RO122854B1 - Alendronat de sodiu hidrat, procedeu de obţinere şi compoziţie farmaceutică - Google Patents
Alendronat de sodiu hidrat, procedeu de obţinere şi compoziţie farmaceutică Download PDFInfo
- Publication number
- RO122854B1 RO122854B1 ROA200100219A RO200100219A RO122854B1 RO 122854 B1 RO122854 B1 RO 122854B1 RO A200100219 A ROA200100219 A RO A200100219A RO 200100219 A RO200100219 A RO 200100219A RO 122854 B1 RO122854 B1 RO 122854B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- sodium
- water
- alendronate
- hydroxybutylidene
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 77
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 60
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 31
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 25
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M sodium (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)-hydroxyphosphinate hydrate Chemical compound O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DUYCFMAOEDAKDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQAZLLYAEFBJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 13
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical group O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la noi forme de hidrat şi cristaline de alendronat de sodiu, procedee de obţinere a acestora, compoziţii farmaceutice care le conţin, precum şi utilizarea acestora în tratarea resorbţiei osoase, în cazul afecţiunilor osoase.
Description
Invenția se referă la noi forme de hidrat și cristaline de alendronat de sodiu, la procedeele de obținere a acestora, la compozițiile farmaceutice care le conțin, precum și utilizarea acestora.
Alendronatul de sodiu, sarea de sodiu a acidului alendronic, cunoscută și ca sare monosodică a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic, are formula I:
O
II
HO-p-ONa
H2N -CH - CH2-CH2- C -OH
HO-P-OH II O (i)
Este un agent de combatere a resorbției osoase în cazul unor afecțiuni osoase precum osteoporoza și boala Paget.
Se cunosc diverse metode de preparare a acidului alendronic și au fost descrise de Μ. I. Kabachnik și colaboratorii în “Sinteza și proprietățile acido-bazice și de formare a complecșilor acizilor α-hidroxialchiliden-difosfonici substituiți cu grupare amino”, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2433 (1978) și în brevetele US 4407761,4621077,4705651,5039819 și 5159108.
în brevetul US 4922007 este descrisă prepararea unui trihidrat de alendronat de sodiu prin reacția dintre acidul 4-aminobutiric cu acid fosforic și cu triclorură de fosfor în prezența acidului metansulfonic, urmată de adăugare de hidroxid de sodiu.
Se cunoaște, din brevetul US 4922007, un procedeu de preparare a acidului alendronic sau a alendronatului monosodictrihidrat prin reacția acidului 4-aminobutiric cu un amestec de H3PO4 și PCI3, în prezența acidului metansulfonic, urmată de recuperarea compusului dorit. De asemenea, brevetul US 5019651 descrie un procedeu de obținere a acidului alendronic sau a sărurilor acestuia, care constă în reacția acidului 4-amino-butiric cu un amestec de acid fosforic și triclorură de fosfor în prezența acidului metansulfonic, contactarea amestecului din prima etapă cu un amestec apos pentru hidroliză, care este de fapt o soluție tampon formată din fosfat diacid de sodiu și fosfat monoacid de sodiu și recuperarea acidului alendronic sau a sărurilor lui; ambele documente citate menționează obținerea alendronatului de sodiu trihidrat prin procedeele descrise. în ambele documente sarea este preparată prin reacția acidului alendronic cu hidroxid de sodiu la pH 4,3 și produsul este spălat cu etanol.
Cererea de brevet WO 9639410 descrie utilizarea sărurilor disodice ale alendronatului sau a hidraților acestuia în tratarea afecțiunilor datorate resorbției osoase. Compușii se obțin prin reacția acidului alendronic cu hidroxid de sodiu, triturare cu etanol și uscare în vid peste pentaoxid de fosfor. Tratarea și prevenirea pierderii osoase prin administrarea unei compoziții care conține alendronat monosodic anhidru este cunoscută și din WO 9639149.
Dezavantajele soluțiilor cunoscute din stadiul tehnicii constau în eficiența scăzută a acestora în tratarea sau prevenirea pierderii osoase.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în îmbunătățirea eficienței tratamentelor resorbției osoase.
Sarea monosodică a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că are un conținut de apă cuprins între 5,1 și 7%.
RO 122854 Β1
Un alt obiect al invenției este alendronatul monosodic monohidrat cristalin.1
Un obiect preferat al invenției este alendronatul monosodic monohidrat cristalin care prezintă vârfuri ale difracției cu raze X în pulbere având următoarele valori 28: 12,7 ± 0,2,3
16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2,17,6± 0,2, 24,8 ± 0,2 și 25,5 ± 0,2.
Procedeul de preparare a compusului conform invenției cuprinde următoarele etape:5
a) reacția unui echivalent de acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1, 1-bifosfonic cu un echivalent de bază sodică într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon, cuprinzând 5 până 7 la 200 echivalenți apă; și
b) izolarea compusului respectiv.9
O altă variantă este procedeul de preparare a compusului conform invenției cuprinde următoarele etape:11
a) tratarea sării monosodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă; și13
b) izolarea compusului respectiv.
Un alt obiect este procedeul de preparare a compusului conform invenției care constă 15 în:
a) tratarea sării disodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic într-un 17 alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 1 echivalent de acid alendronic; și 19
b) izolarea compsului respectiv.
Un alt procedeu de preparare a compusului conform invenției cuprinde următoarele 21 etape:
a) tratarea sării trisodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic într-un 23 alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 2 echivalenți de acid alendronic; și25
b) izolarea compusului respectiv.
Un alt procedeu de preparare a compusului conform invenției cuprinde următoarele 27 etape:
a) tratarea sării tetrasodice a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bifosfonicîntr-un29 alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 3 echivalenți de acid alendronic; și31
b) izolarea compusului respectiv.
Compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic 33 dintr-un compus conform invenției.
Compoziția farmaceutică conform invenției este utilizată pentru fabricarea unui 35 medicament pentru tratarea și/sau prevenirea pierderii osoase la un pacient.
Procedeul pentru prepararea unui compus conform invenției cuprinde următoarele 37 etape:
a) reacția unui echivalent de acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic cu un 39 echivalent de bază sodică într-un solvent organic apos selectat din grupul constând din acetonă, DMSO, DMF, acetonitril, alcooli, polialcooli, eteri polialcoolici, piridină, sulfolan, 41 N-metil pirolidonă și dioxan și
b) izolarea compusului respectiv. 43
Prin aplicarea invenției se obțin compuși și compoziții care prezintă eficiență îmbunătățită în tratarea și prevenirea afecțiunilor provocate de pierderea osoasă, prin procedee care 45 asigură randamente ridicate și puritate înaltă în compus util.
Fig. 1a, 1b și 1c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravi- 47 metrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei B de alendronat de sodiu.
RO 122854 Β1
Fig. 2a, 2b și 2c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei C de alendronat de sodiu monohidratat.
