RO120816B1 - COMPOZIŢIE FARMACEUTICĂ PE BAZĂ DE INHIBITOR DE ACIL-CoA COLESTEROL O-ACIL-TRANSFERAZEI ŞI INHIBITOR AL REDUCTAZEI HMG-CoA şi UTILIZAREA ACESTEIA - Google Patents

COMPOZIŢIE FARMACEUTICĂ PE BAZĂ DE INHIBITOR DE ACIL-CoA COLESTEROL O-ACIL-TRANSFERAZEI ŞI INHIBITOR AL REDUCTAZEI HMG-CoA şi UTILIZAREA ACESTEIA Download PDF

Info

Publication number
RO120816B1
RO120816B1 RO98-00919A RO9800919A RO120816B1 RO 120816 B1 RO120816 B1 RO 120816B1 RO 9800919 A RO9800919 A RO 9800919A RO 120816 B1 RO120816 B1 RO 120816B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
hmg
inhibitor
cholesterol
Prior art date
Application number
RO98-00919A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas M.A. Bocan
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21719566&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO120816(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of RO120816B1 publication Critical patent/RO120816B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică pe bază de inhibitor al acil-CoA colesterol O-aciltransferazei şi inhibitor al reductazei HMG-CoA, şila utilizarea acesteia. Compoziţia conform invenţiei este constituită din 5...70% în greutate ingredient activ, reprezentat de un inhibitor al acilCoA colesterol O-aciltransferazei şi un inhibitor alreductazei HMG-CoA, ca şi un purtător acceptabil farmaceutic, şi condiţionată sub formă de pulberi,tablete, caşete sau capsule. Compoziţia se utilizează în reglarea concentraţiei lipidelor la un mamifer, în restabilirea activităţilor endogene dependente de endoteliul vascular, selectate dintre prevenirea coagulării trombocitelor, scăderea proprietăţilor de aderenţă ale pereţilor vasculari, inducerea vasodilataţiei pentru modularea tonusului vascular şi fluxului sanguin, în prevenirea şi/sau tratarea bolilor asociate cu disfuncţii endoteliale,la prevenirea rupturii plăcii aterosclerotice, laprevenirea morţii ischemice subite.

Description

Invenția se referă la compoziție farmaceutică, pe bază de inhibitor al acil-coa colesterol O-aciltransferazei și inhibitor al reductazei HMG-CoA, și la utilizarea acesteia.
Se cunoaște tratamentul cu doze dintr-un inhibitor al reductazei HMG-CoA, cu scopul de a reduce colesterolul total și LDL, la pacienții care prezintă sindroame ischemice sau au riscul de a dezvolta sindroame ischemice. Acesta se face cu scopul de a restabili activitățile endogene dependente de endoteliul vascular, și anume răspunsurile vasodilatatoare care modulează tonusul vascular și fluxul sanguin, proprietățile antiaderente ale pereților vasculari, anticoagularea plachetelor sanguine, și altele (WO 95/13063).
Există dovezi obținute pe animale de experiență, care arată că se pot folosi, ca agenți anti-aterosclerotici eficienți, compuși care inhibă enzima, acil-coenzima A: colesterol aciltransferază (ACAT). (Curr. Med. Chem., 1994; 1:204-225). Este bine stabilit faptul că atunci când majoritatea colesterolului plasmatic este transportat pe lipoproteine care conțin apolipoproteină B, ca de exemplu, lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C) și lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL-C), riscul coronaropatiilor la om este crescut (Circulation, 1990; 81:1721-1733). în schimb, nivelurile crescute de colesterol transportat în lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) au efect protector împotriva coronaropatiilor (Am. J. Med., 1977; 62:707-714). Prin urmare, un medicament care reduce nivelurile de LDL-C și VLDL-C cu caracter aterogen și crește nivelurile de HDL-C cu caracter protector, va determina un profil lipoproteic cu caracter aterogen diminuat și astfel au un efect benefic asupra bolii aterosclerotice și a complicațiilor acesteia. Acest efect benefic a fost demonstrat la om în studiul Helsinki Heart, cu reglatorul lipidic gemfibrozil, care a scăzut nivelul de LDL-C, a crescut nivelul de HDL-C și a redus incidența coronaropatiilor (N. Engl. J. Med., 1987; 317:1237-1245).
Am arătat acum, că o combinație de inhibitor ACAT cu inhibitor al reductazei HMGCoA, atunci când se administrează cu o dietă bogată în grăsimi, determină o reducere mai mare a cantității de lipoproteine care conțin apo-B, față de cazul în care aceste substanțe se administrează fiecare separat, și că de asemenea, se poate obține o normalizare a profilului lipoproteinelor plasmatice. Aceasta înseamnă că tratamentul cu combinația menționată determină un profil al lipoproteinelor plasmatice corespunzător unui risc scăzut de apariție a coronaropatiilor.
