RU2001910C1 - Способ получени хинолинового производного - Google Patents
Способ получени хинолинового производногоInfo
- Publication number
- RU2001910C1 RU2001910C1 SU904831426A SU4831426A RU2001910C1 RU 2001910 C1 RU2001910 C1 RU 2001910C1 SU 904831426 A SU904831426 A SU 904831426A SU 4831426 A SU4831426 A SU 4831426A RU 2001910 C1 RU2001910 C1 RU 2001910C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- calculated
- elemental analysis
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measurement Of Radiation (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование изобретени : в качестве ингибитора ацилтрансферазы холестерола. Сущность изобретени : продукт - хинолиновое производное ф-лы i где X - группа - NRC(O) - или , в которых R - Н или низший элкид R-низший алкил или низший алкоксид А-фенильное кольцо, моно- или дизамещенное низшим алкилом или хлором, В-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, моноззме- щенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двум низшими алкокси и одной ацетока1 группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q - замещенный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно Q . Услови реакции: с последующим, при необходимости , превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксильные группы.
Description
Изобретение относитс к способу получени нового хинолинового производного общей формул
NHCONH- Cy --./
где X - NRiCO- или , а которых RI представл ет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R2 - низшую ал- кильную или низшую алкоксильную группу.
А - фенильное кольцо, моно- или диза- мещенное низшим алкилом или хлором,
В - фенильное кольцо, незамещенное. монозамещенное низшим алкилом или хлором либо дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой,
С - фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим элкилом, триф- торметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим ал килом либо тризамещенное двум низшими алкок- си и одной ацетокси группами, которые обладают великолепным ингибирующим воздействием против асу -СоА:ацилтранс- феразэ холестерола (АСАТ). В частности, соединени по изобретению ингибируют поглощение холестерола через кишечный тракт млекопитающего, а также уменьшают накапливание холестеролэстера в артериальной стенке и, в соответствии с этим, полезны в качестве лекарства дл предупреждени и лечени гиперхопесте- ринемии, атерокслероза и различных вызванных ими болезней (например, ишемические болезни сердца, такие как инфаркт миокарда, цереброваскул рные нарушени , такие как инфаркт мозга. апоплекси мозга и т.п.).
Известны б-хлор-4-фенил 3-(3-фенилу- реидо)хинолин (соединение А), 6-хлор-3-{3- (4-хлорфенил)уреидо -4-фенилхинолин (соединение В) и 3-(3-бензилуреидо)-6,7-ди- метокси-4-фенилхинолин (соединение С), которые обладают противо звенным действием .
Также известен 6-хлор-З фенил (или п- хлорфенил)эцетэмидо-4-фенилхимолин как эффективный в качестве протиоотрихомо- надного или противо звенного агента.
Не было никакого сообщени о том, что упом нутые соединени обладают фармакологической активностью, полезной в качестве лекарственного средства дл артериосклероза, такой как АСАТ-иигибиру- юща активность и активность по снижению холестерина в крови, и эти моменты не были рассмотрены,
Таким образом, не было известно, что соединени А, В и С и их аналогичные соединени полезны в качестве лекарственного средстиа дл атеросклероза.
Авторы изобретени изучили виды физиологической активности упом нутых соединений А, В и С и их аналогичных соединений и обнаружили, что новые соединени , имеющие оксо, элкильную или алкоксильную группу в положении 2, которые конкретно не описаны в публикаци х, обладают сильной АСАТ-ингибирующей активностью и полезны в качестве лекарственного средства при атеросклерозе.
Соединени общей формулы I получают ./тем взаимодействи соединени общей формулы II: .
с соединением общей формулы III
5
0
О
F
0
/ «2
где Qi и Q2 отличаютс друг от друга и обозначают -NHz или -NCO, а значени остальных символов указаны, с последующим, при необходимости, превращением низших ал- кок-;ильных групп в кольце В в гидроксиль- ные группы.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
В ссылочных примерах и в примерах элюирование в колоночной хроматографии провод т при наблюдении с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Наблюдение с помощью ТСХ провод т при использовании силикагел 60F254, изготовл емого фирмой Мерк Ко,, в качестве пла- сгины дл ТСХ, и того же самого растворител , что и используемого в качестве элюирующего растворител в колоночной хроматографии в виде про вл ющего пастворител с УФ детектором в качестве средства детектировани . Силикагель 60 (70 - 230 меш), изготовл емый фирмой Мерк Ко., использовали в качестве силикагел дл колоночной хроматографии.
Кймнатнал температура означает 15- 20°С,
Пример 1. К раствору 6-хлор-4-(2- хлорфеНил)-1,2-дигидро-1-метилоксохинол ин-3-карбонова кислота (348 мг) и дифенил- 5 фосфорилазида (330 мг) в бензоле (4 мл) по капл м добавл ют триэтиламин (0,14 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин до получени раствора бхлор-4- (2-хлорфенил)-1,2-дигидра-3-изоциа нато-1-метил-2-оксохинолина. Добавл ют к раствору после охлаждени 2,4-дифторани- лин (0,12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и с обратным холодильником е течение 2 ч кип т т . Реакционный раствор промывают. сушат ( и концентрируют. Остаток кристаллизуют дл получени М-{6-хлор-4- (2-хлорфенилУ1,2-дигидро-1-метил-2-оксо- 3-хинолил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мочевины (367 мг, 77,4%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмы с т.пл. 204-- 206°С.
Элементныйанал издл
C23H25CI2F2N302.
Рассчитано, %: С 58,25; Н 3.19: N 8,86. Получено, %: С 58,54; Н 3,06; N 6,90. Таким же образом, что и в примере 1, получают соединени примеров 2-13
Пример 2. М-(6-хлор-4-(2-хпорфенил)- 1,2-дигидро-1-метил)-2-оксо-3-хинспил)-М - (2-изопропил-5-метилфенил)мочевин : выход 96,5%, т.пл. 148-150°С (перекристаллизована из этилового эфира).
Элементный анализ дл СатНгзС МзС Рассчитано, %: С 65,59; Н 5,10; N 8,50 Получено, %: С 65.58; Н 5,11; N 8,49. Пример 3. М-(4-(2-хлорфенмп)-1,6,7- триметил-1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолил)-ы - (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 50,3%, т. пл. 242-244°С(из этанола-хлороформа). Элементный анализ дл С25Н оС1РгМз02 Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98 Найдено, %: С 64.14; Н 4,26; N 8,85 Пример 4. (2-хлофенил)-1,2-ди- гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3-хинолил -М - (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 664%, т. пл. 225-227°С (из ацетона).
Элементный анализ дл CagbteoCIFzNaOa Вычислено, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98 Получено, %: С 64,22; Н 4,32; N 8,99, Пример 5. М-(4-{2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3 хинолил)-м - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 63,9 %. т, пл. 203-204°С (из этилацетата- гексана).
Элементный анализ дл С2бНзоС Ыз02 Рассчитано, %: С 71.37; Н 6.20; N 8.61 Получено, %: С 71,66; Н 6,46; N 8 49. Пример 6. М-(4-{2-хлорфенил)-1 -этил- 1,2-дигидро-б,8-диметил-2-оксо-3-хинолил) -N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 65.4%, т. пл. 186-188°С (из этанола).