Fig. 3a, 3b și 3c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică. (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei C de alendronat de sodiu deshidratat.
Fig. 4a, 4b și 4c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al.formei D de alendronat de sodiu.
Fig. 5a, 5b și 5c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei E de alendronat de sodiu.
Fig. 6a, 6b și 6c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei F de alendronat de sodiu.
Fig. 7a, 7b și 7c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei G de alendronat de sodiu.
Fig. 8a, 8b și 8c prezintă spectrul de difracție în raze X a pulberii, curba termogravimetrică (TGA) și respectiv spectrul în infraroșu al formei H de alendronat de sodiu.
Invenția are drept obiecte noi forme alendronat de sodiu hidrat care conțin apă în proporție de 1,3 până la 11,7% și procedeele de obținere a acestora. Mai mult, invenția descrie noi forme cristaline de alendronat de sodiu, denumite formele B, D, E, F, G și H, și procedeele de obținere a acestora.
Un alt obiect al invenției sunt noi forme de hidrat de alendronat de sodiu, conținând apă în proporție de 1,3 până la 11,7 %. în mod caracteristic, însă nu numai, invenția se referă la următoarele forme de alendronat monosodic hidrat: 1/4 hidrat, 1/3 hidrat, hemihidrat, 2/3 hidrat, 3/4 hidrat, monohidrat, 5/4 hidrat, 4/3 hidrat, 3/2 hidrat, 5/3 hidrat, 7/4 hidrat și deshidrat.
De asemenea, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină B de alendronat de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 1a, cu vârfurile 2Θ caracteristice la 12,2 ± 0,2,13,3 ± 0,2,14,8 ± 0,2,15,8 ± 0,2,16,3 ± 0,2,16,6 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 29,4 ± 0,2 și 36,0 ± 0,2. Forma B de alendronat de sodiu prezintă benzi în IR semnificative precum cele ilustrate în fig. 1c la 654 cm ’, 955 cm'1,1074 cm'1,1261 cm'1, 1309 cm’1 și 1614 cm1. Curba TGA din fig. 1b prezintă o pierdere evidentă de apă prin uscare, în două etape, în proporție de 7,2%, ceea ce înseamnă că forma cristalină B conține o cantitate stoichiometrică de apă, apropiată de cea conținută de monohidrat (valoarea calculată pentru pierderea de apă prin uscare este de 6,2%).
O altă variantă a invenției este reprezentată de o nouă formă cristalină, forma D a alendronatului de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 4a, cu vârfurile 29 caracteristice la 13,1 ± 0,2,15,2 ± 0,2,16,3 ± 0,2,18,4 ± 0,2,20,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 31,4 ± 0,2 și 35,7 ± 0,2. Forma D de alendronat de sodiu prezintă benzi IR semnificative precum cele ilustrate în fig. 4c la 662 cm'1,919 cm’1,934 cm'1,954 cm1,1054 cm-1,1072 cm’1,1297 cm'1 și 1318 cm’1. Curba TGA ilustrată în fig. 4b prezintă o pierdere de apă treptată prin uscare de 4,1% până la180°C.
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă cristalină E de alendronat de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 5a, cu vârfurile 29 caracteristicela7,0±0,2, 9,3 ±0,2,11,8 ±0,2,13,3 ±0,2,14,0+0,2,15,3 ±0,2,16,2 ±0,2,17,4 ±0,2 și 19,4 ± 0,2. Forma E de alendronat de sodiu prezintă benzi IR semnificative precum
RO 122854 Β1 cele ilustrate în fig. 5c la 660 cm’1, 897 cm'1,924 cm1,953 cm-1, 970 cm'1,1017 cm'1,1040 1 cm’1,1093 cm’1,149 cm'1,1177 cm'1,1252 cm'1,1293 cm’1,1337 cm'1,1535 cm’1,1606 cm1 și 1639 cm-1. Curba TGA ilustrată în fig. 5b prezintă o pierdere de apă treptată prin uscare 3 de 4,1% până la 150°C.
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă cristalină, forma F de alendronat 5 de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 6a, cu vârfurile 20 caracteristice la 9,3 ± 0,2,11,7 ± 0,2,13,0 ± 0,2, 13,4 + 0,2,14,2 ± 0,2,15,3 ± 7
0,2, 16,2 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 și 25,5 ± 0,2. Forma F de alendronat de sodiu prezintă benzi de IR semnificative precum cele ilustrate în fig. 6c la 660 cm'1,893 cm1,9
930 cm'1,953 cm’1,970 cm1,982 cm’1,1010 cm’1,1033 cm’1,1052 cm’1,1060 cm'1,1069 cm’1, 1109 cm'1 și la 1169 cm’1,1251 cm'1,1338 cm’1,1498 cm'1,1544 cm'1,1603 cm'1,1637 cm’1,11
1664 cm-1. Curba TGA ilustrată în fig. 6b prezintă o pierdere de apă treptată prin uscare de 4,1% până la 150’C.13
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă cristalină, forma G de alendronat de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 7a, cu15 vârfurile 20 caracteristice la 9,5 ± 0,2, 10,1 ± 0,2,12,7 ± 0,2,16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2,17,6 ±
0,2, 19,1 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 22,1 + 0,2, 24,8 + 0,2, 25,5 + 0,2, 28,0 ± 0,2, 29,0 +17
0,2,29,6 + 0,2,30,4 + 0,2,32,4 ± 0,2 și 32,8 ± 0,2. Forma G de alendronat de sodiu prezintă benzi IR semnificative precum cele ilustrate în fig. 7c la 665 cm’1,751 cm’1,856 cm'1,895 cm' 19 1,913 cm'1,939 cm’1,1011 cm1,1021 cm'1,1050 cm’1,1091 cm'1,1155 cm1,1273 cm’1,1305 cm-1,1337 cm'1,1510cm’1 și 1639 cm'1. Curba TGA din fig. 7b arată o pierdere prin uscare 21 de 6,5%, ceea ce Înseamnă că forma cristalină G conține o cantitate stoichiometrică de apă corespunzătoare formei monohidratate (valoarea calculată pentru pierderea prin uscare: 23
6,2 %). Această etapă TGA este exactă și are loc la 195°C. Temperatura relativ înaltă la care are loc procesul de deshidratare semnifică faptul că apa este legată strâns la molecula de 25 alendronat. Etapa de deshidratare este urmată imediat de o altă etapă, datorită descompunerii. Datorită procesului de descompunere care apare concomitent cu deshidratarea, 27 pierderea convențională în metoda prin uscare nu este fezabilă și de aceea determinarea pierderii de apă prin uscare se face prin TGA. 29
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă cristalină, forma H de alendronat de sodiu, având o difractogramă în raze X a pulberii similară cu cea descrisă în fig. 8a, cu 31 vârfurile 20 caracteristice la 9,2 ± 0,2,13,0 ± 0,2,14,2 + 0,2,15,0 ± 0,2,17,1 ± 0,2, 20,7 ±
0,2,22,0 ± 0,2,22,4 ± 0,2. Forma H de alendronat de sodiu prezintă benzi IR semnificative 33 precum cele ilustrate în fig. 8c la 664 cm'1,688 cm'1,722 cm'1, 751 cm'1,863 cm'1,893 cnr ’,918 cm1, 936 cm1, 984 cm’1,1010 cm1,1036 cm'1, 1052 cm’1,1092 cm1,1157 cm'1,1273 35 cm-1,1303 cm’1 și 1338 cm’1. Curba TGA, din fig. 8b, a prezentat o pierdere abruptă de apă prin uscare, de 3,7% la 170°C.37
Toate formele cristaline de alendronat de sodiu B, D, E, F, G și H conțin apă în proporție de 2,2 până la 9,0% în greutate.39 în continuare, invenția are ca obiect o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu, cu un conținut în apă de 1,3 până la 3,1%.41
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu cu un conținut în apă de 2,5 până la 3,5%. 43
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu, cu un conținut în apă de 2,8 până la 3,9%. 45
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu, cu un conținut în apă de 3,2 până la 5,8%. 47
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu, cu un conținut în apă de 5,1 până la 7,0%. 49
RO 122854 Β1
O altă variantă este reprezentată de o nouă formă de hidrat de alendronat de sodiu, cu un conținut în apă de 6,4 până la 9,0%.
