RU2001910C1

RU2001910C1 - Способ получени хинолинового производного

Info

Publication number: RU2001910C1
Application number: SU904831426A
Authority: RU
Inventors: Мегуро Кандзи; Икеда Хитоси
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP)
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1993-10-30
Also published as: EP0421456B1; HUT55364A; AU629048B2; EP0421456A2; EP0421456A3; TW205037B; DE69015541T2; CN1050715A; JPH03223254A; KR910007883A; AU6370790A; NO904300L; NZ235582A; CA2026890A1; HU906360D0; PT95515A; CA2026890C; US5223513A; IL95839A0; IE903454A1

Abstract

Использование изобретени : в качестве ингибитора ацилтрансферазы холестерола. Сущность изобретени : продукт - хинолиновое производное ф-лы i где X - группа - NRC(O) - или , в которых R - Н или низший элкид R-низший алкил или низший алкоксид А-фенильное кольцо, моно- или дизамещенное низшим алкилом или хлором, В-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, моноззме- щенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двум низшими алкокси и одной ацетока1 группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q - замещенный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно Q . Услови реакции: с последующим, при необходимости , превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксильные группы.

Description

Изобретение относитс к способу получени нового хинолинового производного общей формул

NHCONH- Cy --./

где X - NRiCO- или , а которых RI представл ет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R2 - низшую ал- кильную или низшую алкоксильную группу.

А - фенильное кольцо, моно- или диза- мещенное низшим алкилом или хлором,

В - фенильное кольцо, незамещенное. монозамещенное низшим алкилом или хлором либо дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой,

С - фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим элкилом, триф- торметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим ал килом либо тризамещенное двум низшими алкок- си и одной ацетокси группами, которые обладают великолепным ингибирующим воздействием против асу -СоА:ацилтранс- феразэ холестерола (АСАТ). В частности, соединени по изобретению ингибируют поглощение холестерола через кишечный тракт млекопитающего, а также уменьшают накапливание холестеролэстера в артериальной стенке и, в соответствии с этим, полезны в качестве лекарства дл предупреждени и лечени гиперхопесте- ринемии, атерокслероза и различных вызванных ими болезней (например, ишемические болезни сердца, такие как инфаркт миокарда, цереброваскул рные нарушени , такие как инфаркт мозга. апоплекси мозга и т.п.).

Известны б-хлор-4-фенил 3-(3-фенилу- реидо)хинолин (соединение А), 6-хлор-3-{3- (4-хлорфенил)уреидо -4-фенилхинолин (соединение В) и 3-(3-бензилуреидо)-6,7-ди- метокси-4-фенилхинолин (соединение С), которые обладают противо звенным действием .

Также известен 6-хлор-З фенил (или п- хлорфенил)эцетэмидо-4-фенилхимолин как эффективный в качестве протиоотрихомо- надного или противо звенного агента.

Не было никакого сообщени о том, что упом нутые соединени обладают фармакологической активностью, полезной в качестве лекарственного средства дл артериосклероза, такой как АСАТ-иигибиру- юща активность и активность по снижению холестерина в крови, и эти моменты не были рассмотрены,

Таким образом, не было известно, что соединени А, В и С и их аналогичные соединени полезны в качестве лекарственного средстиа дл атеросклероза.

Авторы изобретени изучили виды физиологической активности упом нутых соединений А, В и С и их аналогичных соединений и обнаружили, что новые соединени , имеющие оксо, элкильную или алкоксильную группу в положении 2, которые конкретно не описаны в публикаци х, обладают сильной АСАТ-ингибирующей активностью и полезны в качестве лекарственного средства при атеросклерозе.

Соединени общей формулы I получают ./тем взаимодействи соединени общей формулы II: .

с соединением общей формулы III

5

0

О

F

0

/ «2

где Qi и Q2 отличаютс друг от друга и обозначают -NHz или -NCO, а значени остальных символов указаны, с последующим, при необходимости, превращением низших ал- кок-;ильных групп в кольце В в гидроксиль- ные группы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

В ссылочных примерах и в примерах элюирование в колоночной хроматографии провод т при наблюдении с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Наблюдение с помощью ТСХ провод т при использовании силикагел 60F254, изготовл емого фирмой Мерк Ко,, в качестве пла- сгины дл ТСХ, и того же самого растворител , что и используемого в качестве элюирующего растворител в колоночной хроматографии в виде про вл ющего пастворител с УФ детектором в качестве средства детектировани . Силикагель 60 (70 - 230 меш), изготовл емый фирмой Мерк Ко., использовали в качестве силикагел дл колоночной хроматографии.

Кймнатнал температура означает 15- 20°С,

Пример 1. К раствору 6-хлор-4-(2- хлорфеНил)-1,2-дигидро-1-метилоксохинол ин-3-карбонова кислота (348 мг) и дифенил- 5 фосфорилазида (330 мг) в бензоле (4 мл) по капл м добавл ют триэтиламин (0,14 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин до получени раствора бхлор-4- (2-хлорфенил)-1,2-дигидра-3-изоциа нато-1-метил-2-оксохинолина. Добавл ют к раствору после охлаждени 2,4-дифторани- лин (0,12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и с обратным холодильником е течение 2 ч кип т т . Реакционный раствор промывают. сушат ( и концентрируют. Остаток кристаллизуют дл получени М-{6-хлор-4- (2-хлорфенилУ1,2-дигидро-1-метил-2-оксо- 3-хинолил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мочевины (367 мг, 77,4%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмы с т.пл. 204-- 206°С.

Элементныйанал издл

C23H25CI2F2N302.

Рассчитано, %: С 58,25; Н 3.19: N 8,86. Получено, %: С 58,54; Н 3,06; N 6,90. Таким же образом, что и в примере 1, получают соединени примеров 2-13

Пример 2. М-(6-хлор-4-(2-хпорфенил)- 1,2-дигидро-1-метил)-2-оксо-3-хинспил)-М - (2-изопропил-5-метилфенил)мочевин : выход 96,5%, т.пл. 148-150°С (перекристаллизована из этилового эфира).

Элементный анализ дл СатНгзС МзС Рассчитано, %: С 65,59; Н 5,10; N 8,50 Получено, %: С 65.58; Н 5,11; N 8,49. Пример 3. М-(4-(2-хлорфенмп)-1,6,7- триметил-1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолил)-ы - (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 50,3%, т. пл. 242-244°С(из этанола-хлороформа). Элементный анализ дл С25Н оС1РгМз02 Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98 Найдено, %: С 64.14; Н 4,26; N 8,85 Пример 4. (2-хлофенил)-1,2-ди- гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3-хинолил -М - (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 664%, т. пл. 225-227°С (из ацетона).

