RO118372B1 - Antagonisti nepeptidici ai receptorului de tahikinina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica - Google Patents

Antagonisti nepeptidici ai receptorului de tahikinina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
RO118372B1
RO118372B1 RO96-00995A RO9600995A RO118372B1 RO 118372 B1 RO118372 B1 RO 118372B1 RO 9600995 A RO9600995 A RO 9600995A RO 118372 B1 RO118372 B1 RO 118372B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
group
indol
Prior art date
Application number
RO96-00995A
Other languages
English (en)
Inventor
Sung-Yong Stephen Cho
Thomas Alan Crowell
Bruce Donald Gitter
Philip Arthur Hipskind
James Jeffry Howbert
Joseph Herman Krushinski Jr
Karen Lynn Lobb
Brian Stephen Muehl
James Arthur Nixon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RO118372B1 publication Critical patent/RO118372B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Inventia se refera la o noua serie de compusi nepeptidici, antagonisti ai receptorilor de tahikinina administrati in tratamentul sau prevenirea bolilor fiziologice, la un procedeu pentru prepararea antagonistilor nepeptidici ai receptorilor de tahikinina si la o compozitie farmaceutica cu acesti compusi.

Description

Inveția se referă la antagoniști nepeptidici ai receptorilor de tahikinină, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție farmaceutică, cu aceștia, utilizați în tratarea sau prevenirea tulburărilor psihice, asociate excesului de tahikinină.
Este cunoscut faptul că tahikininele reprezintă un grup de peptide care au, comună, o secvență carboxi terminală amidată:
Phe-Xaa-Gly-Met-NH2 denumită, în continuare, SECV. ID NR:1. Substanța P a fost prima peptidă din aceast grup care a fost izolat, chiar dacă purificarea și determinarea primei sale secvențe s-a determinat abia în 1970. Substanța P are următoarea secvență de aminoacizi,
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 la care ne vom referi în continuare ca SECV. ID NR.-.2.
între 1983 și 1984 colective diferite au raportat izolarea a două noi tahikinine din mamifere denumite neurokinina A (cunoscută și ca substanță K, neuromedina L și neurokinina a) și neurokinina B (cunoscută și ca neuromedina K sau neurokinina β). J.E. Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3): 237-243 (1985)). Neurokinina A are următoarea secvență de aminoacizi:
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 la care ne vom referi, în continuare, ca SECV. ID NR.:3. Structura neurokininei B cuprinde secvența de aminoacizi:
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 care va fi denumită, în continuare, ca SECV.ID NR.:4.
Tahikininele sunt larg răspândite în sistemul nervos central și în sistemul nervos periferic, fiind eliberate din nervi și au mai multe acțiuni biologice care, în majoritatea cazurilor, depind de activarea receptorilor specifici, așezați pe membrana celulelor țintă. Tahikininele sunt totodată produse de câteva țesuturi neneurale.
Tahikininele de la mamifere, substanța P, neurokinina A și neurokinina B acționează prin trei tipuri de receptori majori, denumiți NK-1, NK-2 și, respectiv, NK-3. Acești receptori sunt prezenți în diferite organe.
Substanța P se crede că este implicată, printre altele, în neurotransmisia senzațiilor de durere, inclusiv a durerii asociate cu durerile de cap (migrene) și cu artrite. Aceste peptide sunt, de asemenea, implicate în tulburări gastrointestinale și boli ale tractului gastrointestinal, cum ar fi bolile inflamatorii ale intestinelor. Tahikininele joacă un rol și în alte numeroase maladii, așa cum se va vedea mai departe.
Având în vedere numărul mare de maladii clinice, asociate cu excesul de tahikinină, dezvoltarea antagoniștilor receptorilor de tahikinină va servi la controlul acestor stări clinice. Primii antagoniști ai receptorilor de tahikinină erau derivați peptidici. Acești antagoniști s-au dovedit a avea o utilizare farmaceutică limitată, datorită instabilității lor metabolice.
Publicații recente au descris o nouă clasă de antagoniști nepeptidici ai receptorilor de tahikinină care, în general, au o mai mare capacitate de utilizare biologică orală și o stabilitate metabolică mai mare decât clasele anterioare de antagoniști ai receptorilor de tahikinină. Exemple de astfel de antagoniști noi, nepeptidici, ai receptorilor de tahikinină sunt
R0118372 Β1 descrise în EP 591040 Al, publicat în 6 aprilie 1994; WO 94/01402, publicat în 20 ianuarie 50
1994; WO 94/04494, publicat în 3 martie 1994; și WO 93/011609, publicat în 21 ianuarie
1993.
Problema pe care o rezolvă invenția este de a prezenta un grup de antagoniști nepeptidici, puternici, ai receptorilor de tahikinină.