Am arătat, de asemenea, că o combinație de inhibitori ACAT cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA reduce îmbogățirea cu esteri colesterilici (CE), a leziunilor aterosclerotice preexistente, în aceeași măsură în care o face și inhibitorul reductazei HMG-CoA singur, dar leziunile aterosclerotice sunt din punct de vedere histologic mai puțin complicate. Aceasta înseamnă că leziunile sunt mai puțin predispuse să inducă infarct miocardic.
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică, care conține 5...70% în greutate ingredient activ, reprezentat de un inhibitor al acilCoA colesterol O-aciltransferazei și un inhibitor al reductazei HMG-CoA, ca și un purtător acceptabil farmaceutic, și este condiționată sub formă de pulberi, tablete, cașete sau capsule.
Compoziția se utilizează în reglarea concentrației lipidelor la un mamifer, în restabilirea activităților endogene dependente de endoteliul vascular, selectate dintre prevenirea coagulării trombocitelor, scăderea proprietăților de aderență ale pereților vasculari, inducerea vasodilatației pentru modularea tonusului vascular și a fluxului sanguin, în prevenirea și/sau tratarea bolilor asociate cu disfuncții endoteliale, la prevenirea rupturii plăcii aterosclerotice, la prevenirea morții ischemice subite.
RO 120816 Β1
Avantajul invenției este că se obține o compoziție cu o biodisponibilitate crescută. 1
Metoda de tratament, care se aplică cu această compoziție, cuprinde administrarea de inhibitor ACAT și inhibitor al reductazei HMG-CoA, la un pacient cu risc de apariție a 3 aterosclerozei sau cu ateroscleroză diagnosticată, restabilind astfel activitățile endogene dependente de endoteliul vascular, inclusiv îmbunătățind capacitatea normală de dilatație 5 a endoteliului. Această metodă poate fi utilizată pentru inducerea vasodilatației, modulând astfel, tonusul vascular și fluxul sanguin. Alte îmbunătățiri ale activităților dependente de 7 endoteliul vascular includ scăderea proprietăților de aderență ale pereților vasculari și scăderea capacității de coagulare a trombocitelor. Metoda se poate aplica la pacienți care 9 prezintă în mod curent simptome de ateroscleroză sau la cei care au riscul de a face diverse sindroame acute ischemice, cum ar fi pacienții cu hipertensiune arterială, diabet sau hiper- 11 lipidemie, precum și la fumători.
Diversele sindroame ischemice acute, care pot fi tratate prin metoda prezentei in- 13 venții, includ angină pectorală, coronaropatie (CAD), hipertensiune, accidente vasculare cerebrale, atacuri ischemice tranzitorii, bronhopneumopatie cronică obstructivă, hipoxie pul- 15 monară cronică, hipertensiune pulmonară, hipertensiune renală cronică, boală renală cronică, complicații microvasculare ale diabetului și complicații vasculare ocluzive ale siclemiei. 17
Se poate selecta un inhibitor al reductazei HMG-CoA, pentru utilizare în cadrul noii metode, dintre atorvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin și rivastatin; de 19 preferat, atorvastatin, lovastatin sau simvastatin; cel mai preferat fiind atorvastatinul.
Inhibitorii reductazei HMG-CoA sunt cunoscuți ca agenți cu acțiune antihiper- 21 colesterolemică. Aceștia reduc biosinteza hepatică de colesterol, prin inhibarea enzimei HMG-CoA reductază, care catalizează prima etapă de limitare a ratei în biosinteza coleste- 23 rolului, conversia hidroximetilglutaratului în mevalonat. Inhibitori cunoscuți ai reductazei HMG-CoA includ atorvastatin, MEVACORIR (lovastatin), ZOCOR(R) (simvastatin), 25 PRAVACHOL(R) (pravastatin), LESCOL(R) (fluvastatin) și rivastatin.
RO 120816 Β1
Lovaatatin
Pravastatin Fluvaatatin
Dozele de inhibitor al reductazei HMG-CoA, studiate pentru utilizarea în această invenție, sunt de aproximativ 5 până la 80 mg pe zi, de preferat, date în doză unică sau doze divizate.
De preferat, pacientul va urma o dietă hipolipemiantă prudentă în timpul tratamentului cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA.
