RU2022116808A - Т-клеточные рецепторы - Google Patents
Т-клеточные рецепторы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2022116808A RU2022116808A RU2022116808A RU2022116808A RU2022116808A RU 2022116808 A RU2022116808 A RU 2022116808A RU 2022116808 A RU2022116808 A RU 2022116808A RU 2022116808 A RU2022116808 A RU 2022116808A RU 2022116808 A RU2022116808 A RU 2022116808A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tcr
- molecule
- hybrid
- mage
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 title claims 76
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title claims 76
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 25
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 25
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 13
- 108010012015 GVYDGREHTV Proteins 0.000 claims 12
- 102100020458 HLA-A Human genes 0.000 claims 12
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims 12
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 12
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims 8
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 5
- 102100009727 TRBC1 Human genes 0.000 claims 3
- 101700083255 TRBC1 Proteins 0.000 claims 3
- 102100009726 TRBC2 Human genes 0.000 claims 3
- 101700003299 TRBC2 Proteins 0.000 claims 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 2
- 230000001809 detectable Effects 0.000 claims 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 claims 2
- 101700027111 3SA0 Proteins 0.000 claims 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 claims 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 claims 1
- 102000024969 Bacterial Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 240000008167 Calamus deerratus Species 0.000 claims 1
- 235000011996 Calamus deerratus Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 claims 1
- 101710044433 SAG Proteins 0.000 claims 1
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 claims 1
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 claims 1
- 231100000617 Superantigen Toxicity 0.000 claims 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims 1
- 101700067609 ctx Proteins 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
Claims (60)
1. Т-клеточный рецептор (TCR), обладающий свойством связываться с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержащий гетеродимер альфа- и бета-цепей, где указанный гетеродимер включает альфа-цепь, содержащую вариабельный домен альфа-цепи TCR и бета-цепь, содержащую вариабельный домен бета-цепи TCR, причем в указанном вариабельном домене альфа-цепи TCR последовательности в пределах аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 выбраны из следующих:
и причем в указанном вариабельном домене бета-цепи TCR последовательности в пределах аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбраны из следующих:
2. TCR по п. 1, отличающийся тем, что указанная последовательность вариабельного домена альфа-цепи в пределах аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 и указанная последовательность вариабельного домена бета-цепи в пределах аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбрана из следующих:
3. TCR по п. 1 или 2, который представляет собой альфа-бета-гетеродимер, имеющий последовательность константного домена альфа-цепи TRAC и последовательность константного домена бета-цепи TRBC1 или TRBC2.
4. TCR по п. 3, отличающийся тем, что последовательности константного домена альфа- и бета-цепи модифицированы путем усечения или замены для удаления нативной дисульфидной связи между Cys4 экзона 2 TRAC и Cys2 экзона 2 TRBC1 или TRBC2.
5. TCR по п. 3 или 4, отличающийся тем, что последовательность(-ти) константного домена альфа- и/или бета-цепи модифицирована(-ы) путем замены остатков Thr 48 TRAC и Ser 57 TRBC1 или TRBC2 на остатки цистеина, причем указанные остатки цистеина образуют ненативную дисульфидную связь между константными доменами альфа- и бета-цепи TCR.
6. TCR по любому из пп. 1-5, который представлен в одноцепочеченом формате типа Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vβ, Vα-L-Vβ-Cβ, где Vα и Vβ представляют собой вариабельные области TCR аир, соответственно, Сα и Сβ представляют собой константные области TCR α и β, соответственно, и L представляет собой линкерную последовательность.
7. Гибридная молекула TCR для направленной доставки агента к клеткам, которые презентируют антиген MAGE А4, или к ткани, которая содержит клетки, которые презентируют антиген MAGE А4, включающая TCR по любому из предыдущих пунктов, который ковалентным образом связан с указанным агентом.
8. Гибридная молекула TCR по п. 7, отличающаяся тем, что указанный агент представляет собой детектируемую метку, терапевтический агент или группу, модифицирующую фармакокинетику (ФК).
9. Гибридная молекула TCR по п. 8, отличающаяся тем, что указанная детектируемая метка выбрана из флуоресцентной метки, радиоактивной метки, фермента, зонда на основе нуклеиновой кислоты или контрастного реагента.
