RU2009102195A - Белок-связывающие производные метотрексата и содержащие их лекарства - Google Patents

Белок-связывающие производные метотрексата и содержащие их лекарства Download PDF

Info

Publication number
RU2009102195A
RU2009102195A RU2009102195/04A RU2009102195A RU2009102195A RU 2009102195 A RU2009102195 A RU 2009102195A RU 2009102195/04 A RU2009102195/04 A RU 2009102195/04A RU 2009102195 A RU2009102195 A RU 2009102195A RU 2009102195 A RU2009102195 A RU 2009102195A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methotrexate
derivative
alanine
group
phenylalanine
Prior art date
Application number
RU2009102195/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2439077C2 (ru
Inventor
Феликс КРАЦ (DE)
Феликс Крац
Андре ВАРНЕКЕ (DE)
Андре ВАРНЕКЕ
Original Assignee
Медак Гезелльшафт Фюр Клинише Специальпрепарате Мбх (De)
Медак Гезелльшафт Фюр Клинише Специальпрепарате Мбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медак Гезелльшафт Фюр Клинише Специальпрепарате Мбх (De), Медак Гезелльшафт Фюр Клинише Специальпрепарате Мбх filed Critical Медак Гезелльшафт Фюр Клинише Специальпрепарате Мбх (De)
Publication of RU2009102195A publication Critical patent/RU2009102195A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2439077C2 publication Critical patent/RU2439077C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Производное метотрексата структурной формулы I ! ! где R1=Н или CH3, ! R2=Н или COOH, ! P1 = лизин, метионин, аланин, пролин или глицин, ! P2 = лейцин, фенилаланин, метионин, аланин, пролин или тирозин, ! P3 = D-аланин, аланин, D-валин, валин, лейцин или фенилаланин, ! Xaa = аминокислота со щелочной боковой цепью, ! m=0-6, ! n=0-5, ! o=0-2, ! p=1-10, ! PM представляет собой белок-связывающую группу. ! 2. Производное метотрексата по п.1, где PM выбрана из группы, состоящей из малеинимидной группы, 2-дитиопиридильной группы, галоген-ацетамидной группы, галоген-ацетатной группы, дисульфидной группы, группы эфира акриловой кислоты, группы моноалкилового эфира малеиновой кислоты, группы моноалкилового амида малеиновой кислоты, N-гидрокси сукцинимидильной эфирной группы, изотиоцианатной группы и азиридиновой группы, которые могут быть возможно замещены. ! 3. Производное метотрексата по п.2, где PM представляет собой малеинимидную группу, которая может быть возможно замещена. ! 4. Производное метотрексата по п.3, где m=0 и n=4. ! 5. Производное метотрексата по п.3, где m=3 и n=1. ! 6. Производное метотрексата по п.1, где R1=СН3. ! 7. Производное метотрексата по п.1, где R2=COOH и p=4. ! 8. Производное метотрексата по п.1, где P1 = лизин, аланин или метионин. ! 9. Производное метотрексата по п.1, где P2 = фенилаланин, метионин, аланин или тирозин. ! 10. Производное метотрексата по п.1, где P3 = D-аланин, аланин, D-валин, валин или фенилаланин. ! 11. Производное метотрексата по любому из пп.8-10, где P1 = лизин, P2 = лейцин или фенилаланин и P3 = аланин, D-аланин, валин или D-валин. ! 12. Производное метотрексата по п.11, где P2 = лейцин и P3 = D-валин. ! 13. Производное метотрексата по п.11, где P2 = лейцин и P3 = валин. ! 14. Производное

Claims (34)