Antagoniști nepeptidici ai receptorilor de tahikinină, conform nvenției, înlăură deza- 55 vantajele de mai sus, prin aceea că au formula generală structurală I:
R—(CH2)
R4 I
CH2—N—(CH)O~ R3
Ra (CO)P (CHa). R1 (I) în care m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; o este 0,1 sau 2; p este 1;
R este o grupă fenil, 2- sau 3-indolil, 2- sau 3-indolinil, benzotienil, benzofuranil 70 sau naftil;
oricare dintre grupările R pot fi substituite cu unul sau doi atomi de halogen, o grupare alcoxi C,-C3, trifluormetil, alchil C3-C4, fenil alcoxi C,-C3 sau alcanoil C,-C4,
R1 este o grupare tritil, fenil, difenilmetil, fenoxi, feniltio, hexametileniminil, 75 piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolind, indolil, benzotienil, benzofuranil, chinolinil, tetrahidropiridinil, izochinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil,fenil(alchil Ο,-Ο^-, fenil-(alcoxi 0,-0-)-, chinolinil-(alchil C,-C4)-, izochinolinil-(alchil C,-C4)-, benzoil-(alchil C,-C3)-, alchil C,-C4 sau -NH-CH2-R5;
oricare dintre grupările R1 pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupare 80 alchil C,-C4, alcoxi C,-C4, trifluormetil, amino, alchil C,-C4 amino sau di (alchil C,-C4) amino;
sau oricare dintre grupările R1 pot fi substituite cu fenil, piperazinil, cicloalchil C3-C8, benzii, alchil C,-C4, piperidinil, piridinil, pirimidinil, C2-C6 alcanoilamino, pirolidinil, alcanoil C2-C6 sau C,-C4 alcoxicarbonil; 85 oricare dintre grupele fenil, piperazinil, cicloalchil C3-C8, benzii, alchil C,-C4, piperidinil, piridinil, pirimidinil, C2-C6 alcanoilamino, pirolidinil, alcanoil C2-C6 sau C,-C4 alcoxicarbonil pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupă alchil C,-C4, alcoxi C,-C4, trifluormetil, amino, C,-C4 alchilamino, di(alchil C,-C4)amino sau cu C2-C4 alcanoilamino; 90 sau R1 este un atom de halogen, o grupare amino, o grupare labilă, C,-C4 alchilamino sau di(alchil C,-C4)amino,
R5 este o grupare piridil, anilino-(C,-C3 alchil)-, sau anilinocarbonil;
R2 este un atom de hidrogen, o grupă C,-C4 alchil, C,-C4 alchilsulfonil, carboxi(alchil C,-C3)-, 0,-0, alcoxicarbonil-(alchil C,-C3)- sau -CO-R6; 95
R6 este hidrogen, alchil C,-C4, C,-C3 haloalchil, fenil, alcoxi C,-C3, C,-C3 hidroxialchil, amino, C,-C4 alchilamino, di(alchil C,-C4)amino sau -(CH2)q-R7;
q este un număr de la 0 la 3,
RO 118372 Β1
R7 este o grupare fenoxi, feniltio, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, indolinil, indolil benzotienil, benzofuranil, chinolinil, izochinolinil, fenil-(alchil
Ο,-Ο4)-, chinolinil-(alchil Cj-CJ-, izochinolinil-(alchil C,-C4)-, benzoil-alchil θ1*θ3>
oricare dintre grupele R7 pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupă trifluormetil, alcoxi C,-^, amino, C,-C4 alchilamino, di(alchil C^-CJ-amino sau C2-C4 alcanoilamino, sau oricare dintre grupele R7 pot fi substituite cu fenil, piperazinil, C3-C8 cicloalchil, benzii, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, C2-C6 alcanoil, alchil 0Γ04 sau C,-C4 alcoxicarbonil;
oricare dintre grupele fenil, piperazinil, C3-C8 cicloalchil, benzii, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, alcanoil C2-C6, alchil 0,-04, sau C,-C4 alcoxicarbonil pot fi substituite cu un atom de halogen, trifluormetil, amino, alcoxi 0,-04,alchil C,-C4, C,-C4 alchilamino, di(alchil C,-C4)amino sau C2-C4 alcanoilamino, sau
R7 este o grupare carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, C,-C4 alchilcarboniloxi, amino,
C,-C4 alchilamino, di(alchil C,-C4) amino, C,-C6 alcoxicarbonilamino,
R8 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Ο6,
R3 este o grupare fenil, fenil-(alchil C,-C6)-, C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil, alchil C,-C8, naftil, alchenil C2-C8 sau un atom de hidrogen;
oricare dintre grupările fenil, fenil-(alchil C,-C6)-, C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil, alchil C,-C8, naftil, alchenil C2-C8 pot fi substituite cu unul sau doi atomi de halogen, o grupare alcoxi C,-C3,0,-(^ alchiltio, nitro, trifluormetil sau alchil C,-C3, și
R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C,-C3;
cu condiția că, dacă R1 este un atom de halogen, R3 este o grupă fenil,-(alchil C,-C6), C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil sau naftil;
sau sărurile sau solvații acestora acceptabili farmaceutic.
O grupă de antagoniști nepeptidici sunt aceia care au formula generală structurală II:
în care R4 este un atom de halogen, o grupare alcoxi C,-C3, C,-C3 alchiltio, nitro, trifluormetil sau alchil C,-C3.
De asemenea, antagoniști nepeptidici importanți sunt reprezentați de compușii:
(R) 1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1 il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil) piperazin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilarnino]-3-(1 H-indol-3-il)-2[N-(2-((4-ciclohexil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan, (R) 1-[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan, (R) 1-[N-(2-metoxibenzil)acetil-amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil)piperidin-1-il)acetil)amino]propan, (R)
RO 118372 Β1
-[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2[N-(2-((4-fenil)piperidin-1 -il) acetil) amino] propan,(R)1-[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperidin1 -il)acetil)amino]propan,(R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperidin-1 -il)acetil)amino]propan,(R)1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)- 150 2-[N-(2-((4-izopropil)piperazin-1 -il)acetilamino]propan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil) acetilamino]-3(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-izopropil)piperazin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il) acetil) amino] propan sau (R) 1-[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-(4-(piperidin-1-il) piperidin-1 -il)acetil)amino]propan. 155
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul de preparare a antagoniștilor nepeptidici, având formula generală structurală II și a celor menționați mai sus, prin reacția unui compus cu formula generală:
2 /cx ,(C1“Ci (CH2)n O OZ alchil)
160 în care R1 are semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula generală:
165
în care Ra are semnificațiile de mai sus și apoi, opțional, se poate transforma într-o sare.
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, ce este constituită dintr-o cantitate eficientă de antagonist nepeptidic al receptorilor de tahikinină, drept agent activ, având caracteristicile de mai sus, asociat cu unul sau mai mulți purtători, diluanți sau 175 excipienți acceptabili farmaceutic.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși folosiți în tratarea sau prevenirea tulburărilor psihice, asociate cu exces de tahikinină, compuși care reprezintă o clasă de antagoniști nepeptidici puternici ai receptorilor de tahikinină, având stabilitate metabolică.
