RU2044729C1 - Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2044729C1 RU2044729C1 SU914895540A SU4895540A RU2044729C1 RU 2044729 C1 RU2044729 C1 RU 2044729C1 SU 914895540 A SU914895540 A SU 914895540A SU 4895540 A SU4895540 A SU 4895540A RU 2044729 C1 RU2044729 C1 RU 2044729C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- benzyl
- hydroxymethylindazole
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: продукт простые эфиры 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола A-CH2-O-CRR′-COOR′′′(1) где А 1-бензилиндазол-3-ил; R,R′ одинаковые или различные Н или CH3 R″-H или остаток алифатического насыщенного спирта C1-C3 или их фармацевтического приемление соли, если R′′′-H Реагент 1: соединение формулы A-CH2-OH Реагент 2: щелочной металл или его производное. Условия реакции: полученный в результате алкоголят A-CH2-OMe обрабатывают соединением X-CRR′-COOR′′′ где Х-галоген, с последующим в случае необходимости, гидролизом соединения 1, где R′′′ остаток алифатического насыщенного спирта C1-C3 с получением соединения 1, где R′′′-H и переводом его, в случае необходимости, в соль. 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения новых простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Цель изобретения получение соединения формулы
A-CH2-O-CRR'-COOR''', (1) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы
R и R' могут быть одинаковы или различны и представляют Н или метил; R''' представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода; если R''' представляет Н, то соли соединения (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями.
A-CH2-O-CRR'-COOR''', (1) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы
Когда R и R' отличны друг от друга, соединение формулы I может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии особых указаний в приведенных примерах исходные соединения, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей.
Известно соединение бендазак формулы
А-О-СН2-СООН, (Bz) где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью. Исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислипемий, пигментозного ретинита и катаракта, а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз.
А-О-СН2-СООН, (Bz) где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью. Исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислипемий, пигментозного ретинита и катаракта, а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз.
Изобретение основано на введении метиленовой группы (-СН2-) между ядром 1-бензилиндазол-3-ила (А) и боковой цепью (-О-СН2-СООН) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы I наделены обезболивающей активностью (пример 2).
Способ получения соединения формулы I включает реакцию по обычным методикам соединениям формулы
А-СН2-Y, (IIa) где А принимает указанное значение и Y гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
A-CH2-OMe, (IIb) где А принимает вышеуказанное значение и Ме атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения IIb с соединением формулы
X-CRR'-COOR''', (IIIa) где R и R' принимают вышеуказанные значения, Х представляет отходящую группу, выбранную из галоидов R'' C1-C3-алкил с образованием простого эфира формулы
A-CH2O-O-CRR'-COOR''', (Ia) где А, R, R', R''' принимают вышеуказанные значения.
А-СН2-Y, (IIa) где А принимает указанное значение и Y гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
A-CH2-OMe, (IIb) где А принимает вышеуказанное значение и Ме атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения IIb с соединением формулы
X-CRR'-COOR''', (IIIa) где R и R' принимают вышеуказанные значения, Х представляет отходящую группу, выбранную из галоидов R'' C1-C3-алкил с образованием простого эфира формулы
A-CH2O-O-CRR'-COOR''', (Ia) где А, R, R', R''' принимают вышеуказанные значения.
Стадия (1) направлена на способ получения асимметричных простых эфиров по Уильямсону, который рекомендуется осуществлять в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси и в течение времени от 18 мин до 48 ч. Примерами приемлемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.
Алкоголят IIb рекомендуется получать в реакции с металлическим натрием, металлическим калием или гидридом натрия в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение времени от 15 мин до 48 ч. Примером рекомендуемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.
Рекомендуемые значения для Х хлор, бром.
Стадию (II) рекомендуется проводить в водном или водно-спиртовом растворе щелочи при температуре от комнатной до температуры кипения и времени реакции 1-48 ч.
Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования на стадии (IIIa), включают щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических фармацевтически приемлемых оснований являются первичные и вторичные амины, возможно замещенные гидроксилами и/или карбоксилами. Конкретные примеры таких органических оснований включают метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, этаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, цистеин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.
К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования на стадии IIIb, относятся спирты с прямой цепью.
В практической медицине соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций.
Такие композиции содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например перорально, ректально и парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением.
Предлагаемые фармацевтические композиции могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть полутвердыми, такими как свечи, кремы и мази, или быть жидкими, т.е. в виде растворов, суспензий и эмульсий.
Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители.
В случае необходимости при конкретном лечении предлагаемые композиции могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу.
В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения изобретения может менять в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако оптимальное эффективное количество может быть легко определено обычным способом.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с применением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта.
В случае системного введения ежедневная дозировка соединения 1 предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 10-5-10-3 М, и такой уровень обычно достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т.п.), содержащие 0,1-5 мас. соединения формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли.
П р и м е р 1.
а) 1-Бензил-3-гидроксиметилиндазол.
В суспензию 2 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира прикапывают с перемешиванием этиловый эфир 1-бензил-3-индазолкарбоновой кислоты (Von Auwers Schaich, Chem. Ber. 54, 1756 (1921) в 30 мл безводного тетрагидрофурана.
По окончании прикапывания реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным образом, образовавший осадок отфильтровывают и перекристаллизацией остатка, полученного испарением растворителя, из изопропилового спирта получают 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол (соединение IIa), т.пл. 85-86оС.
б) Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой.
К раствору всего количества 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, в 70 мл тетрагидрофурана добавляют 2,4 г гидрида натрия (60% -ная суспензия в масле) и реакционную смесь кипятят в токе инертного газа (азот). Затем добавляют раствор 3,5 г бромуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным способом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного продукта из изопропанола получают простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой (соединение 1, R R' R''' H), т.пл. 136-138оС.
Применяя методику примера 1 (б), но используя альфаизомасляную кислоту вместо гликолевой кислоты, получили соединение формулы I, где R''' H, R R' CH3, Тпл. 132-134оС.
П р и м е р 2. Обезболивающая активность соединений изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании с вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей.
А. Испытание с горячей пластинкой.
Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Mac. Donald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagenean (J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957), которая была модифицирована.
1. Оборудование для испытания с горячей пластинкой (каталожный номер фирмы Ugo Basile, Корнерио-Варез, Италия).
Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале (45-62)±0,2оС.
2. Создание дискомфорта.
Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 55±0,2оС. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций:
отдергивание задних лапок (S);
танец около ограничивающего цилиндра (D);
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А) эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства;
подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).
отдергивание задних лапок (S);
танец около ограничивающего цилиндра (D);
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А) эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства;
подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).
3. Измерение продолжительности реакции.
Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 с и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет одну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами (S,D,L,A,J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. п.2).
4. Отсчет времени.
Базовый отсчет. Проводят два отсчета до введения лекарства соответственно при 20 и 10 мин. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
Отсчет после введения лекарства. Отсчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90-120 мин после введения лекарства.
Удлинение времени отсчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 с, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как >30, цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).
5. Положительные реакции.
Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД50 и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции по меньшей мере единажды >30 или если по меньшей мере в 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.
6. Подопытные группы и введение лекарства.
Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве мышей 14 штук. Лекарство в основном вводят внутрибрюшинно или подкожно.
Б. Испытание с вытягиванием под действием фенилхинона.
Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Henderson и Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).
Вызывающее боль средство: 0,08% (20 мг/20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Loux, Smith и Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).
Группы подопытных животных и введение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку парентерально вводят фенилхинон (10 мл/кг для каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверька весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 мин после введения фенилхинона.
Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия.
Вытягивания классифицируют следующим образом:
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное.
Введение лекарства. Продукты вводят перорально (os) или подкожно (sc) при 30 или 20 мин после введения фенилхинона. Троим животным в каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель.
Действие соединения, где R''', H и RR' CH3 и ссылочного лекарства на реакцию мышей в испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в таблице.
Статистическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходящихся кривых): (1) p 0,05; 2 (p 0,01) не испытывалось.
