RU2003102633A

RU2003102633A - WAYS OF SYNTHESIS OF APLIDINE AND NEW ANTITUMOR DERIVATIVES, WAYS OF THEIR INDUSTRIAL OBTAINING AND APPLICATION

Info

Publication number: RU2003102633A
Application number: RU2003102633/04A
Authority: RU
Inventors: Игнасио РОДРИГЕС; Консепсьон ПОЛАНКО; Феликс КУЭВАС; Палома МАНДЕС; Кармен Куэвас; Пилар ГАЛЬЕГО; Саймон МАНТ; Игнасио МАНСАНАРЕС
Original assignee: Фарма Мар, С.А.
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2004-08-10

Claims

1. Соединение формулы1. The compound of the formula

где X независимо означает -CR₂-, -О-, -S- или -NR-, где R независимо означает H или органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;where X is independently —CR ₂ -, —O—, —S— or —NR—, where R is independently H or an organic group selected from an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group and substituted derivatives thereof, which are substituted one or more heterocyclic group, alkoxy group, hydroxy group, mercapto group, optionally protected amino group, guanidino group or halogen group;

X₂ независимо означает CR, O (и R₂ отсутствует), S (и R₂ отсутствует) или N, где R независимо означает H или органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;X ₂ independently means CR, O (and R _{2 is} absent), S (and R _{2 is} absent) or N, where R independently means H or an organic group selected from an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group and their substituted derivatives which are substituted by one or more heterocyclic group, alkoxy group, hydroxy group, mercapto group, optionally protected by an amino group, guanidino group or a halogen group;

Y означает -(COR’)_nCO-, где n = 0 или 1 и R’ означает органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;Y is - (COR ′) _n CO—, where n = 0 or 1 and R ′ is an organic group selected from an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group and substituted derivatives thereof, which are substituted with one or more heterocyclic groups, alkoxy group, hydroxy group, mercapto group, optionally protected amino group, guanidino group or halogen group;

X₁ означает O или S;X ₁ is O or S;

каждый из R₁, R₂ и R₄ независимо означает H или органическую группу, выбранную из амидогруппы RCONH- или ацильной группы RCO-, где R означает, как указано, алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой, и R₁ или R₂, когда X₂ означает N, и R₄ дополнительно могут означать –SO₂R, где R принимает вышеуказанные значения, или R₁ и R₂ могут образовывать с X₂ необязательно N-замещенный пролин, N-замещенный пролин aa8 имеет формулуeach of R ₁ , R ₂ and R ₄ independently means H or an organic group selected from an amido group of RCONH - or an acyl group of RCO -, where R means, as indicated, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group and substituted derivatives, which are substituted by one or more heterocyclic group, alkoxy group, hydroxy group, mercapto group, optionally protected by an amino group, guanidino group or halogen group, and R ₁ or R ₂ when X ₂ means N, and R ₄ may additionally mean –SO ₂ R, where R accepts above signs cheniya, or R ₁ and R ₂ may form, with X ₂ is optionally N-substituted proline, N-substituted proline aa8 has the formula

где R₃ независимо означает H или органическую группу, выбранную из группы RSOL₂- или ацильной группы RCO-, где R принимает указанные значения, или R₃ означает алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой, или R₁ и R₂ могут образовывать с X₂ циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами R₃, или R₁, R₂, Х₂, R₄ и азот, несущий R₄, могут образовывать оксадиазаспироалкан, N-замещенный группой R₅, где R₅ независимо означает H или органическую группу, выбранную из группы RSOL₂- или ацильной группы RCO, где R означает, как указано, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой, или aa8 является замещенным органической группой, выбранной из группы RSOL₂- или ацильной группы RCO-, где R означает, как указано, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой,where R ₃ independently means H or an organic group selected from the group RSOL ₂ - or an acyl group RCO-, where R takes the indicated values, or R ₃ means an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group and substituted derivatives which are substituted by one or a carbonyl group, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally protected amino group, guanidino group or halogen, or R ₁ and R ₂ may form, with X ₂ cycloalkyl, aryl or heterocyclic group optionally substituted od oh or more groups R _3, or R _1, R _2, X _2, R ₄ and the nitrogen bearing R ₄ may form oksadiazaspiroalkan, N-substituted by R _5, where R ₅ is independently H or an organic group selected from the group RSOL ₂ - or an acyl group of RCO, where R means, as indicated, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group and substituted derivatives that are substituted with one or more carbonyl group, alkoxy group, hydroxy group, mercapto group, amino group, guanidino group or halogen group, or aa8 is substituted by organic groups th selected from the group RSOL ₂ - or an acyl group RCO-, where R is as defined, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and substituted derivatives thereof which are substituted with one or more carbonyl group, alkoxy, hydroxy, mercapto, amino, guanidino or a halogen group,

