲおよび１３　ＣＮＭＨの測定は、ブル
ーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＰ８０　ＤＳ装置（プロトン
８０ＭＨｚ　。

炭素１２ＭＨｚ）で行なった。溶媒としては、被験化合
物が塩酸塩として用いられるときにはメタノール、また
塩基として用いられるときにはクロロホルムを用いた。

また、これらのばあいにおいては標準物質としてはテト
ラメチルシランを用いた。前記各条件と異なるばあいに
はとくに後に述べる。

実施例１４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）
−１１１−イミダゾールの製造（ａ）５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）アクリル酸の
製造フラスコに５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）カルバル
デヒド１８．８ｇ　、マロン酸１０．４ｇおよびピリジ
ン４．８ｍｌを入れた。混合物を沸騰しているウォータ
ーバス上で１６時間加熱した。そののち、冷却し、水で
希釈した。生成物である沈澱を濾過し、水で洗浄した。

収量は１５ｇ１融点は２２１〜２２６℃であった。えら
れた５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）アクリル酸のＩ
ＨＮＭＲの測定はそのまま水中で行ない、標準物質とし
ては３−（トリメチルシリル〉−プロパン−スルホン酸
を用いた。

その分析結果をつぎに示す。

ｌＨＮＭＲ：　　５．Ｌ５（ｓ　　、Ｉｔ）、５．８４
（ｓ、　　２Ｈ）　　、６．５８（ｄ、　　ＬＨ）　　
、７．３　〜７．５（ｍ　　、　　５１１）　　、７．
６１（ｄ、　　ＬＨ）　、８．０８（ｓ、　　ＬＨ）　
、９．０７（ｓ、　　ＬＨ）（ｂ）　４（５）−イミダゾールプロピオン酸エチルエ
ステルの製造５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）アクリル酸１５ｇを
４Ｎの塩酸５０　ｍｌに溶かした。１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ
約６０ａ＋ｇを添加し、混合物を水素雰囲気中、約８５
℃で、水素が消費されなくなるまで激しく撹拌した。

そののち反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。

残渣を無水エタノール５０ｍ１に溶かし、反応混合物を
撹拌、還流しながら、乾燥塩化水素ガスを溶液中に４時
間通した。そののち、混合物を蒸発乾固し、つぎのグリ
ニヤール反応でそのまま使用しうる粗生°酸物である油
状の残渣をえた。

えられた４（５）−イミダゾールプロピオン酸エチルエ
ステルのＩＨＮＭＨによる分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：１．２３７（ｔ　　、３Ｈ）　　、２．６５８（ｔ　　
、２Ｈ）　　、２．９３８（ｔ　　、　　２Ｈ）　　、
４．１３７（Ｑ　　、　　２Ｈ）　　、８．８０４（ｓ
　　、　　ＩＨ）　　、７．５５９（ｓ　　、　　ＬＨ
）（ｃ）４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプ
ロピル）−１１１−イミダゾールの製造マグネシウム削り屑３．３ｇを乾燥テトラヒドロフラン
１００ｍ１でおおった。ついで乾燥テトラヒドロフラン
３０ｍ１にブロモベンゼン２１．８ｇを溶かした溶液を
その混合物に、反応が順調に進行するような速さで滴下
して加えた。添加が完結したのち、反応混合物をもう１
時間還流し、室温に冷却した。ついで、４（５）−イミ
ダゾールプロピオン酸エチルエステル７．８ｇをテトラ
ヒドロフラン５０ｍ１に溶かした溶液に、反応混合物を
室温で滴下して加えた。添加が完了したのち、反応混合
物を４０〜５０℃でさらに１時間撹拌した。ついで、混
合物を冷却し、冷水中に注いだ。テトラヒドロフランを
蒸発させ、溶液に濃塩酸２０ｍ１を加えた。溶液を冷却
し、生成物を塩酸塩として含む沈澱を、濾過によって分
離し、洗浄して乾燥した。塩酸塩として収量は１１．２
ｇ　、融点は１８９〜１９１℃であった。えられた４−
（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）−１
Ｈ−イミダゾールのＩＨＮＭＨによる分析結果を次に示
す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：２．７０３（ｓ　、　４Ｈ）　、４．７５８（ｓ　、　
３Ｈ）、７．２１４〜７．４２９（ａ　、　ＩＩＨ）、
８．４５７（ｓ、　ＩＨ）同様の方法で、４（５）−イミダゾールプロピオン酸エ
チルエステルと適当な置換ブロモベンゼンとから出発す
るグリニヤール反応を経て、本発明の他の化合物をも製
造しうる。