Claims (1)
- Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола общей формулы I
A-CH2-O-CRR′-COOR″′,
где А ядро 1-бензилиндазол-3-ила;
R и R′ одинаковые или различные, водород или метил;
R″′ водород или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода,
или их фармацевтически приемлемых солей, если R-водород, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы A-CH2-OH, где А имеет указанное значение, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
А-СН2-ОМе,
где А имеет указанное значение;
Ме атом щелочного металла,
который затем обрабатывают соединением общей формулы
X-CRR′-COOR″′,
где Х галоген;
R, R′, R″′ имеют указанные значения,
с последующим, в случае необходимости, гидролизом соединения общей формулы I, где R″′ -остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода, с получением соединения общей формулы I, где R″′ водород, и переводом его, в случае необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
| IT47620A/89 | 1989-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2044729C1 true RU2044729C1 (ru) | 1995-09-27 |
Family
ID=11261479
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743128A RU2066318C1 (ru) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения |
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
| SU914895540A RU2044729C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743128A RU2066318C1 (ru) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения |
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (ru) |
| EP (1) | EP0382276B1 (ru) |
| JP (1) | JP2870925B2 (ru) |
| KR (1) | KR0145525B1 (ru) |
| CN (2) | CN1046505C (ru) |
| AR (1) | AR247386A1 (ru) |
| AT (1) | ATE127115T1 (ru) |
| AU (1) | AU624895B2 (ru) |
| BG (1) | BG50273A3 (ru) |
| CA (1) | CA2009503C (ru) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (ru) |
| DD (2) | DD291995A5 (ru) |
| DE (2) | DE69021902T2 (ru) |
| DK (1) | DK0382276T3 (ru) |
| EG (1) | EG19170A (ru) |
| ES (1) | ES2020171T3 (ru) |
| FI (1) | FI102678B1 (ru) |
| GE (1) | GEP19971030B (ru) |
| GR (2) | GR910300073T1 (ru) |
| HU (1) | HU204793B (ru) |
| IL (1) | IL93132A (ru) |
| IN (1) | IN170957B (ru) |
| IT (1) | IT1230441B (ru) |
| LT (1) | LT3604B (ru) |
| LV (1) | LV10612B (ru) |
| NZ (1) | NZ232258A (ru) |
| PE (1) | PE25091A1 (ru) |
| PH (1) | PH26552A (ru) |
| PL (2) | PL163730B1 (ru) |
| PT (1) | PT93067B (ru) |
| RO (1) | RO106252B1 (ru) |
| RU (3) | RU2066318C1 (ru) |
| SK (1) | SK278441B6 (ru) |
| UA (1) | UA26852C2 (ru) |
| YU (1) | YU47943B (ru) |
| ZA (1) | ZA90644B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| LT2254869T (lt) | 2008-03-07 | 2017-08-10 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Nauji 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydyme ligų, susijusių su cx3cr1 ir p40 raiška |
| AU2009221063B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-03-21 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, and CX3CR1 |
| US8461194B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-06-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40 |
| MX2012001520A (es) * | 2009-08-03 | 2012-06-01 | Acraf | Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos. |
| UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| CA2911041C (en) | 2012-05-01 | 2020-12-15 | Shelley Romayne BOYD | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| JP2015521183A (ja) | 2012-05-18 | 2015-07-27 | サノフイ | ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用 |
| SI2882715T1 (sl) | 2012-05-18 | 2017-03-31 | Sanofi | Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5 |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| WO2020261158A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 BG BG91122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B1/fi active IP Right Grant
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Патент ЕР N 131317, кл. A 61K 31/405, 1985. * |
| Патент ЕР N 255967, кл. A 61F 2/18, 1987. * |
| Патент США N 4352813, кл A 61K 31/415, 1982. * |
| Патент США N 4451477, кл. A 61K 31/415, 1983. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2044729C1 (ru) | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| US4122193A (en) | Drugs or medicines for influencing the central nervous system | |
| GB2143528A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenyl acetic acid | |
| US4810699A (en) | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them | |
| NO134115B (ru) | ||
| RU2337093C2 (ru) | Основные эфиры жирных кислот и их применение в качестве противовоспалительных или иммуномодулирующих средств | |
| PT97329A (pt) | Processo para a preparacao de 2-isoxazolinas e isoxazois substutuidos nas posicoes 3,5, e de composicoes farmaceuticas que so contem | |
| CN108395437B (zh) | 氘代化合物及其医药用途 | |
| JPH0378858B2 (ru) | ||
| JPH08193050A (ja) | ９，１０− ジオキソアントラセン−２− カルボン酸誘導体及び該化合物を含む組成物 | |
| AU1359692A (en) | N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JP2733490B2 (ja) | 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸 | |
| US3792082A (en) | Esters of halophenoxyisobutyric acid and hydroxy-aliphatic acid derivatives | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique | |
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| EP1507523A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| US3891699A (en) | Biphenylenealkanoic acids | |
| US3277166A (en) | Maleamic acid derviatives | |
| RU2026070C1 (ru) | 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью | |
| PT89981B (pt) | Processo para a preparacao de quinolina-2,5-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| NO137545B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| CS209866B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové | |
| JPH04282314A (ja) | 脳機能改善薬 |