RU2009115784A

RU2009115784A - Производные пиразоло[1,5-а]пиримидина и их применение в медицине

Info

Publication number: RU2009115784A
Application number: RU2009115784/04A
Authority: RU
Inventors: Петер БЮЛЬМАЙЕР (CH); Петер БЮЛЬМАЙЕР; Вернер БРАЙТЕНШТАЙН (CH); Вернер Брайтенштайн; Паскаль ФЮРЕ (FR); Паскаль Фюре; Бернар ПИРАР (FR); Бернар Пирар; Анетте ФОН-МАТТ (CH); Анетте Фон-Матт; Томас ЦОЛЛЕР (FR); Томас Цоллер
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2010-11-10
Also published as: WO2008037459A1; JP2010504927A; KR20090073120A; BRPI0717134A2; CA2664375A1; CN101516888A; AU2007302245A1; MX2009002995A; US20100029636A1; EP2074127A1

Abstract

1. Соединение формулы I ! , ! где R1 и R2 каждый независимо означает Н, ОН, NH2, NO2, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, арил(С1-С4)алкоксигруппу, NR11SO2R12, NR13COR14, NR15COOR16 или NR17CONR18R19 при условии, что, по крайней мере, один из R1 и R2 не означает Н, ! R3 означает Н, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, ! R4 означает Н, необязательно замещенный C1-C4алкил, или С1-С4алкоксигруппу, необязательно замещенную группой NH2, NH(C1-C4алкилом) или N(С1-С4алкилом)2, ! R5a, R5b и R6 каждый независимо означает Н, ОН, ORc, где Rc означает C1-C4алкил или остаток формулы (а) ! , ! при условии, что, по крайней мере, один из R5a, R5b и R6 не означает Н, ! R11 означает Н или необязательно замещенный C1-C4алкил, ! R12 означает С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил ! или арил(С1-С4)алкил, гетероциклил, ! необязательно замещенный гетероарил или гетероарил(С1-С4)алкил, ! R13 означает Н или необязательно замещенный C1-C4алкил, ! R14 означает необязательно замещенный С1-С8алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил или арил(C1-C4)алкил, или необязательно замещенный гетероарил или гетероарил(С1-С4)алкил, ! R15 означает Н или C1-C4алкил, ! R16 означает необязательно замещенный С1-С8алкил, С3-С8алкенил, С3-С8алкинил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный арил или арил(C1-C4)алкил, или необязательно замещенный гетероарил(С1-С4)алкил, ! R17 и R18 каждый независимо означает Н или С1-С4алкил, ! R19 означает C1-C8алкил, необязательно замещенный галогеном или цианогруппой, С3-С8циклоалкил, арил или арил(С1-С4)алкил, каждый необязательно замещенный в цикле галогеном, галоген(С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкоксигруппой, и/или гетероциклилом, или необязательно замещенный г�

Claims

1. Соединение формулы I

,

где R₁ и R₂ каждый независимо означает Н, ОН, NH₂, NO₂, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу, арил(С₁-С₄)алкоксигруппу, NR₁₁SO₂R₁₂, NR₁₃COR₁₄, NR₁₅COOR₁₆ или NR₁₇CONR₁₈R₁₉ при условии, что, по крайней мере, один из R₁ и R₂ не означает Н,

R₃ означает Н, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу,

R₄ означает Н, необязательно замещенный C₁-C₄алкил, или С₁-С₄алкоксигруппу, необязательно замещенную группой NH₂, NH(C₁-C₄алкилом) или N(С₁-С₄алкилом)₂,

R_5a, R_5b и R₆ каждый независимо означает Н, ОН, OR_c, где R_c означает C₁-C₄алкил или остаток формулы (а)

,

при условии, что, по крайней мере, один из R_5a, R_5b и R₆ не означает Н,

R₁₁ означает Н или необязательно замещенный C₁-C₄алкил,

R₁₂ означает С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил

или арил(С₁-С₄)алкил, гетероциклил,

необязательно замещенный гетероарил или гетероарил(С₁-С₄)алкил,

R₁₃ означает Н или необязательно замещенный C₁-C₄алкил,

R₁₄ означает необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил или арил(C₁-C₄)алкил, или необязательно замещенный гетероарил или гетероарил(С₁-С₄)алкил,

R₁₅ означает Н или C₁-C₄алкил,

R₁₆ означает необязательно замещенный С₁-С₈алкил, С₃-С₈алкенил, С₃-С₈алкинил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил или арил(C₁-C₄)алкил, или необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₄)алкил,

R₁₇ и R₁₈ каждый независимо означает Н или С₁-С₄алкил,

R₁₉ означает C₁-C₈алкил, необязательно замещенный галогеном или цианогруппой, С₃-С₈циклоалкил, арил или арил(С₁-С₄)алкил, каждый необязательно замещенный в цикле галогеном, галоген(С₁-С₄)алкилом, галоген(С₁-С₄)алкоксигруппой, и/или гетероциклилом, или необязательно замещенный гетероарил или гетероциклил,