10. Гибридная молекула TCR по п. 8, отличающаяся тем, что указанная группа, модифицирующая ФК, выбрана из ПЭГ, ПАС или альбумина.
11. Гибридная молекула TCR по п. 8, отличающаяся тем, что указанный терапевтический агент выбран из низкомолекулярного цитотоксического агента, пептидного цитотоксина, радионуклида, цитокина, суперантигена или его мутантной формы, комплекса пептид-HLA, хемокина, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, белкового каркаса, активатора комплемента или вирусного или бактериального белкового домена или пептида.
12. Гибридная молекула TCR по п. 11, отличающаяся тем, что указанный агент представляет собой анти-CD3 антитело, ковалентно связанное с С- или N-концом альфа- или бета-цепи TCR.
13. Гибридная молекула TCR по п. 12, отличающаяся тем, что указанный агент представляет собой анти-CD3 антитело, ковалентно связанное с С- или N-концом бета-цепи TCR через линкерную последовательность.
14. Гибридная молекула TCR по п. 13, отличающаяся тем, что указанная линкерная последовательность выбрана из группы, состоящей из: GGGGS (SEQ ID N0: 30), GGGSG (SEQ ID NO: 31), GGSGG (SEQ ID NO: 32), GSGGG (SEQ ID NO: 33), GSGGGP (SEQ ID NO: 34), GGEPS (SEQ ID NO: 35), GGEGGGP (SEQ ID NO: 36) и GGEGGGSEGGGS (SEQ ID NO: 37).
15. Гибридная молекула TCR по любому из пп. 11-14, отличающаяся тем, что указанное анти-CD3 антитело представляет собой антитело в формате одноцепочеченого вариабельного фрагмента (scFv).
16. Гибридная молекула TCR-анти-CD3, содержащая TCR, обладающий свойством связывания с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE-A4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1), и антитело против CD3 для перенаправления Т-клеток на клетки, презентирующие антиген MAGE-A4, или ткань, которая содержит клетки, которые презентируют антиген MAGE А4, где указанный TCR содержит гетеродимер альфа- и бета-цепей, включающий альфа-цепь, которая содержит вариабельный домен альфа-цепи TCR, и бета-цепь, которая содержит вариабельный домен бета-цепи TCR, при этом указанное антитело против CD3 ковалентным образом связано с N-концом или С-концом бета-цепи TCR посредством линкерной последовательности, которая выбрана из SEQ ID NO: 30-37, причем в указанном вариабельном домене альфа-цепи TCR последовательности в пределах аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 выбраны из следующих:
и причем в указанном вариабельном домене бета-цепи TCR последовательности в пределах аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбраны из следующих:
17. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 по п. 16, отличающаяся тем, что указанная последовательность вариабельного домена альфа-цепи в пределах аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 и указанная последовательность вариабельного домена бета-цепи в пределах аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбраны из следующих:
18. Нуклеиновая кислота, кодирующая TCR, который обладает свойством связываться с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержит гетеродимер альфа- и бета-цепей, где указанная нуклеиновая кислота кодирует альфа-цепь TCR и бета-цепь TCR по любому из пп. 1-6.
19. Нуклеиновая кислота, кодирующая гибридную молекулу TCR, для доставки агента к клеткам, которые презентируют раковый антиген MAGE А4, или к ткани, которая содержит клетки, которые презентируют антиген MAGE А4, где указанная нуклеиновая кислота кодирует гибридную молекулу TCR, как заявлено в любом из пп. 7-15, при этом указанный агент представляет собой пептид или полипептид.
20. Нуклеиновая кислота, кодирующая гибридную молекулу TCR-анти-CD3, содержащую TCR, обладающий свойством связывания с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE-A4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1)), и антитело против CD3, где указанная нуклеиновая кислота кодирует альфа-цепь и бета-цепь гибридной молекулы TCR-анти-CD3, как заявлено в любом из пп. 16-17, и при этом указанная нуклеиновая кислота дополнительно кодирует антитело против CD3, ковалентным образом соединенное с N-концом или С-концом бета-цепи TCR, через линкерную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 30-37.
21. Вектор экспрессии, кодирующий TCR, обладающий свойством связываться с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержащий гетеродимер альфа-и бета-цепей, где указанный вектор экспрессии содержит нуклеиновую кислоту по п. 18.