Элементный анализ дл CagbteoCIFzNaOa Вычислено, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98 Получено, %: С 64,22; Н 4,32; N 8,99, Пример 5. М-(4-{2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3 хинолил)-м - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 63,9 %. т, пл. 203-204°С (из этилацетата- гексана).

Элементный анализ дл С2бНзоС Ыз02 Рассчитано, %: С 71.37; Н 6.20; N 8.61 Получено, %: С 71,66; Н 6,46; N 8 49. Пример 6. М-(4-{2-хлорфенил)-1 -этил- 1,2-дигидро-б,8-диметил-2-оксо-3-хинолил) -N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 65.4%, т. пл. 186-188°С (из этанола).

Элементный анализ дл С2бН22С1Р2Мз02 Рассчитано, %: С 64.80; Н 4.60; N 8,72 Получено, %: С 65.09; Н 4,58. N 8,44

Пример 7. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1- метил-2-оксо-4-фенил-2-хинолил)-ы -{2,4ди .фтр;.V)- 1-|)Очевмна, выход 66,2% т. пл 20 06°С(из эгэнола).

Элементный анализ дл C23Hi6CIF2N 02

Рассчитано. %: С 62,81; н 3,67: N 9,55 5П-.мучено. %: С 62,67; Н 3,63; N 9.66.

Пример 8, М-(6-хлор-2 этокси-4-фе нил-3-хинолии)-Ы -(2,4-дифторфенил) мочевина1 выход 61,0%, т. пл. 238-239°С (из эиетона), 0Элементный анализ дл С24НшС1Р2Мз02

Рассчитано, %: С 63,51; Н 4 00: N 9.26

Получено, %: С 63,59; Н 3,89; N 9,17.

П р и м е р 9. М-(б-хлор-4-(2-хлорфенил)- 2-метокси-3-хинолил)-М -(2,4-дифторфенил)- 5 мочевина (1 /2-сольвэта этанола): выход 801% т. пл. 217-218°С (из этанола).

Элементныйанализдл

CrHi5CIF2N030- 1/2 С2Н60

Рассчитано, %: С 57,96; Н 3,65; N 8,45. 0Пслучено. %: С 57,72: Н 3,85: N 8,21.

| Р и м р 10. Ы-(2.4-дифторфенил)-М - 1 2-дигмлро-1,6,7-триметил-4-{2-метилфен мг,; -пксо-3-хинолил мочееина : выход т пл. 225-226°С (из ацетона). 5Элементный анализ дл С2бН2зР2Ыз02

Рассчитано, %: С 69,79; Н 5,18; N 9,39.

Получено, %: С 69,74; Н 5,10; N 9,36.

Пример 11. М-(2,4-дифторфенил)-М Г1,2-цигидро-4-(3,4-диметоксифенил}-1,6-ди- 0 метил-2-оксо-3-хиНолил мочевина: выход 83 3% т. пл. 231-233°С(из ацетонг).

Элементный анализ дл СгбН25Р2Ыз04

Рассчитано, %: С 65.13; Н 4,83; N 8,76.

Получено, %: С 65.22; Н 4,80; N 8,77. 5П р и м е р 12. М-(4-(2-хпорфенил)-2-метокси-6 .8-диметил-3-хинолил)-М -(2,4-диф- торфенил)мочевина: чыход 89,5%, т. пл. (иза етона).

Элементный анализ дл С25Н2оС1Р2№02 0Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,41; N 8,98.

Получено, %: С 63,98: Н 4,31; N 8.88.

Пример 13. Ы-(4-(2-хлорфенил}-2,6,8- триметил-3-хинолил)-Гх1 -(2,4-дифторфенил)- мочевина: выход 86,8%, т. пл. 234-235°С (из 5 ацетона)

Элементный анализ дл С2бН2оС1Р2ЫзО

Рассчитано, %: С 66,45; Н 4,46; N 9,30

Получено. %: С 66,43; Н 4.50; N 9,23.

0П р и м е р 14. Смесь 3-амино-6-хлор-4фенил-2 (1 Н)-хинолона (160 мг), 2,4-дифтор- феинлизоцианата (0,09 мл) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) выдерживают всю ночь при комнатной температуре. Осажден5 ные коисталлы собирают и перекристалли- зовывают из дифенилформ амида, содержащего воду, дл получени бесцветных иголок М-{6-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-4- фенил-3-хинолил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мо- чевины (185 мг, 73,4%), т. пл. 222-224°С.

Элементный анализ дл C22Hi4CIF2N302 Рассчитано, %: С 62,05; Н 3,31; N 9.87, Получено, %: С 62,02: Н 3.26; N 9,78. Пример 15. К смеси 4-зцетокси-3.5- диметоксибензойной кислоты (672 мг)дифе- нилфосфорилазида (990 мг) и бензола (15 мл) по капл м добавл ют триэтиламин (0,42 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и далее в течение 30 мин при кип чении с обратным холодильником дл получени раствора 4-ацетокси-3,5-диме- токсифенилизоцианата в бензоле. К указанномурастворудобавл ют 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7-триметил-2- 1Н-(хинолина) (624 мг) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натри , водой, разбавленной сол ной кислотой и затем водой в этом пор дке, сушат (MgSCM) и концентрируют,

Остаток перекристаллизовывают из этанола-изопропилового эфира дл получени кристаллов М-(4-ацетокси-3,5-диметок- сифенил)(2-хлорфенил)-1,2-дигидро- 1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил мочевины (840 мг, 76,4%), Дальнейша перекристаллизаци из ацетона-изопропилового эфира дает бесцветные иголки, т. пл 233 234°С.

Элементный анализ дл CzoHasCINaOe

Рассчитано, %: С 63,43, Н 5,13; N 7,64

Получено, %. С 63.43; Н 5,19; N 7,56.

Пример 16.К раствору N-(2,4-дифтор- фенил м -П -дигидро -фЛ-диметокси- фенил.б-диметил -оксо-З-хинолил оче- вины (0,35 г) в дихлорметане (10 мл) по капл м добаол ют раствор трибромида бора- дихлорметана (1:2, 1,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь продолжают перемешивать в течение часа при охлаждении льдом, затем выливают в лед ную воду. Смесь экстрагирует этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO/j) и концентрируют дл получени кристаллов ГМ-(2,4-дифторфенил)- N -(1,2-дигидро-4-(3,4-диоксифенил)-1,6- диметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные иголки (0,25 г, 75,80). т пл. 204-205°С.

