RU1831338C - Средство, обладающее противо звенной активностью - Google Patents
Средство, обладающее противо звенной активностьюInfo
- Publication number
- RU1831338C RU1831338C SU884641795A SU4641795A RU1831338C RU 1831338 C RU1831338 C RU 1831338C SU 884641795 A SU884641795 A SU 884641795A SU 4641795 A SU4641795 A SU 4641795A RU 1831338 C RU1831338 C RU 1831338C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cimetidine
- ulcer
- compounds
- drug
- gastric
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к медицине и касаетс применени соединений - (хинук- лидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фар- мацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противо звенным действием. Ранее эти соединени описаны как биологически активные соединени , обладающие антиги- стаминной. антисеротониновой и антиаллергической активностью. 1 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относитс к медицине и касаетс применени соединений: (хинукли- дил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола формулы I
ffS-c-О
iTi s
N ОН s
U
и его фармацевтически приемлемых солей , например, его гидрохлорида (И), в качестве новых лекарственных средств, оказывающих антисекреторное и противо звенное действие.
Ранее соединени I и II описаны как биологически активные вещества, обладающие антигистаминной, антисеротониновой и антиаллергической активностью.
В СССР звенна болезнь встречаетс у 2-3% взрослого населени и до насто щего времени, несмотр на увеличение числа новых препаратов, традиционна комплексна терапи этого заболевани в нашей стране недостаточно совершенна, что создает необходимость поиска более надежных средств дл лечени звенной болезни. В основном в традиционную комплексную терапию звенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вход т антихоли- нергические препараты (атропин, метацин, пластифиллин); антацйды буферного действи (альмагель фосфолюгель); комбинированные препарэтыДвикалин, ротер); препараты противовоспалительного действи , усиливающие репарацию слизистой оболочки (трихопол, оксиферрискорбон, га- строфарм, метилурацил, стероидные гормоны , облепиховое масло, алоэ, ретаболил и др.). Однако, как правило, они недостаточно эффективны и вызывают нежелательные побочные влени . В последние годы за рубежом по вилс р д лекарственных препаратов, предназначенных дл патогенетического лечени звенной болезни- антагонисты Нг-гистаминовых рецепторов (рэнитидин, циметидин), простагландины
(Л
С
00 CJ
OJ
ы
00
GJ
типа Е (энпростил), ингибиторы фермента К+/Н -АТфазы (омепразол) и др. Перечисленные лекарственные препараты в нашей стране не производ тс .
В насто щее врем считают, что антагонисты Нггрецепторов вл ютс наиболее эффективными противо звенными средствами , которые должны широко использо- ватьс в медицинской практике, а эталонным препаратом среди них остаетс циметидин, Циметидин вл етс сильным ингибитором желудочной секреции, он подавл ет стимулирующий эффект таких экзо- генных возбудителей секреции как пентагастрин. гистамин. С точки зрени противо звенного лечени важна способность циметидина ингйбировать базальную секрецию. Эндоскопический контроль результатов лечени циметидин ом показал, что заживление гастродуоденальных зв в течение 3-4 недель отмечено в случаев .
Однако лечебна эффективность циметидина сочетаетс с серьезными побочными действи ми. Так, одним из недостатков циметидина и других блокаторов На-гйстами- новых рецепторов вл етс синдром отмены, который про вл етс в том. что после прекращени их приема секреци кислоты желудком возрастает выше первоначального уровн , а это приводит к обострению заболевани .
Как видно из сказанного, дальнейшее совершенствование уже имеющихс , и синтез новых фармакологических средств продолжает оставатьс насущной задачей а насто щее врем .
Цель изобретени - новое средство, обладающее антисекреторным и противо звенным свойствами.
Поставленна цель достигаетс применением (хинуклидил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола или его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида, в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисекреторным и противо звенным действием .
(Хинуклидил-3)-ди-{гиенил-2) карбинол- (соединение I) представл ет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок нерастворимый в воде, растворимый в спиртах, хлороформе, ацетоне , кислотах; молекул рна масса 305,47; температура плавлени 215-218°С с разложением .