1. Производное метотрексата структурной формулы I
Figure 00000001
где R1=Н или CH3,
R2=Н или COOH,
P1 = лизин, метионин, аланин, пролин или глицин,
P2 = лейцин, фенилаланин, метионин, аланин, пролин или тирозин,
P3 = D-аланин, аланин, D-валин, валин, лейцин или фенилаланин,
Xaa = аминокислота со щелочной боковой цепью,
m=0-6,
n=0-5,
o=0-2,
p=1-10,
PM представляет собой белок-связывающую группу.
2. Производное метотрексата по п.1, где PM выбрана из группы, состоящей из малеинимидной группы, 2-дитиопиридильной группы, галоген-ацетамидной группы, галоген-ацетатной группы, дисульфидной группы, группы эфира акриловой кислоты, группы моноалкилового эфира малеиновой кислоты, группы моноалкилового амида малеиновой кислоты, N-гидрокси сукцинимидильной эфирной группы, изотиоцианатной группы и азиридиновой группы, которые могут быть возможно замещены.
3. Производное метотрексата по п.2, где PM представляет собой малеинимидную группу, которая может быть возможно замещена.
4. Производное метотрексата по п.3, где m=0 и n=4.
5. Производное метотрексата по п.3, где m=3 и n=1.
6. Производное метотрексата по п.1, где R1=СН3.
7. Производное метотрексата по п.1, где R2=COOH и p=4.
8. Производное метотрексата по п.1, где P1 = лизин, аланин или метионин.
9. Производное метотрексата по п.1, где P2 = фенилаланин, метионин, аланин или тирозин.
10. Производное метотрексата по п.1, где P3 = D-аланин, аланин, D-валин, валин или фенилаланин.
11. Производное метотрексата по любому из пп.8-10, где P1 = лизин, P2 = лейцин или фенилаланин и P3 = аланин, D-аланин, валин или D-валин.
12. Производное метотрексата по п.11, где P2 = лейцин и P3 = D-валин.
13. Производное метотрексата по п.11, где P2 = лейцин и P3 = валин.
14. Производное метотрексата по п.11, где P2 = фенилаланин и P3 = D-аланин.
15. Производное метотрексата по п.11, где P2 = фенилаланин и P3 = аланин.
16. Производное метотрексата по любому из пп.8-10, где P1 = метионин, P2 = метионин, аланин или фенилаланин и P3 = аланин или фенилаланин.
17. Производное метотрексата по п.16, где P2 = аланин и P3 = фенилаланин.
18. Производное метотрексата по п.16, где P2 = фенилаланин и P3 = аланин.
19. Производное метотрексата по п.16, где P2 = метионин и P3 = аланин.
20. Производное метотрексата по п.16, где P2 = метионин и P3 = фенилаланин.
21. Производное метотрексата по п.1, где о=0.
22. Производное метотрексата по п.1, где Xaa = аргинин, лизин или гистидин.
23. Производное метотрексата по п.22, где Xaa = аргинин и о=2.
24. Способ получения производных метотрексата по любому из предшествующих пунктов, где производное метотрексата, имеющее общую структурную формулу II
Figure 00000002
где R1=СН3, Н или COCF3
R2=С(СН3)3, алкокси-замещенная бензильная группа или триалкилсилильная группа,
подвергают взаимодействию в присутствии реагента для активации карбоновой кислоты с добавлением катализаторов / вспомогательных оснований со звеном «сшивающий агент-пептид» общей структурной формулы III
Figure 00000003
где R3=H, COOH или COOtBu,
P1 = лизин, метионин, аланин, пролин или глицин,
P2 = лейцин, фенилаланин, метионин, аланин, пролин или тирозин,
P3 = D-аланин, аланин, D-валин, валин, лейцин или фенилаланин,
Xaa = аминокислота со щелочной боковой цепью,
m=0-6,
n=0-5,
o=0-2,
p=1-10,
PM представляет собой белок-связывающую группу,
где возможные нуклеофильные группы, возможно защищенные защитными группами, присутствуют в P1, P2 и Xaa,
и на второй стадии обрабатывают кислотой возможно с добавлением катион-удаляющих реагентов.
25. Способ по п.24, где реагент для активации карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из N,N'-диизопропилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, 2-хлор-1-метилпиридиния иодида и O-(азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата.
26. Способ по п.24, где катализатор/вспомогательное основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламинов, пиридина, 4-диметиламинопиридина (DMAP) и гидроксибензотриазола (HOBt) или их сочетания.
27. Способ по любому из пп.24-26, где O-(азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат в сочетании с N-этилдиизопропиламином используется в качестве реагента для активации карбоновой кислоты.
28. Способ по п.24, где хлороводород используется в качестве кислоты на второй стадии.
29. Способ по п.24, где трифторуксусная кислота используется в качестве кислоты на второй стадии.
30. Способ по п.24, где на второй стадии катион-удаляющий реагент выбран из группы, состоящей из воды, фенола, тиоанизола, диизопропилсилана и 1,2-этандитиола или их сочетания.
31. Способ по п.24, где метотрексат-α-трет-бутиловый эфир подвергают взаимодействию с трифторацетатом ((((6-малеинимидогексаноил)-D-аланил)фенилаланил)-трет-бутоксилкарбониллизил)-лизина при использовании O-(азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата в сочетании с N-этилдиизопропиламином и обрабатывают трифторуксусной кислотой на второй стадии.
32. Лекарство, содержащее производное метотрексата по любому из пп.1-23 возможно вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым вспомогательным агентом.
33. Применение производного метотрексата по любому из пп.1-23 для лечения раковых заболеваний.
34. Применение производного метотрексата по любому из пп.1-23 для лечения ревматических заболеваний.
RU2009102195/04A 2006-07-28 2007-07-25 Белоксвязывающие производные метотрексата и содержащие их лекарства RU2439077C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006035083.9 2006-07-28
DE102006035083A DE102006035083A1 (de) 2006-07-28 2006-07-28 Proteinbindende Methotrexat-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102195A true RU2009102195A (ru) 2010-09-10
RU2439077C2 RU2439077C2 (ru) 2012-01-10