în continuare, invenția are ca obiect și o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma B, cu un conținut în apă de 6,4 până la 9,0%.
De asemenea, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma D, cu un conținut în apă de 3,2 până la 5,8%.
în continuare, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma F, cu un conținut în apă de 1,3 până la 3,1%.
Mai departe, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma G, cu un conținut în apă de 5,1 până la 7,0%.
în continuare, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma E, cu un conținut în apă de 2,8 până la 3,9%.
De asemenea, invenția are ca obiect o nouă formă cristalină de alendronat de sodiu, forma H, cu un conținut în apă de 2,5 până la 3,5%.
Invenția are ca obiect o nouă formă monohidratată și o nouă formă dihidratată de alendronat de sodiu, cu o difractogramă în raze X similară cu cea ilustrată în fig. 2a și respectiv 3a, cu vârfuri 29 caracteristice la 9,3 ±0,2,12,4 ±0,2, 13,5 ±0,2, 17,1 ±0,2, 18,5 ±0,2, 19,7 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 26,3+0,2, 30,0 ± 0,2 și 34,4 ± 0,2. Forma C, așa cum se prezintă în fig. 2c și 3c are benzi IR semnificative la 660 cm’1,745 cm’1, 865 cm'1,913 cm1,952 cm1,966 cm1,1017 cm1,1046 cm’1, 1128 cm’1, 1174 cm’1, 1235 cm’1, 1340 cm’1, 1402 cm'1, 1544 cm’1,1606 cm’1 și 1644 cm'1. Curba TGA a formei monohidratate C (fig. 2b) prezintă o pierdere de apă prin uscare de 5,6% ceea ce înseamnă că forma cristalină C conține o cantitate de apă stoichiometrică apropiată de cea conținută de forma monohidratată (valoarea prevăzută pentru pierderea prin uscare: 6,2%). Curba TGA a formei dihidratate C (fig. 3b) prezintă o pierdere abruptă prin uscare de 12,0% ceea ce înseamnă că forma cristalină C conține o cantitate stoichiometrică de apă corespunzătoare formei dihidratate (valoarea calculată pentru pierderea prin uscare: 11,7%).
Invenția se referă, de asemenea, la procedeul de preparare a sării monosodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic, având un conținut în apă de 1,3 până la 11,7%, prin reacția acidului alendronic cu un echivalent de bază sodică într-o soluție apoasă de solvent organic selectat din grupul format din acetonă, DMSO, DMF, acetonitril, alcooli, polialcooli și/sau eterii lor, piridină, sulfolan, N-metil pirolidinonă și dioxan.
Invenția are în continuare ca obiect un procedeu de preparare a formei D de alendronat de sodiu, care cuprinde în tratarea acidului alendronic anhidru într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu 0 până la 4 echivalenți de apă, urmată de izolarea formei cristaline D de alendronat de sodiu.
Un alt obiect al invenției este un procedeu de preparare a formei E de alendronat de sodiu, care cuprindeîn tratarea acidului alendronic, aflat în formă anhidră sau monohidratată, într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu 9 până la 15 echivalenți de apă, urmată de izolarea formei cristaline E de alendronat de sodiu.
De asemenea, invenția descrie un procedeu de preparare a formei F de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea acidului alendronic aflat într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu 5 până la 8 echivalenți de apă în cazul formei anhidre de acid alendronic și cu 3 până la 20 de echivalenți de apă în cazul formei monohidratate, urmată de izolarea formei cristaline F de alendronat de sodiu.
RO 122854 Β1 în continuare, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei monohidratate de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea acidului alendronic aflat într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei monohidratate de alendronat de sodiu.
într-o variantă, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei monohidratate de alendronat de sodiu, care constă în tratarea acidului alendronic aflat într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei monohidratate de alendronat de sodiu.
în continuare, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei G de alendronat de sodiu, care constă în tratarea acidului alendronic aflat într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei cristaline G de alendronat de sodiu.
Forma G de alendronat de sodiu se prepară în mod caracteristic în următoarele condiții, și nu numai:
| Forma acidului alendronic utilizat ca materie primă | Solvent | Intervalul preferat de echivalenți de apă | Intervalul de echivalenți de apă |
| Monohidrat | Metanol | 20-200 | 40-175 |
| Monohidrat | Etanol | 15-100 | 20-80 |
| Monohidrat | Izopropanol | 5-40 | 10-20 |
| Anhidru | Metanol | 50-125 | 80-100 |
| Anhidru | Etanol | 15-40 | 25-35 |
Invenția se referă în continuare la un procedeu de preparare a formei G de alendro- 25 nat de sodiu, care cuprinde tratarea uneia sau mai multor forme cristaline de alendronat de sodiu selectate din grupul format din forma B, forma C, forma D, forma E, forma F și forma 27
H, într-o soluție de alcanol inferior, preferabil etanol, cu 20 - 40 de echivalenți de apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei cristaline G de alendronat de sodiu. 29 Invenția se referă în continuare la un procedeu de preparare a formei G de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea trihidratului de alendronat monosodic, într-o 31 soluție de alcanol inferior, preferabil etanol, cu 25 - 35 de echivalenți de apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei cristaline G de alendronat de sodiu. 33
Invenția se referă în continuare la un procedeu de preparare a formei G de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea uneia sau mai multor forme de săruri de alendronat de 35 sodiu, preferabil selectate din grupul format din sare monosodică, sare disodică, sare trisodică și sare tetrasodică într-o soluție de alcanol inferior, preferabil etanol, cu 20-40 de 37 echivalenți de apă, în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei cristaline G de alendronat de sodiu. în cazul în care sarea sodică folosită ca materie primă este superioară 39 sării monosodice (de exemplu sare disodică, trisodică, tetrasodică), este necesară adăugarea unui acid, preferabil acid alendronic, pentru menținerea pH-ului la o valoare în jur de 4,4. 41
Invenția se referă și la un procedeu de preparare a formei H de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea acidului alendronic aflat în formă anhidră sau monohidratată într-o 43 soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu 25 până la 35 echivalenți de apă în condițiile descrise mai sus, urmată de izolarea formei cristaline H de alendronat 45 de sodiu.