Элементный анализ дл С2бН22С1Р2Мз02 Рассчитано, %: С 64.80; Н 4.60; N 8,72 Получено, %: С 65.09; Н 4,58. N 8,44
Пример 7. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1- метил-2-оксо-4-фенил-2-хинолил)-ы -{2,4ди .фтр;.V)- 1-|)Очевмна, выход 66,2% т. пл 20 06°С(из эгэнола).
Элементный анализ дл C23Hi6CIF2N 02
Рассчитано. %: С 62,81; н 3,67: N 9,55 5П-.мучено. %: С 62,67; Н 3,63; N 9.66.
Пример 8, М-(6-хлор-2 этокси-4-фе нил-3-хинолии)-Ы -(2,4-дифторфенил) мочевина1 выход 61,0%, т. пл. 238-239°С (из эиетона), 0Элементный анализ дл С24НшС1Р2Мз02
Рассчитано, %: С 63,51; Н 4 00: N 9.26
Получено, %: С 63,59; Н 3,89; N 9,17.
П р и м е р 9. М-(б-хлор-4-(2-хлорфенил)- 2-метокси-3-хинолил)-М -(2,4-дифторфенил)- 5 мочевина (1 /2-сольвэта этанола): выход 801% т. пл. 217-218°С (из этанола).
Элементныйанализдл
CrHi5CIF2N030- 1/2 С2Н60
Рассчитано, %: С 57,96; Н 3,65; N 8,45. 0Пслучено. %: С 57,72: Н 3,85: N 8,21.
| Р и м р 10. Ы-(2.4-дифторфенил)-М - 1 2-дигмлро-1,6,7-триметил-4-{2-метилфен мг,; -пксо-3-хинолил мочееина : выход т пл. 225-226°С (из ацетона). 5Элементный анализ дл С2бН2зР2Ыз02
Рассчитано, %: С 69,79; Н 5,18; N 9,39.
Получено, %: С 69,74; Н 5,10; N 9,36.
Пример 11. М-(2,4-дифторфенил)-М Г1,2-цигидро-4-(3,4-диметоксифенил}-1,6-ди- 0 метил-2-оксо-3-хиНолил мочевина: выход 83 3% т. пл. 231-233°С(из ацетонг).
Элементный анализ дл СгбН25Р2Ыз04
Рассчитано, %: С 65.13; Н 4,83; N 8,76.
Получено, %: С 65.22; Н 4,80; N 8,77. 5П р и м е р 12. М-(4-(2-хпорфенил)-2-метокси-6 .8-диметил-3-хинолил)-М -(2,4-диф- торфенил)мочевина: чыход 89,5%, т. пл. (иза етона).
Элементный анализ дл С25Н2оС1Р2№02 0Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,41; N 8,98.
Получено, %: С 63,98: Н 4,31; N 8.88.
Пример 13. Ы-(4-(2-хлорфенил}-2,6,8- триметил-3-хинолил)-Гх1 -(2,4-дифторфенил)- мочевина: выход 86,8%, т. пл. 234-235°С (из 5 ацетона)
Элементный анализ дл С2бН2оС1Р2ЫзО
Рассчитано, %: С 66,45; Н 4,46; N 9,30
Получено. %: С 66,43; Н 4.50; N 9,23.
0П р и м е р 14. Смесь 3-амино-6-хлор-4фенил-2 (1 Н)-хинолона (160 мг), 2,4-дифтор- феинлизоцианата (0,09 мл) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) выдерживают всю ночь при комнатной температуре. Осажден5 ные коисталлы собирают и перекристалли- зовывают из дифенилформ амида, содержащего воду, дл получени бесцветных иголок М-{6-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-4- фенил-3-хинолил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мо- чевины (185 мг, 73,4%), т. пл. 222-224°С.
Элементный анализ дл C22Hi4CIF2N302 Рассчитано, %: С 62,05; Н 3,31; N 9.87, Получено, %: С 62,02: Н 3.26; N 9,78. Пример 15. К смеси 4-зцетокси-3.5- диметоксибензойной кислоты (672 мг)дифе- нилфосфорилазида (990 мг) и бензола (15 мл) по капл м добавл ют триэтиламин (0,42 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и далее в течение 30 мин при кип чении с обратным холодильником дл получени раствора 4-ацетокси-3,5-диме- токсифенилизоцианата в бензоле. К указанномурастворудобавл ют 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7-триметил-2- 1Н-(хинолина) (624 мг) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натри , водой, разбавленной сол ной кислотой и затем водой в этом пор дке, сушат (MgSCM) и концентрируют,
Остаток перекристаллизовывают из этанола-изопропилового эфира дл получени кристаллов М-(4-ацетокси-3,5-диметок- сифенил)(2-хлорфенил)-1,2-дигидро- 1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил мочевины (840 мг, 76,4%), Дальнейша перекристаллизаци из ацетона-изопропилового эфира дает бесцветные иголки, т. пл 233 234°С.
Элементный анализ дл CzoHasCINaOe
Рассчитано, %: С 63,43, Н 5,13; N 7,64
Получено, %. С 63.43; Н 5,19; N 7,56.
Пример 16.К раствору N-(2,4-дифтор- фенил м -П -дигидро -фЛ-диметокси- фенил.б-диметил -оксо-З-хинолил оче- вины (0,35 г) в дихлорметане (10 мл) по капл м добаол ют раствор трибромида бора- дихлорметана (1:2, 1,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивании.
Смесь продолжают перемешивать в течение часа при охлаждении льдом, затем выливают в лед ную воду. Смесь экстрагирует этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO/j) и концентрируют дл получени кристаллов ГМ-(2,4-дифторфенил)- N -(1,2-дигидро-4-(3,4-диоксифенил)-1,6- диметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные иголки (0,25 г, 75,80). т пл. 204-205°С.
Элементный анализ дл шРзМзОз
Рассчитано, %: С 63,86: Н 4,24, N 9,31.
Получено, % С 64,59: Н 4.19, N 9,24.
С помощью этого же самого способа, что и в примере 1. получают соединени примеров 17-24.
Пример 17. Ы-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-Ы - (2,4-дифторфенил)мочевина, выход84,6% т. пл. 192-196°С (из этанола-гексана)
Элементный анализ дл CasHaoCIFzNOs
Рассчитано. %: С 64,17; Н 4,31; N 8.98.
Получено. %: С 64,40; Н 4,29; N 8.70.
Пример 18. М-(4-(2-хлорфенил)-1.2-ди- гид ро-6-этил-1 -метил-2-оксо-3-хинолил)-М - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 88,7%, т. пл. 198-199°С (из этанола).
Элементный анализ дл С2эНзоС1Ыз02.
Рассчитано, %: С 71,37; Н 6,20; N 8.61. 0 Получено, %: С 71,57; Н 6,30; N 8,57.
Пример 19. М-(4 2-хлорфенил)-1,2-ди- гид ро-6-изо п рол ил-1 -метил-2-оксо-З-хи но- лил)-М-(2,4-дифторфвнил)мочевина (1/3 сольват гексана): выход 70,6%, т. пл. 152- 5 156°С (из этанола-гексана).
Элементныйанализдл
C25H20CIF2N302 1/ЗСбНц
Рассчитано, %: С 65,91,- Н 5,19; N 8,23. Получено, %: С 66.09; Н 5,26; N 8,27. 0 П р и м е р 20. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1- метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил) -Ы|-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 85,0%, т. пл. 163-165°С (из этанола-гексана ). 5 Элементныйанализдл
C24H18CIF2N302
Рассчитано, %; С 63,51; Н 4,00; N 9,26.
