RU2007103834A - Ингибирование взаимодействия pdz-доменов малыми молекулами - Google Patents

Ингибирование взаимодействия pdz-доменов малыми молекулами Download PDF

Info

Publication number
RU2007103834A
RU2007103834A RU2007103834/04A RU2007103834A RU2007103834A RU 2007103834 A RU2007103834 A RU 2007103834A RU 2007103834/04 A RU2007103834/04 A RU 2007103834/04A RU 2007103834 A RU2007103834 A RU 2007103834A RU 2007103834 A RU2007103834 A RU 2007103834A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
group
alkyl
cycloalkyl
compound
Prior art date
Application number
RU2007103834/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Родни Киплин ГАЙ (US)
Родни Киплин ГАЙ
Наоаки ФУДЗИН (US)
Наоаки ФУДЗИН
Л н Ю (US)
Лян Ю
Дэвид М. ЯБЛОНС (US)
Дэвид М. ЯБЛОНС
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us)
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us), Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us)
Publication of RU2007103834A publication Critical patent/RU2007103834A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Claims (44)

1. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000001
где n равно 0, 1 или 2;
Х1 представляет собой NH, N(CH3), CH2, CH(CH3), C(CH3)2, O, S, S(O) или SO2;
R0 выбран из группы, состоящей из С1-С3-алкила, циклопропила, галогена, OR5 и S(O)mR5, где m равно 0, 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из С2-С8-алкенила, фенилциклопропила, фенилпропенила, R6-X2-C(R8)(R8)-R7-, R6-X2-N(R8)-R7- и R10X3R7-;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, метил или этил;
R5 представляет собой метил или этил;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С10-алкила, арила, W, Y, NH2, NHCONR3R4, NHCOOR3 и NHSO2R9;
R7 выбран из группы, состоящей из прямой связи, алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, арила, -(NH)p(CH2CH2O)q(NH)p-, где p равно 0 или 1, а q представляет собой целое число от 1 до 4, и W;
R8 выбран из группы, состоящей из H, Y, ОН, -NHCONR3R4, -NHCOOR3, -NHSO2R9, -(CH2)rCO2R3 и (CH2)rCONR3R4, где r представляет собой целое число от 1 до 3;
R9 представляет собой арил или С1-С6-алкил;
R10 выбран из С1-С10-алкила, арила и W;
X2 выбран из группы, состоящей из прямой связи, -NH-, -N(CH3)-, -NCONR3R4, -NCOOR3 и -NSO2R9;
X3 выбран из O, S, SO и SO2;
W представляет собой насыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;
Y выбран из группы, состоящей из COOH, COOR3, CONR3R4, CONHSO2R5, гидроксиметила, -CH2COOH, CH2CONR3R4 и 5-тетразолила;
и их гидраты, и соли, и их меченые производные.
2. Соединение формулы (I) по п.1.
3. Соединение формулы (II) по п.1.
4. Соединение формулы (III) по п.1.
5. Соединение по п.2, в котором n равно 0.
6. Соединение по п.2, в котором X1 представляет собой NH.
7. Соединение по п.2, в котором X1 представляет собой О.
8. Соединение по п.2, в котором X1 представляет собой S.
9. Соединение по п.2, в котором X1 представляет собой NCH3 или N(C2H5).
10. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой COOH или COOR3.
11. Соединение по п.1, в котором R0 представляет собой С1-С3-алкильную группу.
12. Соединение по п.9, в котором R0 представляет собой метил.
13. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбраны из С3-С6-циклоалкила и С1-С20-алкила, необязательно замещенного фенильной, циклоалкильной, карбоксильной или гидроксильной группой.
14. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбраны из С3-С6-циклоалкила и С1-С10-алкила, необязательно замещенного фенильной, циклоалкильной, карбоксильной или гидроксильной группой.
15. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбраны из С3-С6-циклоалкила и С1-С8-алкила, необязательно замещенного фенильной, циклоалкильной, карбоксильной или гидроксильной группой.
16. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбраны из С3-С6-циклоалкила и С3-С8-алкила, необязательно замещенного фенильной, циклоалкильной, карбоксильной или гидроксильной группой.
17. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбраны из С3-С8-алкила, С3-С6-циклоалкила, -(CH2)mC6H5, где m равно 0 или целому числу от 1 до 3, а С1-С3-алкильная группа замещена С3-С6-циклоалкильной группой.
18. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой необязательно замещенный фенетил.
19. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой 2-гидроксиэтил.
20. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой фенил.
21. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой бутильную группу.
22. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой бутильную группу.
23. Соединение по п.20, в котором R2 выбран из С3-С6-циклоалкила, С1-С3-алкила, замещенного С3-С6-циклоалкильной группой, -(CH2)mC6H5, где m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и С3-С8-алкила, необязательно замещенного фенильной, циклоалкильной, карбоксильной или гидроксильной группой.
24. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой н-бутил или фенетил.
25. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой R6-X2-C(R8)(R8)-R7- или R6-X2-N(R8)-R7-, а группа R6-X2-C(R8)(R8)-R7- или R6-X2-N(R8)-R7- выбрана из С3-С8-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С8-алкенила, -(CH2)mC6H5, где m равно 0 или целому числу от 1-3; -СН2ОС6Н5, СН2СОС6Н5, фенил(С2-С4-алкенила) или аналогичных групп, содержащих замещенные фенильные группы; необязательно замещенного фенилциклопропила, -(СН2)sОН, -(СН2)sCONH2 и -(СН2)sСООН, где s представляет собой целое число от 1 до 3; фенила, тиенила; и необязательно замещенного С3-С6-циклоалкил-(С1-С3-алкила).
26. Соединение по п.2, в котором R0 представляет собой метил, R1 представляет собой фенетил, R2 представляет собой н-бутил, Х1 представляет собой -NH, Y представляет собой СООН, а n равно 0.
27. Соединение по п.2, в котором R0 представляет собой метил, R1 представляет собой фенетил, R2 представляет собой фенетил, Х1 представляет собой -NH, Y представляет собой СООН, а n равно 0.
28. Зонд, содержащий соединение по п.1 и детектируемую метку.
29. Способ ингибирования функционирования PDZ-домена белка, включающий в себя контактирование данного белка с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.1.
30. Способ ингибирования функционирования PDZ-домена белка, включающий в себя контактирование данного белка с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.2.
31. Способ ингибирования функционирования PDZ-домена белка, включающий в себя контактирование данного белка с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.3.
32. Способ ингибирования функционирования PDZ-домена белка, включающий в себя контактирование данного белка с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.4.
33. Способ ингибирования функционирования PDZ-домена белка, включающий в себя контактирование данного белка с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.25.
34. Способ по п.29, в котором белок представляет собой белок MAGI.
35. Комбинаторная библиотека из двух или более соединений, имеющих формулу
Figure 00000001
где: n равно 0, 1 или 2;
Х1 представляет собой NH, N(CH3), CH2, CH(CH3), C(CH3)2, O, S, S(O) или SO2;
R0 выбран из группы, состоящей из С1-С3-алкила, циклопропила, галогена, OR5 и S(O)mR5, в которой m равно 0, 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из С2-С8-алкенила, фенилциклопропила, фенилпропенила, R6-X2-C(R8)(R8)-R7-, R6-X2-N(R8)-R7- и R10X3R7-;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, метил или этил;
R5 представляет собой метил или этил;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С10-алкила, арила, W, Y, NH2, NHCONR3R4, NHCOOR3 и NHSO2R9;
R7 выбран из группы, состоящей из прямой связи, алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, арила, -(NH)p(CH2CH2O)q(NH)p-, где p равно 0 или 1, а q представляет собой целое число от 1 до 4, и W;
R8 выбран из группы, состоящей из H, Y, ОН, -NHCONR3R4, -NHCOOR3, -NHSO2R9, -(CH2)rCO2R3 и (CH2)rCONR3R4, где r представляет собой целое число от 1 до 3;
R9 представляет собой арил или С1-С6-алкил;
R10 выбран из С1-С10-алкила, арила и W;
X2 выбран из группы, состоящей из прямой связи, -NH-, -N(CH3)-, -NCONR3R4, -NCOOR3 и -NSO2R9;
X3 выбран из O, S, SO и SO2;
W представляет собой насыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;
Y выбран из группы, состоящей из COOH, COOR3, CONR3R4, CONHSO2R5, гидроксиметила, -CH2COOH, CH2CONR3R4 и 5-тетразолила;
и их гидраты, и соли, и их меченые производные.
36. Комбинаторная библиотека по п.35, в которой соединения имеют формулу (I).
37. Комбинаторная библиотека по п.35, в которой соединения имеют формулу (II).
38. Комбинаторная библиотека по п.35, в которой соединения имеют формулу (III).
39. Способ скрининга одного или более белков на предмет активности PDZ-домена, включающий в себя контактирование одного или более белков с соединением по п.1.
40. Набор для скрининга на предмет активности PDZ-домена или ингибирования активности PDZ-домена, или для исследования белок-белковых взаимодействий, включающий в себя два или более соединений по п.1.
41. Способ лечения рака в раковых клетках или у пациента, включающий в себя контактирование раковых клеток с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1 или введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 пациенту.
42. Способ лечения рака у пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.2.
43. Способ лечения рака у пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.3.
44. Способ лечения рака у пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.4.
RU2007103834/04A 2004-07-01 2005-06-30 Ингибирование взаимодействия pdz-доменов малыми молекулами RU2007103834A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58524304P 2004-07-01 2004-07-01
US60/585,243 2004-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007103834A true RU2007103834A (ru) 2008-08-10

Family

ID=35784209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103834/04A RU2007103834A (ru) 2004-07-01 2005-06-30 Ингибирование взаимодействия pdz-доменов малыми молекулами