Элементный анализ дл шРзМзОз

Рассчитано, %: С 63,86: Н 4,24, N 9,31.

Получено, % С 64,59: Н 4.19, N 9,24.

С помощью этого же самого способа, что и в примере 1. получают соединени примеров 17-24.

Пример 17. Ы-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-Ы - (2,4-дифторфенил)мочевина, выход84,6% т. пл. 192-196°С (из этанола-гексана)

Элементный анализ дл CasHaoCIFzNOs

Рассчитано. %: С 64,17; Н 4,31; N 8.98.

Получено. %: С 64,40; Н 4,29; N 8.70.

Пример 18. М-(4-(2-хлорфенил)-1.2-ди- гид ро-6-этил-1 -метил-2-оксо-3-хинолил)-М - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 88,7%, т. пл. 198-199°С (из этанола).

Элементный анализ дл С2эНзоС1Ыз02.

Рассчитано, %: С 71,37; Н 6,20; N 8.61. 0 Получено, %: С 71,57; Н 6,30; N 8,57.

Пример 19. М-(4 2-хлорфенил)-1,2-ди- гид ро-6-изо п рол ил-1 -метил-2-оксо-З-хи но- лил)-М-(2,4-дифторфвнил)мочевина (1/3 сольват гексана): выход 70,6%, т. пл. 152- 5 156°С (из этанола-гексана).

Элементныйанализдл

C25H20CIF2N302 1/ЗСбНц

Рассчитано, %: С 65,91,- Н 5,19; N 8,23. Получено, %: С 66.09; Н 5,26; N 8,27. 0 П р и м е р 20. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1- метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил) -Ы|-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 85,0%, т. пл. 163-165°С (из этанола-гексана ). 5 Элементныйанализдл

C24H18CIF2N302

Рассчитано, %; С 63,51; Н 4,00; N 9,26.

Получено, %: С 63.73; Н 4,23: N 8,94.

Пример 21. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1 0 метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил) -М-(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 83,5%. т. п . 195-196°С (из этанола- гексана).

Элементный анализ дл С2вН2вС1Ыз02 5 Рассчитано, %: С 70.95; Н 5.95; N 8,86

Получено, %: С 70,95; Н 6,14; N 8,67.

Пример 22. ,2-дигидро-4-(3,4-ди- метоксифенил)-1,6-диметил-3-хинолил)-М - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина, вы- 0 ход 90,6%, т. пл. 190-193°С(из этанола-изо- пропил эфира).

Элементный анализ дл СзоНззМзОд

Рассчитано, %: С 72,12; Н 6,66; N 8,41.

Получено. %: С 72,17; Н 7,00; N 8,07. 5 П р и м е р 23. М-(6-хлор-1,2-дигидро-4- (З -диметоксифенилУ-Т-метил-З-хинолил М1 -(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина (1 /2 гидрат): выход 77,5%. т. пл. 200-201°С (из этанола)

0 Элементный анализ дл С29НзоС1МзО)Х х1/2 Н20

Рассчитано. %: С 65.84; Н 5,91; N 7,94.

Получено, %: С 65,99; Н 5,86; N 7,91.

Пример 24. М-(7-хлор-1,2-дигидро-4- 5 (2-метилфенил)-1..6-диметил-2-оксо-3-хино- лил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мочевина. Выход 93.10%. т. пл. 227-229°С (из этанола-хлороформа ).

Элементныйанализдл

C25H20CIF2N302

Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98,

Получено, %: С 63,91; Н 4,54; N 9.16.

Пример 25. Смесь 3-амино-4-(2-хлор- фенил)-1.6,7-триметил-2(1Н)-хинолона, (156 мг), 4-хлорфенилиэоцианата (115 мг) и бен- зола (4 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 1.5 ч и затем дистиллируют дл удалени растворител . Оставшиес кристаллы, когда их собирали фильтрацией, промывают изопропилэфиром дл получе- ни М-(4-хлорфенил)-ы -(4-{2-хлорфенил}- 1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хино лил)мочевины (188 мг, 80,7%). Перекристаллизаци из ацетона-гексана дает бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 207-209°С.

Элементный анализ дл CasHaiCljNaCta

Рассчитано, %: С 64.39; Н 4,54; N 9.01

Получено, %: С 64.11; Н 4.54; N 8,86. . Тем же самым способом, что и в примере 25. получают соединени примеров 26- 29.

П р и м е р 26. М-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6.7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М- (З-трифторметилфенил)мочевина, выход 88.8%, т. п . 175-176°С (из этанола).

Элементныйанализдл

C26H2iCIF3N302

Рассчитано. %: С 62.47; Н 4.23; N 8,41.

Получено. %: С 62,36; Н 4,28; N 8,37.

П р и м е р 27. М-(4н(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М - фенилмочевина: выход 41,4%, т. пл. 218- 219°С (из ацетона).

Элементный анализ дл С2бН22СМз02

Рассчитано, %: С 69.52; Н 5.13; N 9,73.

Получено, %: С 69,50; Н 5,20; N 9,72.

П р и м е р 28. Щ4(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-Ы - (З-метилфенил)мочевина: выход 73,0%, т. пл. 210-211°С (из ацетона).

Элементный анализ дл С2бН24С Ыз02

Рассчитано. %: С 70,03; Н 5,42; N 9,42.

Получено, %: С 69,86; Н 5.67; N 9,35.

Пример 29. М-(4-{2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М - (3-нитрофенил)мочевина: выход 73,5%, т. пл. 190-192°С (из ацетона).

Элементный анализ дл С25Н24С1М 04

Рассчитано. %: С 62,96; Н 4,44; N 11,75.

Получено, %: С 62.82; Н 4.35; N 11,65.

С помощью способа по примеру 1 получают соединени примеров 30-33.

Пример 30. Ы-ф-хлорфенилУ-М1- - - хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6.7-триметил-2- оксо-3-хинолил)мочевина (1/2 этанольный сольват). Выход 78.7%. т. пл. 208-210°С (из этанола).

Элементный анализ дл C2sH2iCl2N3O2x х1/2С2НбО.

Рассчитано. %: С 63,81; Н 4,94. N 8.59.

Найдено. %: С 63,93; Н 4,95: N 8.62.

Пример 31. М-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-6-изопропил-1-метил-2-оксо-3-хино лил}-М|-(3-трифторметилфенил)мочевина: выход 78,1%, т. пл. 209-210°С (из ацетона- гексана).