Conform invenției antagoniștii nepeptidici ai receptorilor de tahikinină se folosesc în 180 tratarea sau prevenirea tulburărilor psihice asociate cu exces de tahikinină, prin administrarea la un mamifer suferind a unei cantități eficiente din compusul cu formula generală structurală I:
185
R~(CH2)n—C-CH2—N— (CH)O—R3 NH *
I (CO)P (CH2)m
R1
190 (I)
RO 118372 Β1 în care:
m este 0,1,2 sau 3 n este 0 sau 1;
o este 0,1 sau 2;
p este 0 sau 1;
R este fenil, 2- sau 3-indolil, 2- sau 3-indolinil, benzotienil, benzofuranil sau naftil, grupele R pot fi substituite cu unul sau doi atomi de halogen, alcoxi 0,-03, trifluormetil, alchil 0,-04, fenil-alcoxi Ο,-Ο3 sau alcanoil Ο,-Ο4;
R1 este trifenilmetil, fenil, difenilmetil, fenoxi, tiofenil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, indolinil, indolil, benzotienil, hexametileniminil, benzofuranil, tetrahidropiridinil, chinolinil, izochinolinil, chinolinil redus, izochinolinil redus, fenil-(C,-C4 alchil)-, fenil-(alcoxi C,-C4)-,chinolinil-(alchil C,-C4)-, izochinolinil-(alchil 0,-04)-, chinolinil-(alchil C,-C4)-redus, izochinolinil-(alchil C,-C4)-redus, benzoil-(alchil Ο,-Ο3)-, alchil Ο,-Ο4 sau -NH-CH2-R5; oricare, dintre grupele R1 poate fi substituită cu halogen, alchil C,-C4, alcoxi Ο,-Ο4> trifluormetil, amino, alchilamino C,-C4, di(alchil C,-C4) amino sau Ο,-Q, alcanoilamino;
sau oricare dintre grupele R1 poate fi substituită cu fenil, piperazinil, C3-C8 cicloalchil, benzii, alchil Ο,-Ο4, piperidinil, piridinil, pirimidinil, C2-C6 alcanoilamino, pirolidinil, alcanoil C2-C6 sau alcoxicarbonil C,-C4, oricare dintre aceste grupe poate fi substituită cu halogen, alchil C,-C4, alchil C,-C4 alcoxi, trifluormetil, amino, Ο,-Ο4 alchilamino, di( C,-C4 alchil)amino sau C2-C4 alcanoilamino;
sau R1 este amino, o grupă mobilă, hidrogen, C,-C4 alchilamino sau di( C,-C4 alchil)amino;
R5 este piridil, anilino-(alchil Ο,-Ο3) sau anilinocarbonil;
R2 este hidrogen,alchil C,-C4, alchilsulfonil 0,-04, carboxi-(alchil C,-C3)-, C,-C3 alcoxicarbonil-(alchil C,-C3)- sau -CO-R6;
R6 este hidrogen, alchil Ο,-Ο4, haloalchil C,-C3, fenil, alcoxi C,-C3, C,-C3 hidroxialchil, amino, alchilamino Ο,-Ο4) di(alchil C,-C4)amino sau -(CH2)q-R7; q este de la 0 la 3;
R7 este carboxi, alcoxicarbonil C,-C4, alchilcarboniloxi C,-C4 amino, alchilamino C,-C4, di(alchil C,-C4)amino, C,-C6alcoxicarbonilamino sau fenoxi, tiofenil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil,indolinil, indolil, benzotienil, benzofuranil, chinolinil, izochinolinil, chinolinil redus, izochinolinil redus, fenil(alchil 0,-04)-, chinolinil-(alchil Ο,-Ο4)-, izochinolinil-(alchil 0,-04)-, chinolinil(alchil C,-C4)-redus, izochinolinil-(alchil C,-C4)-redus, benzoil-alchil C,-C3; oricare dintre grupele arii sau grupele heterociclice R7 pot fi substituite cu halogen, trifluormetil, alcoxi C,-C4, alchil C,-C4, amino, alchilamino C,-C4, di(alchil C1-C4)amino sau C2-C4 alcanoilamino;
sau oricare dintre grupele R7 pot fi substituite cu fenil, piperazinil, ξ
C8 cicloalchil, benzii, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, C2-C6 alcanoil sau C,-C4 alcoxicarbonil;
oricare dintre grupe poate fi substituită cu halogen,amino, alcoxi 0,-04 trifluormetil, alchil 0,-04, alchilamino C,-C4, di(alchil C,-C4)amino sau C2-C4 alcanoilamino;
R8 este hidrogen sau alchil C,-C6;
R3 este fenil, fenil-(alchil C,-C6)-, C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil, C,-C8 alchil, naftil, alchenil C2-C8 sau hidrogen;
RO 118372 Β1 oricare dintre aceste grupe, cu excepția hidrogenului, poate fi substituită cu unul sau doi atomi de halogen, alcoxi C^Cg, tioalchil C^Cg, nitro, trifluormetil sau alchil C^Cg; și
R4 este hidrogen sau alchil Ο,-Ο3;
cu condiția că dacă R1 este hidrogen sau halogen, R3 este fenil, fenil-(alchil Ο,-Οβ)-, C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil, sau naftil;
cu condiția că dacă R1 este hidrogen sau halogen, R3 este fenil, fenil-(alchil 0,-Cg)-, C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil sau naftil;
sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic.
Antagoniștii nepeptidici, conform invenției, având formula generală structurală I, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, solvații acestora, precum și formulările sau compozițiile farmaceutice, care conțin drept ingredient activ antagoniștii nepeptidici, având formula generală I în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic, un diluant sau un excipient, constituie obiectele importante ale acestei invenții. Această invenție prezintă totodată procedee de sinteză a antagoniștilor, cu formula generală I, ceea ce constituie un alt obiect important.
Toate temperaturile sunt exprimate în grade Celsius (°C).