Использование (хинуклидил-3}-ди тие- нил-2) карбинола в виде фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлорида , обладающих лучшими, чем основание, физико-химическими свойствами (большей
устойчивостью, лучшей растворимостью в воде}позвол ет усилить противо звенный и антисекреторный эффект вышеуказанного основани , не за счет изменени основного
фармакологического действи , а за счет улучшени биологической доступности (повышени всасывани из желудочно-кишечного тракта или других мест введени ). Такой солью вл етс гидрохлорид (хи0 нуклидил-3 ди-{тиенил-2) карбинола (соединение И).
Гидрохлорид (хинуклидил-З)-ди-(тие- нил-2) карбинола представл ет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристал5 лический порошок без запаха, не гигроскопичен; очень мало растворим в воде, 95° этиловом спирте, практически нерастворим в хлороформе, ацетоне, эфире. Молекул рна масса 341,928; температура плавлени
0 252°С с разложением.
Изучение фармакологической активности соединени I и его гидрохлорида.
Исследование фармакологической активности указанных соединений проводили
5 в сравнении с циметидином - известным за рубежным противо звенным препаратом.
Изучение противо звенной активности .
Исследование противо звенной актив0 ности проводилось на крысах-самцах массой 160-180 т и мышах-самцах 20-22 г на разных модел х зв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно 300 мг/кг гистамина; введением внутрибрюшинно
5 10 мг/на животное серотонина; введением внутрибрюшинно 2.5 мг/кг резерпина; введением внутрь 50 мг/кг вольтарена: введением внутрибрюшинно 40 мг/кг индо- метацина; введением внутрь 1 мл абсолют0 него этанола; стрессовым воздействием (иммобилизаци + холод).
Результаты исследовани противо звенной активности представлены в таблице 1.
5 Из табл.1 видно, что соединени I и II оказывают дозозависимое противо звенное действие на модели зв желудка, вызванных введением гистамина. ЭД50 соединени l составл ет 13 мг/кг внутрь, а
0 ЭДбО соединени II - 6,4 мг/кг внутрь, тогда как ЭДбо циметидина составл ет 35 мг/кг внутрь.
Таким образом, соединени I и II в данном случае превосход т в 3-5 раз цимети5 дин.
На модели зв желудка, вызванных введением серотонина у крыс, соединени 1 и II также превосход т циметидин более, чем в 35 раз. ЭДзо соединени t составл ет 36.8 мг/кг внутрь, ЭДдо соединени II - 27 мг/кг
внутрь, циметидин в дозе 100 мг/кг внутрь уменьшает образование зв лишь на 30%.
Соединени I и II в дозах 5,25,50 мг/кг внутрь крысам оказывают выраженный противо звенный эффект (ЭДво соединени I равно 5,3 мг/кг, ЭДю соединени II равно 2 мг/кг) на модели зв желудка, вызванных введением вольтарена и значительно (в 5-14 раз) превосход т циметидин (ЭД50 28 мг/кг).
За вл емые соединени I и II при введении внутрь в дозах 5.10,25.50,100 мг/кг оказывают зависимое от дозы предупреждение образовани зв желудка у крыс после введени абсолютного этанола (I мл в желудок). ЭДю соединени I составл ет 13 мг/кг внутрь, ЭДю соединени II -8 мг/кг внутрь. Циметидин в аналогичных услови х неэффективен. По литературным данным циметидин в дозе 400 мг/кг внутрь не предупреждает развитие звенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс после введени этанола.
В опытах на мышах за вл емое соединение II при введении внутрь в дозах 10,25,50,100 мг/кг предупреждает образование зв желудка, вызванных введением индометацина. и значительно (в 12 раз) превосходит циметидин.
По методу Барнаулова О.Д. и соавт. исследовали на мышах вли ние соединений I и II в.дозах 10,25,50,100 мг/кг при введении внутрь на звы желудка, вызванные внутри- брюшинным введением резерпина (2,5 мг/кг).