и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.

2. Соединение по п.1, где Х означает -NR-, в котором R принимает указанные значения.2. The compound according to claim 1, where X means -NR-, in which R takes the indicated values.

3. Соединение по п.2, где X означает -NH- или -NMe-.3. The compound of claim 2, wherein X is —NH— or —NMe—.

4. Соединение по п.3, где X означает -NH-.4. The compound according to claim 3, where X is —NH—.

5. Соединение по п.1, где X означает -O-.5. The compound according to claim 1, where X is —O—.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y означает -COR’CO-, где R’ означает алкильную группу.6. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where Y is —COR’CO-, where R ’is an alkyl group.

7. Соединение по п.6, где R^’ означает -CHCH₃-.7. The compound according to claim 6, where R ^' means -CHCH ₃ -.

8. Соединение по любому из предшествующих пп.1-5, где Y означает -CO-.8. The compound according to any one of the preceding claims 1 to 5, where Y is —CO—.

9. Соединение по п.1, где X означает --NH- или -O- и Y означает -COCHCH₃CO- или -CO-.9. The compound of claim 1, wherein X is —NH— or —O— and Y is —COCHCH ₃ CO— or —CO—.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ означает метил.10. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where R ₄ means methyl.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X₁ означает =O.11. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where X ₁ means = O.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X₂R₁ означает необязательно замещенную аралкилоксигруппу.12. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where X ₂ R ₁ means an optionally substituted aralkyloxy group.

13. Соединение по п.12, где X₂R₁ означает бензилоксигруппу.13. The compound of claim 12, wherein X ₂ R ₁ is a benzyloxy group.

14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X₂R₁ означает необязательно замещенную аминогруппу.14. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where X ₂ R ₁ means an optionally substituted amino group.

15. Соединение по п.12, где X₂R₁ означает группу –NHR₁, где R₁ означает необязательно замещенную алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу или аралкильную группу.15. The compound of claim 12, wherein X ₂ R ₁ is a –NHR ₁ group, where R ₁ is an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group or aralkyl group.

16. Соединение по п.15, где R₁ означает алкильную группу или арильную группу.16. The compound of claim 15, wherein R ₁ is an alkyl group or an aryl group.

17. Соединение по п.16, где R₁ означает фенильную группу или бутильную группу.17. The compound according to clause 16, where R ₁ means a phenyl group or a butyl group.

18. Соединение по любому из пп.1-11, где X₂R₁ означает необязательно замещенную алкильную группу.18. The compound according to any one of claims _{1 to 11} , where X ₂ R ₁ means an optionally substituted alkyl group.

19. Соединение по п.18, где X₂R₁ означает пропильную группу, изопропильную группу или группу биотина.19. The compound of claim 18, wherein X ₂ R ₁ is a propyl group, an isopropyl group, or a biotin group.

20. Соединение по любому из пп.1-11, где -C(=X₂)R₁R₂ образует необязательно замещенную ацильную группу аминокислоты.20. The compound according to any one of claims 1 to 11, where -C (= X ₂ ) R ₁ R ₂ forms an optionally substituted acyl group of an amino acid.

21. Соединение по п.20, где необязательно замещенной ацильной группой аминокислоты является необязательно замещенный пролин, или необязательно замещенный глицин, или необязательно замещенный валин.21. The compound of claim 20, wherein the optionally substituted acyl group of the amino acid is optionally substituted proline, or optionally substituted glycine, or optionally substituted valine.