たとえばつぎの置換誘導体を製造した。

４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾール（塩酸塩の融点
８５〜８９℃）。

４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル］−ＬＨ−イミダゾール（塩酸塩の融点
２１１〜２１３℃）。

４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾール）（塩酸塩の融
点１７０〜１７２℃）。

実施例２　。

４−（３，３−ジフェニルプロペン−２−イル）−１Ｈ
−イミダゾールの製造４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）
−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩２．０ｇを無水硫酸水素カ
リウム２０ｇと混合し、混合物をオイルバス上で４時間
、１５０〜１５５℃で加温した。ついで混合物を冷却し
、水を２０　ｍｌを加えた。混合物を水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、冷却した。

生成物である沈澱を濾過し、水で洗浄して乾燥した。収
量は１．２５ｇであった。水−エタノールからの再結晶
後生酸物は、１２４〜１２８℃で溶融した。えられた４
−（３，３−ジフェニルプロペン−２−イル’）−１Ｈ
−イミダゾールのＩＨＮＭＨによる分析結果をつぎに示
す。

ＩＨＮＭＲ（塩基として）：３．４２（ｄ、　２Ｈ）　、４．７５６（ｓ　、　ＬＨ
）、１３．２８４（ｔ　、　ＬＨ）　、８．７６８（ｓ
　、　ＩＨ）、７．２〜７．４（ｍ　　、　　ｌ０Ｈ）
、７．５５９（ｓ　　、　　ＩＨ）同様の方法によって
、たとえばつぎの置換誘導体を製造した。

４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン−
２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（融点１５８〜
１６３℃）。

４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロペン−
２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（融点１９５〜
１９８℃）。

４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロペン−
２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（融点１１５〜１１８
℃）。

４−［３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プロペン
−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（塩酸塩の融点１２
５〜１２８℃）。

実施例３４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
ールの製造４−（３，３−ジフェニルプロペン−２−イル）−ＬＨ
−イミダゾール０．７ｇをエタノールに溶かし、触媒量
のＰｄ／Ｃ（Ｉ０ｗｔ％）を加えた。反応混合物を、水
素雰囲気中、室温で、水素の消費がなくなるまで激しく
撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣
を水−エタノール混合物から再結晶した。収量は０．４
ｇ、融点は１１５〜１１７℃であった。えられた４−（
３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールの
ＩＨＮＭＨによる分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩基として）：２．３〜２．５（ｍ　、　４Ｈ）　、３．９１９（ｔ　
。

ＩＨ）　、４．７５２（ｓ　、　ＩＨ）　、６．７０８
（ｓ　。

Ｉｌ＋）　、７．１〜７．３（ｍ　、　ｌ０Ｈ）、７．
５３２（ｓ、　１ｌｌ）この実施例と同様の操作によって、つぎの置換誘導体を
製造した。

４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロピル］
−１１１−イミダゾール塩酸塩（融点８４〜８７℃）。

４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロピル］
−ＩＨ−イミダゾール（融点１１１〜１１４℃）。

ＩＨＮＭＨによる分析結果をつぎに示す。

１）（ＮＭＲ（塩基として）：２．２７２（ｓ　、　８Ｈ）　、２．２〜２．５（ｍ　
、　４Ｈ）、３．８２３（ｔ　、　ＬＨ）　、８．８９
１（ｓ　、　ＬＨ）、６．８〜７．２（ｍ　、　８Ｈ）
　、７．４４０（ｓ　、　ＩＨ）４−［３，３−ビス（
３−フルオロフェニル）プロピル］−ＬＨ−イミダゾー
ル。ＩＨＮＭＨによる分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：２．３〜２．８（ｍ　、　４ｔｌ）　、４．０８０（ｔ
　、　Ｈｌ）、４．７８４（ｓ　、　２Ｈ）　、８．７
〜７．４（＋ａ　、　９Ｈ）、８．７４３（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）実施例４ ■−ベンジルー５−［３，３−ビス（４−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル］−ｌ　Ｈ−イミダゾー
ルの製造（ａ）１−ベンジル−５−イミダゾールアクリル酸メチ
ルエステルの製造フラスコに５−（Ｉ−ベンジルイミダゾール）アクリル
酸（実施例１で製造したもの）　１２．０ｇ　。