Установлено, что соединени I и II дозо- зависимо предупреждают образование зв желудка (ЭДзо соединени I равно 33 мг/кг, ЭДбО соединени II - 23 мг/кг), циметидин в аналогичных услови х мало эффективен (даже при дозе 100 мг/кг).
В дозах 5,10,25 мг/кг внутрь соединени I и II защищают слизистую оболочку желудка у крыс от повреждени , вызванных стрессовым воздействием (иммобилизаци в сочетании с холодом) (ЭДбО соединени I составл ет23мг/кг; ЭДюсоединени И- 16 мг/кг). По известным данным, при иммоби- лизационном стрессе у крыс ЭДзо цимети- дина составл ет 200 мг/кг внутрь.
Таким образом, сопоставление активности за вл емых соединений I и If и известного препарата циметидин (в параллельных опытах и по литературным данным) позвол ет заключить, что за вл емые соединени I и II превосход т по противо звенной активности циметидин и обладают более широким спектром противо звенного действи , т.е. оказывают эффект при этанольных, индометациновых, ре- зерпиновых и стрессовых звах, когда эффект циметидина недостаточен.
Изучение антисекреторной активности
за вл емых препаратов.
Исследование антисекреторной активности за вл емых препаратов проводили на крысах-самцах массой 160-180 г по методу Ша и на ненаркотизированных собаках
0 массой 12,5-17 кг с фистулой желудка.
Из табл.2 видно, что соединени I и II в дозах 10,25,50,100 мг/кг внутрь снижают объем желудочной секреции и содержание свободной сол ной кислоты в ней. Цимети5 дин в аналогичных опытах про вл ет высокую антисекреторную активность, но уступает в 2-3 раза за вл емому препарату II и препарату I,
Препарат If в дозе 100 мг/кг внутрь ин0 гибирует секрецию у крыс, стимулируемую подкожным введением гистаминэ (2,5 мг/кг) и карбахолина (0,25 мг/кг), и не уступает по активности в данном случае циметидину (табл.)
5 В дозе 10 мг/кг внутрь за вл емый препарат II оказывает сильный ингибирующий эффект (80%) на желудочную секрецию, стимулируемую подкожным введением пента- гастрина (4 мкг/кг) у ненаркотизированных
0 собак (см. чертеж). Пентагастрин вводили через 1 ч после введени за вл емого соединени .
Изучение острой токсичности за вл емых препаратов.
5 Острую токсичность (ЛДю) определ ли на крысах-самцах массой 100-120 при введении внутрь и рассчитывали по методу Лич- филд-Уилкоксона, ЛДю за вл емого препарата 1 - 530 мг/кг, препарата II - 470
0 мг/кг по известным данным, ЛДю циметидина при введении внутрь крысам- больше 1000 мг.
По классификации токсичности химических веществ за вл емые препараты можно
5 отнести к умеренно токсичным соединени м , циметидин по этой классификации относитс к классу мало токсичных веществ.
Таким образом, впервые в р ду хинук- лидилкарбинолов найдены лекарственные
0 средства, которые в эксперименте на разных модел х зв желудка про вл ют высокую противо звенную активность, по эффективности и спектру этого действи значительно превосход т циметидин. Они
5 оказывают выраженное действие на желудочную секрецию, снижают объем и содержание свободной сол ной кислоты.
Дозы, в которых за вл емые препараты оказывают противо звенное действие, в 5- 10 раз ниже, чем требуетс дл подавлени
секреции. Это дает основание предполагать отсутствие у них синдрома отмены, который возникает при прекращении приема циметидина и про вл етс обострением заболевани в результате усилени секреции. Следовательно, за вл емые препараты, суд по фармакологическим свойствам, могут быть использованы дл терапии гастродуо- денальных зв, при гиперэцидных гастритах , а также при других состо ни х, требующих снижени кислотности желудочного сока.