RO 122854 Β1 în continuare, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei B de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea acidului alendronic aflat în formă monohidratată într-o soluție de alcanol inferior, cu un echivalent de bază sodică și cu 0 până la 4 echivalenți de apă, urmată de obținerea formei cristaline B de alendronat de sodiu.
în continuare, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei dihidratate de alendronat de sodiu, care constă în tratarea trihidratului cristalin de alendronat de sodiu cu o cantitate eficientă de agent de uscare, urmată de izolarea formei cristaline dihidratate de alendronat de sodiu.
într-o altă variantă, invenția se referă la un procedeu de preparare a formei monohidratate de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea trihidratului cristalin de alendronat de sodiu cu o cantitate suficientă de agent de uscare, urmată de izolarea formei cristaline monohidratate de alendronat de sodiu.
într-o variantă preferată, invenția descrie un procedeu de preparare a formei monohidratate de alendronat de sodiu, care cuprinde tratarea formei cristaline dihidratate de alendronat de sodiu cu o cantitate eficientă de agent de uscare, urmată de izolarea formei cristaline monohidratate de alendronat de sodiu.
Un obiect al invenției îl reprezintă compoziția farmaceutică care conține alendronat de sodiu cu un conținut în apă de 1,3 până la 11,7% în cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic și un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
De asemenea, invenția se referă la o compoziție farmaceutică care conține alendronat de sodiu în forma B, D, E, F, G și/sau H în cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic și un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția descrie noi forme hidratate de alendronat de sodiu, care conțin apă în proporție de 1,3 până la 11,7%.
Invenția descrie de asemenea și noi forme cristaline de alendronat de sodiu, denumite formele B, D, E, F, G și H.
Termenul de conținut în apă se referă la apa pe care o conține conform metodei de pierdere prin uscare descrisă în Forumul farmacopeic, voi. 24, nr. 1, pagina 5438 (ian.-feb. 1998). Conținutul în apă se calculează pe baza procentului în greutate care se pierde prin uscare. Pentru formele G și H, termenul de conținut în apă se referă la conținutul în apă bazat pe măsurători TGA și o analiză în trepte în intervalul de temperatură de aproximativ 25 - 215°C pentru forma G și 25 - 200’C pentru forma H.
Termenul de alcanol inferior se referă la alcanoli ce au 1 până la 4 atomi de carbon. Alcanolii inferiori preferați includ etanol, metanol și izopropanol.
Termenul echivalenți de apă semnifică echivalenți molari de apă.
Termenul echivalenți de bază sodică semnifică echivalenți molari de bază sodică.
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de monohidrat, atunci când se utilizează referitor la acidul alendronic, descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de 6,7%. Este de asemenea evident pentru specialiști că termenul anhidru, utilizat referitor la acidul alendronic, se referă la acidul alendronic care nu conține deloc apă.
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de monohidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 6,2%.
Este de asemenea evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de dihidratat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 11,7%.
RO 122854 Β1
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 1/4 hidrat 1 atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 1,6%. 3
Este de asemenea evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 1/3 hidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic 5 descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 2,1 %.
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de semihidrat 7 atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 3,2%. 9
Este de asemenea evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 2/3 hidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic 11 descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 4,2%.
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 3/4 hidrat 13 atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 4,7%. 15
Este de asemenea evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 5/4 hidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic 17 descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 7,6%.
Este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 4/3 hidrat 19 atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 8,1%. 21
Este de asemenea evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 3/2 hidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic 23 descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 9,1%.
în sfârșit, este evident pentru persoana de specialitate în domeniu că termenul de 25 trihidrat atunci când se utilizează referitor la sarea monosodică a acidului alendronic descrie o substanță cristalină cu un conținut în apă de aproximativ 16,6%. 27
Termenul de bază sodică se referă la hidroxidul de sodiu și la alcoxidul de sodiu al unui alcanol inferior. 29
Acidul alendronic se poate prepara prin metode bine cunoscute în domeniu. Ml Kabachnik și colaboratorii, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) dezvăluie o 31 reacție de preparare a acidului alendronic.
Acidul alendronic poate de asemenea să fie preparat prin procedeul descris în 33 brevetul US 4621077. Se va lua în considerare că atunci când acidul alendronic se recristalizează din apă ca în cazul procedeului de mai sus, se formează forma monohi- dratată. 35
Trihidratul de alendronat de sodiu se poate prepara prin procedeul descris în brevetul
US 4922007. 37
Forma monohidratată a acidului alendronic poate fi transformată în acid alendronic anhidru prin încălzire în etuvă vidată la 110-220°C, timp de 24 h, vidul fiind mai mic de 39 5 mm Hg.
în conformitate cu procedeul prezentei invenții, se adaugă acidul alendronic anhidru, 41 preparat prin oricare dintre metodele cunoscute, într-un alcanol inferior, preferabil în etanol, împreună cu o bază sodică, preferabil hidroxid de sodiu și cu o cantitate de apă variabilă în 43 funcție de forma cristalină de alendronat de sodiu dorită. Raportul molar al bazei sodice față de acidul alendronic este de 1:1. Persoana de specialitate în domeniu poate aprecia faptul 45 că un raport mai mare în favoarea NaOH conduce la formarea de săruri disodice și trisodice nedorite. Amestecul de reacție se fierbe la reflux, agitându-se puternic timp de aproximativ 47 h, până ce pH-ul fazei lichide rămâne constant (aproximativ pH 7). Se izolează apoi alendronatul de sodiu cristalin, preferabil prin filtrare după răcire la temperatura ambiantă, spălare cu etanol absolut, opțional spălare cu eter etilic absolut și uscare peste noapte în etuvă vidată la temperatura camerei și la o presiune de 10 până la 15 mm Hg. în acest caz, prin temperatura ambiantă se înțelege o temperatură cuprinsă între aproximativ 20 și aproximativ 25°C.