Terapia hipolipemiantă cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA normalizează funcția vasculară la pacienți cu hipercolesterolemie și/sau coronaropatie, fără necesitatea unei reduceri semnificative a leziunilor aterosclerotice. Microcirculația coronariană, care prezintă
RO 120816 Β1 răspunsuri dilatatoare dependente de endoteliul alterat în mod semnificativ, în prezența 1 hipercolesterolemiei și a aterosclerozei, dar care în mod obișnuit nu prezintă ateroame, este în măsură să prezinte o ameliorare evidentă, care demonstrează capacitatea terapiei hipoli- 3 pemiante de a opri evoluția și/sau de a iniția regresia aterosclerozei la nivelul arterelor epicardice umane. 5
Atorvastatinul este descris în brevetul US 5273995. Compuși înrudiți sunt descriși în
US 4681893.7
Lovastatinul și compușii înrudiți sunt descriși în US 4231938, simvastatinul și compușii înrudiți sunt descriși în US 4450171 și 4346227, pravastatinul și compușii înrudiți9 sunt descriși în US 4346227, iar fluvastatinul și compușii înrudiți sunt descriși în US 4739073, rivastatinul și compușii înrudiți sunt descriși în US 5177080 și 5006530.11
Compușii care inhibă în mod eficace enzimă acil-coenzimă A: colesterol aciltransferază (ACAT) previn absorbția intestinală a colesterolului alimentar în fluxul sanguin, sau 13 reabsorbția colesterolului care a fost în prealabil eliberat în intestin, în urma acțiunii proprii de reglare a organismului. Compușii inhibitori ACAT asigură tratamentul hipercolesterolemiei 15 și al aterosclerozei. Astfel de compuși includ, de exemplu, un compus cu formula I:
î I R1---X---Ș----N---c--- Y---R2 (I) 19 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, a acestuia, acest compus fiind caracterizat prin aceea că: 23
X și Y sunt selectați dintre oxigen, sulf și (CR’R)n, unde n este un număr dintre numerele de la 1 la 4, iar R' și R sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, 25 alchil, alcoxi, halogen, hidroxi, aciloxi, cicloalchil, fenil substituit în mod opțional, sau R' și R formează împreună un spirocicloalchil sau un carbonil; 27 cu condiția ca cel puțin unul dintre X și Y să fie (CR’R)n și cu condiția suplimentară, ca atunci când atât X, cât și Y sunt (CR'R)n, iar R' și R sunt 29 hidrogen și n este 1, R, și R2 sunt arii;
R este hidrogen, o catenă de alchil, liniară sau ramificată cu 1 până la 8 atomi31 de carbon, sau benzii;
R, și R2 sunt fiecare, în mod independent, selectați dintre (a) fenil sau fenoxi, fiecare33 dintre acestea fiind nesubstituite sau substituite cu 1 până la 5 substituenți selectați dintre35 fenil, o grupare alchil având de la 1 până la 6 atomi de carbon37 și care este liniară sau ramificată, o grupare alcoxi având de la 1 până la 6 atomi de carbon și care este liniară sau 39 ramificată;
fenoxi,41 hidroxi, fluor,43 clor, brom,45 nitro, trifluormetil,47
-COOH,
RO 120816 Β1
-COO alchil în care gruparea alchil are de la 1 până la 4 atomi de carbon și este liniară sau ramificată, (CH2)PNR3R4 unde p este zero sau 1 și fiecare dintre R3 și R4 este selectat dintre hidrogen sau o grupare alchil liniară sau ramificată, având 1 până la 4 atomi de carbon;
(b) 1 - sau 2 - naftil nesubstituit sau substituit cu de la 1 până la 3 substituenți selectați dintre fenil, o grupare alchil având de la 1 până la 6 atomi de carbon și care este liniară sau ramificată, o grupare alcoxi având de la 1 până la 6 atomi de carbon și care este liniară sau ramificată;
hidroxi, fenoxi, fluor, clor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH, ,
-COO alchil, unde gruparea alchil are de la 1 până la 4 atomi de carbon și este liniară sau ramificată,
-(CH2)p NR3R4 unde p, R3 și R4 au semnificațiile definite mai sus;
(c) arilalchil;
(d) un lanț liniar sau ramificat de alchil, având de la 1 până la 20 de atomi de carbon și care este saturat sau conține de la 1 până la 3 duble legături; sau (e) grupare adamantil sau o grupare cicloalchil în care fragmentul cicloalchil are de la 3 până la 6 atomi de carbon;
cu condițiile:
(i) când X este (CH2)n, Y este oxigen, iar R^ste un fenil substituit, atunci R2 este un fenil substituit;
(ii) când Y este oxigen, X este (CH2)n, R2 este fenil sau naftil, atunci Rt nu este un lanț de alchil liniar sau ramificat;
Ș' (iii) următorii compuși se exclud:
X Y R R: R2
ch2 0 H (CH2)2 ch3 Ph
ch2 0 H ch3 Ph