22. Вектор экспрессии по п. 21, отличающийся тем, что указанный вектор содержит первую открытую рамку считывания, кодирующую альфа-цепь TCR, и вторую открытую рамку считывания, кодирующую бета-цепь TCR.
23. Вектор экспрессии, кодирующий гибридную молекулу TCR для доставки агента к клеткам, которые презентируют раковый антиген MAGE А4, или к ткани, которая содержит клетки, которые презентируют раковый антиген MAGE А4, причем указанный вектор экспрессии содержит нуклеиновую кислоту по п. 19.
24. Вектор экспрессии по п. 23, где указанный вектор содержит первую открытую рамку считывания, кодирующую альфа-цепь TCR, и вторую открытую рамку считывания, кодирующую бета-цепь TCR.
25. Вектор экспрессии, кодирующий гибридную молекулу TCR-анти-CD3, содержащую TCR, обладающий свойством связываться с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE-A4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1), и антитело против CD3, где указанный вектор экспрессии содержит нуклеиновую кислоту по п. 20.
26. Вектор экспрессии по п. 25, где указанный вектор содержит первую открытую рамку считывания, кодирующую альфа-цепь TCR, и вторую открытую рамку считывания, кодирующую бета-цепь TCR.
27. Клетка для экспрессии TCR, обладающего свойством связываться с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержащего гетеродимер альфа и бета цепей, несущая:
(a) вектор экспрессии по п. 21, содержащий одну открытую рамку считывания или вектор экспрессии по п. 22, содержащий две различных открытых рамки считывания; или
(b) первый вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую альфа-цепь TCR по любому из пп. 1-6, и второй вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую бета-цепь TCR по любому из пп. 1-6.
28. Клетка для экспрессии гибридной молекулы TCR для доставки агента к клеткам, которые презентируют антиген MAGE А4, или к ткани, которая содержит клетки, которые презентируют антиген MAGE А4, несущая
(a) вектор экспрессии по п. 23, содержащий одну открытую рамку считывания или вектор экспрессии по п. 24, содержащий две различных открытых рамки считывания; или
(b) первый вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую альфа-цепь гибридной молекулы TCR, как заявлено в любом из пп. 7-15, и второй вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую бета-цепь гибридной молекулы TCR, как заявлено в любом из пп. 7-15.
29. Клетка для экспрессии гибридной молекулы TCR-анти-CD3, содержащей TCR, обладающий свойством связываться с комплексом Н1_А-А*02 с раковым антигеном MAGE-А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1), и антитело против CD3, несущая
(a) вектор экспрессии по п. 25, содержащий одну открытую рамку считывания или вектор экспрессии по п. 26, содержащий две различных открытых рамки считывания; или
(b) первый вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую альфа-цепь гибридной молекулы TCR-анти-CD3, как заявлено в любом из пп. 16-17, и второй вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую бета-цепь гибридной молекулы TCR-анти-CD3, как заявлено в любом из пп. 16-17.
30. Фармацевтическая композиция для диагностирования или лечения рака или опухоли, экспрессирующих комплекс HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1), содержащая в эффективном количестве TCR по любому из пп. 1-6, гибридную молекулу TCR по любому из пп. 7-15 или гибридную молекулу TCR-анти-CD3 по любому из пп. 16-17 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителем или вспомогательным веществом.
31. TCR по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит TCR, для применения в медицине, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
32. Гибридная молекула TCR по любому из пп. 7-15 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит гибридную молекулу TCR, для применения в медицине, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
33. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 по любому из пп. 16, 17 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит гибридную молекулу TCR-анти-CD3, для применения в медицине, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
34. TCR по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит TCR, для применения в способе лечения рака или опухоли, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
35. Гибридная молекула TCR по любому из пп. 7-15 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит гибридную молекулу TCR, для применения в способе лечения рака или опухоли, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека 36. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 по любому из пп. 16-17 или фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит гибридную молекулу TCR-анти-CD3, для применения в способе лечения рака или опухоли, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
37. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 или фармацевтическая композиция для применения по п. 36, при этом указанный субъект, представляющий собой человека, имеет опухоль, экспрессирующую MAGE А4.
38. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 или фармацевтическая композиция для применения по п. 36, 37, причем указанная опухоль представляет собой солидную опухоль.
39. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 36-38, причем указанный субъект, представляющий собой человека, принадлежит к подтипу HLA-A*02.