Toate unitățile de măsură, utilizate în continuare, sunt unități de greutate cu excepția celor pentru lichide, care sunt unități volumetrice.
Așa cum este utilizat în această descriere, termenul “alchil 0,-06” se referă la catene saturate alifatice monovalente liniare sau ramificate, având de la 1 la 6 atomi de carbon și include, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, /-butii, pentil, izopentil și hexil. Termenul de “alchil 0,-Cg” include în definițiile sale și termenul “alchil 0,-0/.
“Alchil ((Ț-C^bivalent” reprezintă un lanț alifatic saturat bivalent liniar sau ramificat, având de la 1 la 4 atomi de carbon. Grupele alchilțCȚ-CJbivalente tipice sunt metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen și altele asemenea.
“Halo” reprezintă clor, fluor, brom sau iod.
“Halo alchil(C1-C4)” reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon, la aceasta fiind atașați 1, 2 sau 3 atomi de halogen. Grupele halo alchil(Ci-C4)tipice sunt clormetil, 2-brometil, 1-clorizopropil, 3-fluorpropil, 2,3-dibrombutil, 3clorizobutil, iod-t-butil, trifluormetil sau altele asemenea.
“Hidroxi alchil (0,-04)” reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon, la aceasta fiind adăugată o grupare hidroxi. Grupările hidroxi alchil (C,-C4) tipice sunt hidroximetil, 2-hidroxietil, 1-hidroxiizopropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxibutil,
3-hidroxiizobutil, 3-hidroxiizobutil, hidroxi-t- butii și altele.
“Alchiltio CȚ-Cg” reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată având de la 1 la 6 atomi de carbon atașată la un atom de sulf. Grupele alchiltio Ο,-Cg, tipice, sunt metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio și altele asemenea. Termenul “alchiltio 0,-Cg” include în definiția sa și termenul “alchiltio (0,-CJ”.
Termenul “alchenil C2-C8” folosit în această descriere reprezintă o catenă alifatică, nesaturată, monovalentă liniară sau ramificată având de la 2 la 8 atomi de carbon. Grupele C2-C6 alchenil tipice sunt etenil (cunoscut și ca vinii), 1-metiletenil, 1-metil-1-propenil, 1butenil, 1-hexenil, 2-metil-2-propenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil și altele asemenea.
“C5-C8 cicloalchenil” reprezintă un inel hidrocarbonat conținând de la cinci la opt atomi de carbon și având cel puțin o legătură dublă în acel inel care poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2 sau 3 substituenți aleși dintre halogen, halo alchil (0,-04), alchil 0,-0^ alcoxi 0,-0,,, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, carbamoil, N-(C1-C4)alchilcarbamoil, amino, alchilamino 0Γ04, di(C,-C4)alchilamino sau -(CHȚ-R0 unde a este 1,2,3 sau 4 și Rc este hidroxi, alcoxi 0,-04, carboxi, alcoxicarbonil, amino, carbamoil, C, -C4 alchilamino sau difCj -C4) alchilamino.
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118372 Β1 “ C,-C4 alchilamino” reprezintă o catenă alchilaminică liniară sau ramificată, având de la unu la patru atomi de carbon, atașată la o grupare amino. Grupările C,-C4 alchilamino tipice sunt metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sec-butilamino și altele asemenea.
“Di(alchil C,-C4)amino” reprezintă o catenă dialchilaminică liniară sau ramificată având două catene alchil, fiecare având de la 1 la 4 atomi de carbon, cele două catene fiind atașate la o grupare amino comună. Grupările di(C,-C4)alchilamino tipice sunt dimetilamino, etilmetilamino, metilizopropilamino, t-butilizopropilamino, di-t-butilamino și altele asemenea.
“Arilsulfonil” reprezintă un radical arii, atașat la o grupare sulfonil. “Arii” reprezintă o grupare fenil, naftil, un heterociclu sau o jumătate de heterociclu nesaturat care, opțional, este substituit cu unu, doi sau trei substituenți aleși dintre halogen, halo alchil (Ο,-Ο^, alchil C,-C4, alcoxi C,-C4, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, carbamoil, N-(C,-C4) alchilcarbamoil, amino, 0,-04 alchilamino, di(C,-C4)alchilamino sau -(CH2)aRb în care a este 1,2, 3 sau 4; și Rb este hidroxi, alcoxi C,-C4, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, amino, carbamoil, C,-C4 alchilamino sau di(C,-C4) alchilamino.
Termenul “heterociclu” reprezintă un inel monociclic stabil, de 5 până la 7 membri, nesubstituit sau substituit sau un inel heterociclic cu 7 până la 10 membri, care este saturat și constă din atomi de carbon și de la unu la trei heteroatomi aleși dintre azot, oxigen și sulf, în care heteroatomii azot și sulf pot fi opțional oxidați, iar atomul de azot poate, opțional, deveni cuaternar și inclus într-o grupare biciclică, prin care oricare dintre inelele heterociclice definite mai sus se leagă de un inel benzenic. Inelul heterociclic se poate atașa la oricare heteroatom sau atom de carbom care are o structură stabilă. Heterociclul este nesubstituit sau substituit cu 1,2 sau 3 substituenți aleși dintre halogen, halo alchil(C,-C4), alcoxi C,-C4, carboxi, C,-C4 alcoxixarbonil, carbamoil, N-(C,-C4)-alchilcarbamoil, amino, C,-C4 alchilamino, d/(C,-C4)alchilamino sau -(CH2)a-Rd unde a este 1,2,3 sau 4; și R*1 este hidroxi, alcoxi C, -C4, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, amino, carbamoil, C,-C4 alchilamino sau di(C,-C4) alchlamino.