メタノール７０ｍ１を入れ、反応混合物を還流しながら
、溶液中に乾燥塩化水素ガスを４時間通した。ついで混
合物を蒸発乾固し、残渣を冷水に溶かした。ついでその
溶液を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、生成物である
沈澱を濾過し、水で洗浄して乾燥した。収量は１２．２
ｇ　、融点は１３７〜１３９℃であった。えられた１−
ベンジル−５−イミダゾールアクリル酸メチルエステル
のＩＨＮＭＨによる分析をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩基として）：３．７８１（ｓ　、　３Ｈ）　、５．４９０（ｓ　、　
２Ｈ）、１３．４５２（ｄ　、　１）１）　、７．２〜
７．５（ａ＋　。

５１１）　、７．４９３（ｄ　、　　ＬＨ）　、７．７
１０（ｓ　。

ＩＨ）　、８．０８３（Ｓ　、　ＬＨ）（ｂ）１−　ベ
ンジル−５−イミダゾールプロピオン酸メチルエステル
の製造側鎖の二重結合に、無水エタノール中、触媒としてＰｄ
／Ｃを用いて、水素化した。水素の消費がなくなったと
き、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を
塩化メチレンに溶かして、水で洗浄した。ついで塩化メ
チレン相を乾燥し、蒸発乾固して、生成物をえた。生成
物はつぎのグリニヤール反応にそのまま用いた。えられ
たｌ−ベンジル−５−イミダゾールプロピオン酸メチル
エステルの＋３　ＣＮＭＲの分析結果をつぎに示す。

１３ｃＮＭＲ（塩基として）：検出された脂肪族炭素（ｐｐｍ）　　：１９．３７４．
３２．５７３．４８．４８６．５１．８７５検出された
芳香族炭素（ｐｐＩＩ）　　：１２Ｂ、５６９．１２８
．０２２．１２８．７４８．１２８．９６０．１３０．
４７４．１３６．０７４．１３７．８８カルボニル（Ｉ）Ｉ）ｌ）　　：　Ｌ７２．５２２（ｃ
）ｌ−ベンジル−５−［３’、３−ビス（４−クロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾ
ールの製造グリニヤール試薬を、実施例１（Ｃ）で述べたのと同様
にして、テトラヒドロフラン中で、マグネシウム削り屑
２．４ｇとｐ−クロロブロモベンゼン１９．１ｇとから
製造した。

テトラヒドロフラン溶液中の１−ベンジル−５−イミダ
ゾールプロピオン酸メチルエステル６．４ｇを６０℃に
加熱し、ついで上記で製造されたｐ−クロロフェニルマ
グネシウム臭化物をこれに滴下して加えた。添加が完了
したのち、反応混合物をもう３時間還流して、冷却し、
冷水中に注いだ。テトラヒドロフランを蒸発させ、トル
エンを加えて混合物を塩酸で酸性にした。沈澱した生成
物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥した。

収量は１２．２ｇ　、融点は２１０〜２１３℃であった
。

硝酸塩（水−エテール混合物中でえられたもの）の融点
は１５７〜１６０℃であった。塩酸塩（酢酸エチルから
の）の融点は１７８〜１８７℃であった。

えられた１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミ
ダゾールのＩＨＮＭＨの分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：２．９８５（ｓ　、　４Ｈ）　、４．８５４（ｓ　、　
２Ｈ）、５．３３０（ｓ　、　２Ｈ）　、７．０８〜７
．４８（Ｉ゜１４Ｈ）、８．９９３（ｓ　、　ＬＨ）他
の１−ベンジル置換誘導体も、同様にして製造した。

たとえばｌ−ベンジル−５−イミダゾールプロピオン酸
メチルエステルと、２−（２，１３−ジメチルフェニル
）エチルマグネシウム臭化物とからは、■−ベンジルー
５−［５−（２，８−ジメチルフェニル）−３−ヒドロ
キシ−３−（２，８−ジメチルフェニルエチル）ペンチ
ル］−１Ｈ−イミダゾール。塩酸塩の融点は８７〜７１
℃。