40. Гибридная молекула TCR-анти-CD3 или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 36-39, которые вводят путем инъекции, такой как внутривенная инъекция или инъекция напрямую в опухоль.
41. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, представляющего собой человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п. 30, где у указанного субъекта, представляющего собой человека, присутствует опухоль, которая экспрессирует MAGE А4.
42. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, представляющего собой человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п. 30, и антинеопластического средства, где у указанного субъекта, представляющего собой человека, присутствует опухоль, которая экспрессирует MAGE А4, причем указанную композицию и средство вводят по отдельности, в комбинации или последовательно.
43. Композиция для диагностирования или лечения рака или опухоли, экспрессирующих комплекс HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) для введения путем инъекции субъекту, представляющему собой человека, содержащая в эффективном количестве TCR по любому из пп. 1-6, гибридную молекулу TCR по любому из пп. 7-15 или гибридную молекулу TCR-анти-CD3 по любому из пп. 16, 17.
44. Способ получения TCR, обладающего свойством связываться с комплексом HLA-А*02 с раковым антигеном MAGE А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержащего гетеродимер альфа- и бета-цепей, включающий: а) поддержание клетки по п. 27 в оптимальных условиях для экспрессии цепей TCR, и b) выделение указанных цепей TCR.
45. Способ получения гибридной молекулы TCR для доставки агента к клеткам, которые презентируют антиген MAGE А4, или к ткани, которая содержит клетки, которые презентируют антиген MAGE А4, включающий: а) поддержание клетки по п. 28 в оптимальных условиях для экспрессии указанной гибридной молекулы TCR, и b) выделение указанной гибридной молекулы TCR.
46. Способ получения гибридной молекулы TCR-анти-CD3, содержащей TCR, обладающий свойством связывания с комплексом HLA-A*02 с раковым антигеном MAGE-А4 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1), и антитело против CD3, включающий: а) поддержание клетки по п. 29 в оптимальных условиях для экспрессии указанной гибридной молекулы TCR-анти-CD3, и b) выделение указанной гибридной молекулы TCR-анти-CD3.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1606009.7 | 2016-04-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018135248A Division RU2775623C9 (ru) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | Т-клеточные рецепторы |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022116808A true RU2022116808A (ru) | 2022-10-07 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11427624B2 (en) | T cell receptors | |
ES2912743T3 (es) | Receptores de linfocitos T | |
JP6639233B2 (ja) | Mage−a1を認識する高結合活性結合分子 | |
CN110818802B (zh) | 一种嵌合t细胞受体star及其应用 | |
CN112759641B (zh) | 一种识别Kras G12V的高亲和力TCR | |
JP2019515653A5 (ru) | ||
JP7306994B2 (ja) | Ny-esoに対する高親和力のtcr | |
US20240190969A1 (en) | Specific binding molecules | |
TW202144403A (zh) | 一種辨識hpv16的高親和力tcr | |
WO2019158084A1 (zh) | 高亲和力HBs T细胞受体 | |
WO2022022696A1 (zh) | 一种识别afp的高亲和力tcr | |
WO2022111475A1 (zh) | 一种识别hpv抗原的tcr | |
RU2022116808A (ru) | Т-клеточные рецепторы | |
WO2023179768A1 (zh) | 一种识别mage-a4抗原的高亲和力tcr及其序列和应用 | |
WO2022166905A1 (zh) | 一种针对hpv的高亲和力tcr | |
WO2022206860A1 (zh) | 针对afp的t细胞受体 | |
WO2023221959A1 (zh) | 一种识别mage的高亲和力t细胞受体及其应用 | |
WO2023241391A1 (zh) | 一种结合ssx2抗原的tcr分子及其应用 | |
WO2023005859A1 (zh) | 针对抗原ssx2的高亲和力t细胞受体 | |
WO2022166904A1 (zh) | 一种识别hpv的t细胞受体 | |
WO2023040946A1 (zh) | 一种识别ssx2的高亲和力tcr | |
WO2022262835A1 (zh) | 一种识别afp抗原的tcr及其编码序列 | |
WO2022206861A1 (zh) | 识别afp的t细胞受体 | |
WO2022262842A1 (zh) | 一种针对afp抗原的高亲和力t细胞受体 | |
RU2018135248A (ru) | Т-клеточные рецепторы |