Элементныйанализдл

C27H23CIF3N302

Рассчитано, %: С 63,10; Н 4.51; N 8,81.

Найдено, %: С 63,40; Н 40.55; N 8,12.

Пример 32. М-(4Ч2-хлорфенил)-2,6,8- триметил-3-хинолил)-М -(3-трифторметил- фенил)мочевина: выход 87,6%. т. пл, 146- 147°С (из ацетона-гексана).

Элементный анализ дл С2бН21С1РзЫэО

Рассчитано, %: С 64.53; Н 4.37; N 8,68

Получено, %: С 64,75; Н 4.24; N 8,67.

Пример 33. М-(4-(2-хлорфенил)-2-ме- токси-6.8-диметил-3-хинолил)-м -(3-три- фторметилфенил)мочевина: выход 91,4%, т.пл. 151-153°С(из ацетона-гексана).

Элементныйанализдл

С2бН21С1Рз№02

Рассчитано. %: С 62.47; Н 4,23; N 8.41.

Получено, %: С 62,64; Н 4,62; N 8,10.

Ссылочный пример 1.

Смесь 2-эмино-5,2 -дихлорбензофенона (3,99 г), диэтилового эфира малоновой кислоты (3.6 г) и пиперидина (0,3 мл) нагревают при 170°С в течение 15ч. После охлаждени к реакционной смеси добавл ют этанол дл получени кристаллов этил-6-хлор-4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолин карбоксилата (3,60 г. 66.3%). Перекристаллизаци из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки. т. пл. 223-224°С.

Элементный анализ дл СгаЖзС МзОз

Рассчитано. %: С 59,69; Н 3.62; N 3.87.

Получено. %: С 59.75; Н 3,62; N 3,92.

Ссылочный пример 2.

К смеси этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)- 1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолинкабоксилата (1,81 г), порошка карбоната кали (0.7 г) и N.N-диметилформамида (ДМФ) (20 мл) по капл м добавл ют йодистый метил (0,37 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2.5 ч, разбавл ют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (МдЗСм) и дистиллируют с целью удалени растворител . Остаток кристаллизуют изопропиловым эфиром дл получени этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2- дигидро-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбок- силата. Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 139-140°С.

Элементный анализ дл CieHisC NOs

Рассчитано, %: С 60,66: Н 4,02; N 3.72.

Получено. %: С 60,65; Н 4,00; N 3.72.

Ссылочный пример 3.

Смесь этил-6-хлор-4-{2-хлорфенил)-1,2- дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбок- силата (1,3 г), этанола (6,0 мл) и гидрокиси кали (0,6 г) кип т т с обратным холодильником 15 мин. Смесь разбавл ют водой и подкисл ют добавлением сол ной кислоты 2Н. Осажденные кристаллы собирают и пе- рекристаллизовывэют из этанола дл получени бесцветных пластинок 6-хлор-4-(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1-метил- 2-оксо-З-хинолинкарбоновойкислоты

(1,20 г, 85,0%), т. пл. 197-198°С,

Элементный анализ дл CiyHnCljNOa

Рассчитано, %: С 58.64; Н 3,18; N 4,02.

Получено. %: С 58,66; Н 3.10; N 4.02.

Ссылочный пример 4.

К смеси 2-аммно-2-хлор-4,5-диметил- бензофенона (4,0 г)триэтиламина (4,3 мл) и этилацетата (80 мл) добавл ют по капл м метилмалонилхлорид (3.77 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают в течение часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь промывают водой, сушат (МдЗОд) и перегон ют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в толуоле (60 мл) с последующим добавлением пиперидина (0,4 мл). Раствор нагревают в течение часа с удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка. Затем раствор промывают водой, сушат (MgSO/j) и концентрируют дл получени кристаллов метил-4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-3-хин олинкарбоксилата (4,40 г. 83,7%). Перекристаллизаци из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т. пл. 288-289°С.

Элементный анализ дл CigHieCINOa

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66.52; Н 4.62: N 4,05.

Ссылочный пример 5.

Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б,7 -диметил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилата метилируют таким же путем, что и в ссылочном примере 2, дл получени метил-4(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоксилата. Выход 80.3%, т. пл. 202-203°С (из этанола).

Элементный анализ дл C2oHieClN03

Рассчитано, %: С 67.51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, %: С 67.65; Н 5.08; N 3,85.

Ссылочный пример 6.

Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6 ,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 93,8%, т. пл. 251-252°С (из хлороформа-этанола ).

Элементный анализ дл CioHieCINOa

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10. Получено, %: С 67.00: Н 4.68; N 4.10. Ссылочный пример 7. К смеси 2-хлор-3,5-диметил-2-метила- минобенэофенона (0,5 г) триэтиламина (7,8 мл) и этилзцетата (100 мл) по капл м добавл ют метилмалонилхлорид (6,7 г) при охлаждении льдом и перемешивании, затем следует перемешивание в течение 1,5 ч. Смесь промывают водой, су шаг (Mg SO) и дистиллируют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в тетра- гидрофуране (50 мл), к нему малыми порци ми добавл ют трет-бутоксид кали (2.3 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавл ют 2 н. сол ную кислоту (10 мл) и смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт про- мывают водой, сушат (MgSO) и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по объему), дл получени метил-4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоксилата (3,85 г, 59,2%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 128-129 С. Элементный анализ дл CaoHteCINOa Рассчитано. %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94. Получено. %: С 67.37; Н 5.07; N 3,92. . Ссылочный пример 8. С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, метил 4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3- хинолинкарбоксилат гидролизуют дл получени 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6,8- триметил-2-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 76.5%, т. пл. 162-163°С(из этанола).

Элементный анализ дл CtgH leCINCb Рассчитано. %: С 66,77; Н 4.72; N 4,10. Получено. %: С 66.72; Н 5.71; N4,11. Ссылочный пример 9.

К раствору метил 4-{2-хлорфенил)-1.2- дигидро-6,7-диметил-2-оксохинолин-3-кар- боксилата в ДМФ (20 мл) порци ми добавл ют 60%-ный гидрид натри в масле (0.21 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К смеси добавл ют по капл м этилйод (0,48 мл). Полученную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSOi) и дистиллируют дл удалени

растворител . Масл нистый осадок очищают хроматографией на силикагеле (40 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по обьему) дл получени метил 4-(2-хлорфе- нил)-1 -этил-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо- 3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов.

Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 172-173°С.