Termenul “heterociclu nesaturat” reprezintă un inel monociclic stabil de 5 până la 7 membri, nesubstituit sau substituit sau un inel heterociclic biciclic având 7 până la 10 membri, care are una sau mai multe duble legături și care are de la 1 la 3 heteroatomi aleși dintre azot, oxigen sau sulf și în care atomii de azot și sulf pot fi oxidați, iar atomul de azot poate deveni cuaternar și astfel inclus într-o grupă biciclică în care oricare dintre inelele heterociclice sus-menționate este legat de un inel benzenic. Inelul heterociclic nesaturat se poate atașa la orice heteroatom sau atom de carbon care prezintă o structură stabilă. Heterociclul nesaturat este nesubstituit sau substituit cu unu, doi, sau trei substituenți aleși dintre halogen, halo alchil^-CJ, alchil 0,-0^ alcoxi 0,-04, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, carbamoil, N-(C,-C4) alchilcarbamoil, amino, 0,-04 alchilamino, di( C,-C4)alchilamino sau (CH2)a-Re unde a este 1, 2, 3 sau 4; și Re este hidroxi, alcoxi C,-C4, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, amino, carbamoil, C,-C4 alchilamino sau di(C,-C4)alchilamino.
Exemplele de astfel de heterocicluri precum și heterocicluri nesaturate includ piperidinil, piperazinil, azepinil, pirolil, 4-piperidinil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, chinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoazolil, furii, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, oxadiazolil, triazolil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil,
3-metilimidazolil, 3-metoxipiridil, 4-clorchinolinil, 4-aminotiazolil, 8-metilchinolinil, 6-clorchinoxalinil, 3-etilpiridil, 6-metoxibenzimidazolil, 4-hidroxifuril, 4-metilizochinolinil, 6,8dibromchinolinil, 4,8-dimetilnaftil, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil, N-metilchinolin-2-il, 2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-izochinolin-7-il și alții asemenea.
R0118372 Β1 “Alcoxi Ο,-Οβ” reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon atașată la un atom de oxigen. Grupele Ο,-Cg tipice sunt metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, f-butoxi, pentoxi și altele asemenea. Termenul “alcoxi CrC6” include în definiția lui și termenul “alcoxi 0,-0/.
“Alcanoil C2-C6” reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată conținând de la 1 la 5 atomi de carbon, atașată la o jumătate carbonil. Grupele alcanoil C2-C6 tipice sunt etanoil, propanoil, izopropanoil, butanoil, t-butanoil, pentanoil, hexanoil, 3-metilpentanoil și altele.
“0,-04 alcoxicarbonil” reprezintă o catenă alcoxi liniară sau ramificată conținând fie la unu la patru atomi de carbon atașată la o jumătate carbonil. Grupele C,-C4 alcoxicarbonil tipice sunt metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil, t-butoxicarbonil și altele asemenea.
“C3-C8 cicloalchil reprezintă un inel hidrocarbonat saturat conținând de la 3 la 8 atomi de carbon și care este nesubstituită sau substituită cu unu, doi sau trei substituenți aleși dintre halogen, halo alchil(C,-C4), alchil C,-C4, 0,-04 alcoxi, carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, carbamoil, N-(C,-C4)alchilcarbamoil, amino, C,-C4 alchilamino, di(C,-C4)alchilamino sau (CH2)a -Rf unde a este 1, 2, 3 sau 4 și Rf este hidroxi, alcoxi C,-C4) carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, amino, carbamoil, C,-C4 alchilamino sau dițC, -C4) alchilamino. Grupările cicloalchil C3-C8 tipice sunt ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 3-metil-ciclopentil, 4etoxiciclohexil, 4-carboxicicloheptil, 2-clorciclohexil, ciclobutil, ciclooctil și altele.
Termenul “grupare protectoare a grupei amino” utilizat în descriere se referă la substituenții grupării amino folosiți în general pentru a proteja sau bloca funcțiunea amino cât timp reacționează alte grupări funcționale ale compusului.
Exemplele de astfel de grupări protectoare ale grupării amino sunt formil, trifenilmetil, ftalimido, tricloracetil, cloracetil, bromacetil, iodacetil, și tip uretan care blochează grupele ca benziloxicarbonil, 4-fenilbenziloxicarbonil, 2-metilbenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, 4-fluorbenziloxicarbonil, 4-clorbenziloxicarbonil, 3-clorbenziloxicarbonil, 2-clorbenziloxicarbonil, 2,4-diclorbenziloxicarbonil, 4-brombenziloxicarbonil, 3-brombenziloxicarbonil, 4nitrobenziloxicarbonil, 4-cianobenziloxicarbonil, t-butoxicarbonil, 1,1-difeniletil-iloxicarbonil, 1,1 -difenilprop-1 -iloxicarbonil, 2-fenilprop-2-iloxicarbonil, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonil, ciclopentaniloxicarbonil, 1 -metil-ciclopentaniloxicarbonil, ciclohexaniloxicarbonil, 1 -metil-ciclohexaniloxicarbonil, 2-metilciclohexaniloxicarbonil, 2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonil, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonil, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonil, fluorenilmetoxicarbonil, (“FMOC), 2(trimetilsilil)etoxicarbonil, aliloxicarbonil, 1 -(trimetilsililmetil)prop-1 -eniloxicarbonil, 5-benzizoxalilmetoxicarbonil, 4-acetoxibenziloxicarbonil, 2,2,2-tricloretoxicarbonil, 2-etinil, 2-propoxicarbonil, 4-(deciloxi)benziloxicarbonil, izoborniloxicarbonil, 1-piperidiloxicarbonil și altele asemenea; benzoilmetilsulfonil, 2-nitrofenilsulfenil, difenilfosfină oxid, și alte grupări amino protectoare.
Grupările amino protectoare utilizate nu sunt, în general, hotărâtoare atât timp, cât grupările amino din alte poziții ale moleculei sunt stabile în reacțiile ulterioare și pot fi îndepărtate selectiv la momentul potrivit, fără ruperea moleculei rămase, incluzând orice grupare amino protectoare. Grupările amino protectoare preferate sunt trifenilmetil, t-butoxicarbonil (t-BOC), aliloxicarbonil, și benziloxicarbonil. Alte exemple care se referă la termenii de mai sus se găsesc în E. Haslam Proiective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W. McOmie, ed., 1973), la Capitolul 2; și T.W Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), at Chapter 7.