ch2 0 H i-Pr
Inhibitorul ACAT, utilizat în noua metodă, poate fi selectat dintre oricare compus eficace, în special, compuși cu formula I de mai sus, în special [[2, 4, 6-tris(metiletil)-fenil] acetil]-,2,6-bis[(1 -metiletil)fenil esterul acidului sulfamic; 2,6-bis(1-metiletil)fenil-[[2,6-bis(1metiletil)-fenil]sulfonii]carbamat monosodic; ester dodecilic al acidului N-(2,6-di-izopropil6
RO 120816 Β1 fenil)-2-fenil malonamic; N-[2,6-diizopropilfenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-2-fenil-acet-1 amidă; 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-docecanamidă; și monoclorhidratde N-[2,6-bis(1 metiletil)fenil]-N'-[[1-[4-(dimetil-amino) feniljciclopentiljmetil uree.3
Dozele de inhibitor ACAT, studiate pentru utilizare în această invenție, sunt de aproximativ 50 până la 1500 mg pe zi, de preferat, date în doză unică sau în doze divizate.5
Un inhibitor ACAT deosebit de folositor este 2,6-bis(1 -metiletil)fenil ([2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]sulfamat, descris în cererea de brevet US 08/223932, înregistrată în 13 aprilie 7 1994, și care este inclusă în prezenta invenție prin referință.
Alți inhibitori ACAT sunt2,6-bis-[1-metiletil)-fenil[[2,6-bis(1-metiletil)fenoxi]-sulfonil]- 9 carbamat monosodic; și compuși similari, descriși în brevetul US 5245068; ester dodecilic al acidului N-(2,6-diizopropil-fenil-malonamic; și compuși similari, descriși în US 5420339; 11
N-(2,6-diizopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-2-fenil acetamidă; și compuși similari, descriși în US 5366987 și 5441975 divizional; monoclorhidratde N-[2,6-bis(1-metiletil) fenil]- 13 N'-[[1-[4-(dimetilamino)fenil]ciclo-pentil]metil]uree, descris în US 5015644 și 2,2-dimetil-N(2,4l6-trimetoxifenil)docecanamidă și compuși similari, descriși în US 4716175. 15
Acțiunea de modificare a profilului lipidic și cea antiaterosclerotică a 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[2,4,6-tris( 1 -metiletil)fenil]acetil]sulfamat, a atorvastatinului și a combinației acestor 17 doi compuși a fost estimată pe iepuri, cu un model experimental de ateroscleroză, în care hipercolesterolemia în combinație cu denudarea endotelială cronică a arterei iliace și fe- 19 murale determină inițierea dezvoltării leziunii.
Modelul de ateroscleroză constă într-o fază de inducere a leziunii, care durează 21 cincisprezece săptămâni, urmată de o fază de opt săptămâni de intervenție medicamentoasă. O trăsătură principală a protocolului este faptul că după nouă săptămâni de dietă cu 23 0,5% colesterol (C), 3% alune (PNO), 3% ulei de nucă de cocos (CNO), nivelurile plasmatice de colesterol se normalizează prin alimentare cu o dietă cu 0% colesterol, 3% PNO, 3% 25
CNO, înainte de administrarea medicamentului. Animalele sunt alese la întâmplare, în funcție de nivelurile lor plasmatice medii de colesterol total, și li se administrează o dietă cu 0% C, 27 3% PNO, 3% CNO, fie singură, fie conținând și N-(2,6-diizopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2Htetrazol-5-il)-2-fenil-acetamidă în cantitate de 10 mg/kg, atorvastatin în cantitate de 5 mg/kg 29 sau N-[2,6-diizopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-2-fenil-acetamidă + atorvastatin în cantitate de 10 + 5 mg/kg, în cursul următoarelor 8 săptămâni. 31
Comparativ cu martorii hrăniți cu colesterol, dar netratați, nivelurile plasmatice ale colesterolului total au fost neschimbate în cazul tratamentului cu 2,6-bis(1 -metiletil) fenil 33 [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfamat, iar în cazul tratamentului cu atorvastatin și combinație de 2,6-bi s[ 1 -metiletil)-fenil((2,4,6-tris(1 -metileti I )fen i l]acetil]sulfamat + atorvastatin, nive- 35 lurile au fost reduse cu 43 și, respectiv, 67%. S-au remarcat și alterări semnificative ale distribuției lipoproteinelor plasmatice asociate cu modificările colesterolului plasmatic total. 2,6- 37 bis(1-metiletil)fenil[(2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfamatul a redus concentrația de VLDLcolesterol (VLDL-C) și a crescut concentrația de LDL-colesterol (LDL-C); atorvastatinul a 39 avut efect limitat; iar prin tratament combinat au fost reduse concentrațiile de VLDL-C și LDLC, în timp ce concentrația de HDL-colesterol a fost crescută. 41
Rezultatele sunt adunate în tabelul 1 de mai jos.