Получено, %: С 63.73; Н 4,23: N 8,94.
Пример 21. М-(6-хлор-1,2-дигидро-1 0 метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил) -М-(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 83,5%. т. п . 195-196°С (из этанола- гексана).
Элементный анализ дл С2вН2вС1Ыз02 5 Рассчитано, %: С 70.95; Н 5.95; N 8,86
Получено, %: С 70,95; Н 6,14; N 8,67.
Пример 22. ,2-дигидро-4-(3,4-ди- метоксифенил)-1,6-диметил-3-хинолил)-М - (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина, вы- 0 ход 90,6%, т. пл. 190-193°С(из этанола-изо- пропил эфира).
Элементный анализ дл СзоНззМзОд
Рассчитано, %: С 72,12; Н 6,66; N 8,41.
Получено. %: С 72,17; Н 7,00; N 8,07. 5 П р и м е р 23. М-(6-хлор-1,2-дигидро-4- (З -диметоксифенилУ-Т-метил-З-хинолил М1 -(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина (1 /2 гидрат): выход 77,5%. т. пл. 200-201°С (из этанола)
0 Элементный анализ дл С29НзоС1МзО)Х х1/2 Н20
Рассчитано. %: С 65.84; Н 5,91; N 7,94.
Получено, %: С 65,99; Н 5,86; N 7,91.
Пример 24. М-(7-хлор-1,2-дигидро-4- 5 (2-метилфенил)-1..6-диметил-2-оксо-3-хино- лил)-Ы -(2,4-дифторфенил)мочевина. Выход 93.10%. т. пл. 227-229°С (из этанола-хлороформа ).
Элементныйанализдл
C25H20CIF2N302
Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,31; N 8,98,
Получено, %: С 63,91; Н 4,54; N 9.16.
Пример 25. Смесь 3-амино-4-(2-хлор- фенил)-1.6,7-триметил-2(1Н)-хинолона, (156 мг), 4-хлорфенилиэоцианата (115 мг) и бен- зола (4 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 1.5 ч и затем дистиллируют дл удалени растворител . Оставшиес кристаллы, когда их собирали фильтрацией, промывают изопропилэфиром дл получе- ни М-(4-хлорфенил)-ы -(4-{2-хлорфенил}- 1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хино лил)мочевины (188 мг, 80,7%). Перекристаллизаци из ацетона-гексана дает бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 207-209°С.
Элементный анализ дл CasHaiCljNaCta
Рассчитано, %: С 64.39; Н 4,54; N 9.01
Получено, %: С 64.11; Н 4.54; N 8,86. . Тем же самым способом, что и в примере 25. получают соединени примеров 26- 29.
П р и м е р 26. М-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6.7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М- (З-трифторметилфенил)мочевина, выход 88.8%, т. п . 175-176°С (из этанола).
Элементныйанализдл
C26H2iCIF3N302
Рассчитано. %: С 62.47; Н 4.23; N 8,41.
Получено. %: С 62,36; Н 4,28; N 8,37.
П р и м е р 27. М-(4н(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М - фенилмочевина: выход 41,4%, т. пл. 218- 219°С (из ацетона).
Элементный анализ дл С2бН22СМз02
Рассчитано, %: С 69.52; Н 5.13; N 9,73.
Получено, %: С 69,50; Н 5,20; N 9,72.
П р и м е р 28. Щ4(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-Ы - (З-метилфенил)мочевина: выход 73,0%, т. пл. 210-211°С (из ацетона).
Элементный анализ дл С2бН24С Ыз02
Рассчитано. %: С 70,03; Н 5,42; N 9,42.
Получено, %: С 69,86; Н 5.67; N 9,35.
Пример 29. М-(4-{2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)-М - (3-нитрофенил)мочевина: выход 73,5%, т. пл. 190-192°С (из ацетона).
Элементный анализ дл С25Н24С1М 04
Рассчитано. %: С 62,96; Н 4,44; N 11,75.
Получено, %: С 62.82; Н 4.35; N 11,65.
С помощью способа по примеру 1 получают соединени примеров 30-33.
Пример 30. Ы-ф-хлорфенилУ-М1- - - хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6.7-триметил-2- оксо-3-хинолил)мочевина (1/2 этанольный сольват). Выход 78.7%. т. пл. 208-210°С (из этанола).
Элементный анализ дл C2sH2iCl2N3O2x х1/2С2НбО.
Рассчитано. %: С 63,81; Н 4,94. N 8.59.
Найдено. %: С 63,93; Н 4,95: N 8.62.
Пример 31. М-(4-(2-хлорфенил)-1,2-ди- гидро-6-изопропил-1-метил-2-оксо-3-хино лил}-М|-(3-трифторметилфенил)мочевина: выход 78,1%, т. пл. 209-210°С (из ацетона- гексана).
Элементныйанализдл
C27H23CIF3N302
Рассчитано, %: С 63,10; Н 4.51; N 8,81.
Найдено, %: С 63,40; Н 40.55; N 8,12.
Пример 32. М-(4Ч2-хлорфенил)-2,6,8- триметил-3-хинолил)-М -(3-трифторметил- фенил)мочевина: выход 87,6%. т. пл, 146- 147°С (из ацетона-гексана).
Элементный анализ дл С2бН21С1РзЫэО
Рассчитано, %: С 64.53; Н 4.37; N 8,68
Получено, %: С 64,75; Н 4.24; N 8,67.
Пример 33. М-(4-(2-хлорфенил)-2-ме- токси-6.8-диметил-3-хинолил)-м -(3-три- фторметилфенил)мочевина: выход 91,4%, т.пл. 151-153°С(из ацетона-гексана).
Элементныйанализдл
С2бН21С1Рз№02
Рассчитано. %: С 62.47; Н 4,23; N 8.41.
Получено, %: С 62,64; Н 4,62; N 8,10.
Ссылочный пример 1.
Смесь 2-эмино-5,2 -дихлорбензофенона (3,99 г), диэтилового эфира малоновой кислоты (3.6 г) и пиперидина (0,3 мл) нагревают при 170°С в течение 15ч. После охлаждени к реакционной смеси добавл ют этанол дл получени кристаллов этил-6-хлор-4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолин карбоксилата (3,60 г. 66.3%). Перекристаллизаци из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки. т. пл. 223-224°С.
Элементный анализ дл СгаЖзС МзОз
Рассчитано. %: С 59,69; Н 3.62; N 3.87.
Получено. %: С 59.75; Н 3,62; N 3,92.
Ссылочный пример 2.
К смеси этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)- 1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолинкабоксилата (1,81 г), порошка карбоната кали (0.7 г) и N.N-диметилформамида (ДМФ) (20 мл) по капл м добавл ют йодистый метил (0,37 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2.5 ч, разбавл ют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (МдЗСм) и дистиллируют с целью удалени растворител . Остаток кристаллизуют изопропиловым эфиром дл получени этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2- дигидро-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбок- силата. Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 139-140°С.
Элементный анализ дл CieHisC NOs
Рассчитано, %: С 60,66: Н 4,02; N 3.72.
Получено. %: С 60,65; Н 4,00; N 3.72.
Ссылочный пример 3.