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7795295B2 (ru)
EP (1) EP1781609A4 (ru)
JP (1) JP2008505183A (ru)
CN (1) CN101014568A (ru)
AU (1) AU2005262332A1 (ru)
CA (1) CA2572469A1 (ru)
IL (1) IL180576A0 (ru)
MX (1) MX2007000150A (ru)
RU (1) RU2007103834A (ru)
WO (1) WO2006007542A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7795295B2 (en) * 2004-07-01 2010-09-14 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition of PDZ-domain interaction
TW200745031A (en) * 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP2343551B1 (en) 2006-04-10 2014-05-28 Genentech, Inc. Dishevelled PDZ modulators
EP2242496B1 (en) 2008-01-17 2017-04-05 Kui Liu Methods for in vitro maturation of ovarian follicles
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
GB201021104D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN102558173B (zh) * 2010-12-31 2015-05-20 广州源生医药科技有限公司 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用
CN104530042B (zh) * 2010-12-31 2017-11-07 广州源生医药科技有限公司 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用
CA2861543C (en) * 2012-01-18 2022-05-31 Governing Council Of The University Of Toronto Novel peptides and methods and uses thereof for preventing retinal disorders
CN107635961B (zh) * 2015-03-31 2021-07-20 皇家学习促进学会/麦吉尔大学 作为5-氧代-ete受体拮抗剂的吲哚类似物及其使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260322A (en) * 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
JPH05281721A (ja) 1992-03-31 1993-10-29 Dainippon Toryo Co Ltd ネガ型感光性電着塗料樹脂組成物、これを用いた電着塗装浴及びレジストパターンの製造法
DE4315383A1 (de) 1993-05-08 1994-11-10 Bayer Ag Kationische Diazacyaninfarbstoffe
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
JPH11503445A (ja) 1995-04-10 1999-03-26 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9716657D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
IT1294998B1 (it) * 1997-09-09 1999-04-27 Salvagnini Italia Spa Procedimento per la generazione automatica di una sequenza di comandi per macchina piegatrice di fogli di lamiera
JPH11180801A (ja) 1997-12-17 1999-07-06 Daiwa Kasei Kenkyusho:Kk 植物の鮮度保持剤及びそれを用いて収穫後に鮮度保持処理を施した植物
US6069186A (en) * 1998-01-08 2000-05-30 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Radiation-curable silicone rubber composition
GB9819681D0 (en) * 1998-09-09 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5958731A (en) 1998-09-11 1999-09-28 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cell junction PDZ protein
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6436965B1 (en) * 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
WO2004092346A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition of a pdz-domain interaction
US7795295B2 (en) * 2004-07-01 2010-09-14 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition of PDZ-domain interaction

Also Published As

Publication number Publication date
CN101014568A (zh) 2007-08-08
AU2005262332A1 (en) 2006-01-19
US7795295B2 (en) 2010-09-14
CA2572469A1 (en) 2006-01-19
WO2006007542A1 (en) 2006-01-19
US8211934B2 (en) 2012-07-03
EP1781609A1 (en) 2007-05-09
EP1781609A4 (en) 2009-07-29
IL180576A0 (en) 2009-02-11
JP2008505183A (ja) 2008-02-21
US20080064733A1 (en) 2008-03-13
US20110160263A1 (en) 2011-06-30
MX2007000150A (es) 2007-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007103834A (ru) Ингибирование взаимодействия pdz-доменов малыми молекулами
EA200600509A1 (ru) Соединения пиримидотиофена
Alfonso et al. The footprint of chromosomal proteins HMG-14 and HMG-17 on chromatin subunits
BR9901298A (pt) Novos compostos de benzotiofeno, benzofurano e indol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm
Brear et al. Novel non-ATP competitive small molecules targeting the CK2 α/β interface
ATE234857T1 (de) Antithrombotische tripeptid-wirkstoffe
BRPI0111596B8 (pt) Composto piridona, processo de produção do composto, composição farmacêutica, e uso do dito composto
EA200200253A1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
CA2406652A1 (en) Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
RU2192410C2 (ru) Циклобутеновые производные
RU2000119652A (ru) Циклобутеновые производные
MX2007011072A (es) Hidroxamatos como inhibidores de la histona deacetilasa y formulaciones farmaceuticas que los contienen.
RU2014138543A (ru) Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли
Olson et al. NMR analyses of acetylated H2A. Z isoforms identify differential binding interactions with the bromodomain of the NURF nucleosome remodeling complex
Zhang et al. Photo-cross-linking to delineate epigenetic interactome
Parker et al. A kinetic folding intermediate probed by native state hydrogen exchange
Lee et al. Molecular recognition between oligopeptides and nucleic acids: sequence-specific binding of the naturally occurring antibiotic (4S)-(+)-anthelvencin A and its (4R)-(-) enantiomer to deoxyribonucleic acids deduced from proton NMR, footprinting, and thermodynamic data
DE60113407D1 (de) Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten
SU1727531A3 (ru) Способ получени производных 2-аминоэтанола
JP2001517657A5 (ru)
BR0008589A (pt) Composto de tipirano, processo para sua preparação e seu uso
Lee et al. Structural and dynamic aspects of the sequence specific binding of netropsin and its bis-imidazole analogue on the decadeoxyribonucleotide d-[CGCAATTGCG] 2
RU2005128549A (ru) Ингибиторы представления антигенов молекулами мнс ii класса и способы их применения
Schade Fragment-based lead discovery by NMR
Lang Chemistry of NHE inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20080922

FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20080922

FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20080922