RU2010108525A

RU2010108525A - Антитела человека с высокой аффинностью к фактору роста нервов человека

Info

Publication number: RU2010108525A
Application number: RU2010108525/10A
Authority: RU
Inventors: Джоэл К. РАЙНХАРДТ (US); Джоэл К. РАЙНХАРДТ; Линн МАКДОНАЛЬД (US); Линн МАКДОНАЛЬД; Ричард ТОРРЕС (US); Ричард ТОРРЕС; Марк Р. МОРРА (US); Марк Р. МОРРА; Джоэл Х. МАРТИН (US); Джоэл Х. МАРТИН
Original assignee: Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. (Us); Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2011-09-20
Also published as: BRPI0815370B8; DK2187964T3; ME00977B; EP2187964B1; CA2695997C; MY153781A; US20090041717A1; CO6261383A2; CY1116072T1; WO2009023540A1; DOP2010000054A; KR20100058537A; NI201000021A; JP2010535509A; US20110256587A1; BRPI0815370B1; KR20150125735A; MY161564A; RU2473564C2; KR101709495B1

Abstract

1. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает фактор роста нервов (NGF) человека с KD порядка 5 пМ или менее, по данным поверхностного плазмонного резонанса, где антитело или его фрагмент связывает NGF человека с KD от приблизительно в 2 раза до приблизительно в 10 раз выше чем антитело или его фрагмент связывает NGF крысы или мыши. ! 2. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент по п.1, в котором антитело или фрагмент антитела содержит определяющую комплементарность область 3 (HCDR3) тяжелой цепи и область легкой цепи CDR3 (LCDR3), где HCDR3 и LCDR3 содержат аминокислотные последовательности, имеющие идентичность последовательности не менее 90% с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID No: 90 и 98 соответственно. ! 3. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент по п.2, дополнительно содержащий HCDR1, HCDR2, LCDR1 и LCDR2, где HCDR1 представляет собой SEQ ID No: 86, HCDR2 представляет собой SEQ ID No: 88, LCDR1 представляет собой SEQ ID No: 94 и LCDR2 представляет собой SEQ ID No: 96. ! 4. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает фактор роста нервов (NGF) человека с KD порядка 5 пМ или менее, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) и вариабельную область легкой цепи (LCVR), где HCVR и LCVR содержат аминокислотные последовательности, которая идентична указанной последовательности на не менее 90% с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID No: 108 и 110 или SEQ ID No: 100 и 102. ! 5. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает NGF чел

Claims

1. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает фактор роста нервов (NGF) человека с K_D порядка 5 пМ или менее, по данным поверхностного плазмонного резонанса, где антитело или его фрагмент связывает NGF человека с K_D от приблизительно в 2 раза до приблизительно в 10 раз выше чем антитело или его фрагмент связывает NGF крысы или мыши.

2. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент по п.1, в котором антитело или фрагмент антитела содержит определяющую комплементарность область 3 (HCDR3) тяжелой цепи и область легкой цепи CDR3 (LCDR3), где HCDR3 и LCDR3 содержат аминокислотные последовательности, имеющие идентичность последовательности не менее 90% с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID No: 90 и 98 соответственно.

3. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент по п.2, дополнительно содержащий HCDR1, HCDR2, LCDR1 и LCDR2, где HCDR1 представляет собой SEQ ID No: 86, HCDR2 представляет собой SEQ ID No: 88, LCDR1 представляет собой SEQ ID No: 94 и LCDR2 представляет собой SEQ ID No: 96.

4. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает фактор роста нервов (NGF) человека с K_D порядка 5 пМ или менее, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) и вариабельную область легкой цепи (LCVR), где HCVR и LCVR содержат аминокислотные последовательности, которая идентична указанной последовательности на не менее 90% с аминокислотными последовательностями, представленными в SEQ ID No: 108 и 110 или SEQ ID No: 100 и 102.

5. Антитело человека или антиген-связывающий фрагмент антитела, который специфическим образом связывает NGF человека с K_D порядка 5 пМ и содержит HCDR3 и LCDR3,

где HCDR3 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ - X⁴ - X⁵ - X⁶- X⁷ - X⁸ - X⁹ - X¹⁰ - X¹¹ - X¹² - X¹³ - X¹⁴ - X¹⁵ - X¹⁶ - X¹⁷- X¹⁸ (SEQ ID No: 537), где X¹ - Ala или Ser, X² - Thr или Lys, X³ - Glu или Ile, X⁴ - Phe или Gly, X⁵ - Val или Gly, X⁶ - Val или Trp, X⁷ - Val или Phe, X⁸ - Thr или Gly, X⁹ - Asn или Lys, X¹⁰ - Phe или Leu, X¹¹ - Asp или Phe, X¹² - Asn или Ser, X¹³ - Ser или отсутствует, X¹⁴ - Tyr или отсутствует, X¹⁵ - Gly или отсутствует, X¹⁶ - Met или отсутствует, X¹⁷- Asp или отсутствует и X¹⁸ - Val или отсутствует; и

LCDR3 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ - X⁴ - X⁵ - X⁶- X⁷ - X⁸ - X⁹ (SEQ ID No: 540), где X¹ - Gln, X² - Gln, X³ - Tyr, X⁴ - Asn, X⁵ - Arg или Asn, X⁶- Tyr или Trp, X⁷ - Pro, X⁸ - Tyr или Trp и X⁹ - Thr.