Termenul “grupări carboxi protectoare”, folosit în descriere, se referă la substituenți ai grupării carboxi utilizați, în mod curent pentru a bloca sau proteja funcționalitatea grupei carboxi, în timp ce celelalte grupări funcționale ale compusului reacționează. Exemple de astfel de grupări carboxi protectoare sunt metil, p-nitrobenzil, p-metilbenzil, p-metoxibenzil,
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 118372 Β1
3,4-dimetoxibenzil, 2,4,6-trimetoxibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, pentametilbenzil, 3,4-metilendioxibenzil, benzhidril, 4,4-dimetoxibenzhidril, 2,2', 4,4,-tetrametoxibenzhidril, t-butil, Famil, trigenilmetil, 4-metoxitrifenil-metil, 4,4', 4'’-trimetoxitrifenilmetil, 2-fenilprop-2-il, trimetilsilil, tbutilmetilsilil, fenacil, 2,2,2-tricloretil, 2-(d/(n-butil)metil-silil)etil, p-toluensulfoniletil,4-nitrobenzilsulfoniletil, alil, cinamil, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-1 -en-3-il și altele asemenea. Grupările carboxi protectoare preferate sunt alil, benzii și t-butil.
Alte exemple de asemenea grupări se găsesc în E.Haslam, lucrare prezentată mai sus în capitolul 5, T.W Greene și colab.
Termenul “grupare mobilă”, utilizat în această descriere, se referă la o grupare de atomi care este îndepărtată (eliminată) de atomul de carbon prin atacul unui nucleofil într-o reacție de substituție nucleofilă. Termenul “grupare mobilă” utilizată în această descriere cuprinde grupări de activare, dar nu se limitează la acestea.
Termenul “grupare de activare” utilizată în această descriere se referă la o grupare mobilă care atunci când este atașată la gruparea carbonil (-C=O) participă mai repede o reacție de acilare decât în cazul în care grupa ar fi lipsit, ca în cazul unui acid liber. Astfel de grupări de activare sunt bine cunoscute specialiștilor și pot fi, de exemplu, succinimidoxi, ftalilimidoxi, benzotriazoliloxi, benzensulfoniloxi, metansulfoniloxi, toluensulfoniloxi, azido sau -O-CO-(C4-C7 alchil).
Compușii conform prezentei invenții au mai multe centre asimetrice. Datorită acestor centre chirale, aceștia se prezintă sub formă de compuși racemici, amestecuri de enantiomeri ca și enantiomeri individuali, sau diastereoizomeri sau amestecuri de diastereizomeri. Toate formele asimetrice, izomerii individuali și combinațiile acestora se regăsesc în această descriere de invenție.
Termenii “R” și “S” folosiți în această descriere sunt uzuali în chimia organică pentru a desemna configurația specifică a unui centru chiral. Termenul “R” (rectus) se referă la acea configurație a unui centru chiral dextrogir. Termenul “S” (sinister) se referă la o configurație levogir a centrului chiral. (Cu o rotație în sens invers acelor de ceasornic a grupărilor atunci când privim de-a lungul legăturii spre gruparea cu prioritatea cea mai mică). Prioritatea grupărilor se determină cu ajutorul numărului lor atomic (în ordinea descreșterii numărului atomic). O listă parțială a priorităților și o discuție despre stereochimie se pot găsi în “Nomenclatura of Organic Compounds: Principles and Practice”, (J. H. Fletcher și colab., eds., 1974) la paginile 103 -120.
Pe lângă sistemul (R)-(S), vehicul sistem D-L este și el utilizat în acest document pentru a ilustra configurația absolută, mai ales când este vorba de amino acizi. în acest sistem o formulă de protecție Fischer este astfel orientată încât carbonul numărul 1 de pe catena principală este în vârf. Prefixul “D” este folosit pentru a reprezenta configurația izomerului în care gruparea funcțională (determinată) este în partea dreaptă a atomului de carbon al centrului chiral și “L” reprezintă izomerul în care acesta este în stânga.
Așa cum s-a mai amintit, descrierea din această invenție include și sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor definiți prin formula generală I. Antagoniștii nepeptidici conform invenției pot avea grupări acide, bazice sau ambele și în conformitate cu acestea reacționează cu una sau mai multe baze organice sau anorganice, sau cu acizi anorganici sau organici pentru a forma săruri acceptabile farmaceutic.
Termenul “sare acceptabilă farmaceutic” așa cum este utilizat în această descriere, se referă la săruri ale compușilor cu formula de mai sus care sunt suficient de netoxice pentru organisme. Sărurile acceptabile farmaceutic tipice sunt cele preparate prin reacția compușilor conform prezentei invenții cu un acid organic sau mineral acceptabil farmaceutic sau cu o bază organică ori anorganică. Astfel de săruri sunt cunoscute ca săruri de adiție acide sau bazice.
R0118372 Β1
Acizii uzuali utilizați pentru a se obține săruri acide de adiție sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic și alții, iar acizii organici sunt acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic, acidul oxalic, acidul p-bromfenil-sulfonic, acidul carbonic, acidul succinic, acidul citric, acidul benzoic, acidul acetic și alții. Exemple de astfel 445 de săruri acceptabile farmaceutic sunt sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, bromură, iodură, acetat, proprionat, decanoat, caprilat, acrilat, formiat, clorhidrat, diclorhidrat, izobutirat, caproat, heptanoat, propiolat, oxalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butin-1, 4-dioat, hexin-1,6-dioat, benzoat, clorbenzoat, metilbenzoat, hidroxibenzoat, metoxibenzoat, ftalat, 450 xilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, lactat, γ-hidroxibutirat, glicolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalin-1-sultanat, naftalin-2-sulfonat, mandelat și alții.
Sărurile de adiție acide acceptabile farmaceutic preferate sunt acelea formate cu acizi minerali cum ar fi acidul clorhidric și acidul bromhidric, sau cele formate cu acizi 455 organici ca acidul maleic și acid metansulfonic.