実施例５ ■−ベンジルー５−［３，３−ビス（４−クロロフェニ
ル）プロペン−２−イル］−１ＩＩ−イミダゾールの製
造１−ベンジル−［３，３−ビス（４−クロロフェニル
）＝３−ヒドロキシプロピル］−ＬＨ−イミダゾール４
．１ｇおよび無水硫酸水素カリウム２２．０ｇを１５０
℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、エタノール１０
０　ｍｌを加えて生成物を溶かした。ついで混合物を濾
過し、浄液を蒸発させて少量にした。水を加えて混合物
を水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。生成物であ
る沈澱を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。生成物を水
−エタノールから再結晶した。収量は２．３ｇであつた
。硝酸を°　用い、水中で硝酸塩にした。えられた１−
ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）
プロペン−２−イル］−１ｌｌ−イミダゾールのＩＨＮ
ＭＨの分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：３．２９３（ｄ　、　２＋１）　、５．２８７（ｓ　、
　ＬＨ）、８．０１０（ｔ　、　ＬＨ）　、６．９〜７
．４（ｍ　、　１４Ｈ）、９．３３０（ｓ　、　ｌ１１
）実施例６４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イミダゾールの製造（
ａ）　３−（４−イミダゾリル）プロピル４−クロロフ
ェニルケトン製造マグネシウム削り屑０．８５ｇが乾燥テトラヒドロフラ
ン２０ｍ１でおおわれるようにし、混合物を加熱沸騰さ
せ、そこへ反応が順調に続くような速さでテトラヒドロ
フラン中の４−ブロモクロロベンゼン８．ｌ１ｇを添加
した。添加が完了したのち、反応混合物をさらに１時間
還流した。ついで反応混合物を冷却し、４（５）−イミ
ダゾールプロピオン酸エチルエステル４．０ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液に、室温で滴下して加えた。添加後、
反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。ついでこれを
冷水中に注ぎ、塩酸で酸性にした。そののち反応混合物
を塩化メチレンで洗浄し、水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、生成物を塩化メチレンに抽出した。塩基として
収量は２．２ｇであった。塩酸塩を、濃塩酸中で調製し
た。塩酸塩として融点は１６０〜１６１℃であった。

（ｂ）　４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピル］−１１１−イミダゾー
ルの製造フェニルマグネシウム臭化物を、テトラヒドロ
フラン中、マグネシウム削り屑０．５１ｇとブロモベン
ゼン３．３ｇとから調製した。３−（４−イミダゾリル
）プロピル４−クロロフェニルケトン２．３ｇをテトラ
ヒドロフランに溶かし、その溶液に、室温でフェニルマ
グネシウム臭化物を滴下した。

添加後、反応混合物を４０〜５０℃でもう３時間撹拌し
た。ついでこれを冷却し、冷水中に注いだ。

塩酸で水を酸性にした。生成物を塩化メチレン中に抽出
し、それを蒸発乾固した。生成物を、水−エタノールか
ら塩酸塩として再結晶した。

収量は３．２ｇであった。

実施例７１−ベンジル−４−（３，３−ジフェニルプロピル）　
−ＬＨ−イミダゾールおよび１−ベンジル−５−（３，
３−ジフェニルプロピル）−１ｌ＋−イミダゾールの製
造４−（３，３−ジフェニルプロピル）　−ＬＨ−イミ
ダゾール２．６ｇを乾燥ジメチルホルムアミド６　ｍｌ
に溶かした。撹拌しながら、ＮａＨ（６０ｖｔ％）０．
５ｇを室温で３０分間かけて加えた。添加後、反応混合
物をもう１時間撹拌した。ついでジメチルホルムアミド
３　ｍｌ中の臭化ベンジル１．７ｇを室温で滴下し、撹
拌を４時間続けた。反応混合物を冷水３０ｍ１に注ぎ、
混合物をトルエンで抽出した。

ついでトルエン抽出液を水で洗浄し、蒸発乾固した。生
成物の混合物である残渣を精製し、カラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール−９，５１０，５）
によって純粋な異性体に分離した。えられた１−ベンジ
ル−４−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｉｌｌ−イ
ミダゾールおよび１−ベンジル−５−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールのＩＨＮＭＨの分
析結果をつぎに示す。

生成物の１）ＩＮＭＲ（塩基として）二　。

異性体のうちの一方：２．５７（ｍ、　４Ｈ）　、３．５２（ＩＨ）、３．８
７７（ｔ　。

ＩＨ）　、５．３８２（ｓ　、　２１１）　、６．５３
１（ｓ　。

１ｌｌ）　、７．０５〜７．４０（ａ＋、　１５ｔ（）
、９．５６７（ｓ、　ＬＨ）もう一方の異性体：２．３７５（ａ＋　、　４Ｈ）　、３．８５８（ｔ　、
　ＩＨ）、５．２５３（ｓ　、　２Ｈ）　、７．０１〜
７．３６（ｍ、　１６Ｈ）、９．４４１（ｓ　、　１ｉ
ｔ）実施例８ ■−（４−クロロベンジル）　−４−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールおよび１−（４−
クロロベンジル）　−５−（３，３−ジフェニルプロピ
ル’）　−ＬＨ−イミダゾールの製造実施例７の化合物のばあいと同様の操作によって、４−
（３，３−ジフェニルプロピル）−１１！−イミダゾー
ルと４−クロロベンジル塩化物とから標題の化合物を合
成した。えられた１−（４−クロロベンジル）−４−（
３，３−ジフェニルプロピル）　−１Ｈ−イミダゾール
および１−（４−クロロベンジル）−５−（３，３−ジ
フェニルプロピル）−ＬＨ−イミダゾールのＩＨＮＭＲ
の分析結果をつぎに示す。