Claims (1)
- Формула изобретениСредство, обладающее противо звенной активностью., отличающеес тем, что оно представл ет собой (хинуклидил-3)- ди-{тиенил-2) карбинол формулы10N ОНLJили его гидрохлорид.Исследование противо звенной активности за вл емых препаратов I и II и известного препарата циметидина3fijЈ - доза, при которой препарат на 50% предупреждает образование зв желудкг.- - по литературным даннымТаблица 1Таблица 2Вли ние за вл емых препаратов I и II и известного препарата циметидина при введении внутрь на показатели желудочной секреции у крыс (в каждой группе 10 животных).ТаблицаЗВли ние за вл емого препарата II и известного препарата циметидина при введениивнутрь в дозе 100 мг/кг на стимулируемую гистамином и карбахолином желудочнуюсекрецию у крыс (в каждой группе 12 животных).м5020ЮОКонтрольПрелагаемое соединение Жп-т,--J-.-,-t/5 30 fS 60 75нВрем , минЛентагаслрм
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU884641795A RU1831338C (ru) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Средство, обладающее противо звенной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU884641795A RU1831338C (ru) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Средство, обладающее противо звенной активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1831338C true RU1831338C (ru) | 1993-07-30 |
Family
ID=21424819
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884641795A RU1831338C (ru) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Средство, обладающее противо звенной активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU1831338C (ru) |
-
1988
- 1988-12-19 RU SU884641795A patent/RU1831338C/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Е.С.Рысс. Клиническа медицина, 1986, № 8, с. 18-27. Авторское свидетельство СССР № 495310, кл. С 07 D 39/06.1975. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4316888A (en) | Method and composition of reducing pain | |
JPH0160008B2 (ru) | ||
EP0550083B1 (en) | Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia containing a NSAID and ranitidine bismuth citrate | |
Konturek et al. | Studies on the gastroprotective and ulcer-healing effects of colloidal bismuth subcitrate | |
JPH08512322A (ja) | H▲下2▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物 | |
KR940011244B1 (ko) | 신장 질환 치료제 | |
Salim | Role of oxygen-derived free radicals in the mechanism of chronic gastric ulceration in the rat: implications for cytoprotection | |
EP0707484A1 (en) | H 2? antagonist-alginate-antacid combinations | |
RU1831338C (ru) | Средство, обладающее противо звенной активностью | |
US4501752A (en) | Antiulcer drug | |
WO1995001780A1 (en) | H2 antagonist-alginate combinations | |
JPS62207212A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
EP0017169B1 (en) | Improved anti-inflammatory combinations having reduced ulcerogenicity | |
US3995055A (en) | Method for treating peptic ulcers | |
US4447437A (en) | Pharmaceutical composition and method for treatment of peptic ulcer | |
KR20050098831A (ko) | 테나토프라졸 및 히스타민 h2-수용체 길항제를 배합한제약 조성물 | |
US4470974A (en) | Gastric cytoprotection with L-363,586 | |
JP2900056B2 (ja) | 非ステロイド抗炎症剤により生じる胃疾患の予防用医薬組成物 | |
Perkins et al. | Antisecretory, mucosal‐protective, and diarrheagenic activity of a novel synthetic prostaglandin, SC‐46275, in the rat | |
OLSEN et al. | Effect of Omeprazole and Cimetidine on Healing of Chronic Gastric Ulcers and Gastric Acid Secretion in Rats | |
EP0267442B1 (en) | Tetrazolylquinazolinones as anti-hyperuricemic agents | |
Singh et al. | Effect of cimetidine and sodium cromoglycate combinations on gastric acidity and gastric ulcers in rabbits and rats | |
US4118493A (en) | Method of treating hyperchlorhydria and/or associated conditions with 1,3-dioxo-1H-benz(de)isoquinoline-2-(3H)-acetic acid | |
US3957993A (en) | Inhibition of ulcers with pyrrolyl-substituted perimidines | |
JP2898930B2 (ja) | 消化器症状改善剤 |