Sărurile de adiție bazice sunt cele derivate de la baze anorganice cum ar fi amoniac sau hidroxizi ai metalelor alcalino-pământoase, carbonați, bicarbonați și alții. Astfel de baze utilizate pentru prepararea sărurilor farmaceutice ale compușilor conform acestei invenții includ hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de amoniu, carbonat de potasiu, 460 carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu, hidroxid de calciu și altele. Sunt preferate sărurile de sodiu și potasiu.
Trebuie recunoscut că ionul cu sarcină contrară reprezintă o parte a oricărei sări a compușilor conform acestei invenții nu este de o natură specială, atât timp cât sarea în totalitate este acceptabilă farmacologic și atât timp cât ionul de sarcină contrară nu-i atribuie 465 calități nedorite sării în ansamblu.
Această invenție conține în plus și solvații acceptabili farmaceutic ai antagoniștilor cu formula generală I. Mulți dintre antagoniștii cu formula generală I se pot combina cu solvenți ca apă, metanol, etanol și acetonitril pentru a forma solvați acceptabili farmaceutic cum ar fi hidrați, metanolați, etanolați, și acetonitrilați. 470
Compușii utilizați în mod special în metodele de tratare sunt acei antagoniști cu formula generală în care
a) R este substituit sau nesubstituit cu 2- sau 3-indolil, fenil sau naftil;
b) n este 1;
c) R1 este fenil, fenil substituit, piperidinil, piperidinil substituit, piperazinil, piperazinil 475 substituit, pirolidinil, piridil, benzoil sau morfolinil;
d) R2 este -CO-R6, C,-C4 alchilsulfonil sau C^Ca alcoxicarbonil-(alchil C^Cg)-;
e) R3 este fenil, fenil substituit, cicloalchil C3-C8, C3-C8 cicloalchil substituit, naftil sau naftil substituit; și
f) R8 este hidrogen sau metil. 480
Un grup preferat de compuși utilizați în metodele de tratare descrise în această invenție sunt cei cu formula I, în care R este indolil, opțional substituit, R1 este piperidinil substituit sau piperazinil substituit, R8 este hidrogen, și R2 este acetil sau metilsulfonil. O altă grupă preferată a antagoniștilor conform invenției folosiți în metodele de tratare sunt aceia cu formula generală I în care R este o grupă naftil, R1 este, fenil opțional substituit, piperidinil 485 substituit sau piperazinil substituit, R2 este acetil sau metilsulfonil și R3 este fenil sau fenil substituit.
RO 118372 Β1
De asemenea, alți compuși antagoniști preferați, în special, sunt cei cu formula generală I în care:
a) R este o grupă aleasă dintre indolil fenil sau naftil 2- sau 3-substituite sau nesubstituite;
b) n este 1;
c) R1 este trifenilmetil, fenil, fenil substituit, piperidinil, piperidinil substituit, piperazinil, piperazinil substituit, pirolidinil, piridil, benzoil sau morfolinil,
d) R2 este -CO-R6, C,-C4 alchilsulfonil sau C^Cj alcoxicarbonil-(alchil C^Cg)-;
e) R3 este fenil, fenil substituit, C3-C8 cicloalchil, C3-C8 cicloalchil substituit, naftil sau naftil substituit; și
f) R8 este hidrogen sau metil.
Antagoniștii nepeptidici ai receptorilor de tahikinină conform prezentei invenții se pot prepara printr-o varietate de procedee binecunoscute specialiștilor. Ordinea etapelor necesare pentru a se obține compușii cu formula I depinde de compusul ce trebuie sintetizat, de materia primă și de relativa labilitate a grupelor substituite.
Exemple de astfel de procedee sunt prezentate în schemele de reacție la I la IV. Cuplarea aminelor substituite cu compusul cu formula II (metoda A) poate fi realizată pe mai multe căi cunoscute, metodele speciale folosite fiind dependente de compusul cu formula II, care este utilizat ca materie primă și de tipul de amină substituită, folosit în reacția de cuplare. Aceste reacții de cuplare frecvent utilizate folosesc agenți de cuplare uzuali ca 1,1carbonil diimidazol, diimidazol, diciclohexilcarbodiimidă, dietil azocarboxilat, 1-hidroxibenzotriazol, alchil cloroformiat și trietilamina, fenildiclorfosfat, și clorosulfonil izocianat. Aceste procedee vor fi descrise mai jos. După deprotejarea grupei amino se obțin compușii cu formula III.
Compusul cu formula III este apoi redus, iar amida se transformă în amină (metoda B). Amidele pot fi reduse la amine folosind procedee bine cunoscute în domeniu. Aceste reduceri se pot realiza folosind hidrură de litiu aluminiu dat totodată se pot folosi și alte hidruri pe bază de aluminiu. Alternativ, amidele pot fi reduse prin hidrogenare catalitică, deși se cer temperaturi și presiuni mari pentru aceasta. Borohidrura de sodiu în combinație cu alți reactanți se pot folosi pentru a reduce amida. Complecși de borani, cum ar fi complexul dimetilsulfit boran, se folosesc în special în această reacție de reducere.
Următoarea etapă, în schema I (procedeul C), este acilarea selectivă a aminei primare, folosind metode standard, așa cum este arătat în procedeul C. Datorită necesității sterice mai mari a aminei secundare, amina primară este rapid obținută prin substituție selectivă.
Această acilare poate fi efectuată, folosind un număr mare de tehnici utilizate de specialiști, în mod obișnuit, în chimia organică. O astfel de schemă de reacție este o reacție de substituție, folosind o anhidridă cum ar fi anhidrida acetică. Altă schemă de reacție, utilizată adesea pentru acilarela unei amine primare, necesită un acid carboxilic preferabil un agent de activare așa cum a fost descris pentru procedeul A. într-o reacție de amino-dealcoxilare se folosesc esteri ca agenți de acilare a aminei primare. Esterii activați care sunt atenuați pentru a avea o selectivitate mărită, sunt agenți de acilare foarte eficienți.