Элементный анализ дл С21Н2оС1МОз

Рассчитано, %: С 68,20; Н 5,45; N 3,79.

Получено, %: С 68,28; Н 5.51; N 3.72.

Ссылочный пример 10.

С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, гидролизуют метил 4-{2-хлорфенил}-1-этил-1,2-дигидро-6,7-ди метил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилат дл получени 4-(2-хлорфенил)-1-этил-1,2-ди- гидро-6.7-диметил-2-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты. Выход 92.5%, т. пл. 168- 170°С (из хлороформа-этанола).

Элементный анализ дл С2оНшС МОз

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5.10; N 3,94.

Получено, %: С 67,48; Н 5,09; N 3,97,

Ссылочный пример 11. .Смесь 2-амино-5-хлорбензофенона (6,93 г), диэтилмалоната (7,2 г) и пиперидина (0,3мл) нагревают при 170°С в течение 4 ч. После охлаждени добавл ют изо- пропиловый эфир и смеси дл получени кристаллов этил 6-хлор-1,2-дигидро-2-оксо- 4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (7,77 г, 79,3%). Кристаллы перекристаллизовывают из этанола, дава бледно-желтоватые игольчатые кристаллы, т. пл. 223-224°С.

Элементный анализ дл СшЬЫОМОз

Рассчитано, %: С 65.96: Н 4,31; N 4.27.

Получено, %: С 66,01; Н 4,31; N 4.40

Ссылочный пример 12.

К смеси этил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо- 4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (2,62 г) и ДМФ (24 мл) порци ми добавл ют 60%-ный гидрид натри в масле (0,35 г), затем следует перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают льдом, к ней по капл м добавл ют метилйо- дид (0,6 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавл ют этилацетатом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO/О и концентрируют дл удалени растворител . Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира дл получени кристаллов этил-6-хлор-1,2- дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил 3-хиноли нкарбоксилата (2,35 г, 92,7%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные иголки, т. пл. 124-125°С.

Элементный анализ дл СюНтеОМОз

Рассчитано, %: С 66.77; Н 4.72: N 4.10.

Получено. %: С 66.72: Н 4.72; N 3,97.

Ссылочный пример 13.

Смесь 5-хлор-2-метиламинобенэофено- на (1,23 г), диэтилмалоната (1.6 г) и пиперидина (0,1 мл) нагревают в течение 3 ч при 170-180°С. После охлаждени смесь обрабатывают изопропиловым эфиром дл получени кристаллов,которые перекристаллизовывают из этанола дл получени этил 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил -3-хинолинкарбоксилата (1,25 г, 73,1%), т. 5 пл. 124-125°С. Продукт идентичен соединению , полученному в ссылочном примере 12. Ссылочный пример 14. Использу тот же способ, что и в ссылочном примере 3, этил 6-хлор-1,2-дигидро-1- 0 метил-2-оксо-4-фенил-3-хинолинкарбокси- лата гидролизуют дл получени 6-хлор-1,2- дигидро-1-метил-оксо-4-фенил-4-хинолин- карбоновой кислоты, выход 96,7%, т. пл. 242-243°С.

5Элементный анализ дл

Рассчитано, %: С 65,08; Н 3,86; N 4,46. Получено, %: С 64,90; Н 3,78; N 4,48. Ссылочный пример 15. К раствору этил 6-хлор-1,2-дигидро-2- 0 оксо-4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (3,27 г) в дихлорметане (30 мл) добавл ют фторбо- рат триэтилоксони (5,0 г), затем следует перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным 5 раствором бикарбоната натри и водой, сушат (MgSO/i) и концентрируют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в этаноле (30 мл), к нему добавл ют гидроокись кали (1,68 г) и кип т т с обрат- 0 ным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавл ют водой, и довод т до рН 2 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получа таким образом 6-хлор-2-этокси-4-фе- 5 нил-3-хинолинкарбоновую кислоту (2,48 г, 75,8%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки. т. пл. 191-192°С. Элементный анализ дл CieHnCINOs Рассчитано. %: С 65,96; Н 4,31; N 4,27. 0 Получено, %: С 65,92; Н 4,31; N 4,21. Ссылочный пример 16. Смесь этил 6-хлор-4-(2-дихлорфенил}- 1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата (1,0 г), хлорокиси фосфора (5 мл) и пиридина 5 (0.5 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют воду с получением этил 2,6-дихлор-4-{2- хлорфенил)-3-хинолинкарбоксилата (0,7 г). 0 Продукт раствор ют в метаноле (20 мл), к нему добавл ют 28%-ный раствор метилат натри (0.5 мл). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч и затем разбавл ют водой дл получени метил 6-хлор-4-(2- 5 хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбок- силата в виде кристаллов (0,61 г, 61,0%). Перекристаллизаци из метанола дает бесцветные иголки, т. пл. 151-152°С.

Элементный анализ дл CieHisCbNOs Рассчитано, %: С 59,69; Н 3.62; N 3,87.

Получено. %: С 59,91; Н 3,61; N 3,87. Ссылочный пример 17. Использу способ по ссылочному примеру 3, метил 6-хлор-4-{2-хлорфенил}-2-ме- токси-3-хинолинкарбоксилат гидролизу ют дл получени 6-хлор-4-{2-хлорфенил)-2-ме- токси-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде бесцветных призмочек. Выход 76,3%, т. пл. 188-190°С,

Элементный анализ дл CivHnChNOa

Рассчитано, %: С 58,64; Н 3,18: N 4,02. Получено, %: С 58,43; Н 3,07; N 4,13.

Ссылочный пример 18.

К смеси 2-амино-4,5.2 -триметилбензо- фенона (4,8 г), триэтиламина (5,6 мл) и эти- лацетата (80 мл) добавл ют по капл м метилмалонилхлорид (4,88 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении льдом, промывают водой, сушат (МдЗСч) и концентрируют дл удалени растворител . Масл нистый продукт раствор ют в толуоле (60 мл) и к раствору добавл ют ДБУ (0.3 г), раствор кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин с удалением воды с применением аппарата Дина-Старка. Полученный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат (MgSCto) и концентрируют дл получени метил 1,2-дигидро- 6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов (5.3 г, 82,6%). Перекристаллизаци из этанола- хлороформа дает бесцветные иголки, т. пл. 288-289 С.

Элементный анализ дл СзоЖэМОз

Рассчитано, %: С 74,75; Н 5,96; N 4,36.

Получено, %: С 74,77; Н 5.91; N 4,38.