în conformitate cu aspectele acestei invenții, în cazul conversiei monohidratului de acid alendronic la alendronat de sodiu, se adaugă monohidratul de acid alendronic preparat prin orice metodă cunoscută, într-un alcanol, preferabil etanol, împreună cu o bază sodică, preferabil hidroxid de sodiu și cu cantitatea de apă dorită, cantitatea de apă depinde de forma cristalină dorită. Raportul molar al bazei sodice față de acidul alendronic este de 1:1. Amestecul de reacție se fierbe la reflux, agitându-se puternic timp de aproximativ 15 h, până ce pH-ul fazei lichide rămâne constant (aproximativpH 7). Se izolează apoi alendronatul de sodiu cristalin, preferabil prin filtrare după răcire la temperatura ambiantă, spălare cu etanol absolut, spălare cu eter absolut și uscare peste noapte în etuvă vidată la temperatura camerei și la o presiune de 10 până la 15 mm Hg.
în conformitate cu aspectele acestei invenții, în cazul conversiei trihidratului de alendronat de sodiu (forma C) la alendronat de sodiu dihidratat (forma C), se adaugă trihidrat de alendronat de sodiu preparat prin metode cunoscute în domeniu, într-un alcanol care nu conține absolut de loc apă, preferabil în etanol absolut. Se tratează acest amestec cu un agent de uscare, preferabil aducând amestecul la refluxîntr-un condensatorde reflux în care condensul format trece prin site moleculare de 3Â. Raportul în greutate al sitelor moleculare față de trihidratul de alendronat de sodiu este în mod preferabil de aproximativ 2:1, cel mai preferabil fiind raportul de 12:5. Se preferă refluxarea amestecului timp de 24 h cu agitare. Se izolează apoi alendronatul de sodiu dihidratat, preferabil prin filtrare după răcire la temperatura ambiantă, spălare cu eter absolut și uscare peste noapte în etuvă vidată la temperatura camerei și la o presiune de 10 până la 15 mm Hg.
în conformitate cu aspectele acestei invenții, în cazul conversiei trihidratului de alendronat de sodiu (forma C) la monohidrat de alendronat de sodiu (forma C), se adaugă alendronat de sodiu trihidrat preparat prin metode cunoscute în domeniu, într-un alcanol anhidru, preferabil în etanol absolut. Se tratează acest amestec cu un agent de uscare, preferabil aducând amestecul la refluxîntr-un condensatorde reflux în care condensul format trece prin site moleculare de 3Â. Atunci când o primă porțiune de site moleculare se consumă, se adaugă o nouă porție proaspătă de site moleculare. Raportul în greutate al sitelor moleculare față de trihidratul de alendronat de sodiu este în mod preferabil de aproximativ 2:1, cel mai preferabil fiind raportul de 12:5. Se preferă refluxarea amestecului timp de 24 h, cu agitare. Amestecul este lăsat să se răcească la temperatura camerei înainte de a fi reîncărcat cu o cantitate echivalentă de site moleculare. Se izolează apoi monohidratul de alendronat de sodiu, preferabil prin răcire la temperatura ambiantă, filtrare, spălare cu eter absolut și uscare peste noapte în etuvă vidată la temperatura camerei și la o presiune de 10 până la 15 mm Hg.
în conformitate cu prezenta invenție, noile forme cristaline de alendronat de sodiu și noile forme de hidrat de alendronat de sodiu pot fi preparate sub formă de compoziții farmaceutice care sunt utile în special la tratamentul resorbției osoase în cazul afecțiunilor osoase precum osteoporoza și boala Paget. Aceste compoziții pot conține una din noile forme cristaline și hidratate de alendronat de sodiu, împreună cu materiale de suport și/sau excipienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
RO 122854 Β1
De exemplu, aceste compoziții pot fi preparate sub formă de medicamente care se 1 administrează pe cale orală, parenterală, rectală, transdermică, bucală sau nazală. Formele adecvate pentru administrarea orală sunt reprezentate de tablete, pilule comprimate sau cu 3 peliculă, drajeuri, cașete, capsule dure sau din gelatină, tablete pentru administrare sublinguală, siropuri și suspensii; pentru administrarea parenterală invenția prevede ampule sau 5 fiole care conțin o soluție sau emulsie apoasă sau nonapoasă; pentru administrarea rectală, se prepară supozitoare cu un purtător hidrofil sau hidrofob; iar pentru aplicații locale se utili- 7 zează unguente sau formulări cu aerosoli cunoscute în domeniu; pentru administrare transdermică, se utilizează sisteme adecvate de eliberare a substanței medicamentoase, cunos- 9 cute în domeniu; iar în cazul administrării intranazale, se utilizează sisteme adecvate de eliberare a substanței medicamentoase sub formă de aerosoli, cunoscute în domeniu. 11
Profilurile difracției în raze X a pulberii se obțin prin metode cunoscute în domeniu, utilizând un difractometru cu raze X pentru pulberi de tip Philips, Goniometru model 1050/70, 13 cu o viteză de scanare de 2” pe minut.
Curbele termogravimetrice se obțin prin metode cunoscute în domeniu, utilizând un 15 termogravimetru MettlerTG 50. Greutatea probelor a fost de aproximativ 10 mg. Intervalul de temperatură a fost de la 25 până la cel puțin 200’C, la o viteză de 10°C pe minut. Probele 17 au fost tratate cu azot în fază gazoasă la o viteză a fluxului de 40 ml/min. S-au utilizat creuzete de aluminiu standard de 150 ml. 19
Spectrele în infraroșu se obțin de asemenea prin metode cunoscute în domeniu, cu ajutorul unui spectrometru Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000. Probele se analizează în 21 tifoane Nujol. Spectrele se obțin la o rezoluție de 4 cm’1 și la 16 explorări fiecare.
Analiza absorbției atomice se face de asemenea prin metode cunoscute în domeniu, 23 cu ajutorul unui instrument de măsurare a absorbției atomice în flacără Perkin Elmer 5000. Conținutul de sodiu se determină față de soluții standard obținute de la Merck și Aldrich. 25
Invenția este ilustrată prin 12 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1-8. 27
Exemplul 1. Prepararea acidului alendronic monohidrat
Se cristalizează acidul alendronic din apă pentru a se obține acid alendronic mono- 29 hidrat. Acidul alendronic monohidrat rezultat se usucă la 50°C la o presiune de 10 mm Hg timp de 15 h, obținându-se acid alendronic monohidrat uscat care conține 6,9% apă. 31
Exemplul 2. Prepararea acidului alendronic anhidru
Se usucă în continuare acidul alendronic monohidrat de la exemplul 1 la 110-120’C 33 în vid de 1 mm Hg timp de 4 h, obținându-se acid alendronic anhidru. Conținutul acestuia în apă este de 0,3% în greutate. 35
Exemplul 3. Prepararea alendronatului de sodiu din acid alendronic anhidru
La un balon cu capacitate de 250 ml se atașează un agitator mecanic, un termometru 37 și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 41,1 ml, de soluție de hidroxid de sodiu în etanol (0,49N 20,1 mmol), 8,9 ml de etanol, apă în cantitate de 0 până la 40 de echivalenți 39 molari în conformitate cu forma cristalină dorită, și 5 g (20,1 mmoli) de acid alendronic anhidru. Amestecul de reacție se fierbe, agitându-se puternic timp de aproximativ 15 h, până 41 ce pH-ul fazei lichide rămâne constant (aproximativpH 7). După răcirea amestecului de reacție la temperatura camarei, se filtrează substanța solidă, se spală cu etanol absolut și se 43 usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se
96-99% alendronat de sodiu având următoarele forme cristaline: forma cristalină D, când se 45 utilizează 0-4 (preferabil 0-2) echivalenți molari de apă; forma cristalină F, când se utilizează
RO 122854 Β1
5-8 (preferabil 6-7) echivalenți molari de apă; forma cristalină E, când se utilizează 9-15 (preferabil 12) echivalenți molari de apă; și forma cristalină G, când se utilizează 15-40 (prefe3 rabil 25-35) echivalenți molari de apă. Sarea monosodică este confirmată prin absorbție atomică și prin măsurarea pH-ului unei soluții apoase de sare 0,5% (pH aproximativ 4,4).