22. Соединение по п.21, где необязательно замещенный пролин означает необязательно замещенный норвалинпролин, необязательно замещенный аланинпролин, Boc-пролин, необязательно замещенный алкилпролин, или необязательно замещенный глицин означает гетероциклически замещенный глицин, или необязательно замещенный валин означает валин, Boc-валин или алкилвалин.22. The compound according to item 21, where the optionally substituted proline means optionally substituted norvalineproline, optionally substituted alanineproline, Boc-proline, optionally substituted alkylproline, or optionally substituted glycine means heterocyclic substituted glycine, or optionally substituted valine means valine, Boc-valine or alkylvaline .

23. Соединение по п.22, где необязательно замещенный пролин означает норвалинпролин, Z-норвалинпролин, аланинпролин, Z-аланинпролин, Boc-аланинпролин, изобутирилпролин или необязательно защищенный D-лактилпролин, или гетероциклически замещенный глицин означает кумаринилглицин, или необязательно замещенный валин означает валин, Boc-валин или изобутирилвалин.23. The compound of claim 22, wherein the optionally substituted proline means norvaline proline, Z-norvaline proline, alanine proline, Z-alanine proline, Boc-alanine proline, isobutyryl proline or optionally protected D-lactylproline, or heterocyclic substituted glycine means coumarin glycine valine, or optionally , Boc-Valine or Isobutyrylvaline.

24. Соединение по любому из пп.1-10, где X₁ означает S и X₂R₁ означает группу –NHR₁, где R₁ означает замещенную алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу или аралкильную группу.24. The compound according to any one of claims _{1 to 10} , where X ₁ is S and X ₂ R ₁ is a –NHR ₁ group, where R ₁ is a substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group or an aralkyl group.

25. Соединение по п.24, где R₁ означает алкильную группу или арильную группу.25. The compound according to paragraph 24, where R ₁ means an alkyl group or an aryl group.

26. Соединение по п.25, где R₁ означает фенильную группу или бутильную группу.26. The compound of claim 25, wherein R ₁ is a phenyl group or a butyl group.

27. Соединение по любому из пп.1-11, где R₁ и R₂ вместе с Х₂ образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами R₃.27. The compound according to any one of claims _{1 to 11} , wherein R ₁ and R ₂ together with X ₂ form a heterocyclic group optionally substituted with one or more R ₃ groups.

28. Соединение по п.27, где гетероциклическая группа означает кумарин.28. The compound of claim 27, wherein the heterocyclic group is coumarin.

29. Соединение по любому из пп.1-10, где aa8 замещен органической группой RSOL₂-, где R принимает указанные значения.29. The compound according to any one of claims 1 to 10, where aa8 is substituted by an organic group RSOL ₂ -, where R takes the indicated values.

30. Соединение по п.29, где R означает метил.30. The compound according to clause 29, where R means methyl.

31. Соединение по любому из пп.1-10, где R₁, R₂, X₂, R₄ и азот, несущий R₄, образуют оксадиазаспироалкан, N-замещенный R₅, где R₅ означает Н.31. The compound according to any one of claims _{1 to 10} , where R ₁ , R ₂ , X ₂ , R ₄ and nitrogen bearing R ₄ form oxadiazaspiroalkane, N-substituted by R ₅ , where R ₅ means N.

32. Соединение по п.31, где N-замещенный оксадиазаспироалкан означает 6-окса-l,7-диазаспиро[4,4]нонан.32. The compound of claim 31, wherein the N-substituted oxadiazaspiroalkane is 6-oxa-l, 7-diazaspiro [4.4] nonane.

33. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:33. The compound according to claim 1, which is selected from the group including:

3-[Aip]-Z-дидемнин A,3- [Aip] -Z-didemnin A,

8-[фенилмочевина]дидемнин A,8- [phenylurea] didemnin A,

8-[бутилмочевина]дидемнин A,8- [butylurea] didemnin A,

3-[val]-8-[изобутирил]аплидин,3- [val] -8- [isobutyryl] aplidine,

9-[норвалин]аплидин,9- [norvaline] aplidine,

3-[Hiv]-9-[изобутирил]аплидин,3- [Hiv] -9- [isobutyryl] aplidine,

3-[Val]-9-[изобутирил]аплидин,3- [Val] -9- [isobutyryl] aplidine,

3-[hiv]-8-[изобутирил]дидемнин A,3- [hiv] -8- [isobutyryl] didemnin A,

3-[Hiv]-9-[Ala]аплидин,3- [Hiv] -9- [Ala] aplidine,

3-[Hiv]-9-[Nva]аплидин,3- [Hiv] -9- [Nva] aplidine,

8-[фенилтиомочевина]дидемнин A,8- [phenylthiourea] didemnin A,

8-[кумарин]дидемнин A,8- [coumarin] didemnin A,

8-[бутилтиомочевина]дидемнин A,8- [butylthiourea] didemnin A,

3-[Hiv]-9-[D-Lac]аплидин,3- [Hiv] -9- [D-Lac] aplidine,

8-[метилсульфонил]дидемнин A,8- [methylsulfonyl] didemnin A,

3-[val]-Z-дидемнин A,3- [val] -Z-didemnin A,

3-[Hiv]-8-[Val]дидемнин A,3- [Hiv] -8- [Val] didemnin A,

3-[Hiv]-8-[бутирил]аплидин,3- [Hiv] -8- [butyryl] aplidine,

3-[val]-дидемнин A,3- [val] -didemnin A,

3-[Hiv]-дидемнин A,3- [Hiv] -didemnin A,

Z-Дидемнин A,Z-Didemnin A,

9-[Z-Nva]аплидин,9- [Z-Nva] aplidine,

3-[Hiv]-9-[Z-ala]аплидин,3- [Hiv] -9- [Z-ala] aplidine,

8-[Gly]-9-[Кумарин]дидемнин A,8- [Gly] -9- [Coumarin] didemnin A,

8-[биотин]дидемнин A,8- [biotin] didemnin A,

3-[Hiv]-7,8-[Спиро]-9-[Boc]аплидин,3- [Hiv] -7.8- [Spiro] -9- [Boc] aplidine,

3-[Hiv]-Z-дидемнин A,3- [Hiv] -Z-didemnin A,

3-[Hiv]-9-[Z-Nva]аплидин,3- [Hiv] -9- [Z-Nva] aplidine,

7,8-[спиро]-9-[pyr]аплидин,7.8- [spiro] -9- [pyr] aplidine,

3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]аплидин,3- [Hiv] -9- [lac (OTBDMS)] aplidine,

3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]аплидин,3- [Hiv] -9- [Boc-Ala] aplidine,

7,8-[спиро]-9-[Boc]аплидин,7.8- [spiro] -9- [Boc] aplidine,

3-[Hiv]-8-[Boc-Val]аплидин,3- [Hiv] -8- [Boc-Val] aplidine,

8-[Val]-9-[изобутирил]дидемнин A,8- [Val] -9- [isobutyryl] didemnin A,

3-[Hiv]-8-[гексаноил]дидемнин A,3- [Hiv] -8- [hexanoyl] didemnin A,

3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]аплидин,3- [Val] -9- [Lac (OTBDMS)] aplidine,

3-[Aip]дидемнин A,3- [Aip] didemnin A,

3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]аплидин,3- [Hiv] -9- [D-Lac (OTBDMS)] aplidine,

7,8-[спиро]-9-[изобутирил]аплидин,7,8- [spiro] -9- [isobutyryl] aplidine,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[Pyr]аплидин,3- [Hiv] -7.8- [spiro] -9- [Pyr] aplidine,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[изобутирил]аплидин,3- [Hiv] -7.8- [spiro] -9- [isobutyryl] aplidine,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[акрилоил]аплидин или3- [Hiv] -7.8- [spiro] -9- [acryloyl] aplidine or

[Aip]³-аплидин.[Aip] ^3- aplidine.

34. Соединение по любому из предшествующих пунктов в форме фармацевтически приемлемой соли.34. The compound according to any one of the preceding paragraphs in the form of a pharmaceutically acceptable salt.