生成物のＩＨＮＭＲ（塩基として）ニ一方の異性体：２．４８（＋ｕ、　４１１）　、３．９３４（ｔ　、　
ＩＨ）、４．９９９（ｓ　、　２１１）　、８．５１４
（ｓ　、　ＩＨ）、７．０〜７．３（ｍ　、　１４１（
）、７．５１７（ｓ　、　ＩＨ）もう一方の異性体：２．３３（Ｉ１，４Ｈ）　、３．８８７（ｔ　、　ｌ１
ｌ）、４．８５２（ｓ　、　２Ｈ）　、６．７〜７．５
（ａ＋　、　１ｅｆｔ）実施例９４−［５−（２，６−ジメチルフェニル）　−３−（２
，６−ジメチルフェニルエチル）ペンチル］−１Ｈ−イ
ミダゾールの製造 ■−ベンジルー５−［５−（２，６−ジメチルフェニル
）−３−ヒドロキシ−３−（２，１３−ジメチルフェニ
ルエチル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩４．
Ｏｇと硫酸水素カリウム２ｉとをいっしょにし、その混
合物を１５０℃で６時間加熱した。エタノール４０ｍ１
を加え、混合物を濾過した。濃塩酸２０ｍ１を加え、そ
して触媒としてパラジウム／炭素（Ｉ０％）を用いて、
水素の消費がなくなるまで混合物を水素化した。反応混
合物を濾過し、水を加えて水酸化ナトリウムで混合物を
アルカリ性にした。ついで、生成物をトルエン中に抽出
し、それを水で洗浄して蒸発乾固した。塩基としての生
成物である残渣を水中で硝酸を用いて硝酸塩に変換した
。硝酸塩として融点は１４７〜１５０℃であった。

実施例１０４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル］−Ｉｌ＋−イミダゾールの製造（ａ）■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３，５−ジ
メチルフ工二ル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−
イミダゾールの製造マグネシウム削り屑　１．０８　ｇが乾燥テトラヒドロ
フラン３０ｍ１でおおわれるようにした。ついでその混
合物に、５−ブロモ−１−キシレン８．１４ｇを乾燥テ
トラヒドロフランｌｏｍｌに溶かした溶液を、反応が順
調に続くような速さで滴下して加えた。添加完了後、反
応混合物を、もう１時間還流し、室温まで冷却した。つ
いでその反応混合物を１−ベンジル−５−イミダゾール
プロピオン酸エチルエステル５、Ｏｇをテトラヒドロフ
ラン４０ｍ１に溶かした溶液に、６０℃で滴下して加え
た。添加が完了したのち、その反応混合物を２時間還流
し、冷却して冷水に注いだ。テトラヒドロフランを蒸発
させ、その溶液に濃塩酸を加えた。溶液を冷却し、エー
テルをいくらか加え、塩酸塩としての生成物を含む沈澱
を濾取し、洗浄し、乾燥した。塩酸塩として収量は４．
１ｇ。

融点は１２０〜１２４℃であった。

（ｂ）■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダ
ゾールの製造 ■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダ
ゾール４．０ｇをエタノール３０ｍ１に溶かし、２　ｍ
ｌの濃塩酸を加えた。ついで、反応混合物を４時間還流
し、蒸発乾固した。生成物である残渣を酢酸エチルから
再結晶した。塩酸塩として収量は８．１ｇ、融点は１７
０〜１７６℃であった。

この実施例と同様の操作によって、つぎの置換誘導体を
製造した。

１−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロペン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（融点１７３〜１
７５℃）。

■−ベンジルー５−［３，３−ビス（２−メトキシフェ
ニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩醇
塩（融点１９１〜１９４℃）。

■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３−メトキシフェ
ニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸
塩（融点１３２〜１３５℃）。

■−ベンジルー５−［３，３−ビス（４−メトキシフェ
ニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸
塩（融点１５７〜１６３℃）。

■−ベンジル−５−［３，３ニビス（２，３−ジメチル
フェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
塩酸塩については、ＩＨＮＭＨの分析結果をつぎに示す
。