Family

ID=38830415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102195/04A RU2439077C2 (ru) 2006-07-28 2007-07-25 Белоксвязывающие производные метотрексата и содержащие их лекарства

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20100041615A1 (ru)
EP (1) EP2046813B1 (ru)
JP (1) JP2009544638A (ru)
KR (1) KR101176890B1 (ru)
AT (1) ATE458748T1 (ru)
AU (1) AU2007278407B2 (ru)
CA (1) CA2657476C (ru)
CY (1) CY1110040T1 (ru)
DE (2) DE102006035083A1 (ru)
DK (1) DK2046813T3 (ru)
ES (1) ES2341677T3 (ru)
IL (1) IL195907A0 (ru)
PL (1) PL2046813T3 (ru)
PT (1) PT2046813E (ru)
RU (1) RU2439077C2 (ru)
SI (1) SI2046813T1 (ru)
WO (1) WO2008012086A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2977062B1 (en) * 2007-02-16 2018-10-31 Vergell Medical S.A. Dual acting prodrugs
PL2281006T3 (pl) 2008-04-30 2018-01-31 Immunogen Inc Środki łączące i ich zastosowania
WO2015183213A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Onko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Pharmaceutical dosage forms containing n-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl] methylamino] benzoyl]-l- glutamic acid and n-[4-[[(2-amino-3,4- dihydro -4-oxo-6- pteridinyl) methyl] methyl amino] benzoyl]-l-glutamic acid
DE102017204850A1 (de) * 2017-03-22 2018-09-27 Michael Denck HSA-Konjugat
CN112094319B (zh) * 2019-06-18 2022-08-02 首都医科大学 Glu-Asp-Gly修饰的甲氨蝶呤,其合成,抗转移活性和应用
CN115232304B (zh) * 2022-07-26 2023-05-26 四川大学 含双膦酸聚氨基酸共聚物、抗骨肿瘤骨材料及其制备