Exemplul 4. Prepararea alendronatului de sodiu din acid alendronic monohidrat
La un balon cu capacitate de 250 ml se atașează un agitator mecanic, un termometru 7 și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 38,2 ml, dintr-o soluție de hidroxid de sodiu în etanol (0,49N 18,7 mmol), 4,8 ml de etanol, apă în cantitate de 0 până la 100 de 9 echivalenți molari în conformitate cu forma cristalină dorită, și 5 g (18,7 mmol) acid alendronic monohidrat. Amestecul de reacție se fierbe, agitându-se puternic timp de aproape 15 h, 11 până ce se ajunge la un pH stabil al fazei lichide (aproximativ pH 7). După răcirea amestecului de reacție la temperatura ambiantă, se filtrează precipitatul, se spală cu etanol 13 absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se 96-99% alendronat de sodiu având următoarele forme cristaline: forma 15 cristalină B, când se utilizează 0-4 (preferabil 0-2) echivalenți molari de apă; forma cristalină F, când se utilizează 3-5 echivalenți molari de apă; forma cristalină E, când se utilizează 17 11-13 (preferabil 12) echivalenți molari de apă; și forma cristalină G, când se utilizează
15-100 (preferabil 20-80) echivalenți molari de apă.
Sarea monosodică este confirmată prin absorbție atomică și prin măsurarea pH-ului unei soluții apoase de sare 0,5% (pH aproximativ 4,4).
Conținutul în apă se determină cu ajutorul tehnicii TGA, încălzind proba la 230°C și calculând treapta abruptă de pierdere a apei prin uscare, care are loc la o temperatură mai 23 mare de 150“C.
Exemplul 5. Prepararea alendronatului de sodiu dihidrat
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic tip bară, o pâlnie de extracție Soxhlet (care operează cu un volum de 150 ml) în care se introduc site 27 moleculare de 3 Â (60 g) și un condensator de reflux conectat la un tub de uscare ce conține site moleculare de 3 Â. Se introduce în balon alendronat de sodiu trihidrat (25 g) și etanol absolut (450 ml, apă < 0,1% în volume). Se fierbe amestecul agitându-se timp de 24 h. După răcire la temperatura ambiantă, se filtrează produsul solid, se spală cu eter etilic absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se alendronat de sodiu dihidrat.
Exemplul 6. Prepararea alendronatului de sodiu monohidrat
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic tip bară, o 35 pâlnie de extracție Soxhlet (cu un volum de lucru de 150 ml) în care se introduc 60 g site moleculare de 3 A și un condensator de reflux conectat la un tub de uscare ce conține site 37 moleculare de 3 Â. Se introduc în balon 25 g alendronat de sodiu trihidrat și 450 ml etanol absolut (apă < 0,1% în volume). Se fierbe amestecul agitându-se timp de 24 h. După răcire 39 la temperatura ambiantă, sitele moleculare uzate se înlocuiesc cu o nouă porție de 60 g site moleculare de 3 A și se continuă refluxarea timp de încă 24 h. După răcire la temperatura 41 ambiantă, se filtrează produsul solid, se spală cu eter etilic absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se alendronat de sodiu 43 monohidrat.
Exemplul 7. Prepararea formei G de alendronat de sodiu din acid alendronic 45 monohidrat
Prepararea soluției etanolice groase de hidroxid de sodiu:
Se amestecă 250 ml etanol absolut și 59 ml (35 x 0,094 moli) apă. Se dizolvă 3,8 g hidroxid de sodiu (analiză 99%, 0,094 mol) în 45 ml din această soluție apoasă de etanol.
Restul de soluție apoasă de etanol se utilizează la prepararea unei suspensii de monohidrat de acid alendronic.
RO 122854 Β1
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic, un termometru 1 și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 25 g (0,094 moli) monohidrat de acid alendronic și cu soluție apoasă de etanol. Se încălzește amestecul la fierbere, sub agitare. 3 Se adaugă soluția etanolică apoasă de hidroxid de sodiu, picătură cu picătură, în suspensia de acid alendronic monohidrat în soluție apoasă de etanol, timp de 3 h la reflux, sub agitare 5 puternică. Se agită apoi amestecul la reflux timp de încă 15 h. Se răcește amestecul la temperatura camerei, sub agitare. Se filtrează solidul, se spală cu etanol absolut, apoi cu eter 7 etilic absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se 26,2 g de alendronat de sodiu, având forma cristalină G. 9
Exemplul 8. Prepararea formei G de alendronat de sodiu din acid alendronic monohidrat 11
Prepararea soluției etanolice apoase de hidroxid de sodiu:
Se amestecă 250 ml etanol absolut și 59 ml (35 x 0,094 moli) apă. Se dizolvă 3,8 g 13 hidroxid de sodiu (analiză 99%, 0,094 moli) în 45 ml din această soluție apoasă de etanol. Restul de soluție apoasă de etanol se utilizează la prepararea unei suspensii de monohidrat 15 de acid alendronic.
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic, un termometru 17 și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 25 g (0,094 moli) monohidrat de acid alendronic și cu soluție apoasă de etanol. Se încălzește amestecul la fierbere, sub agitare. 19 Se adaugă soluția etanolică apoasă de hidroxid de sodiu, picătură cu picătură, în suspensia de monohidrat de acid alendronic în soluție apoasă de etanol, timp de 3 h la reflux, sub 21 agitare puternică. Se agită apoi amestecul la reflux timp de încă 15 h. Se răcește amestecul la temperatura camerei, agitându-se. Se filtrează solidul, se spală cu etanol absolut și se 23 usucă peste noapte într-un etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se
26,2 g de alendronat de sodiu, având forma cristalină G. 25
Exemplul 9. Prepararea formei G de alendronat de sodiu din acid alendronic monohidrat 27
Prepararea soluției etanolice apoase de hidroxid de sodiu:
Se amestecă 250 ml etanol absolut și 59 ml (35 x 0,094 moli) apă. Se dizolvă 3,8 g 29 hidroxid de sodiu (analiză 99%, 0,094 moli) în 45 ml din această soluție apoasă de etanol. Restul de soluție apoasă de etanol se utilizează la prepararea unei suspensii de acid 31 alendronic monohidrat.