ＩＨＮＭＲ（塩基として）：２．０５５（Ｓ、　　３Ｈ）、２．１５９（ｓ　、　３
Ｈ）、°２．２５１（ｓ　、　６Ｈ）　、３．４８７（
ｄ　、　２Ｈ）、４．７８１（Ｓ　、　ＬＨ）、　５．
２８１（ｓ　、　２Ｈ）、５．７ｅｔ（ｔ　、　ｔＨ）
　、ｅ、８〜７．４（ｍ　。

１２Ｈ）、９．９７（Ｓ、　ＬＨ）ｌ−ベンジル−５−［３，３−ビス（２−メチルフェニ
ル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
（融点８４〜８７℃）二 ■−ベンジルー５−［３，３−ビス（３−メチルフェニ
ル）プロペン−２−イル］−Ｌ　Ｈ−イミダゾール塩酸
塩（融点１１５〜１１７℃）。

（Ｃ）１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールの製
造１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジメチ
ルフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ル塩酸塩をエタノールに溶かし、触媒量のＰｄ／Ｃ（Ｉ
０ｗｔ％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中、室
温で、水素の消費がなくなるまで激しく撹拌した。混合
物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。

生成物である残渣を、塩化メチレン−メタノール混合物
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。

同様の方法によって、たとえば、■−ベンジルー５−［
３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ
Ｈ−イミダゾール塩酸塩（融点１８５〜１６７℃）およ
びｌ−ベンジル−５−［３，３−ジフェニルプロピル］
−ＬＨ−イミダゾール塩酸塩（融点１６０〜１６２℃）
を製造した。

（ｄ）４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル
）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩２．
０ｇを、２Ｎ塩酸３０ｍ１とエタノールｌｏｍｌとの混
合物中、８０℃で、触媒としてＰｄ／Ｃ（Ｉ０νｔ％）
を用いて、水素化した。水素の消費がおわると、反応混
合物を冷却、濾過し、蒸発乾固した。水を加えて、混合
物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。

ついで生成物を酢酸エチルに抽出し、酢酸エチル抽出液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した
。残渣は、塩基としての生成物であり、それを、酢酸エ
チル中で、乾燥塩酸を用いてその塩酸塩にした。塩酸塩
として収量は０．６ｇ　、生成物の融点は１０１〜１０
５℃であった。えられた４−［３，３−ビス（３，５−
ジメチルフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールの
ＩＨＮＭＨの分析結果をつぎに示す。

１）ＩＮＭＲ（塩酸塩として）：２．２４７（ｓ、　１２）１）、２．２〜３．７（ｉ＋
、　４Ｈ）、３．７９８（ｔ、　ＩＨ）、４．７８８（
ｓ、　２Ｈ）、６．８〜７．２（＋ｇ、　６Ｈ）、７．
２１４（ｓ、　ＩＨ）、８．７１５（Ｓ、　ＩＨ）たとえば、同様の方法を用いて、本発明に含まれるつぎ
の化合物を製造した。

４−［３、３−ビス（２，３−ジメチルフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾールについてはＬ）ＩＮＭＨの
分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩基として）：２．０９７（ｓ、　ＯＨ）、２．２６０（Ｓ、　６Ｈ）
、２．３（ａ＋、　２１１）、２．８（ａ＋、　２Ｈ）
、４．３８９（ｓ、　ＬＨ）、６．０（ｓ、　ＬＨ）、
６．７１２（ｓ。

ＬＨ）、７．０１１（ｓ、　ＢＨ）、７．５０８（ｓ、
　ＩＨ）４−［３，３−ビス（２−メトキシフェニル）
プロピル］−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（融点１９４〜
１９６℃）。

４−［３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル
］−ＩＨ−イミダゾールについては、ＩＨＮＭＨの分析
結果をつぎに示す。

１）ＩＮＭＲ（塩基として）；２．５（ｍ、　４Ｈ）、３．７４７（ｓ、ＢＨ）、３．
８６２（ｔ、　ＩＨ）、６．６〜７．３（＋＊、　９Ｈ
）、７．４９８（ｓ、　ＬＨ）、８．１８５（Ｓ、　Ｌ
Ｈ）４−［５−（２，８−ジメチルフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−３−（２，６−シメチルフエニルエチル）ペ
ンチル］＝ＩＩＩ−イミダゾール塩酸塩（融点１７８〜
１８０℃）。

４−　［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピ
ルコー１１１−イミダゾールについては、ＩＨＮＭＨの
分析結果をつぎに示す。