Смесь этил-6-хлор-4-{2-хлорфенил)-1,2- дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбок- силата (1,3 г), этанола (6,0 мл) и гидрокиси кали (0,6 г) кип т т с обратным холодильником 15 мин. Смесь разбавл ют водой и подкисл ют добавлением сол ной кислоты 2Н. Осажденные кристаллы собирают и пе- рекристаллизовывэют из этанола дл получени бесцветных пластинок 6-хлор-4-(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1-метил- 2-оксо-З-хинолинкарбоновойкислоты
(1,20 г, 85,0%), т. пл. 197-198°С,
Элементный анализ дл CiyHnCljNOa
Рассчитано, %: С 58.64; Н 3,18; N 4,02.
Получено. %: С 58,66; Н 3.10; N 4.02.
Ссылочный пример 4.
К смеси 2-аммно-2-хлор-4,5-диметил- бензофенона (4,0 г)триэтиламина (4,3 мл) и этилацетата (80 мл) добавл ют по капл м метилмалонилхлорид (3.77 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают в течение часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь промывают водой, сушат (МдЗОд) и перегон ют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в толуоле (60 мл) с последующим добавлением пиперидина (0,4 мл). Раствор нагревают в течение часа с удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка. Затем раствор промывают водой, сушат (MgSO/j) и концентрируют дл получени кристаллов метил-4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-3-хин олинкарбоксилата (4,40 г. 83,7%). Перекристаллизаци из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т. пл. 288-289°С.
Элементный анализ дл CigHieCINOa
Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.
Получено. %: С 66.52; Н 4.62: N 4,05.
Ссылочный пример 5.
Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б,7 -диметил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилата метилируют таким же путем, что и в ссылочном примере 2, дл получени метил-4(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоксилата. Выход 80.3%, т. пл. 202-203°С (из этанола).
Элементный анализ дл C2oHieClN03
Рассчитано, %: С 67.51; Н 5,10; N 3,94.
Получено, %: С 67.65; Н 5.08; N 3,85.
Ссылочный пример 6.
Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6 ,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 93,8%, т. пл. 251-252°С (из хлороформа-этанола ).
Элементный анализ дл CioHieCINOa
Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10. Получено, %: С 67.00: Н 4.68; N 4.10. Ссылочный пример 7. К смеси 2-хлор-3,5-диметил-2-метила- минобенэофенона (0,5 г) триэтиламина (7,8 мл) и этилзцетата (100 мл) по капл м добавл ют метилмалонилхлорид (6,7 г) при охлаждении льдом и перемешивании, затем следует перемешивание в течение 1,5 ч. Смесь промывают водой, су шаг (Mg SO) и дистиллируют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в тетра- гидрофуране (50 мл), к нему малыми порци ми добавл ют трет-бутоксид кали (2.3 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавл ют 2 н. сол ную кислоту (10 мл) и смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт про- мывают водой, сушат (MgSO) и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по объему), дл получени метил-4-(2- хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2- оксо-3-хинолинкарбоксилата (3,85 г, 59,2%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 128-129 С. Элементный анализ дл CaoHteCINOa Рассчитано. %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94. Получено. %: С 67.37; Н 5.07; N 3,92. . Ссылочный пример 8. С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, метил 4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3- хинолинкарбоксилат гидролизуют дл получени 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6,8- триметил-2-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 76.5%, т. пл. 162-163°С(из этанола).
Элементный анализ дл CtgH leCINCb Рассчитано. %: С 66,77; Н 4.72; N 4,10. Получено. %: С 66.72; Н 5.71; N4,11. Ссылочный пример 9.
К раствору метил 4-{2-хлорфенил)-1.2- дигидро-6,7-диметил-2-оксохинолин-3-кар- боксилата в ДМФ (20 мл) порци ми добавл ют 60%-ный гидрид натри в масле (0.21 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К смеси добавл ют по капл м этилйод (0,48 мл). Полученную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSOi) и дистиллируют дл удалени
растворител . Масл нистый осадок очищают хроматографией на силикагеле (40 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по обьему) дл получени метил 4-(2-хлорфе- нил)-1 -этил-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо- 3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов.
Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 172-173°С.
Элементный анализ дл С21Н2оС1МОз
Рассчитано, %: С 68,20; Н 5,45; N 3,79.
Получено, %: С 68,28; Н 5.51; N 3.72.
Ссылочный пример 10.
С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, гидролизуют метил 4-{2-хлорфенил}-1-этил-1,2-дигидро-6,7-ди метил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилат дл получени 4-(2-хлорфенил)-1-этил-1,2-ди- гидро-6.7-диметил-2-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты. Выход 92.5%, т. пл. 168- 170°С (из хлороформа-этанола).
Элементный анализ дл С2оНшС МОз
Рассчитано, %: С 67,51; Н 5.10; N 3,94.
Получено, %: С 67,48; Н 5,09; N 3,97,
Ссылочный пример 11. .Смесь 2-амино-5-хлорбензофенона (6,93 г), диэтилмалоната (7,2 г) и пиперидина (0,3мл) нагревают при 170°С в течение 4 ч. После охлаждени добавл ют изо- пропиловый эфир и смеси дл получени кристаллов этил 6-хлор-1,2-дигидро-2-оксо- 4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (7,77 г, 79,3%). Кристаллы перекристаллизовывают из этанола, дава бледно-желтоватые игольчатые кристаллы, т. пл. 223-224°С.
Элементный анализ дл СшЬЫОМОз
Рассчитано, %: С 65.96: Н 4,31; N 4.27.
Получено, %: С 66,01; Н 4,31; N 4.40
Ссылочный пример 12.
К смеси этил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо- 4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (2,62 г) и ДМФ (24 мл) порци ми добавл ют 60%-ный гидрид натри в масле (0,35 г), затем следует перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают льдом, к ней по капл м добавл ют метилйо- дид (0,6 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавл ют этилацетатом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO/О и концентрируют дл удалени растворител . Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира дл получени кристаллов этил-6-хлор-1,2- дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил 3-хиноли нкарбоксилата (2,35 г, 92,7%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные иголки, т. пл. 124-125°С.
Элементный анализ дл СюНтеОМОз
Рассчитано, %: С 66.77; Н 4.72: N 4.10.
Получено. %: С 66.72: Н 4.72; N 3,97.
Ссылочный пример 13.
Смесь 5-хлор-2-метиламинобенэофено- на (1,23 г), диэтилмалоната (1.6 г) и пиперидина (0,1 мл) нагревают в течение 3 ч при 170-180°С. После охлаждени смесь обрабатывают изопропиловым эфиром дл получени кристаллов,которые перекристаллизовывают из этанола дл получени этил 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил -3-хинолинкарбоксилата (1,25 г, 73,1%), т. 5 пл. 124-125°С. Продукт идентичен соединению , полученному в ссылочном примере 12. Ссылочный пример 14. Использу тот же способ, что и в ссылочном примере 3, этил 6-хлор-1,2-дигидро-1- 0 метил-2-оксо-4-фенил-3-хинолинкарбокси- лата гидролизуют дл получени 6-хлор-1,2- дигидро-1-метил-оксо-4-фенил-4-хинолин- карбоновой кислоты, выход 96,7%, т. пл. 242-243°С.