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic, un termometru 33 și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 25 g (0,094 moli) acid alendronic monohidrat și cu soluție apoasă de etanol. Se încălzește amestecul la fierbere, sub agitare. Se 35 adaugă soluția etanolică apoasă de hidroxid de sodiu, picătură cu picătură, în suspensia de acid alendronic monohidrat în soluție apoasă de etanol, timp de 3 h la reflux, sub agitare 37 puternică. Amestecul se menține sub agitare la reflux timp de încă 15 h. Se răcește amestecul la temperatura camerei, continuând agitarea. Se filtrează solidul, se spală cu etanol 39 absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, 40-50‘C), obținându-se
26,2 g de alendronat de sodiu, având forma cristalină G. 41
Exemplul 10. Prepararea formei G de alendronat de sodiu din acid alendronic monohidrat 43
Prepararea soluției etanolice de hidroxid de sodiu:
Se amestecă 250 ml etanol absolut și 59 ml (35 x 0,094 moli) apă. Se dizolvă hidroxid 45 de sodiu (3,8 g, analiză 99%, 0,094 moli) în 45 ml din această soluție apoasă de etanol.
Restul de soluție apoasă de etanol se utilizează la prepararea unei suspensii de acid 47 alendronic monohidrat.
RO 122854 Β1
La un balon cu capacitate de un litru se atașează un agitator mecanic, un termometru și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 25 g (0,094 moli) acid alendronic monohidrat și cu soluție apoasă de etanol. Se încălzește amestecul la fierbere, sub agitare. Se adaugă soluția etanolică apoasă de hidroxid de sodiu, picătură cu picătură, în suspensia de acid alendronic monohidrat în soluție apoasă de etanol, timp de 3 h la reflux, sub agitare puternică. Se agită apoi amestecul la reflux timp de încă 15 h. Se răcește amestecul la temperatura camerei, continuând agitarea. Se filtrează solidul, se spală cu etanol absolut, apoi cu eter etilic absolut și se usucă peste noapte într-un etuvă vidată (10-15 mm Hg, 40-50°C), obținându-se 26,2 g de alendronat de sodiu, având forma cristalină G.
Exemplul 11. Prepararea formei G de alendronat de sodiu din acid alendronic trihidrat
Se fierbe la reflux, sub agitare timp de 15 h, o suspensie de 1,0 g (3,08 mmoli) alendronat de sodiu trihidrat în soluție apoasă de etanol (10 ml de etanol + 1,9 ml de apă). După răcire la temperatura ambiantă se filtrează solidul, se spală cu etanol absolut și cu eter, se usucă peste noapte într-un etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se 0,9 g de alendronat de sodiu, conținând forma cristalină G.
Exemplul 12. Prepararea formei H de alendronat de sodiu din acid alendronic monohidrat
Prepararea soluției etanolice apoase de hidroxid de sodiu:
Se amestecă 50 ml etanol absolut și 6,7 ml (20 x 0,019 moli) apă. Se dizolvă 0,76 g hidroxid de sodiu (analiză 99%, 0,019 moli) în 8,5 ml din această soluție apoasă de etanol. Restul de soluție apoasă de etanol se utilizează la prepararea unei suspensii de monohidrat de acid alendronic.
La un balon cu capacitate de 250 ml se atașează un agitator mecanic, un termometru, o pâlnie de picurare și un condensator de reflux. Se încarcă balonul cu 5 g (0,019 moli) acid alendronic monohidrat și cu soluție apoasă de etanol. Se adaugă soluția etanolică apoasă de hidroxid de sodiu, picătură cu picătură, în suspensia de acid alendronic monohidrat în soluție apoasă de etanol, timp de 15 min, la reflux, sub agitare puternică. Amestecul se menține la reflux timp de încă 15 h. Se răcește apoi amestecul la temperatura camerei, sub agitare. Se filtrează solidul, se spală cu etanol absolut, apoi cu eter etilic absolut și se usucă peste noapte într-o etuvă vidată (10-15 mm Hg, temperatura ambiantă), obținându-se
5,2 g de alendronat de sodiu, având forma cristalină H.
Deși au fost descrise în prezenta invenție câteva din variantele preferate ale acestei invenții, este evident că persoanele de specialitate în domeniu cărora li se adresează această invenție vor lua în considerare și alte modificări ale exemplelor descrise, fără a se îndepărta de la obiectul și esența invenției. Prin urmare, invenția este limitată doar în sensul revendicărilor anexate și de legile în vigoare.
Claims (13)
1-bifosfonic este anhidru.
1 14. Procedeu conform revendicării 4, în care acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,
1-bifosfonic este monohidrat.43
1. Sare monosodică a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic, caracteri-3 zată prin aceea că are un conținut de apă cuprins între 5,1 și 7%.
2. Alendronat monosodic monohidrat cristalin conform revendicării 1.5
3 15. Compoziție farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus definit în oricare dintre revendicările 1 până la 3.
3, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:33
a) tratarea sării tetrasodicea acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonicîntr-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 3 echivalenți de acid 35 alendronic; și
b) izolarea compusului respectiv.37
3, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:27
a) tratarea sării trisodice a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 2 echivalenți de acid 29 alendronic; și
b) izolarea compusului respectiv.31
3, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:21
a) tratarea sării disodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă și 1 echivalent de acid 23 alendronic; și
b) izolarea compusului respectiv.25
3, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:
a) tratarea sării monosodice a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic 17 într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon cu 20-40 echivalenți de apă; și
b) izolarea compusului respectiv.19
3, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:
a) reacția unui echivalent de acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1, 1-bifosfonic cu un 11 echivalent de bază sodică într-un alcanol cu 1 până la 4 atomi de carbon, cuprinzând 5 până la 200 echivalenți apă; și 13
b) izolarea compusului respectiv.
3. Alendronat monosodic monohidrat cristalin, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că prezintă vârfuri ale difracției cu raze X în pulbere, având următoarele valori 7 28: 12,7 + 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2,17,6± 0,2, 24,8 ± 0,2 și 25,5 ± 0,2.
4. Procedeu de preparare a compusului definit în oricare din revendicările de la 1 la 9
5 16. Utilizare a compoziției farmaceutice conform revendicării 15, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea și/sau prevenirea pierderii osoase la un pacient.