RO 120816 Β1
Tabelul 1
Distribuția lipoproteinelor exprimată procentual față de colesterolul plasmatic total
VLDL LDL HDL
Martor 16 60 24
2,6-bis(1-metiletil)-fenil-[(2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetiljsulfamat (10 g/kg) 5 73 22
Atorvastatin (5 mg/kg) 14 48 38
2,6-bis( 1 -metiletil)-fenil-[(2,4,6-tris(1 -metileti I )fen i I]acetiljsulfamat + Atorvastatin (10 + 5 mg/kg) 4 35 60
S-au analizat, de asemenea, și îmbogățirea în esteri colesterilici (CE) vasculari, incidența leziunilor aterosclerotice complexe, extinderea globală a aterosclerozei la nivelul aortei toracice și dimensiunea și structura leziunii aterosclerotice iliaco-femurale. 2,6-bis (1metiletil)fenil[[2,4,6-tris(1-metiletil)-fenil]acetil]sulfamatul nu a avut nici un efect asupra îmbogățirii cu CE a aortei toracice și a arterei iliaco-femurale, și nici asupra extinderii globale a leziunilor aterosclerotice la nivelul aortei toracice; totuși, incidența plăcilor fibroase complexe la nivelul arterei iliaco-femurale a fost redusă de la 50 la 14%. Atorvastatinul a redus îmbogățirea în CE la nivelul ambelor regiuni vasculare cu 27 față de 41 %, fără a modifica extinderea globală a leziunilortoracice și incidența plăcilor fibroase. 2,6 bis(1 -metiletil)fenil[[2,4,6-tris( 1 metiletil)-fenil]acetil]sulfamatul în combinație cu atorvastatin nu a avut nici un efect asupra îmbogățirii în CE a aortei toracice și asupra extinderii globale a leziunilor la nivelul aortei toracice; totuși, conținutul în CE la nivel iliaco-femural a fost redus cu 23%, iar incidența plăcilor fibroase a scăzut la 17%. Comparând datele față de momentul zero, și anume, înainte de administrarea medicamentului, atorvastatinul singur și în combinație cu 2,6-bis-( 1 metiletil)fenil[[2,4,6-tris( 1 -metiletil)-fenil]acetil]sulfamat a scăzut în mod semnificativ conținutul în monocite și macrofage de la nivelul leziunii, fără să modifice dimensiunea leziunii. 2,6-bis (1 -metiletil)fenil[[2, 4, 6-tris(î-metiletil)-fenil]acetil]sulfamatul singur nu a avut nici un efect asupra dimensiunii sau structurii leziunii de la nivelul arterei iliaco-femurale.
Prin urmare, este evident faptul că o combinație de N-(2,6-diizopropil-fenil)-2-(2dodecil-2H-tetrazol-5-il) -2-fenil-acetamidă și atorvastatin, administrată cu o dietă bogată în grăsimi, determină o reducere mai mare a lipoproteinelor plasmatice care conțin apo-B, decât administrarea fiecărei substanțe separat, și că se obține normalizarea distribuției lipoproteinelor plasmatice. Atorvastatinul nu numai că scade îmbogățirea în esteri colesterilici la nivel vascular, ci, de asemenea, scade îmbogățirea în lipide a leziunii aterosclerotice preexistente. 2,6-bis(1-metiletil)fenil[[2,4,6-tris(1-metiletil)-fenil]acetil]sulfamatul în combinație cu atorvastatin reduce îmbogățirea în CE a leziunilor aterosclerotice preexistente, în aceeași măsură în care o face și atorvastatinul singur, dar leziunile aterosclerotice sunt mai puțin complicate în ceea ce privește caracterul lor histologic.
Pentru prepararea compozițiilor farmaceutice conforme, materialele de suport, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, inerte, pot fi fie solide, fie lichide. Preparatele în formă solidă includ pulberi, tablete, granule dispersibile, capsule și cașete.