Ссылочный пример 19.

Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-ме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. дл получени 1,2-дигид- ро-1,б,7-триметил-4 2-метилфенил)-2-оксо -3-хинолинкарбоксилата. Выход 91,3%, т.пл. 170-171°С (из этанола).

Элементный анализ дл C2iH2iN03

Рассчитано, %: С 75,20; Н 5,31, N 4,18.

Получено, %: С 75,20; Н 6.38. N4,11.

Ссылочный пример 20.

Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-ме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 1,2-дигид- ро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты. Выход 97,4%, т. пл. 236-237°С (из ацетона).

Элементный анализ дл CzoHtgNOs

Рассчитано, %; С 74,75; Н 5,96; N 4.36

Получено, %: С 74,82, Н 6,00; N 4,31

Ссылочный пример 21.

Смесь 2-амино-3,4-диметоксибензофе- нона (4,07 г), диэтилмалоната (4,8 г) и ДБУ (0.12 мл) нагревают при 150-160°С в течение 2 ч. После охлаждени смесь обрабатывают этанолом дл получени этил 1,2-дигидро-4- (3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов (5,0 г, 90,9%). Перекристаллизаци из этанола- хлороформа дает бесцветные призмочки, 0 т.пл. 220-221°С.

Элементный анализ дл CaiHaiNOs.

Рассчитано, %; С 68,65; Н 5,76; N 3,81.

Получено, %: С 68,91; Н 5,80; N 3,74.

Ссылочный пример 22.

5 Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифе- нил)-6-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. дл получени этил 1,2- дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диме- 0 тил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилата. Выход 35.6%, т. пл. 109-110°С (из 2-пропанола).

Элементный анализ дл C22H2eNOs

Рассчитано, %; С 69,28; Н 6,08; N 3,63.

Получено, %: С 69,37; Н 6,16; N 3,63. 5 Ссылочный пример 23.

Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифе- нил)-6-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 1,2-дигид- 0 ро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 86,9%, т. пл. 240-241°С (из этанола-хлороформа ).

Элементный анализ дл C2oHigNOs 5 Рассчитано, %: С 67,98; Н 5,42; N 3,96.

Получено, %: С 68,03; Н 5,45; N 3,97,

Ссылочный пример 24.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,8диметил-2-оксо-З-хинолинкабоксилат пол0 учают использу тот же способ, что и в

ссылочном примере 1. Выход 77,5%, т. пл.

257-258°С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ дл CaoHiaCINOa

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94. 5 Получено, %: С 67,70; Н 5,01; N 4.02.

Ссылочный пример 25.

К смеси этил-4-(2-хлорфенил}-1,2-дигид- ро-6.8-диметил-2-оксо-3-хинолинкарбокси- лата (0,71 г), карбоната кали (0.28 г) и ДМФ 0 (8 мл) по капл м добавл ют йодистый метил (0,15 мл) при перемешивании, с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органи- 5 ческий слой промывают водой, сушат (MgS04) и концентрируют с получением этил 4-(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-3- хинолинкарбоксилата, выход 90,3%, т. пл. 135- 136°С(из этанола).

Элементный анализ дл CiaHzoCINOa

Рассчитано, %: С 68.20; Н 5.45; N 3.79.

Получено, %: С 68.27; Н 5.47; N 3.82.

Ссылочный пример 26.

Этил-4-(2-хлорфенил)-2-метокси-б,8-ди метил-3-хинолинкарбрксилата гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-{2-хлорфенил)-2-ме- токси-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 78,4%, т. пл. 179-180°С (из изопропилового эфира-гексана).

Элементный анализ дл CigHieCINOs

Рассчитано. %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10.

Получено, %: С 66,96; Н 4.82; N 4.05.

Ссылочный пример 27.

Смесь 2-амино-2 -хлор-3,5-диметилбен- зофенона(2,6 г), метилацетоацетата (2.32 г), концентрированной серной кислоты (0,1 мл) и уксусной кислоты (30 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелачивают добавлением водного раствора бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSCM) и дистиллируют дл удалени растворител . Остаток обрабатывают изопропиловым эфиром дл получени кристаллов метил 4-(2-хлорфе- нил)-2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоксила- та(2,53 г, 74,4%). Продукт перекристаллизуют из этанола дл получени бесцветных призмочек, т. пл. 119-120°С.

Элементный анализ дл C2oHieCfN02

Рассчитано, %: С 70,69; Н 5,34; N 4,12.

Получено. %: С 70,67; Н 5,37; N 4,08.

Ссылочный пример 28.

Метил-4-{2-хлорфенил)-2.6,8-триметил -3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же способом, что и в ссылочном примере 28, дл получени 4-{2-хлорфенил)-2,б.8-триме- тил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 89,1%, т. пл. 278-279°С (из этанола-хлороформа ).

Элементный анализ дл CigHieCINOz

Рассчитано, %: С 70,05; Н 4.95; N 4,30.

Получено, %: С 69,88; Н 4.94, N 4,25.

Ссылочный пример 29.

Триэтиламин (0,7 мл) добавл ют по капл м к смеси 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро- 1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбонов - ой кислоты {1,71 г), дифенилфосфорилазида (1,63 г) и бензола (25 мл) при перемешивании . Смесь затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и в течение 30 мин при кип чении с обратным холодильником , а затем дистиллируют дл удалени растворител . Остаток раствор ют в смеси диоксана (20 мл) и гидроокиси натри 1Н (7,5 мл), а затем следует кип чение с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подкисл ют с помощью сол ной кислоты 2Н и затем перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь подщелачивают с помощью едкого натра 2Н. Полученные кри- 5 сталлы собирают фильтрованием дл получени 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7- триметил-2(1Н)-хинолона(1.08 г, 69,2%), которые перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола дл получени бес- 10 цветных иголок, т. пл. 242-243°С.

Элементный анализ дл CteHi7CIN20. Рассчитано, %: С 69,12; Н 5,48; N 8,96. Получено, %; С 69.09; Н 5,40; N 8.82. Ссылочный пример 30.

5 Этил-4-(2-хлорфеиил}-1 -дигидро-б-эт- ил -оксо-З-хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и ссылочном примере 21. Выход 95,0%, т. пл. 199-200°С (из этанола).

0 Элементный анализ дл CaoHieCINOa Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,98. Получено. %: С 67,25; Н 5,20; N 3,92. Ссылочный пример 31. С помощью способа, что и в ссылочном 5 примере 2, этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигид- ро-6-этил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата метилируют дл получени этил 4-{2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3- хинолинкарбоксилата, выход 96,2%, т. пл. 0 125-12С С (из этанола-гексана).