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243276A1 (en) * 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
JP2004537580A (ja) * 2001-08-10 2004-12-16 エピックス メディカル， インコーポレイテッド 延長された循環半減期を有するポリペプチド結合体
CA2461099A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof
DE10310082A1 (de) * 2003-03-07 2004-09-16 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Protein-bindende Doxorubicin-Peptid-Derivate
WO2005085294A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体
JP5001645B2 (ja) * 2004-04-02 2012-08-15 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体
DE102005009084A1 (de) * 2005-02-28 2006-08-31 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Proteinbindende Anthrazyklin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE102005009099A1 (de) * 2005-02-28 2006-08-31 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Proteinbindende Camptothecin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2657476A1 (en) 2008-01-31
SI2046813T1 (sl) 2010-06-30
AU2007278407B2 (en) 2012-05-24
ES2341677T3 (es) 2010-06-24
US20100041615A1 (en) 2010-02-18
RU2439077C2 (ru) 2012-01-10
PL2046813T3 (pl) 2010-06-30
PT2046813E (pt) 2010-03-05
EP2046813A2 (de) 2009-04-15
JP2009544638A (ja) 2009-12-17
ATE458748T1 (de) 2010-03-15
DE502007002949D1 (de) 2010-04-08
CY1110040T1 (el) 2015-01-14
KR20090054431A (ko) 2009-05-29
AU2007278407A1 (en) 2008-01-31
DE102006035083A1 (de) 2008-01-31
WO2008012086A3 (de) 2008-12-24
KR101176890B1 (ko) 2012-09-04
DE102006035083A8 (de) 2008-04-30
DK2046813T3 (da) 2010-06-14
CA2657476C (en) 2012-08-28
WO2008012086A2 (de) 2008-01-31
EP2046813B1 (de) 2010-02-24
IL195907A0 (en) 2011-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Camarero et al. Fmoc-based synthesis of peptide α-thioesters using an aryl hydrazine support
JP2020079262A (ja) 新規リンカー、その製造方法およびその応用
RU2324702C2 (ru) Высвобождаемые полимерные конъюгаты на основе алифатических биоразлагаемых сшивающих агентов
RU2009102195A (ru) Белок-связывающие производные метотрексата и содержащие их лекарства
EP1010705A1 (en) Novel cyclic tetrapeptide derivatives and medicinal use thereof
EP4144354A1 (en) Fap-activated proteasome inhibitors for treating solid tumors
JP2016521256A5 (ru)
CY1107881T1 (el) Τροποποιημενα πεπτιδια ως θεραπευτικοι παραγοντες
BRPI0612536A2 (pt) grupo alifático de ligação de pró-fármaco
JP2002530430A (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼ阻害用の医薬組成物
RU2424246C2 (ru) Способы сайт-специфического пегилирования
JP2013536822A (ja) ｈ「Ｇｌｙ２」ＧＬＰ−２の固相合成
RU2010111139A (ru) Комбинированная терапия рака поджелудочной железы с использованием антигенного пептида и химиотерапевтического средства
Hu et al. Protection of 3, 4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) for Fmoc solid-phase peptide synthesis
ES2282293T3 (es) Ciclopeptidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores o activadores de la angiogenesis.
JP2004504358A (ja) 抗腫瘍薬のポリマー複合体
NO20025064L (no) RGO koblet til peptider
Nakamura et al. Synthesis of peptide thioesters via an N–S acyl shift reaction under mild acidic conditions on an N‐4, 5‐dimethoxy‐2‐mercaptobenzyl auxiliary group
Pira et al. Synthesis of peptide thioacids at neutral pH using bis (2-sulfanylethyl) amido peptide precursors
Nandhini et al. 2-Methoxy-4-methylsulfinylbenzyl Alcohol as a Safety-Catch Linker for the Fmoc/t Bu Solid-Phase Peptide Synthesis Strategy
ATE505483T1 (de) Derivate des biologisch aktiven peptids vapeehptllteaplnpk
DE69834929D1 (de) Verwendung eines organspezifischen ernährungmittels
JP2019518714A (ja) タクロリムスのコンジュゲート、その組成物およびその使用
Ekkati et al. Preparation of N-acetyl, tert-butyl amide derivatives of the 20 natural amino acids
Sim Chemical Tools for Residue-specific and Secondary Amine Selective Petasis (SASP) Bioconjugation of Peptides and Proteins

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180726