Un material de suport solid poate fi reprezentat de una sau mai multe substanțe, care pot, de asemenea, să acționeze ca diluanți, agenți aromatizanți, solubilizanți, lubrifianți, agenți de suspensie, agenți de legare sau agenți de dezintegrare a tabletei; poate fi, de asemenea, un material de încapsulare.
RO 120816 Β1 în pulberi, materialul de suport este reprezentat de un solid fin divizat, care se gă- 1 sește în amestec cu componentul activ, de asemenea, fin divizat. în tablete, componentul activ este amestecat cu materialul de suport care are proprietățile necesare de legare, în 3 proporții adecvate, și se compactează în forma și dimensiunea dorită.
Pulberile și tabletele conțin ingredient activ, de preferat, între aproximativ 5 și aproxi- 5 mativ 70% în greutate. Materiale de suport adecvate sunt bicarbonat de magneziu, stearat de magneziu, talc, lactoză, zahăr, pectină, dextrină, amidon, tragacant, metilceluloză, 7 carboximetilceluloză de sodiu, o ceară cu punct scăzut de topire, unt de cacao, și altele de acest gen. 9
Termenul de preparat are intenția de a include formularea compusului activ cu un material de încapsulare cu rol de suport, obținându-se o capsulă în care componentul activ 11 (cu sau fără alte materiale de suport) este înconjurat de un material de suport, care este astfel asociat cu el. într-un mod similar, sunt incluse și cașetele sau sistemele transdermice. 13 Se pot utiliza tablete, pulberi, cașete și capsule, sub formă de dozaj solidă, adecvată pentru administrarea orală. 15
Preparatele în formă lichidă includ soluții, suspensii sau emulsii adecvate pentru administrare orală. Soluțiile apoase pentru administrare orală pot fi preparate prin dizolvarea 17 compusului activ în apă și prin adăugare de aromatizanți, agenți coloranți, agenți de stabilizare și agenți de viscozitate adecvați, după cum se dorește. Suspensiile apoase pentru 19 utilizare orală pot fi preparate prin dispersia compusului activ fin, divizat în apă, împreună cu un material vâscos precum gume naturale sau sintetice, rășini, metilceluloză, carboximetil- 21 celuloză de sodiu și alți agenți de suspensie cunoscuți în domeniul formulărilor farmaceutice.
De preferat, preparatul farmaceutic se realizează într-o formă de dozaj unitară. într-o 23 astfel de formă, preparatul este divizat în doze unitare care conțin cantități adecvate de component activ. Forma de dozaj unitară poate fi un preparat ambalat, care conține cantități 25 discrete de preparat, de exemplu, tablete, capsule și pulberi, împachetate în fiole sau ampule. Forma de dozaj unitară poate fi de asemenea o capsulă, cașetă sau tabletă, sau 27 poate fi reprezentată de un număr adecvat din aceste forme împachetate.
Formele de dozaj sunt corespunzătoare cu domeniul medical, doctorul fiind 29 familiarizat cu astfel de factori precum numărul de forme administrate pe zi și alte considerații pertinente.31

Claims (9)

  1. Revendicări33
    1. Compoziție farmaceutică, pe bază de inhibitor al acil-CoA colesterol O-aciltransfe-35 razei și inhibitor al reductazei HMG-CoA, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
    5...70% în greutate ingredient activ, reprezentat de un inhibitor al acilCoA colesterol O- 37 aciltransferazei și un inhibitor al reductazei HMG-CoA, ca și un purtător acceptabil farmaceutic, și este condiționată sub formă de pulberi, tablete, cașete sau capsule. 39
  2. 2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că inhi- bitorul acil-CoA colesterol O-aciltransferazei este selectat dintre:41 esterul [(2,4,6-tris-1 -(metiletil)-fenil]acetil]-2,6-bis[(1 -metiletil)fenil al acidului sulfamic; 2,6-bis(1-metil-etil)fenil-[2,6-bis(1-metiletil)-fenil]sulfonil]carbamatmonosodic; esterul43 dodecilic al acidului N-(2,6-diizo-propil-fenil)-2-fenil malonamic;
    N-(2,6-diizopropil-fenil)-2-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-2-fenil-acetamidă;45
    2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-docecanamidă;
    și monoclorhidrat de N-(2,6-bis( 1 -meti leti I )feni l]-N'-[( 1 -[4-(dimetilamino)fenil]ciclopen-47 tiljmetil uree, iar inhibitorul reductazei HMG-CoA este selectat dintre rivastatin, lovastatin, 49 simvastatin, pravastatin, fluvastatin și atorvastatin.