5Элементный анализ дл
Рассчитано, %: С 65,08; Н 3,86; N 4,46. Получено, %: С 64,90; Н 3,78; N 4,48. Ссылочный пример 15. К раствору этил 6-хлор-1,2-дигидро-2- 0 оксо-4-фенил-З-хинолинкарбоксилата (3,27 г) в дихлорметане (30 мл) добавл ют фторбо- рат триэтилоксони (5,0 г), затем следует перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным 5 раствором бикарбоната натри и водой, сушат (MgSO/i) и концентрируют дл удалени растворител . Масл нистый остаток раствор ют в этаноле (30 мл), к нему добавл ют гидроокись кали (1,68 г) и кип т т с обрат- 0 ным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавл ют водой, и довод т до рН 2 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получа таким образом 6-хлор-2-этокси-4-фе- 5 нил-3-хинолинкарбоновую кислоту (2,48 г, 75,8%). Перекристаллизаци из этанола дает бесцветные призмочки. т. пл. 191-192°С. Элементный анализ дл CieHnCINOs Рассчитано. %: С 65,96; Н 4,31; N 4,27. 0 Получено, %: С 65,92; Н 4,31; N 4,21. Ссылочный пример 16. Смесь этил 6-хлор-4-(2-дихлорфенил}- 1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата (1,0 г), хлорокиси фосфора (5 мл) и пиридина 5 (0.5 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют воду с получением этил 2,6-дихлор-4-{2- хлорфенил)-3-хинолинкарбоксилата (0,7 г). 0 Продукт раствор ют в метаноле (20 мл), к нему добавл ют 28%-ный раствор метилат натри (0.5 мл). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч и затем разбавл ют водой дл получени метил 6-хлор-4-(2- 5 хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбок- силата в виде кристаллов (0,61 г, 61,0%). Перекристаллизаци из метанола дает бесцветные иголки, т. пл. 151-152°С.
Элементный анализ дл CieHisCbNOs Рассчитано, %: С 59,69; Н 3.62; N 3,87.
Получено. %: С 59,91; Н 3,61; N 3,87. Ссылочный пример 17. Использу способ по ссылочному примеру 3, метил 6-хлор-4-{2-хлорфенил}-2-ме- токси-3-хинолинкарбоксилат гидролизу ют дл получени 6-хлор-4-{2-хлорфенил)-2-ме- токси-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде бесцветных призмочек. Выход 76,3%, т. пл. 188-190°С,
Элементный анализ дл CivHnChNOa
Рассчитано, %: С 58,64; Н 3,18: N 4,02. Получено, %: С 58,43; Н 3,07; N 4,13.
Ссылочный пример 18.
К смеси 2-амино-4,5.2 -триметилбензо- фенона (4,8 г), триэтиламина (5,6 мл) и эти- лацетата (80 мл) добавл ют по капл м метилмалонилхлорид (4,88 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении льдом, промывают водой, сушат (МдЗСч) и концентрируют дл удалени растворител . Масл нистый продукт раствор ют в толуоле (60 мл) и к раствору добавл ют ДБУ (0.3 г), раствор кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин с удалением воды с применением аппарата Дина-Старка. Полученный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат (MgSCto) и концентрируют дл получени метил 1,2-дигидро- 6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов (5.3 г, 82,6%). Перекристаллизаци из этанола- хлороформа дает бесцветные иголки, т. пл. 288-289 С.
Элементный анализ дл СзоЖэМОз
Рассчитано, %: С 74,75; Н 5,96; N 4,36.
Получено, %: С 74,77; Н 5.91; N 4,38.
Ссылочный пример 19.
Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-ме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. дл получени 1,2-дигид- ро-1,б,7-триметил-4 2-метилфенил)-2-оксо -3-хинолинкарбоксилата. Выход 91,3%, т.пл. 170-171°С (из этанола).
Элементный анализ дл C2iH2iN03
Рассчитано, %: С 75,20; Н 5,31, N 4,18.
Получено, %: С 75,20; Н 6.38. N4,11.
Ссылочный пример 20.
Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-ме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 1,2-дигид- ро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты. Выход 97,4%, т. пл. 236-237°С (из ацетона).
Элементный анализ дл CzoHtgNOs
Рассчитано, %; С 74,75; Н 5,96; N 4.36
Получено, %: С 74,82, Н 6,00; N 4,31
Ссылочный пример 21.
Смесь 2-амино-3,4-диметоксибензофе- нона (4,07 г), диэтилмалоната (4,8 г) и ДБУ (0.12 мл) нагревают при 150-160°С в течение 2 ч. После охлаждени смесь обрабатывают этанолом дл получени этил 1,2-дигидро-4- (3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов (5,0 г, 90,9%). Перекристаллизаци из этанола- хлороформа дает бесцветные призмочки, 0 т.пл. 220-221°С.
Элементный анализ дл CaiHaiNOs.
Рассчитано, %; С 68,65; Н 5,76; N 3,81.
Получено, %: С 68,91; Н 5,80; N 3,74.
Ссылочный пример 22.
5 Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифе- нил)-6-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. дл получени этил 1,2- дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диме- 0 тил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилата. Выход 35.6%, т. пл. 109-110°С (из 2-пропанола).
Элементный анализ дл C22H2eNOs
Рассчитано, %; С 69,28; Н 6,08; N 3,63.
Получено, %: С 69,37; Н 6,16; N 3,63. 5 Ссылочный пример 23.
Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифе- нил)-6-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 1,2-дигид- 0 ро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 86,9%, т. пл. 240-241°С (из этанола-хлороформа ).
Элементный анализ дл C2oHigNOs 5 Рассчитано, %: С 67,98; Н 5,42; N 3,96.
Получено, %: С 68,03; Н 5,45; N 3,97,
Ссылочный пример 24.
Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,8диметил-2-оксо-З-хинолинкабоксилат пол0 учают использу тот же способ, что и в
ссылочном примере 1. Выход 77,5%, т. пл.
257-258°С (из этанола-хлороформа).
Элементный анализ дл CaoHiaCINOa
Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94. 5 Получено, %: С 67,70; Н 5,01; N 4.02.
Ссылочный пример 25.
К смеси этил-4-(2-хлорфенил}-1,2-дигид- ро-6.8-диметил-2-оксо-3-хинолинкарбокси- лата (0,71 г), карбоната кали (0.28 г) и ДМФ 0 (8 мл) по капл м добавл ют йодистый метил (0,15 мл) при перемешивании, с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органи- 5 ческий слой промывают водой, сушат (MgS04) и концентрируют с получением этил 4-(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-3- хинолинкарбоксилата, выход 90,3%, т. пл. 135- 136°С(из этанола).
Элементный анализ дл CiaHzoCINOa
Рассчитано, %: С 68.20; Н 5.45; N 3.79.
Получено, %: С 68.27; Н 5.47; N 3.82.
Ссылочный пример 26.
Этил-4-(2-хлорфенил)-2-метокси-б,8-ди метил-3-хинолинкарбрксилата гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-{2-хлорфенил)-2-ме- токси-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 78,4%, т. пл. 179-180°С (из изопропилового эфира-гексана).
Элементный анализ дл CigHieCINOs
Рассчитано. %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10.
Получено, %: С 66,96; Н 4.82; N 4.05.
Ссылочный пример 27.
Смесь 2-амино-2 -хлор-3,5-диметилбен- зофенона(2,6 г), метилацетоацетата (2.32 г), концентрированной серной кислоты (0,1 мл) и уксусной кислоты (30 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелачивают добавлением водного раствора бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSCM) и дистиллируют дл удалени растворител . Остаток обрабатывают изопропиловым эфиром дл получени кристаллов метил 4-(2-хлорфе- нил)-2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоксила- та(2,53 г, 74,4%). Продукт перекристаллизуют из этанола дл получени бесцветных призмочек, т. пл. 119-120°С.
