RU2003105885A

RU2003105885A - Ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной альфа 4-интегринами

Info

Publication number: RU2003105885A
Application number: RU2003105885/04A
Authority: RU
Inventors: Такаюки КАВАГУТИ; Сумихиро Номура; Микико ЦУКИМОТО; Тошиюки КУМЕ; Ила СИРКАР
Original assignee: Танабе Сейяку Ко., Лтд.
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2004-08-10

Claims

1. Соединение, представляющее собой производное фенилаланина с формулой [I]

где X¹ является атомом галогена;

X² является атомом галогена;

Q является -СН₂- группой или -(CH₂)₂- группой;

Y является C_1-6 алкильной группой;

CO₂R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его химическая структура соответствует следующей формуле [I-1]:

в которой обозначения являются такими же, как в п.1.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X¹ является атомом хлора или атомом фтора, X² является атомом хлора или атомом фтора, Y является С_1-4алкильной группой и CO₂R является карбоксильной группой или C_2-7 алкоксикарбонильной группой.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что X¹ является атомом хлора или атомом фтора, X² является атомом хлора или атомом фтора, Q является -СН₂- группой, Y является метильной группой, этильной группой или n-пропильной группой и CO₂R является карбоксильной группой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой или трет-бутоксикарбонильной группой.

5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что X¹ является атомом фтора, X² является атомом хлора или атомом фтора, Q является -СН₂- группой, Y является метильной группой или этильной группой и СО₂R является карбоксильной группой или C_2-7 алкоксикарбонильной группой.

6. N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин, N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин, N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин, N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин,

или их C_1-6 алкильные сложные эфиры, или их фармацевтические приемлемые соли.

7. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, как оно определено в любом из пп.1-6, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

8. Соединение, как оно определено в любом из пп.1-6, для применения в качестве активного терапевтического вещества.

9. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-6, для производства медикамента для использования при лечении расстройств, опосредованных клеточной адгезией, опосредованной α₄-интегринами.

10. Способ лечения или профилактики состояния, вызванного клеточной адгезией, опосредованной α₄-интегринами, у больного, который включает введение указанному больному эффективного количества соединения, как оно определено в любом из пп.1-6.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, астмы, аллергических состояний, респираторного дистресс-синдрома взрослых, деменции, вызванной СПИДом, болезни Альцгеймера, заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоза или патологической агрегации тромбоцитов, повторной окклюзии после тромбоза, реперфузионных поражений, псориаза, воспалительных заболеваний кожи, диабета, рассеянного склероза, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний кишечника, заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта, заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией тканей, выстланных эпителием, панкреатита, мастита, гепатита, холецистита, холангита или перихолангита, бронхита, синусита, воспалительных заболеваний легких, коллагенозов, саркоидоза, остеопороза, остеоартрита, атеросклероза, неопластических заболеваний, ран, заболеваний глаз, синдрома Шегрена, отторжения после трансплантации, болезней "хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина", гиперплазии интимы, артериосклероза, повторного инфаркта или повторного склероза после хирургической операции, нефрита, опухолевого ангиогенеза, злокачественных опухолей, множественной миеломы и индуцированной миеломой резорбции кости и поражений центральной нервной системы.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние является астмой, аллергическими состояниями, воспалительными заболеваниями кишечника, ревматоидным артритом, атопическим дерматитом, рассеянным склерозом или отторжением после трансплантации.

13. Способ получения соединения, представляющего собой производное фенилаланина с формулой [I]

где X¹ является атомом галогена;

X² является атомом галогена;

Q является -СН₂-группой или -(СН₂)₂- группой;

Y является C_1-6 алкильной группой;

или его фармацевтически приемлемой соли, который включает преобразование соединения с формулой [II]

где CO₂R¹ является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, в соединение с формулой [Ia]

где обозначения являются такими же, как определено выше, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Ia] в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что преобразование соединения [II] в соединение [Ia] включает окисление соединения [II] с последующей восстановительной конденсацией полученного соединения с соединением с формулой [IV]

где Y является C_1-6 алкильной группой.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что преобразование соединения [II] в соединение [Ia] включает преобразование соединения [II] в соединение с формулой [V]

где X¹ является атомом галогена;

X² является атомом галогена;

Q является -СН₂- группой или -(СН₂)₂- группой;

Z является удаляемой группой;

CO₂R¹ является этерифицированной карбоксильной группой, с последующей реакцией образовавшегося соединения [V] с соединением с формулой [IV]

где Y является C_1-6 алкильной группой.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что преобразование соединения [II] в соединение [Ia] включает алкилирование соединения [II] соединением с формулой [VI]

где Y является C_1-6 алкильной группой.

17. Способ по п.13, отличающийся тем, что преобразование соединения [II] в соединение [Ia] включает конденсацию соединения [II] с соединением с формулой [IV]

где Y является C_1-6 алкильной группой.