    RO 120816 Β1
    1
  3. 3. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține esterul [(2,4,6-tris-1-(metiletil)-fenil]acetil]-2,6-bis[(1-metiletil)fenil al 3 acidului sulfamic și atorvastatin.
  4. 4. Utilizare a compoziției definite în revendicarea 1, în reglarea concentrației lipidelor
  5. 5 la un mamifer, în restabilirea activităților endogene dependente de endoteliul vascular, selectate dintre prevenirea coagulării trombocitelor, scăderea proprietăților de aderență ale
  6. 7 pereților vasculari, inducerea vasodilatației pentru modularea tonusului vascular și a fluxului sanguin, în prevenirea și/sau tratarea bolilor asociate cu disfuncții endoteliale, la prevenirea
  7. 9 rupturii plăcii aterosclerotice, la prevenirea morții ischemice subite.
    5. Utilizare conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că bolile asociate cu
  8. 11 disfuncții endoteliale sunt selectate dintre angină pectorală, coronaropatie, hipertensiune arterială, accidente vasculare cerebrale, atacuri ischemice tranzitorii, bronhopneumopatie
  9. 13 cronică obstructivă, boală pulmonară hipotoxică cronică, hipertensiune pulmonară, hipertensiune renală, boală renală cronică, complicații microvasculare ale diabetului, complicații 15 vasculare ocluzive ale siclemiei și infarcturi miocardice.
RO98-00919A 1995-11-02 1996-10-02 COMPOZIŢIE FARMACEUTICĂ PE BAZĂ DE INHIBITOR DE ACIL-CoA COLESTEROL O-ACIL-TRANSFERAZEI ŞI INHIBITOR AL REDUCTAZEI HMG-CoA şi UTILIZAREA ACESTEIA RO120816B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US615595P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/US1996/015854 WO1997016184A1 (en) 1995-11-02 1996-10-02 Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120816B1 true RO120816B1 (ro) 2006-08-30

Family

ID=21719566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00919A RO120816B1 (ro) 1995-11-02 1996-10-02 COMPOZIŢIE FARMACEUTICĂ PE BAZĂ DE INHIBITOR DE ACIL-CoA COLESTEROL O-ACIL-TRANSFERAZEI ŞI INHIBITOR AL REDUCTAZEI HMG-CoA şi UTILIZAREA ACESTEIA

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6124309A (ro)
EP (1) EP0858336B1 (ro)
JP (1) JPH11515025A (ro)
KR (2) KR100449604B1 (ro)
CN (2) CN1217656C (ro)
AR (1) AR004527A1 (ro)
AT (1) ATE348607T1 (ro)
AU (1) AU720853B2 (ro)
BG (1) BG64018B1 (ro)
BR (1) BR9611410A (ro)
CZ (1) CZ127198A3 (ro)
DE (1) DE69636783T2 (ro)
EA (1) EA000514B1 (ro)
ES (1) ES2279526T3 (ro)
GE (1) GEP20001898B (ro)
HK (1) HK1016509A1 (ro)
HU (1) HUP9901865A3 (ro)
IL (1) IL123902A (ro)
IS (1) IS4720A (ro)
NO (1) NO981961L (ro)
NZ (2) NZ512484A (ro)
PL (1) PL186714B1 (ro)
RO (1) RO120816B1 (ro)
SK (1) SK284142B6 (ro)
UA (1) UA46069C2 (ro)
WO (1) WO1997016184A1 (ro)
ZA (1) ZA969187B (ro)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
CN1217656C (zh) * 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物
SI1009400T1 (en) * 1997-08-29 2005-04-30 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
BR9815745A (pt) * 1998-03-17 2000-11-14 Warner Lambert Co Combinações de inibidor de metaloproteinase de matriz estatina
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
AP1708A (en) * 1998-09-30 2007-01-10 Warner Lambert Co Method for preventing or delaying catheter-based revascularization.
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
AU7717500A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
CA2382676A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-17 Warner-Lambert Company Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
AU2001282541B2 (en) * 2000-09-01 2004-06-24 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
MXPA03003020A (es) 2000-10-11 2003-07-14 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de cetona y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados.