Элементный анализ дл С21НгоС1МОз Рассчитано, %: С 68.20; Н 5,45; N 3,79. Получено, %: С 68,20; Н 5.42; N 3.78. Ссылочный пример 32.

5 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- этил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью способа по ссылочному примеру 3, дл получени 4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6-этил-1 -метил-2-оксо-З- 0 хинолинкарбоновой кислоты. Выход 94,4%, т. пл. 200-201°С (из этанола).

Элементный анализ дл CigHteCINOa Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10. Получено, %: С 66,84; Н 4,75; N 4,07. 5 Ссылочный пример 33.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-2-оксо-З хинолинкарбоксилат

получают тем же самым способом, что и в

ссылочном примере 21. Выход 63,0%. т. пл.

0 173-174°С (из этанола-гексана).

Элементный анализ дл C2iH2oCINOa Рассчитано. %: С 68,20; Н 5,45; N 3,79. Получено. %: С 68,37; Н 5,51; N 3.82. Ссылочный пример 34. 5

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- изопрпил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилат метилируют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 2. дл получени этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-изопропил1-мвтил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата . Выход 65,7%, т. пл. 140-142°С (из этанола).

Элементный анализ дл Сг,Н22С1МОз

Рассчитано, %: С 68,84; Н 5.78; N 3,65.

Получено, %: С 68.96; Н 5,78; N 3,65.

Ссылочный пример 35.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- изопропил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарб- оксилат получают и гидролизуют способом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-{2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-изопропил- 1-метил-2-оксо-3-хинолинк эрбоновой кислоты . Выход 88.5%, т. пл. 184-185°С (из этанола ).

Элементный анализ дл CzoHisCINOa

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, %; С 67,49; Н 5,07; N 3.94.

Ссылочный пример 36.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфе- нил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 84.2%, т. пл. 215-216°С (из этанола).

Элементный анализ дл CigHieCINOa

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10.

Получено, %: С 66,84; Н 4,47; N 4,14.

Ссылочный пример 37.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфе- нил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью способа, что и в ссылочном примере 2, дл получени этил-6-хлор-1.2- дигидро-1-метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо- 3-хинолинкарбоксилата. Выход 88,5%, т, пл. 113-114°С (из этанола).

Элементный анализ дл С2оН1вС1МОз

Рассчитано, %: С 67.51; Н 5.10; N 3,94.

Получено. %: С 67,60; Н 5,17; N 3.90,

Ссылочный пример 38.

Этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, дл получени 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 88,2%, т, пл. 202-203°С (из этанола).

Элементный анализ дл CisHi/jCINOs

Рассчитано, %: С 65,96; Н 4,31; N 4,27.

Получено, %; С 65,91; Н 4.38: N 4,24.

Ссылочный пример 39.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 76.8%. т. пл. 209-210°С (из этанола).

Элементный анализ дл C oHiaCINOs

Рассчитано, %: С 61.94; Н 4,68; N 3.61.

Получено, %; С 61,77; Н 4,65; N 3.58.

Ссылочный пример 40.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диме- токсифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат

метилируют с помощью того же самого метода , что и в ссылочном примере 2, дл получай этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил- 4-(3,4- жетоксифенил)-2-оксо-3-хинолин- карбдеси ата. Выход 99,6%, т. пл. 104- этанола).

Элементный анализ дл С21Н2оС1МОз

Рассчитано, %: С 62,77; Н 5.02; N 3.49.

Получено, %: С 62,88; Н 5,01; N 3,43. 0 Ссылочный пример 41.

Этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил-4-{3,4- диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбок- силат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, 5 дл получени 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил- 4-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолин- карбоновой кислоты. Выход 93,0%, т. пл. 230-232°С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ дл CigHieCINOs 0 Рассчитано, %: С 61,05; Н 4,31; N 3,75.

Получено, %: С 61,00; Н 4,24; N 3,79.

Ссылочный пример 42.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-6-метил-4-{2метилфенил )-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат

5 получают с помощью того же способа, что и

в ссылочном примере 21 .Выход 93,8%, т. пл.

290-291°С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ дл СздЖвСМОз

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3.94. 0 Получено. %: С 67.82; Н 5,17; N 3,92.

Ссылочный пример 43.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-6-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью того же самого спо- 5 соба, что и в ссылочном примере 2, дл получени этил 7-хлор-1,2-дигидро-1.б-ди- метил-4-{2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолин- карбоксилата. Выход 89.7%, т. пл, 121- 123°С (из этанола-хлороформа). 0 Элементный анализ дл CzibboCINOa

Рассчитано, %: С 68,20; Н 5.45; N 3,79.

Получено, %: С 68,32: Н 5,46; N 3.77.

Ссылочный пример 44.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-1,6-диметил-45 (2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью того же самого

способа, что и в ссылочном примере 3, дл

получени 7-хлор-1,2-дигидро-1,6-диметил4- (2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоно0 вой кислоты. Выход 97,8%. т. пл. 204-205°С

(из этанола).

Элементный анализ дл CidHieCINOa

Рассчитано. %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66.82; Н 4,71; N 4.09. 5 П р и м е р А.

К раствору 3-амино-6-хлор-4-фенилхи- нолина (1,27 г) в бензоле (5 мл) добавл ют фенилизоцианат (2,38 г)-и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 6-хлор-4-фенил-3-фе- нилкарбомоиламинохинолина (соединение А) в виде кристаллов.

В результате перекристаллизации из этил ацетата получают бесцветные порошкообразные кристаллы. Т. пл. 184-185°С.

Элементный анализ дл СааЖеСМзО

Вычислено, %: С 70,68; Н 4,31; N 11,24.

Найдено. %; С 70,42; Н 4.26; N 11.11.

Пример В.

Согласно примеру А провод т реакцию n-хлорфенилизоцианата вместо фенилизоцианата с 3-амино-6-хлор-4- фенилхинолином с получением 6-хлор-3-{п-хлорфенилкарбамоил)амино-4- фенилхинолина (соединение В) в виде бесцветных кристаллов. В результате перекристаллизации из хлороформа получают бесцветные порошкообразные кристаллы. Т, пл. 224-225°С.

Элементный анализ дл C22HisCt2N30

Вычислено, %: С 64,72; Н 3,70; N 10.29.

Найдено, %: С 64,45; Н 3,61; N 10.06.

Пример С.

