RU2001114188A

RU2001114188A - Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов

Info

Publication number: RU2001114188A
Application number: RU2001114188/04A
Authority: RU
Inventors: Клаус ФИТТШЕН; Саймон Гудман; Йоахим МЭРЦ; Петер РАДДАТЦ; Маттиас ВИЗНЕР
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2003-07-10

Claims

1. Соединения формулы I

где R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, CO-R⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶, SO₂R¹⁰,

CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или CONC(R¹²)₂,

R³ обозначает H, Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₃R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или

CON(R¹²)₂,

R⁴ обозначает H, A, Ar или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(С=NH)-NH, при этом

первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными

аминозащитными группами, или могут быть одно-, дву- либо

тризамещенными заместителями R¹⁰С, CO-R¹⁰, COOR или SO₂R¹⁰ или

обозначает R⁶-NH-,

R⁶ обозначает одно- либо двухъядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S- атомами, который может быть незамещенным либо одно-, дву- или тризамещенным заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R⁷, R⁸каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н или

R⁷ и R⁸ вместе образуют также связь,

Z отсутствует или обозначает О, S, NH, NR¹, C(=O), CONH, NHCO,

C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА=СА’,

R⁹ обозначает H, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NH-ацил, О-ацил, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹² или SO₃H, R¹⁰ обозначает Н, А, Ar или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный заместителем R⁹ алкил с 1-15 С-атомами или циклоалкил с 3-15 С-атомами и где одна, две либо три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S,

Ar обозначает незамещенную либо одно-, дву- или тризамещенную

заместителями А и/или R⁹ одно- либо двухъядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, О- и/или S-атомами,

Hal обозначает F, Cl, Br или I и

m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Энантиомеры или диастереомеры соединений формулы I по п.1.

3. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей

а) (2S)-3-[2-(3-аминопропил)-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту,

б) (2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту,

в) (2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксохроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту,

г) (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту,

д) (2S)-3-{2-[3-(1Н-бензимидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

4. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей и сольватов, отличающийся тем, что

а) соединение формулы I путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза высвобождают из одного из его функциональных производных или

б) один остаток R¹, R² и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹, R² и/или R⁵, например, следующим образом:

1) аминогруппу взаимодействием с амидинирующим агентом превращают в гуанидиновую группу,

2) омыляют сложный эфир,

3) карбоновую кислоту восстанавливают до спирта,

4) гидроксиамидин путем гидрирования переводят в амидин, и/или основание либо кислоту формулы I переводят в одну из их солей.

5. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве гпIIb/IIIa-антагонистов для борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и артериосклерозом.

6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве ингибиторов интегрина α_V для борьбы с обусловленными патологическими факторами ангиогенными заболеваниями, тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, артериосклерозом, опухолями, остеопорозом и ревматическим артритом.

7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1, и/или одну из его физиологически приемлемых солей, или один из его физиологически приемлемых сольватов.

8. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п.1, и/или одной из его физиологически приемлемых солей, или одного из его физиологически приемлемых сольватов совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом изготавливают соответствующую дозированную форму.

9. Применение соединений формулы I по п.1 и их физиологически приемлемых солей и сольватов в качестве терапевтических активных веществ.

10. Применение соединений формулы I по п.1 и их физиологически приемлемых солей и сольватов для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для применения в качестве ингибитора интегрина α_V.