JP2004531459A (ja) 2000-10-11 2004-10-14 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロールマネージメント用スルホキシドおよびビススルホキシド化合物ならびに組成物および関連する使用
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2002211666A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN1894195A (zh) 2000-10-11 2007-01-10 埃斯佩里安医疗公司 用于控制胆固醇以及相关用途的醚化合物以及组合物
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050107461A1 (en) * 2002-03-12 2005-05-19 Tian-Quan Cai Drug combination therapy
US20030236213A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Mimics of acyl coenzyme-A comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
US7335799B2 (en) 2003-01-23 2008-02-26 Esperion Therapeutics, Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN100438872C (zh) 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
EP1688140A1 (en) * 2003-11-17 2006-08-09 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Lipometabolism improver containing pine bark extract
CA2549995C (en) * 2003-12-24 2011-11-15 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2005235306B2 (en) * 2004-04-19 2008-08-21 Loma Linda University Composition and method of decreasing renal ischemic damage
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
BRPI0518229A (pt) * 2004-10-27 2008-11-04 Daiichi Sankyo Co Ltd composto de benzeno tendo 2 ou mais substituintes
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
SI2018153T1 (sl) 2006-04-26 2012-08-31 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Tekoči oralni sestavki
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN102424663B (zh) * 2010-12-03 2013-08-14 天津滨江药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
WO2013171100A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Joachim Hans Polyhydroxylated pentacyclic triterpene acids as hmg-coa reductase inhibitors
CA2978204A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
EP3986859A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of making bempedoic acid and compositions of the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
CZ14294A3 (en) 1991-07-23 1994-07-13 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof
AU5538794A (en) * 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
CN1217656C (zh) * 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN1217656C (zh) 2005-09-07
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
NO981961L (no) 1998-05-04
CN1201389A (zh) 1998-12-09
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
CN1679953A (zh) 2005-10-12
PL326365A1 (en) 1998-09-14
EA000514B1 (ru) 1999-10-28
US6124309A (en) 2000-09-26
AU720853B2 (en) 2000-06-15
IL123902A (en) 2003-01-12
HK1016509A1 (en) 1999-11-05
US6093719A (en) 2000-07-25
IS4720A (is) 1998-04-17
DE69636783D1 (de) 2007-02-01
ZA969187B (en) 1997-05-29
SK55798A3 (en) 1999-06-11
PL186714B1 (pl) 2004-02-27
NO981961D0 (no) 1998-04-30
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
IL123902A0 (en) 1998-10-30
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
CZ127198A3 (cs) 1998-12-16
AR004527A1 (es) 1998-12-16
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
AU7253996A (en) 1997-05-22
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
SK284142B6 (sk) 2004-10-05
NZ319906A (en) 2000-02-28
KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
BG102417A (en) 1999-01-29
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
US6143755A (en) 2000-11-07
JPH11515025A (ja) 1999-12-21
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
GEP20001898B (en) 2000-01-05
BR9611410A (pt) 1999-01-05
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
EP0858336B1 (en) 2006-12-20
KR19990067270A (ko) 1999-08-16
NZ512484A (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120816B1 (ro) COMPOZIŢIE FARMACEUTICĂ PE BAZĂ DE INHIBITOR DE ACIL-CoA COLESTEROL O-ACIL-TRANSFERAZEI ŞI INHIBITOR AL REDUCTAZEI HMG-CoA şi UTILIZAREA ACESTEIA
US5674893A (en) Method for preventing reducing or risk of onset of cerebrovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
CN110025608A (zh) 降低心血管疾病风险的方法
JPH0597679A (ja) 血清コレステロールの降下用組成物
Christenson Preoperative lipid control with simvastatin reduces the risk for graft failure already 1 year after myocardial revascularization
CN107205967B (zh) 预防和治疗心房纤颤的多非利特和美西律的组合
JPH04225916A (ja) 脂血障害の治療用組成物
EP0475148A1 (en) Pravastatin alone or in combination with a fibric acid derivative for preventing onset of or treating type III hyperlipoproteinemia
JPWO2002030425A1 (ja) 糖尿病合併症予防・治療剤
CN1098908A (zh) 抗氧剂羟基咔唑化合物保护神经的用途及用其治疗的方法
US20210290598A1 (en) Medicament useful for cardiovascular disease
Scholtholt et al. Effects of prostacyclin (PGI 2) and adenosine (ASN) on total and regional blood flow of isolated, collateralized dog hearts
MXPA02010762A (es) Combinaciones de carboxialquileter-inhibidores acat.
Mitani et al. Fluvastatin, HMG‐CoA Reductase Inhibitor: Antiatherogenic Profiles Through Its Lipid‐Lowering–Dependent and‐Independent Actions
PL197899B1 (pl) Zastosowanie przeciwlipemiczne środka zawierającego statyny i karnityny
US20050234124A1 (en) Carboxyalkylether-ACAT inhibitor combinations
Chan et al. Fluvastatin: efficacy and safety in reducing cardiac events
EP1064943B1 (en) Combination having antilipemic activity substantially free from toxic or side effects due to antilipemic drugs