Элементный анализ дл C2oHieCfN02
Рассчитано, %: С 70,69; Н 5,34; N 4,12.
Получено. %: С 70,67; Н 5,37; N 4,08.
Ссылочный пример 28.
Метил-4-{2-хлорфенил)-2.6,8-триметил -3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же способом, что и в ссылочном примере 28, дл получени 4-{2-хлорфенил)-2,б.8-триме- тил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 89,1%, т. пл. 278-279°С (из этанола-хлороформа ).
Элементный анализ дл CigHieCINOz
Рассчитано, %: С 70,05; Н 4.95; N 4,30.
Получено, %: С 69,88; Н 4.94, N 4,25.
Ссылочный пример 29.
Триэтиламин (0,7 мл) добавл ют по капл м к смеси 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро- 1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбонов - ой кислоты {1,71 г), дифенилфосфорилазида (1,63 г) и бензола (25 мл) при перемешивании . Смесь затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и в течение 30 мин при кип чении с обратным холодильником , а затем дистиллируют дл удалени растворител . Остаток раствор ют в смеси диоксана (20 мл) и гидроокиси натри 1Н (7,5 мл), а затем следует кип чение с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подкисл ют с помощью сол ной кислоты 2Н и затем перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь подщелачивают с помощью едкого натра 2Н. Полученные кри- 5 сталлы собирают фильтрованием дл получени 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7- триметил-2(1Н)-хинолона(1.08 г, 69,2%), которые перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола дл получени бес- 10 цветных иголок, т. пл. 242-243°С.
Элементный анализ дл CteHi7CIN20. Рассчитано, %: С 69,12; Н 5,48; N 8,96. Получено, %; С 69.09; Н 5,40; N 8.82. Ссылочный пример 30.
5 Этил-4-(2-хлорфеиил}-1 -дигидро-б-эт- ил -оксо-З-хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и ссылочном примере 21. Выход 95,0%, т. пл. 199-200°С (из этанола).
0 Элементный анализ дл CaoHieCINOa Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,98. Получено. %: С 67,25; Н 5,20; N 3,92. Ссылочный пример 31. С помощью способа, что и в ссылочном 5 примере 2, этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигид- ро-6-этил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата метилируют дл получени этил 4-{2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3- хинолинкарбоксилата, выход 96,2%, т. пл. 0 125-12С С (из этанола-гексана).
Элементный анализ дл С21НгоС1МОз Рассчитано, %: С 68.20; Н 5,45; N 3,79. Получено, %: С 68,20; Н 5.42; N 3.78. Ссылочный пример 32.
5 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- этил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью способа по ссылочному примеру 3, дл получени 4-(2-хлорфе- нил)-1,2-дигидро-6-этил-1 -метил-2-оксо-З- 0 хинолинкарбоновой кислоты. Выход 94,4%, т. пл. 200-201°С (из этанола).
Элементный анализ дл CigHteCINOa Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10. Получено, %: С 66,84; Н 4,75; N 4,07. 5 Ссылочный пример 33.
Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-2-оксо-З хинолинкарбоксилат
получают тем же самым способом, что и в
ссылочном примере 21. Выход 63,0%. т. пл.
0 173-174°С (из этанола-гексана).
Элементный анализ дл C2iH2oCINOa Рассчитано. %: С 68,20; Н 5,45; N 3,79. Получено. %: С 68,37; Н 5,51; N 3.82. Ссылочный пример 34. 5
Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- изопрпил-2-оксо-З-хинолинкарбоксилат метилируют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 2. дл получени этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-изопропил1-мвтил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата . Выход 65,7%, т. пл. 140-142°С (из этанола).
Элементный анализ дл Сг,Н22С1МОз
Рассчитано, %: С 68,84; Н 5.78; N 3,65.
Получено, %: С 68.96; Н 5,78; N 3,65.
Ссылочный пример 35.
Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6- изопропил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарб- оксилат получают и гидролизуют способом, что и в ссылочном примере 3, дл получени 4-{2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-изопропил- 1-метил-2-оксо-3-хинолинк эрбоновой кислоты . Выход 88.5%, т. пл. 184-185°С (из этанола ).
Элементный анализ дл CzoHisCINOa
Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.
Получено, %; С 67,49; Н 5,07; N 3.94.
Ссылочный пример 36.
Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфе- нил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 84.2%, т. пл. 215-216°С (из этанола).
Элементный анализ дл CigHieCINOa
Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4.10.
Получено, %: С 66,84; Н 4,47; N 4,14.
Ссылочный пример 37.
Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфе- нил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью способа, что и в ссылочном примере 2, дл получени этил-6-хлор-1.2- дигидро-1-метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо- 3-хинолинкарбоксилата. Выход 88,5%, т, пл. 113-114°С (из этанола).
Элементный анализ дл С2оН1вС1МОз
Рассчитано, %: С 67.51; Н 5.10; N 3,94.
Получено. %: С 67,60; Н 5,17; N 3.90,
Ссылочный пример 38.
Этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, дл получени 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 88,2%, т, пл. 202-203°С (из этанола).
Элементный анализ дл CisHi/jCINOs
Рассчитано, %: С 65,96; Н 4,31; N 4,27.
Получено, %; С 65,91; Н 4.38: N 4,24.
Ссылочный пример 39.
Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диме- тилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 76.8%. т. пл. 209-210°С (из этанола).
Элементный анализ дл C oHiaCINOs
Рассчитано, %: С 61.94; Н 4,68; N 3.61.
Получено, %; С 61,77; Н 4,65; N 3.58.
Ссылочный пример 40.
Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диме- токсифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат
метилируют с помощью того же самого метода , что и в ссылочном примере 2, дл получай этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил- 4-(3,4- жетоксифенил)-2-оксо-3-хинолин- карбдеси ата. Выход 99,6%, т. пл. 104- этанола).
Элементный анализ дл С21Н2оС1МОз
Рассчитано, %: С 62,77; Н 5.02; N 3.49.
Получено, %: С 62,88; Н 5,01; N 3,43. 0 Ссылочный пример 41.
Этил 6-хлор-1.2-дигидро-1-метил-4-{3,4- диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбок- силат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, 5 дл получени 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил- 4-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолин- карбоновой кислоты. Выход 93,0%, т. пл. 230-232°С (из этанола-хлороформа).
Элементный анализ дл CigHieCINOs 0 Рассчитано, %: С 61,05; Н 4,31; N 3,75.
Получено, %: С 61,00; Н 4,24; N 3,79.
Ссылочный пример 42.
Этил 7-хлор-1,2-дигидро-6-метил-4-{2метилфенил )-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат
5 получают с помощью того же способа, что и
в ссылочном примере 21 .Выход 93,8%, т. пл.
290-291°С (из этанола-хлороформа).
Элементный анализ дл СздЖвСМОз
Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3.94. 0 Получено. %: С 67.82; Н 5,17; N 3,92.
Ссылочный пример 43.