6. Антитело человека или фрагмент антитела по п.5, далее содержащий HCDR1, HCDR2, LCDR1 и LCDR2, где

HCDR1 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ - X⁴ - X⁵ - X⁶ - X⁷ - X⁸ (SEQ ID No: 535), где X¹- Gly, X² - Phe, X³ - Thr или Asn, X⁴ - Phe или Leu, X⁵- Thr или Asp, X⁶ - Asp или Glu, X⁷ - Tyr или Leu и X⁸ - Ser или Ala;

HCDR2 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ - X⁴ - X⁵ - X⁶ - X⁷ - X⁸ (SEQ ID No: 536), где X¹- Ile или Phe, X² - Asp или Ser, X³ - Pro или Trp, X⁴ - Glu или Asn, X⁵ - Asp или Ser, X⁶ - Gly, X⁷ - Thr, Glu или Ser, X⁸ - Thr или Ile;

LCDR1 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ - X⁴ - X⁵ - X⁶(SEQ ID No: 538), где X¹ - Gln или Arg, X² - Ala, Ser или Thr, X³ - Val или Ile, X⁴ - Arg или Thr, X⁵ - Asn, Phe или Tyr и X⁶- Asp или Asn; и

LCDR2 содержит аминокислотную последовательность формулы X¹ - X² - X³ (SEQ ID No: 539), где X¹ - Gly или Ala, X² - Ala и X³ - Ser или Phe.

7. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело человека или его антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6.

8. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.7.

9. Способ получения антитела анти-NGF человека или антиген-связывающего фрагмента антитела, состоящий из стадий введения вектора экспрессии по п.8 в изолированную клетку-хозяин, выращивания клетки в условиях, допускающих производство антитела или фрагмента антитела, и получения антитела или фрагмента антитела, произведенного таким образом.

10. Способ по п.8, в котором клеткой-хозяином является клетка E. coli, клетка СНО или клетка COS.

11. Фармацевтическая композиция, включающая антитело или антиген-связывающий фрагмент антитела по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая терапевтическое средство, выбранное из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), противоэпилептического препарата, антагониста цитокина и другого нейротрофина.

13. Антитело или антиген-связывающий фрагмент антитела по любому из пп.1-6, применяемое для смягчения или подавления заболевания или патологического состояния в организме человека, опосредованного NGF.

14. Антитело или антиген-связывающий фрагмент антитела по п.11, используемый в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, выбиранным из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), противоэпилептического препарата, антагониста цитокина и другого нейротрофина.

15. Антитело или антиген-связывающий фрагмент антитела по п.13, где патологическое состояние или заболевание, опосредованное NGF, подавляется без ощутимого нарушения координации движений.

16. Антитело или антиген-связывающий фрагмент антитела по п.13, где опосредованное NGF патологическое состояние или болезнь выбрано из группы, к которой относятся воспалительная боль, послеоперационная боль шва, нейропатическая боль, боль при переломах, суставная боль при подагре, постгерпетическая невралгия, боль, вызванная ожогами, боль при раке, боль при остеоартрите или ревматоидном артрите, ишиасе, боль, связанная с обострениями при серповидноклеточной анемии или постгерпетическая невралгия.

17. Применение антитела или антиген-связывающего фрагмента антитела по любому из пп.1-6 при производстве лекарственного препарата, применяемого для смягчения или подавления заболевания или патологического состояния в организме человека, опосредованного NGF.

18. Применение по п.17, где патологическое состояние или заболевание, опосредованное NGF, подавляется без ощутимого нарушения координации движений.

19. Применение по п.17, где опосредованное NGF патологическое состояние или болезнь выбирается из группы, к которой относятся воспалительная боль, послеоперационная боль шва, нейропатическая боль, боль при переломах, суставная боль при подагре, постгерпетическая невралгия, боль, вызванная ожогами, боль при раке, боль при остеоартрите или ревматоидном артрите, ишиасе, боль, связанная с обострениями при серповидноклеточной анемии или постгерпетическая невралгия.

20. Применение по любому из пп.17-19 при производстве лекарственного препарата, используемого в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, выбиранным из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), противоэпилептического препарата, антагониста цитокина и другого нейротрофина.

21. Способ лечения связанного с NGF патологического состояния или заболевания, которое подавляется, улучшается или облегчается в результате ингибирования NGF, заключающийся в введении первого и второго терапевтических средств человеку при необходимости, где первое терапевтическое средство является антителом или антиген-связывающим фрагментом антитела, которое специфическим образом связывает фактор роста нервов (NGF) человека с K_D порядка 5 пМ по данным поверхностного плазмонного резонанса, где антитело или его фрагмент связывает NGF человека с K_D от приблизительно в 2 раза до приблизительно в 10 раз выше чем антитело или его фрагмент связывает NGF крысы или мыши.

22. Способ по п.21, в котором указанным антителом или антиген-связывающим фрагментом является антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-5.

23. Способ по п.21 или 22, в котором вторым терапевтическим средством является ингибитор интерлейкина-1 (IL-1), противоэпилептический препарат, антагонист цитокина или другой нейротрофин.

24. Способ по п.21, в котором патологическое состояние или заболевание, опосредованное NGF, подавляется без ощутимого нарушения координации движений.

25. Способ по п.21, в котором опосредованное NGF патологическое состояние или болезнь выбирается из группы, к которой относятся воспалительная боль, послеоперационная боль шва, нейропатическая боль, боль при переломах, суставная боль при подагре, постгерпетическая невралгия, боль, вызванная ожогами, боль при раке, боль при остеоартрите или ревматоидном артрите, ишиасе, боль, связанная с обострениями при серповидноклеточной анемии, или постгерпетическая невралгия.