RU2035459C1 - Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты - Google Patents
Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2035459C1 RU2035459C1 SU914894945A SU4894945A RU2035459C1 RU 2035459 C1 RU2035459 C1 RU 2035459C1 SU 914894945 A SU914894945 A SU 914894945A SU 4894945 A SU4894945 A SU 4894945A RU 2035459 C1 RU2035459 C1 RU 2035459C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- alkyl
- dihydro
- trimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве антиишемического средства. Сущность изобретения: продукт-5-оксипроизводные 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-RS-бензофурануксусной кислоты ф-лы I, где R-атом водорода или -COR2 ацил, где R2- линейный или разветвленный C1-C4 алкил. Реагент 1: производные 4-(2,5-дигидрокси-3,4,6-триметилфенил)-2-бутеновой кислоты ф-лы II, где R3- H или низший алкил, и конфигурация двойной связи может быть или транс-, или цис-. Способ позволяет упростить и удешевить процесс за счет уменьшения числа стадий. Структура соединений ф-л I и II:
Description
Изобретение описывает новый процесс получения 5-оксипроизводных -2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусных кислот. Известны дигидробензофурановые структуры общей формулы I
(I) R водород, остаток моно- или дикарбоновой кислоты, либо низший алкил;
R1 водород, алкил, эфирный алкил, алкиламин или циклоэфирный алкил. Эти соединения, особенно 2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота и 2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота, как оказалось эффективны при лечении многих видов воспаления слизистых мембран в дыхательных системах со значительным антиоксидантным и радикалозахватным действием.
(I) R водород, остаток моно- или дикарбоновой кислоты, либо низший алкил;
R1 водород, алкил, эфирный алкил, алкиламин или циклоэфирный алкил. Эти соединения, особенно 2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота и 2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота, как оказалось эффективны при лечении многих видов воспаления слизистых мембран в дыхательных системах со значительным антиоксидантным и радикалозахватным действием.
Изобретение это новый способ синтеза 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты, обозначенный здесь и далее как IRFI 005 и 5-оксипроизводных-2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(2RS)-бензофурануксусной кислоты общей формулы II:
(II) где R водород,
СОR2 ацил, в котором R2 это линейный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от 1 до 4,
Новый процесс, с учетом вышесказанного, отличается тем, что субстрат более легкодоступен, требуется меньше стадий, следовательно, получение продукта становится легче и выгоднее. Множество токсичных реагентов и катализаторов также исключено, что делает процесс безопаснее. Этот процесс также легче воспроизводим, что облегчает его применение в промышленном масштабе.
(II) где R водород,
СОR2 ацил, в котором R2 это линейный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от 1 до 4,
Новый процесс, с учетом вышесказанного, отличается тем, что субстрат более легкодоступен, требуется меньше стадий, следовательно, получение продукта становится легче и выгоднее. Множество токсичных реагентов и катализаторов также исключено, что делает процесс безопаснее. Этот процесс также легче воспроизводим, что облегчает его применение в промышленном масштабе.
Описываемый процесс состоит во взаимодействии между 4-(2,5-дигидрокси-3,4,6-триметилфенил)-2-бутановой кислотой (особенно ее метиловым эфиром) формулы III
(III) в которой R3-водород, или низший алкил, особенно метил) и водного раствора щелочи, такой как КОН, в присутствии восстанавливающего агента, такого как Na2S2O4 при соответствующей температуре (обычно при температуре кипения раствора) за время от 1 до 12 ч.
(III) в которой R3-водород, или низший алкил, особенно метил) и водного раствора щелочи, такой как КОН, в присутствии восстанавливающего агента, такого как Na2S2O4 при соответствующей температуре (обычно при температуре кипения раствора) за время от 1 до 12 ч.