Этил 7-хлор-1,2-дигидро-6-метил-4-(2- метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью того же самого спо- 5 соба, что и в ссылочном примере 2, дл получени этил 7-хлор-1,2-дигидро-1.б-ди- метил-4-{2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолин- карбоксилата. Выход 89.7%, т. пл, 121- 123°С (из этанола-хлороформа). 0 Элементный анализ дл CzibboCINOa
Рассчитано, %: С 68,20; Н 5.45; N 3,79.
Получено, %: С 68,32: Н 5,46; N 3.77.
Ссылочный пример 44.
Этил 7-хлор-1,2-дигидро-1,6-диметил-45 (2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью того же самого
способа, что и в ссылочном примере 3, дл
получени 7-хлор-1,2-дигидро-1,6-диметил4- (2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоно0 вой кислоты. Выход 97,8%. т. пл. 204-205°С
(из этанола).
Элементный анализ дл CidHieCINOa
Рассчитано. %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.
Получено. %: С 66.82; Н 4,71; N 4.09. 5 П р и м е р А.
К раствору 3-амино-6-хлор-4-фенилхи- нолина (1,27 г) в бензоле (5 мл) добавл ют фенилизоцианат (2,38 г)-и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 6-хлор-4-фенил-3-фе- нилкарбомоиламинохинолина (соединение А) в виде кристаллов.
В результате перекристаллизации из этил ацетата получают бесцветные порошкообразные кристаллы. Т. пл. 184-185°С.
Элементный анализ дл СааЖеСМзО
Вычислено, %: С 70,68; Н 4,31; N 11,24.
Найдено. %; С 70,42; Н 4.26; N 11.11.
Пример В.
Согласно примеру А провод т реакцию n-хлорфенилизоцианата вместо фенилизоцианата с 3-амино-6-хлор-4- фенилхинолином с получением 6-хлор-3-{п-хлорфенилкарбамоил)амино-4- фенилхинолина (соединение В) в виде бесцветных кристаллов. В результате перекристаллизации из хлороформа получают бесцветные порошкообразные кристаллы. Т, пл. 224-225°С.
Элементный анализ дл C22HisCt2N30
Вычислено, %: С 64,72; Н 3,70; N 10.29.
Найдено, %: С 64,45; Н 3,61; N 10.06.
Пример С.
К раствору 3-амино-6,7-диметокси-4-фе- нилхинолина в бензоле добавл ют бензила- эоцианат и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученную смесь концентрируют при по- ниженнмо давлении с получением 3-бензил- карбамоиламино-6,7-диметокси-4-фенилхи- нолина (соединение С). Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают бесцветные порошкообразные кристаллы, т. пл. 96-97°С.
Эксперимент 1.
Соединени примеров 1-24, представленных в описании и А. В, С подвергают следующим испытани м:
Ацил-соА: ингибиторна активность холестерин ацилтрэнсферэзы (АСАТ).
(Способ).
Энзимную АСАТ получают по способу Heider и др., описанному в Journal of Llpld Research, т. 24, стр. 1127,1982 г.. из мукоз- ной микросомной фракции тонкой кишки мужской особи крыс разновидности Spraque-Dawley в возрасте 6 недель, которую лишают пищи в течение 20 ч.
АСАТ активность рассчитывают по методу Helgerud и др., а именно путем измерени количества меченого холестеринового сложного эфира, полученного из I 4С олео- ил-СоА и эндогенного холестерина.;
(Результаты).
Степени ингибировани (%) продуцировани меченого эфира холестерина, к которому добавл ли м испытуемых соединений, представлены в виде индекса ингибиторной активности АСАТ, в табл. 1,
Результаты, приведенные в разделе Эксперимент, свидетельствуют о том, что соединени изобретени обладают отличным ингибирующим действием в отноше- 5 нииацил-СоАхолестерин
ацил-трансферазы, превосход щим действие соединений А, В, С.
Эксперимент 2. Активность по понижению холестерина в плазме у крысы, получа0 ющей в пищу холестерин. (Метод).
7-недельных самцов крыс Saraque- Dawely, которых группировали по весу тела, кормили по диете с 1 % холестерина, содер5 жащей 0,5% холевой кислоты, 5% оливкового масла и 0,0003% испытываемого соединени в течение 7 дней. Кровь собирали от крыс в течение 8:30-10:00 утра в накормленном состо нии, энзиматическим
0 путем измер ли уровень холестерина в плазме. Количество испытываемого соединени , съеденного крысами,подсчитывали на основе количества пищевой диеты, потребленной крысами.
5 (Результаты).
Уровень холестерина в плазме у крыс, получавших питание с холестерином, значительно был снижен с помощью испытываемых соединений, как показано в табл. 2.
0
Известно, что АСАТ представл ет собой фермент, относ щийс к этерификации холестерина с помощью высших жирных кислот в клетках, и играет важную роль в
5 поглощении холестерина через тонкую кишку и в накоплении сложного эфира холестерина в клетках, В соответствии с этим ингибиторы АСАТ могут ингибировать поглощение диетического холестерина через
0 кишечный тракт, сдерживать повышение уровн холестерина в крови, понизить накопление сложного эфира холестерина в клетках при поражении атеросклерозом и таким образом предупредить прогресс ате5 росклероза.
Соединени (1) согласно изобретению полезны в виде безопасного лекарственного средства дл предупреждени и лечени
0 гиперхолестеролимии, атеросклероза и вызванных ими заболевани ми (например, ишемических болезней сердца, таких как инфаркт миокарда, мозгососудистые нарушени , такие как инфаркт мозга, алоплек5 си мозга и т.п.) у млекопитающих (напримэр. мышь, крыса, хом к, кролик, кошка, собака, лошадь, крупный рогатый скот, овца, обезь на, человек и т.п.),
Таким образом, согласно одному аспекту изобретени , оно обеспечивает получемне АСАТ-ингибирующего состава, содержащего соединение (1) или его соль (предпочтительно фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носител , разбавител или эксципиента. Могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители разбавители или экс- ципиенты. Подход щими их примерами вл ютс лактоза, крахмал, вода или тому подобные. АСАТ-ингибирующие составы могут представл ть собой препараты дл орального введени (например, порошка, гранулы, таблетки или капсулы) или препараты дл парентерального введени (например , инъекции). Эти препараты могут быть
легко приготовлены путем использовани обычных средств, известных в данной области техники. Соединение (1) предпочтительно ввод т орально, когда оно используетс в цел х ингибировани поглощени холестерина , дозировка соединени (1) зависит от вида соединени , пути введени , состо ни и возраста пациента и т.д. Например, когда соединение (1) ввод т орально взрослому пациенту, имеющему гиперхолесте- ринемию, дневна доза примерно в 0,005-50 мг. предпочтительно примерно 0,05-10 мг, более предпочтительно примерно 0,2-4 мг соединени вводитс на 1 кг веса пациента, предпочтительно разделенна на 1-3 раза.
Таблица 1
25
Значени -представл ют;- средние значени + стан- дартные отклонени .
- р 0,05 (t - испытываема против контрольной группы).
Формул а из о бретени
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВО- ГО ПРОИЗВОДНОГО общей формулы
где X - группе - NRiC(0}- или группа М-ГДКаЬ
RI - водород или низша алкильна группа. R2 - низша алкильна или низша алкоксильна группа,
А - фенильное кольцо, моно- или диза- мещенное низшим алкилом или хлором ,
В - фенильное кольцо, незамещенное,
монозамещенное низшим алкилом или хлором, либо диэамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой,
, С фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитро- группой, дизамещенное фтором или низшим алкилом, либо тризамещенное двум низшими алкокси- и одной аце- токсигруппами, отличающийс тем, что соединение общей формулы
2001910
26 Таблица 2
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где 0.1 и Qz отличаютс друг от друга и обозначают радикал -NH2 или -NCO; X. А, В, С имеют указанные значени , с последующим при необходимости превращением низших алкоксильных групп в кольце в гидроксильные группы.