１）ＩＮＭＲ（塩基として）：２．５（＋ａ、　４Ｈ）、３．７４４（ｓ、　６Ｈ）、
３．８１５（ｔ、　ＬＨ）、６．１（ブロードシグナル
、ＬＨ）、６．７３２〜７．１７１（ａ＋、　９Ｈ）、
７．４８９（Ｓ、　［１）４−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］
−ＩＨ−イミダゾールについては、１）ＩＮＭＨの分析
結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：２．２８０（ｓ、　６Ｈ）、２．５（ｍ、　４Ｈ）、３
．８７９（ｔ、　ＩＨ）、４．９０７（ｓ、　２Ｈ）、
６、！Ｊ〜７．２（ｍ、　９Ｈ）、８．７２７（ｓ、　
ＩＨ）実施例１１１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−メチルフェニ
ル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールの製造
乾燥したフラスコに、ＮａＨ（シクロヘキサンでオイル
を洗い落としたもの）４．８ｇ（０，２モル）を入れた
。ついで、そこへ乾燥ジメチルスルホキシド１００　ｍ
ｌを滴下した。反応容器を水素が発生しなくなるまで８
０℃で加熱した。えられたメチルスルフィニルカルバニ
オンの溶液を氷−水浴で冷却し、３−（Ｉ−ベンジル−
５−イミダゾリル）−プロピルトリフェニルホスホニウ
ム臭化物５４、１ｇをジメチルスルホキシド２００ｍ１
に加えた。

ついで反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、そこへ４
．４−ジメチルベンゾフェノン２３．０ｇを少しづつ加
えていった。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジメチ
ルスルホキシドをいくらか蒸留去した。残渣を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にした水に注いだ。生成物をトル
エン中に抽出し、それを水で洗浄して、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を塩基として含む残
渣を酢酸エチル中で塩酸塩に変換した。

塩酸塩として収量は３２ｇ１融点は２１８〜２２０℃。

えられたｌ−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−メチ
ルフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ルのＩＨＮＭＨの分析結果をつぎに示す。

ＩＨＮＭＲ（塩酸塩として）：２．２８９（ｓ、　３Ｈ）、２Ｊ７０（ｓ、　３Ｈ）、
３．４６７（ｄ、　２Ｈ）、４．７６４（ｓ、　ＩＩＩ
）、５．３０２（ｓ、　２１（）、６．０３０（ｔ、　
１１（）、６．８〜７．４（＋ａ、　９Ｈ）、８．９（
ｓ、　ＬＨ）特許出願人　　ファルモスーユヒチュメ・
オニ代理人弁理士　　朝　日　奈　　宗太　ほか１名１
フ手続竹口正書（自発）昭和６３年１２月２０日１事件の表示昭和６３年特許願第２５４６６５号２発明の名称アロマターゼ阻害置換４（５）−イミダゾール３補正を
する者事件との関係　　特許出願人住　所　　フィンランド共和国、ニスエフ−２０１０１
ツルク、ベー・オー・ボクス４２５（番地なし）住　所　　大阪市東区谷町２丁目３７番地５補正の対象（Ｉ）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容（Ｉ）　　明細書６８頁１３行の「ｌ−ベンジル−「３
，３−ビス」を「ｌ−ベンジル−５−［３，３−ビス」
と補正する。