Соединения формулы III могут быть получены как описано Mhorner and A. Nissen в ДЕ 0,5%3.010-474 (1 октября 1984) с использованием алкилирования по Фриделю-Крафтсу триметилгидрохинона подходящим производным 2- или 3-бутановой кислоты как, например, 4-бром-2-бутаноат в присутствии одного или более неорганических кислых катализаторов. Соединения III могут использоваться после реакции алкилирования для циклизации без выделения и очистки. Таким образом, они могут представлять собой смесь с такими органическими продуктами, как триметилгидрохинон, и такими неорганическими продуктами, как хлорид цинка 2,3-динидро-5-гидрокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота образуется путем реакции циклизации и выделяется при подкислении реакционной смеси, а затем экстрагируется органическим растворителем. Этот продукт затем может быть отделен от некислотных примесей экстракцией его натриевой соли водным раствором бикарбоната натрия, или кристаллизацией одной из его солей с использованием органического основания, такого как циклогексиламин. Недиссоциированная форма IRFI 005 получена при осаждении в водном растворе кислоты.
Фенольная группа в IRFI 005 ацилируется при диспергировании 2,3-дигидро-5-гидрокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты в подходящем количестве ангидрида кислота (особенно уксусного ангидрида с добавкой сильной минеральной кислоты (такой как серная) в качестве катализатора, после разбавления инертным растворителем. Реакционную смесь выдерживают при соответствующей температуре (обычно 60-90о С) от 0,5 до 12 ч.
После разбавления водой 2,3-дигидро-5-ацилокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота осаждается и может быть очищена кристаллизацией из подходящего растворителя или их смеси и обработана одним из обычных обеспечивающих агентов.
Алкилирование фенольного гидроксила IRFI 005 проводится при растворении в водно-щелочном растворе и постепенном прибавлении диалкил сульфата (особенно диметилсульфата). По окончании реакции 2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметил-24(RS)-бензофурануксусная кислота выделяется при подкислении смеси. Как альтернатива, может быть использован двухстадийный процесс, включающий:
а) образование 2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусного алкила при реакции IRFI 005 и избытка подходящего галоидалкила (особенно метилиодида) в таком органическом растворителе, как диметилформамид в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия;
б) гидролиз полученного таким образом сложного эфира до 2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты при обработке щелочью в водно-органическом растворителе. Продукт очищают кристаллизацией из подходящего растворителя их из смеси и обрабатывают обычным обесцвечивающим агентом.
а) образование 2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусного алкила при реакции IRFI 005 и избытка подходящего галоидалкила (особенно метилиодида) в таком органическом растворителе, как диметилформамид в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия;
б) гидролиз полученного таким образом сложного эфира до 2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты при обработке щелочью в водно-органическом растворителе. Продукт очищают кристаллизацией из подходящего растворителя их из смеси и обрабатывают обычным обесцвечивающим агентом.
П р и м е р 1. 1,2,3-дигидро-5-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота (IRFI 005).
Из смеси 152 г триметилгидрохинона, 23 г безводного хлорида цинка и 100 г метил 4-бром-2-бутаноата (транс и цис) в 1 л н-гептана после реакции в течение 2 ч при кипении в инертной атмосфере удаляют растворитель. Остаток обрабатывают 2,2 л 20%-ного раствора гидрата калия, содержащего 146 г гипосульфита натрия, и полученную смесь кипятят 3 ч в инертной атмосфере. После охлаждения добавляют раствор НСl до рН 3 и экстрагируют смесь этилацетатом. После промывки органического экстракта раствором хлорида натрия его обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор, содержащий продукт, затем концентрируют и добавляют соляную кислоту до полного осаждения IRFI 005. Продукт (126 г) затем фильтруют и сушат кристаллизацией из н-гексана -этилацетата, т.пл. 176-7о С, ИК (КВr) 3374 (ОН), 1705 (СООН), ПМР (ДМСО d6) 12,2 (IH, sb) 7,4 (IH, sb) 5,35 -4,85 (IH, м) м 3,5-2,8 (2Н, м), 2,75-2,55 (2Н, д) 2,1 (6Н, с) 2,0 (3Н, с). Элементный анализ для С13Н16О4 (МВ 236, 27) выч. С 66,09% Н 6,83% (найдено С 66,1% Н 6,91%).
П р и м е р 2. 2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота.
Раствор 0,1 мл концентрированной серной кислоты в 5 мл уксусной кислота понемногу прибавляют к смеси 20 г 2,3-дигидро-5-гидрокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты и 47 мл уксусного ангидрида.