Приоритет по признакам:
06.10,89 при X -группа -NRiC(O или -N - C(Rzb где RI - водород или низший алкил, R2 низший алкоксил, А - фенильное кольцо , моно- или дизамещенное низшим алкилом или галогеном; В - фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном; С - фенильное кольцо, дизамещенное фтором или низшим алкилом. 11.12.89 при X - NRiC(O)- или -N - C(R2b где Rt - водород или низший алкил; R2 - низший алкил или низший алкоксил; А - фенильное кольцо, моно- или дизамещенное галогеном или низшим алкилом; В - фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или дизамещенное галогеном или низшим ал- коксилом; С - фенильное кольцо, дизаме- I (ценное фтором или тризамещенное двум низшими алкоксильными и одной низшей Iацетильной группами.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26278289 | 1989-10-06 | ||
JP32229089 | 1989-12-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001910C1 true RU2001910C1 (ru) | 1993-10-30 |
Family
ID=26545706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904831426A RU2001910C1 (ru) | 1989-10-06 | 1990-10-05 | Способ получени хинолинового производного |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5223513A (ru) |
EP (1) | EP0421456B1 (ru) |
KR (1) | KR910007883A (ru) |
CN (1) | CN1050715A (ru) |
AT (1) | ATE116301T1 (ru) |
AU (1) | AU629048B2 (ru) |
CA (1) | CA2026890C (ru) |
DE (1) | DE69015541T2 (ru) |
FI (1) | FI904915A0 (ru) |
HU (1) | HUT55364A (ru) |
IE (1) | IE903454A1 (ru) |
IL (1) | IL95839A (ru) |
NO (1) | NO904300L (ru) |
NZ (1) | NZ235582A (ru) |
PT (1) | PT95515A (ru) |
RU (1) | RU2001910C1 (ru) |
TW (1) | TW205037B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03181465A (ja) * | 1989-12-11 | 1991-08-07 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリン誘導体 |
JPH0776215B2 (ja) * | 1991-04-26 | 1995-08-16 | フアイザー・インコーポレイテツド | 4−アリール−3−(ヘテロアリールウレイド)キノリン誘導体 |
ES2125325T3 (es) * | 1992-01-23 | 1999-03-01 | Pfizer | Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos. |
TW241258B (ru) * | 1992-04-15 | 1995-02-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
NO179904C (no) * | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
US5565472A (en) * | 1992-12-21 | 1996-10-15 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
TW263498B (ru) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
US5843957A (en) * | 1995-05-19 | 1998-12-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Naphthyridine derivatives |
US5972961A (en) * | 1997-08-28 | 1999-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators |
WO1999043659A1 (fr) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyridone et leur procede de fabrication |
US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
KR20020073574A (ko) * | 2000-02-02 | 2002-09-27 | 워너-램버트 캄파니 | 피지선 장애 치료용 콜레스테롤 에스테르 및 왁스에스테르 합성 이중 억제제 |
CN1234691C (zh) * | 2001-03-02 | 2006-01-04 | 住友化学工业株式会社 | 喹啉-3-羧酸化合物的制备方法 |
CA2539760C (en) * | 2003-09-23 | 2011-01-25 | Merck & Co., Inc. | Quinoline potassium channel inhibitors |
EP2773619B1 (en) * | 2011-11-04 | 2016-11-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | New aryl-quinoline derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1216878B (de) * | 1963-04-02 | 1966-05-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins |
NO133758C (ru) * | 1970-04-04 | 1976-06-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
JPS555502B1 (ru) * | 1971-07-31 | 1980-02-07 | ||
US4530931A (en) * | 1983-01-03 | 1985-07-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | 8-Quinoline carbanilates for the inhibition of lipolysis |
EP0166354B1 (en) * | 1984-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
-
1990
- 1990-09-20 TW TW079107912A patent/TW205037B/zh active
- 1990-09-25 IE IE345490A patent/IE903454A1/en unknown
- 1990-09-25 US US07/587,795 patent/US5223513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-28 IL IL9583990A patent/IL95839A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 AU AU63707/90A patent/AU629048B2/en not_active Ceased
- 1990-10-03 NO NO90904300A patent/NO904300L/no unknown
- 1990-10-04 CA CA002026890A patent/CA2026890C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-04 PT PT95515A patent/PT95515A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-05 FI FI904915A patent/FI904915A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-05 NZ NZ235582A patent/NZ235582A/en unknown
- 1990-10-05 DE DE69015541T patent/DE69015541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 AT AT90119128T patent/ATE116301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 HU HU906360A patent/HUT55364A/hu unknown
- 1990-10-05 RU SU904831426A patent/RU2001910C1/ru active
- 1990-10-05 EP EP90119128A patent/EP0421456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 CN CN90108222A patent/CN1050715A/zh active Pending
- 1990-10-06 KR KR1019900015908A patent/KR910007883A/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0421456B1 (en) | 1994-12-28 |
HUT55364A (en) | 1991-05-28 |
AU629048B2 (en) | 1992-09-24 |
EP0421456A2 (en) | 1991-04-10 |
EP0421456A3 (en) | 1991-05-29 |
TW205037B (ru) | 1993-05-01 |
DE69015541T2 (de) | 1995-06-01 |
CN1050715A (zh) | 1991-04-17 |
JPH03223254A (ja) | 1991-10-02 |
KR910007883A (ko) | 1991-05-30 |
AU6370790A (en) | 1991-04-11 |
NO904300L (no) | 1991-04-08 |
NZ235582A (en) | 1992-03-26 |
CA2026890A1 (en) | 1991-04-07 |
HU906360D0 (en) | 1991-04-29 |
PT95515A (pt) | 1991-08-14 |
CA2026890C (en) | 2001-09-18 |
US5223513A (en) | 1993-06-29 |
IL95839A0 (en) | 1991-06-30 |
IE903454A1 (en) | 1991-04-10 |
DE69015541D1 (de) | 1995-02-09 |
ATE116301T1 (de) | 1995-01-15 |
IL95839A (en) | 1995-03-15 |
FI904915A0 (fi) | 1990-10-05 |
NO904300D0 (no) | 1990-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2001910C1 (ru) | Способ получени хинолинового производного | |
US3594480A (en) | Nitrogen heterocycles for therapeutic administration | |
US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
FI57417C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner | |
US4656174A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
EP0354994B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
US3847921A (en) | Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones | |
US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
EP0399422A1 (en) | Benzocycloalkane derivatives and production thereof | |
JPH0550512B2 (ru) | ||
EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
JP3040159B2 (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び用途 | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
EP0138491A2 (en) | Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters | |
JPH0673012A (ja) | 4−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
JPH0859621A (ja) | 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
US4587341A (en) | 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
US5264454A (en) | Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity | |
EP0243982B1 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates | |
US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
CA1322752C (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
US3759933A (en) | 3h-imidazo(4,5-c)pyridines | |
EP0330340A1 (en) | Therapeutic agents |