5. Procedeu de preparare a compusului definit în oricare din revendicările de la 1 la 15
6. Procedeu de preparare a compusului definit în oricare din revendicările de la 1 la
7 17. Procedeu pentru prepararea unui compus definit în revendicarea 1, care cuprinde următoarele etape:
7. Procedeu de preparare a compusului definit în oricare din revendicările de la 1 la
8. Procedeu de preparare a compusului definit în oricare din revendicările de la 1 la
9 a) reacția unui echivalent de acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1, 1-bifosfonic cu un echivalent de bază sodică într-un solvent organic apos selectat din grupul constând din 11 acetonă, DMSO, DMF, acetonitril, alcooli, polialcooli, eteri polialcoolici, piridină, sulfolan, N-metil pirolidonă și dioxan și
9. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 5 la 8, în care alcanolul cu 1 până la 4 atomi de carbon din etapa a) este etanol.39
10. Procedeu conform revendicării 5, în care sarea de sodiu a acidului 4-amino-1- hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic este sarea monosodică trihidrat.41
11. Procedeu conform revendicării 4, în care acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,
12. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 4 la 8, în care alcanolul inferior este selectat din grupul constând din metanol, etanol și izopropanol.45
13. Procedeu conform revendicării 4, în care baza sodică este selectată din grupul constând din hidroxid de sodiu, metoxid de sodiu și etoxid de sodiu.47
RO 122854 Β1
13 b) izolarea compusului respectiv.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9831398P | 1998-08-27 | 1998-08-27 | |
| US12974399P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
| US14446199P | 1999-07-19 | 1999-07-19 | |
| PCT/US1999/019838 WO2000012517A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122854B1 true RO122854B1 (ro) | 2010-03-30 |
Family
ID=27378576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200100219A RO122854B1 (ro) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Alendronat de sodiu hidrat, procedeu de obţinere şi compoziţie farmaceutică |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6281381B1 (ro) |
| EP (1) | EP1107974B1 (ro) |
| JP (2) | JP2002523514A (ro) |
| KR (2) | KR20010079701A (ro) |
| AT (1) | ATE334993T1 (ro) |
| AU (1) | AU5698899A (ro) |
| BG (1) | BG65329B1 (ro) |
| BR (1) | BR9913472A (ro) |
| CA (1) | CA2341459A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ2001629A3 (ro) |
| DE (1) | DE69932620T2 (ro) |
| DK (1) | DK1107974T3 (ro) |
| EA (1) | EA002739B1 (ro) |
| EE (1) | EE04552B1 (ro) |
| ES (1) | ES2270613T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20010129A2 (ro) |
| HU (1) | HUP0203078A3 (ro) |
| IL (1) | IL141423A (ro) |
| IS (1) | IS5864A (ro) |
| LT (1) | LT4888B (ro) |
| LV (1) | LV12720B (ro) |
| NO (1) | NO20010957L (ro) |
| NZ (1) | NZ510682A (ro) |
| PL (1) | PL346347A1 (ro) |
| PT (1) | PT1107974E (ro) |
| RO (1) | RO122854B1 (ro) |
| SI (1) | SI20581B (ro) |
| SK (1) | SK2482001A3 (ro) |
| WO (1) | WO2000012517A1 (ro) |
| YU (1) | YU14701A (ro) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60235085D1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-03-04 | Univ Paris Xiii | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| NZ534104A (en) * | 2001-12-24 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material |
| ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
| WO2003086415A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
| US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| HUE059143T2 (hu) | 2004-05-24 | 2022-10-28 | Theramex Hq Uk Ltd | Kelátképzõ szert tartalmazó enterális szilárd orális biszfoszfonát dózisforma |
| CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| AU2005302500B2 (en) * | 2004-10-29 | 2008-11-27 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
| AU2007318132B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-11-08 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and use therewith |
| ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
| US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| US8629178B2 (en) * | 2009-11-03 | 2014-01-14 | Li Liu | Sodium tanshinone IIA sulfonate hydrate and preparation method and use thereof |
| AU2014348523B2 (en) | 2013-11-15 | 2019-01-03 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| AU6148396A (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-24 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
| US5849726A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-15 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
-
1999
- 1999-08-27 SK SK248-2001A patent/SK2482001A3/sk unknown
- 1999-08-27 EP EP99944004A patent/EP1107974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 WO PCT/US1999/019838 patent/WO2000012517A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 PT PT99944004T patent/PT1107974E/pt unknown
- 1999-08-27 AU AU56988/99A patent/AU5698899A/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 JP JP2000567539A patent/JP2002523514A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-27 RO ROA200100219A patent/RO122854B1/ro unknown
- 1999-08-27 SI SI9920070A patent/SI20581B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 HU HU0203078A patent/HUP0203078A3/hu unknown
- 1999-08-27 DE DE69932620T patent/DE69932620T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CA CA002341459A patent/CA2341459A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-27 IL IL14142399A patent/IL141423A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 YU YU14701A patent/YU14701A/sh unknown
- 1999-08-27 KR KR1020017002535A patent/KR20010079701A/ko active Search and Examination
- 1999-08-27 BR BR9913472-1A patent/BR9913472A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 DK DK99944004T patent/DK1107974T3/da active
- 1999-08-27 CZ CZ2001629A patent/CZ2001629A3/cs unknown
- 1999-08-27 EE EEP200100126A patent/EE04552B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 KR KR1020077004456A patent/KR20070034132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 US US09/384,145 patent/US6281381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 NZ NZ510682A patent/NZ510682A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 ES ES99944004T patent/ES2270613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EA EA200100184A patent/EA002739B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PL PL99346347A patent/PL346347A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 AT AT99944004T patent/ATE334993T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 HR HR20010129A patent/HRP20010129A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 LT LT2001016A patent/LT4888B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 BG BG105292A patent/BG65329B1/bg unknown
- 2001-02-26 IS IS5864A patent/IS5864A/is unknown
- 2001-02-26 NO NO20010957A patent/NO20010957L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 LV LVP-01-26A patent/LV12720B/en unknown
- 2001-07-03 US US09/898,756 patent/US6696601B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035788A patent/JP2009143955A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO122854B1 (ro) | Alendronat de sodiu hidrat, procedeu de obţinere şi compoziţie farmaceutică | |
| AU2006278951B2 (en) | A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it | |
| JP2007522172A (ja) | リン酸ロシグリタゾン及び多形体形態 | |
| EP1436303B1 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| KR20110066197A (ko) | 스트론튬 라넬레이트의 무수물 및 수화물 형태 | |
| EP1723157B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
| KR20070045101A (ko) | 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN1639130B (zh) | 制备稠合咪唑化合物的方法、稳定形式的里福马斯基试剂及其制备方法 | |
| JPS601310B2 (ja) | イミダゾリン化合物の製法 | |
| US6963008B2 (en) | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2004202301B2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA01002017A (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2007026379A2 (en) | Novel crystalline forms of risedronate monosodium | |
| JP2003516369A (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CZ297262B6 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
| CZ2004924A3 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové | |
| EP2794560A1 (en) | New crystal salts of zofenopril, process for obtaining them and their use in therapy |