К раствору 3-амино-6,7-диметокси-4-фе- нилхинолина в бензоле добавл ют бензила- эоцианат и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученную смесь концентрируют при по- ниженнмо давлении с получением 3-бензил- карбамоиламино-6,7-диметокси-4-фенилхи- нолина (соединение С). Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают бесцветные порошкообразные кристаллы, т. пл. 96-97°С.

Эксперимент 1.

Соединени примеров 1-24, представленных в описании и А. В, С подвергают следующим испытани м:

Ацил-соА: ингибиторна активность холестерин ацилтрэнсферэзы (АСАТ).

(Способ).

Энзимную АСАТ получают по способу Heider и др., описанному в Journal of Llpld Research, т. 24, стр. 1127,1982 г.. из мукоз- ной микросомной фракции тонкой кишки мужской особи крыс разновидности Spraque-Dawley в возрасте 6 недель, которую лишают пищи в течение 20 ч.

АСАТ активность рассчитывают по методу Helgerud и др., а именно путем измерени количества меченого холестеринового сложного эфира, полученного из I 4С олео- ил-СоА и эндогенного холестерина.;

(Результаты).

Степени ингибировани (%) продуцировани меченого эфира холестерина, к которому добавл ли м испытуемых соединений, представлены в виде индекса ингибиторной активности АСАТ, в табл. 1,

Результаты, приведенные в разделе Эксперимент, свидетельствуют о том, что соединени изобретени обладают отличным ингибирующим действием в отноше- 5 нииацил-СоАхолестерин

ацил-трансферазы, превосход щим действие соединений А, В, С.

Эксперимент 2. Активность по понижению холестерина в плазме у крысы, получа0 ющей в пищу холестерин. (Метод).

7-недельных самцов крыс Saraque- Dawely, которых группировали по весу тела, кормили по диете с 1 % холестерина, содер5 жащей 0,5% холевой кислоты, 5% оливкового масла и 0,0003% испытываемого соединени в течение 7 дней. Кровь собирали от крыс в течение 8:30-10:00 утра в накормленном состо нии, энзиматическим

0 путем измер ли уровень холестерина в плазме. Количество испытываемого соединени , съеденного крысами,подсчитывали на основе количества пищевой диеты, потребленной крысами.

5 (Результаты).

Уровень холестерина в плазме у крыс, получавших питание с холестерином, значительно был снижен с помощью испытываемых соединений, как показано в табл. 2.

0

Известно, что АСАТ представл ет собой фермент, относ щийс к этерификации холестерина с помощью высших жирных кислот в клетках, и играет важную роль в

5 поглощении холестерина через тонкую кишку и в накоплении сложного эфира холестерина в клетках, В соответствии с этим ингибиторы АСАТ могут ингибировать поглощение диетического холестерина через

0 кишечный тракт, сдерживать повышение уровн холестерина в крови, понизить накопление сложного эфира холестерина в клетках при поражении атеросклерозом и таким образом предупредить прогресс ате5 росклероза.

Соединени (1) согласно изобретению полезны в виде безопасного лекарственного средства дл предупреждени и лечени

0 гиперхолестеролимии, атеросклероза и вызванных ими заболевани ми (например, ишемических болезней сердца, таких как инфаркт миокарда, мозгососудистые нарушени , такие как инфаркт мозга, алоплек5 си мозга и т.п.) у млекопитающих (напримэр. мышь, крыса, хом к, кролик, кошка, собака, лошадь, крупный рогатый скот, овца, обезь на, человек и т.п.),

Таким образом, согласно одному аспекту изобретени , оно обеспечивает получемне АСАТ-ингибирующего состава, содержащего соединение (1) или его соль (предпочтительно фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носител , разбавител или эксципиента. Могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители разбавители или экс- ципиенты. Подход щими их примерами вл ютс лактоза, крахмал, вода или тому подобные. АСАТ-ингибирующие составы могут представл ть собой препараты дл орального введени (например, порошка, гранулы, таблетки или капсулы) или препараты дл парентерального введени (например , инъекции). Эти препараты могут быть

легко приготовлены путем использовани обычных средств, известных в данной области техники. Соединение (1) предпочтительно ввод т орально, когда оно используетс в цел х ингибировани поглощени холестерина , дозировка соединени (1) зависит от вида соединени , пути введени , состо ни и возраста пациента и т.д. Например, когда соединение (1) ввод т орально взрослому пациенту, имеющему гиперхолесте- ринемию, дневна доза примерно в 0,005-50 мг. предпочтительно примерно 0,05-10 мг, более предпочтительно примерно 0,2-4 мг соединени вводитс на 1 кг веса пациента, предпочтительно разделенна на 1-3 раза.

Таблица 1

25

Значени -представл ют;- средние значени + стан- дартные отклонени .

- р 0,05 (t - испытываема против контрольной группы).

Формул а из о бретени

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВО- ГО ПРОИЗВОДНОГО общей формулы

где X - группе - NRiC(0}- или группа М-ГДКаЬ

RI - водород или низша алкильна группа. R2 - низша алкильна или низша алкоксильна группа,

А - фенильное кольцо, моно- или диза- мещенное низшим алкилом или хлором ,

В - фенильное кольцо, незамещенное,

монозамещенное низшим алкилом или хлором, либо диэамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой,

, С фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитро- группой, дизамещенное фтором или низшим алкилом, либо тризамещенное двум низшими алкокси- и одной аце- токсигруппами, отличающийс тем, что соединение общей формулы

2001910

26 Таблица 2

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где 0.1 и Qz отличаютс друг от друга и обозначают радикал -NH2 или -NCO; X. А, В, С имеют указанные значени , с последующим при необходимости превращением низших алкоксильных групп в кольце в гидроксильные группы.

Приоритет по признакам:

06.10,89 при X -группа -NRiC(O или -N - C(Rzb где RI - водород или низший алкил, R2 низший алкоксил, А - фенильное кольцо , моно- или дизамещенное низшим алкилом или галогеном; В - фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном; С - фенильное кольцо, дизамещенное фтором или низшим алкилом. 11.12.89 при X - NRiC(O)- или -N - C(R2b где Rt - водород или низший алкил; R2 - низший алкил или низший алкоксил; А - фенильное кольцо, моно- или дизамещенное галогеном или низшим алкилом; В - фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или дизамещенное галогеном или низшим ал- коксилом; С - фенильное кольцо, дизаме- I (ценное фтором или тризамещенное двум низшими алкоксильными и одной низшей Iацетильной группами.