или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток,

n равно 0 или 1,

Х означает CR₂₀R₂₁, где R₂₀ и R₂₁ каждый независимо означает Н или С₁-С₄алкил, О или N-R₂₂,

где R₂₂ означает Н, необязательно замещенный С₁-С₄алкил, необязательно замещенный арил(C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный гетероциклил, SO₂-(С₁-С₄)алкил, CO-R₂₃-, где R₂₃ означает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, гетероциклилом, гетероарилом, аминогруппой и/или СООН, или R₂₃ означает необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклил, или CO-CHR₂₄-NR₂₅R₂₆, где R₂₄ означает Н, С₁-С₈алкил, необязательно замещенный группой ОН, NH₂, NH(C₁-C₄алкилом), N(C₁-C₄алкилом)₂, СООН, карбамоилом, CONH(C₁-C₄алкилом), CON(C₁-С₄алкилом)₂, или необязательно замещенный арил или гетероарил, R₂₅ означает Н или C₁-C₄алкил, a R₂₆ означает Н, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил или арил(С₁-С₄)алкоксикарбонил, где арил необязательно замещен,

при условии, что

I) если R_5a, R_5b или R₆ означает остаток формулы-(а), где Х означает NCH₃, и n равно 0, то R₂ не означает NH-SO₂-СН₃ или NH-SO₂-4-фторфенил, или R₁ не означает NH-SO₂-2,3-дихлорфенил, или R₃ или R₄ не означает Н,

II) если R_5a, R_5b или R₆ означает остаток формулы (а), где Х означает NCH₃, и n равно 0, то R₂ не означает NH-CO-СН₃, или R₃ или R₄ не означает Н,

III) если R_5a, R_5b или R₆ означает остаток формулы (а), где Х означает NH или NCH₃, и n равно 0, то R₂ не означает NH-СОО(С₁-С₂)алкил, или R₃ или R₄ не означает Н,

IV) если R_5a, R_5b или R₆ означает остаток формулы (а), где Х означает NH или NСН₃, и n равно 0, то R₁ не означает -NH-CO-NH-(3-CF₃-4-морфолинофенил), или R₂ не означает NH-СО-NH-(3-CF₃-фенил), или R₃ или R₄ не означает Н,

V) если один из R₁ и R₂ означает ОН, другой означает Н, R₄ означает Н, и только один из R_5a, R_5b или R₆ означат остаток формулы (а), а каждый другой означает Н, то остаток формулы (а) не означает 4-метилпиперазинил,

VI) если один из R₁ и R₂ означает ОН, другой означает Н, и только один из R_5a, R_5b или R₆ означает 4-метилпиперазинил, и каждый другой означает Н, то R₄ означает необязательно замещенный С₁-С₄алкил, и

VII) если R_5a, R_5b или R₆ означает остаток формулы (а), где Х означает NH или NCH₃, и n равно 0, а R₁ означает Н, то R₂ не означает NH₂, или R₃ или R₄ не означает Н,

или соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1, где R_5a, R_5b и R₆ каждый независимо означает Н, ОН или остаток формулы (а) при условии, что, по крайней мере, один из R_5a, R_5b и R₆ не означает Н, где указанный остаток формулы (а) определен в п.1.

3. Соединение по п.1, где R_5a, R_5b и R₆ каждый независимо означает Н или остаток формулы (а), где указанный остаток формулы (а) определен в п.1 при условии, что, по крайней мере, один из R_5a, R_5b и R₆ не означает Н.

4. Соединение по п.1, где R₁ означает NR₁₁SO₂R₁₂, NR₁₃COR₁₄, NR₁₅COOR₁₆ или NR₁₇CONR₁₈R₁₉, где заместители R₁₁-R₁₉ определены в п.1.

5. Соединение по п.1, где R1 означает NR₁₁SO₂R₁₂, NR₁₃COR₁₄, NR₁₅COOR₁₆ или NR₁₇CONR₁₈R₁₉, где заместители R₁₁-R₁₉ определены в п.1, и где R_5a, R_5b и R₆ каждый независимо означает Н или остаток формулы (а), где указанный остаток формулы (а) определен в п.1 при условии, что, по крайней мере, один из R_5a, R_5b и R₆ не означает Н.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R₂ означает Н, ОН, C₁-C₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу и более предпочтительно Н, ОН или С₁-С₄алкоксигруппу.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, который заключается в том, что

а) соединение формулы II

,

где R_5a, R_5b и R₆ имеют значения, как определено выше, вводят в реакцию с соединением формулы III

,

где R₁-R₄ имеют значения, как определено выше, a R_v означает ОН или замещенную аминогруппу, или

б) соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I и выделяют полученное соединение формулы I в свободной форме или в форме соли и при необходимости превращают соединение формулы I, полученное в свободной форме, в форму требуемой соли или наоборот.

8. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического препарата.

9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.

10. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного активацией киназы Lck, или которое связано с активацией киназы Lck.

11. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и второе лекарственное средство.