Полученный раствор нагревают при 80о С 4 ч в инертной атмосфере. После охлаждения и постепенного добавления воды продукт осаждается, его фильтруют и сушат в вакууме. Его чистят с использованием агента с последующей кристаллизацией из толуола. Получают 16,8 г белого кристаллического вещества т.пл. 167-8о С, ИК(KBr) 1752 (АсО) 1710 (СООН) ПМР (СДСl3) 10,3 (IH, С), 5,3-4,8 (IH, м) 3,6-2,7 (4Н, м) 2,3 (3Н, с) 2,1 (3Н, с), 2,0 (6Н, с). Элементный анализ для С15Н18О5 вычислено: С 64,74% Н 6,52% найдено: С 64,74 Н 6,90%
П р и м е р 3. 2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота.
П р и м е р 3. 2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусная кислота.
3,45 г карбоната калия и 1,5 мл метилиодида прибавляют к раствору 2,0 г 2,3-дигидро-5-гидрокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты в 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере 24 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор упаривают и сушат в вакууме, получая таким образом 2,4 г грязного 2,3-дигидро-5-гидрокси-4,6,7-триметил-2-бензофуранацетата (ИК/1740 см). Этот продукт затем растворяют в 10 мл ацетона и обрабатывают 34 г Iн. раствора гидроксида натрия при кипении 1 ч. Осадок, образующийся после охлаждения и подкисления смеси, фильтруют, сушат в вакууме, обрабатывают активированным углем и кристаллизуют из н-гексан/бензол, получая 1,8 г белых кристаллов 2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофурануксусной кислоты т.пл 135-136о С, ИК (KBr) 1702 см (СООН) ПМР (СДСl3) 10,2 (IH, С) 5,2-4,8 (IH, м) 3,6 (3Н, с) 3,4-2,5 (4Н, м) 2,1 (6Н) 2,05 (3Н, с).
Элементный анализ для С14Н18О4 (МВ 250 29), вычислено: С 67,18% Н 7,25% найдено: С 67,41% Н 7,42.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ОКСИПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО-4,6,7-ТРИМЕТИЛ-2-(RS)-БЕНЗОФУРАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I
где R водород, линейный или разветвленный С1 С4-алкил, или COR2-ацил, в котором R2 линейный или разветвленный С1 С4-алкил,
отличающийся тем, что производные 4-(2,5-дигидрокси-3,4,6-триметилфенил)-2-бутеновой кислоты общей формулы II
где R3 водород или низший алкил,
особенно метил и конфигурация двойной связи может быть или транс-, или цис-,
подвергают взаимодействию с водным раствором гидроксида щелочного металла в присутствии восстанавливающего агента, такого, как гипосульфит натрия, при кипячении подкислением реакционной смеси, экстракцией полученного продукта органическим растворителем, таким, как этилацетат, и переводом его в соль действием подходящего неорганического или органического основания с последующей обработкой ее водным раствором минеральной кислоты, фильтрацией, сушкой и, в случае необходимости, перекристаллизацией выпавшего осадка и получением соединения формулы I, где R водород, которое при необходимости подвергают реакции с подходящим ангидридом в присутствии каталитического количества сильной минеральной кислоты, такой как серная кислота, необязательно разбавленной инертным растворителем, таким, как уксусная кислота, и выделяют соединение формулы I, где R линейный или разветвленный ацил с числом атомов углерода 2 5, например ацетил, или соединение формулы I, где R водород, подвергают обработке водным щелочным раствором реагента, выбранного из подходящего диалкилсульфата, имеющего 1 4 атома углерода, и алкилгалогенидом в растворе органического растворителя, выбранного из ацетона и диметилформамида, при температуре 0 100oС в присутствии акцептора кислоты, выбранного из карбоната калия и гидроксида калия, с последующим гидролизом полученного продукта гидроксидом щелочного металла в водно-органическом растворителе и выделением соединения формулы I, где R - линейный или разветвленный С1 С4-алкил.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT19644A IT1239946B (it) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici |
IT19644A/90 | 1990-03-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2035459C1 true RU2035459C1 (ru) | 1995-05-20 |
Family
ID=11160041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU914894945A RU2035459C1 (ru) | 1990-03-12 | 1991-03-11 | Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0446809A1 (ru) |