以　　上

Claims

【特許請求の範囲】１　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は同
じかまたは異なり、いずれも−Ｈ、−ＣＨ＿３、−Ｃ＿
２Ｈ＿５、−ＯＣＨ＿３、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−
ＮＨ＿２またはハロゲン原子を表わし、Ｒ′は−Ｈまた
は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＣＨ＿３またはハロゲン原子
を表わす）で示される基を表わし、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
びＲ＾６は、Ｒ＾４が−Ｈを表わし、Ｒ＾５が−Ｈもし
くは−ＯＨを表わし、Ｒ＾６がＨもしくは−ＯＨを表わ
すかＲ＾４とＲ＾５とが一緒になって結合を形成するか
またはＲ＾４とＲ＾６とが一緒になって結合を形成し、
ならびにＸおよびＹは同じかまたは異なり、いずれも結
合、炭素数１または２の直鎖アルキレン基またはアルケ
ニレン基を表わす）で示される置換イミダゾールまたは
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩。２　式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は同
じかまたは異なり、いずれも−Ｈ、−ＣＨ＿３、−Ｃ＿
２Ｈ＿５、−ＯＣＨ＿３、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−
ＮＨ＿２またはハロゲン原子を表わし、Ｒ′は−Ｈまた
は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＣＨ＿３またはハロゲン原子
を表わす）で示される基を表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５
は、Ｒ＾４が−Ｈを表わし、Ｒ＾５が−Ｈを表わすかＲ
＾４とＲ＾５とが一緒になって結合を形成する）で示さ
れる置換イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許
容しうる酸付加塩。３　Ｒ＾４およびＲ＾５がいずれも−Ｈである請求項２
記載の置換イミダゾール。４　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′のうちの
１つ以上の置換基がフェニル基の３、５、３’または５
’位にある請求項２または３記載の置換イミダゾール。５　Ｒ＾２およびＲ＾２′がいずれも−Ｈであり、Ｒ＾
１およびＲ＾１′がいずれもフェニル基のメタ位にある
請求項３記載の置換イミダゾール。６　Ｒ＾４とＲ＾５とが一緒になって結合を形成する請
求項２記載の置換イミダゾール。７　Ｒ＾２およびＲ＾２′がいずれも−Ｈであり、Ｒ＾
１およびＲ＾１′がいずれもフェニル基のメタ位にある
請求項６記載の置換イミダゾール。８　Ｒ′が−Ｈである請求項２、３、４、５、６または
７記載の置換イミダゾール。９　Ｒ′が▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＣＨ＿３またはハロゲン原子
を表わす）で示される基である請求項２、３、４、５、
６または７記載の置換イミダゾール。１０　Ｒ＾３が−Ｈである請求項９記載の置換イミダゾ
ール。１１　４−［５−（２，６−ジメチルフェニル）−３−
ヒドロキシ−３−（２，６−ジメチルフェニルエチル）
ペンチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
物。１２　４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項
１記載の化合物。１３　４−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロ
ピル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。１４　４−（３，３−ジフェニルプロペン−２−イル）
−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許
容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。１５　４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項１記載の化合物。１６　４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）−３
−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項
１記載の化合物。１７　４−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロ
ペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載
の化合物。１８　４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロ
ペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載
の化合物。１９　４−［３，３−ビス（２−メチルフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２０　１−ベンジル−４−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２１　１−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２２　４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２３　４−［３，３−ビス（３−メチルフェニル）プロ
ペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載
の化合物。２４　１−（４−クロロベンジル）−４−（３，３−ジ
フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非
毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記
載の化合物。２５　１−（４−クロロベンジル）−５−（３，３−ジ
フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非
毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記
載の化合物。２６　４−［５−（２，６−ジメチルフェニル）−３−
（２，６−ジメチルフェニルエチル）ペンチル］−１Ｈ
−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しう
る酸付加塩である請求項１記載の化合物。２７　４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル
）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。２８　４−［３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物
。２９　４−［３，３−ビス（２，３−ジメチルフェニル
）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。３０　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３−メトキ
シフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項
１記載の化合物。３１　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３−メトキ
シフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ルまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩で
ある請求項１記載の化合物。３２　４−［３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル
）プロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。３３　４−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３４　４−［３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物
。３５　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダ
ゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加
塩である請求項１記載の化合物。３６　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−クロロ
フェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項１記載の化合物。３７　４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イミダゾールま
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である
請求項１記載の化合物。３８　４−［３，３ビス（３−メチルフェニル）−３−
ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその
非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１
記載の化合物。３９　４−［３，３−ビス（３−フルオロフェニル）プ
ロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非
毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記
載の化合物。４０　１−ベンジル−５−［５−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−３−（２，６−ジメチルフ
ェニルエチル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾールまたは
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求
項１記載の化合物。４１　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−
イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる
酸付加塩である請求項１記載の化合物。４２　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダ
ゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加
塩である請求項１記載の化合物。４３　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（２−メトキ
シフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ルまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩で
ある請求項１記載の化合物。４４　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−メトキ
シフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ルまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩で
ある請求項１記載の化合物。４５　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（２，３−ジ
メチルフェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダ
ゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加
塩である請求項１記載の化合物。４６　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（２−メチル
フェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項１記載の化合物。４７　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（３−メチル
フェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項１記載の化合物。４８　４−［３，３−ビス（２−メトキシフェニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物
。４９　４−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物
。５０　１−ベンジル−５−［３，３−ビス（４−メチル
フェニル）プロペン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項１記載の化合物。５１　１−ベンジル−５−（３，３−ジフェニルプロペ
ン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性
の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の
化合物。５２　請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、
２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３
５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３
、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０または５
１記載の置換イミダゾールまたは非毒性の薬理学的に許
容しうる酸付加塩を有効成分として含有するアロマター
ゼ阻害剤組成物。