JP (1) | JPH04217970A (ru) |
KR (1) | KR910016733A (ru) |
CN (1) | CN1054767A (ru) |
CA (1) | CA2037683A1 (ru) |
HU (1) | HU208125B (ru) |
IT (1) | IT1239946B (ru) |
RU (1) | RU2035459C1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3266998B2 (ja) * | 1993-09-07 | 2002-03-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 1,4−ベンズオキサジン化合物の工業的な製造法 |
IT1320131B1 (it) * | 2000-12-21 | 2003-11-18 | Foscama Biomed Chim Farma | Uso degli acidi 5-idrossi e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-benzofuranacetici e loro esteri come cicatrizzanti delle lesioni |
US7728155B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-06-01 | Wyeth Llc | Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents |
US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3317884A1 (de) * | 1983-05-17 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4745127A (en) * | 1983-10-31 | 1988-05-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzyl esters of benzofuran-2-carboxylic acids useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
IT1229482B (it) * | 1988-08-01 | 1991-09-03 | Foscama Biomed Chim Farma | Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici. |
-
1990
- 1990-03-12 IT IT19644A patent/IT1239946B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037683A patent/CA2037683A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-08 EP EP91103588A patent/EP0446809A1/en not_active Withdrawn
- 1991-03-11 HU HU91795A patent/HU208125B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-11 RU SU914894945A patent/RU2035459C1/ru active
- 1991-03-12 JP JP3073919A patent/JPH04217970A/ja active Pending
- 1991-03-12 KR KR1019910003885A patent/KR910016733A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-03-12 CN CN91101488A patent/CN1054767A/zh not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Выложенная заявка Италии N 21603А/88, кл. A 61K 31/34, опублик. 1988. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1054767A (zh) | 1991-09-25 |
JPH04217970A (ja) | 1992-08-07 |
IT9019644A1 (it) | 1991-09-12 |
EP0446809A1 (en) | 1991-09-18 |
KR910016733A (ko) | 1991-11-05 |
HUT56560A (en) | 1991-09-30 |
HU208125B (en) | 1993-08-30 |
IT1239946B (it) | 1993-11-27 |
IT9019644A0 (it) | 1990-03-12 |
CA2037683A1 (en) | 1991-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU791246A3 (ru) | Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
IL30735A (en) | Process for preparing tetra and hexa hydroindane derivatives | |
RU2035459C1 (ru) | Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты | |
IL45113A (en) | 6-substituted-2-benzoxyzolinone derivatives and their preparation | |
SU784766A3 (ru) | Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных | |
US4831190A (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
US3928337A (en) | Process for the production of cefamandole | |
HU213315B (en) | Process for producing arylacetic acids and their alkali metal salts | |
SU554816A3 (ru) | Способ получени азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов | |
CA1327048C (en) | Process for the synthesis of the .alpha.-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
JPH04300877A (ja) | 新規光学分割剤及びそれを用いる光学活性アミンの製造方法 | |
HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
JP2002030005A (ja) | カルボン酸アリールエステルの製造方法 | |
US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
JP3484161B2 (ja) | スルホ−n−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
JP2855871B2 (ja) | チオリンゴ酸の製造方法 | |
DE69908169T2 (de) | Verfahren zum herstellen von alpha-arylalkansäuren | |
PL165700B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 32/2-amtnotiazoiilo-4/-2/1 -t-butoksykarbonylo- 1 -metyloetoksylmino/octowego | |
SU436820A1 (ru) | Способ получени производных 3-формил-5-окси-(ацилокси)-индолов | |
SU1721051A1 (ru) | Способ получени 2-галоидпроизводных фурана | |
SU567402A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их солей | |
US2576949A (en) | Adducts of 9, 11-oxido-bisnor-choladienic acids | |
KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
SU687075A1 (ru) | Способ получени 2,3-дизамещенных 6-азаиндола |