R0118372 Β1
530
Schema I
R-tCHjJrt-oi—cOjH
IX NH I
BOC
R*
I l R-(CH2)
HaN—ICHIp-R*
Reacție de cuplare > Deprotejare (Procedeul A)
535
Reducere Procedeul standard (Procedeul B)
R4 l
N--(CH)O— R1
Π
N-acilare Procedeul standard
R-(CHjl
Procedeul C
NHz jV
R1
540
în care:
R este - (CHîlm - R1; și R2 nu este hidrogen
555
RO 118372 Β1
Schema II
reducere
2) protecția selectivă a aminei primare terminale reacția de cuplare
alchilare reductivă (Procedeul G)
N2-acilare, alchilare, sau sulfonare (multe procedee) (Procedeul D)
(Procedeul E)
BOC I NH / zch2 CH 4
VIII
Deprotejare (Procedeul F)
T ca ci
XX
Aminele primare pot fi acilate, utilizând amide pentru a se obține o reacție de schimb. Această reacție decurge, în mod obișnuit, cu o sare a aminei. Trifluorura de bor, uzual, sub formă de complex de trifluorură de bor cu dietil eter, este frecvent adăugat în această reacție pentru a complexa amoniacul mobil.
O altă procedură este aceea de substituire a aminei secundare (procedeul D). Pentru cei mai mulți compuși cu formula I, această substituție este o reacție de alchilare, acilare sau sulfonare. Această substituție este o reacție de alchilare, acilare sau sulfonare. Această substituție este, uzual, efectuată cu agenți bine cunoscuți. Tipic, alchilările se pot realiza cu derivați halogenați alchilați ca și procedeele de alchilare bine cunoscute așa cum se vede în procedeul G, schema II, folosind aldehidele sau cetone. Prin procedeele de acilare discutate mai sus, se poate acila tot atât de bine și amina secundară. Clorurile alchil- și aril-sulfonil se pot folosi pentru sulfonarea aminei secundare.
RO 118372 Β1 în multe cazuri, una dintre ultimele etape în sinteza compușilor cu formula I este îndepărtarea grupei amino- sau carboxi protectoare. Astfel de procedee variabile funcție de tipul grupării protectoare folosite și de relativa labilitate a altor fragmente ale compusului, sunt descrise în detaliu în mai multe lucrări de referință cum ar fi T.W. Greene și colab., 610
Protective Groups in Organic Synthesis (1991).
Schemele II și III descriu scheme și alternative pentru sinteza compușilor cu formula generală I. Multe din reacțiile individuale sunt similare celor descrise în schema I dar reacțiile din schemele II și III sunt efectuate în diferite etape, dar care sunt bine cunoscute specialiștilor. 615
Schema III
620
625 acilare selectivă (Procedeul K)
630
--R*
NH V-K
I O
Tritil detritilare (Procedeul L) ! '
635
640
V^n-^r· nk2 V* R24 o
deplasare nucleofilă (Procedeul N)
645
650
HH \-RÎ* οΑζη,κ-
655
RO 118372 Β1 în schema de reacție III, R2a este cuplat cu gruparea carbonil de care este atașat și este egal cu R2.
Pentru a prepara preferențial un izomer optic, în afara enantiomerilor săi, se poate recurge la una sau două metode.
Se poate prepara întâi amestecul de enantiomeri și apoi să separe cei doi enantiomeri. O metodă uzuală pentru rezoluția amestecului racemic (sau amestec de enantiomeri) în enantiomeri individuali constă în convertirea enantiomerilor în distereoizomeri prin intermediul unei săruri optic active sau a unei baze. Acești diastereoizomeri pot fi separați folosind solubilitatea diferită, cristalizarea fracționată, cromatografia sau alte metode asemenea. Detalii suplimentare privind rezoluția amestecului de enantiomeri se pot găsi în J.Jacques, și colab., Enantiomers, Racemaites, DNA Resolutions, (1991).
în completare, la schemele descrise mai sus, conform acestei invenții, se poate alege un procedeu enantiospecific pentru prepararea compușilor cu formula I. Schema IV arată o reacție tipică, ce menține centrul chiral prezent în materia primă în orientarea dorită, în acest caz în configurația “R”. Aceste scheme de reacție, în mod uzual, produc compuși în care mai mult de 95 % din produsul principal este enantiomerul dorit.
Multe dintre etapele din schema IV sunt aceleași cu cele folosite în alte scheme, în special, în schema III.
Schema IV
(R) - triptofan |R). fritutriptofan
Cuplare
(R> - trrtiltriptofanamidă (R) - trrtildiamină
RO 118372 Β1
Exemplul 1. Procedeul A
Cuplarea acidului carboxilic și a aminei primare pentru a se prepara amidon Prepararea2-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil)propanamida La o soluție de N-(Fbutoxicarbonil)triptofan (46,4 g, 152,6 mmoli) în 500 ml de dioxan, se adaugă în mai multe porțiuni, carbonil diimidazol (25,4 g, 156 mmoli). Amestecul 710 rezultat se agită timp de 2,5 h, la temperatura camerei și apoi se agită la 45°C, timp de 30 min. Apoi, se adaugă 2-metoxibenzilamina (20.7 ml, 158,7 mmoli), iar amestecul de reacție se agită apoi ,timp de 16 h, la temperatura camerei.
Dioxanul este îndepărtat la presiune redusă. Produsul este divizat între acetat de etil și apă și este spălat, succesiv, cu acid clorhidric 1 N, soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 715 apă și saramură, după care se usucă pe sulfat de sodiu și se îndepărtează solventul. Cristalizarea finală din metanol conduce la 52,2 g de produs omogen sub formă de cristale galbene. Randament 80,8 % , punct de topire 157 ... 160°C.
Deprotejarea aminei primare.
Sinteza 2-amino-3-( 1 H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil)propanamida 720
La un amestec de 2-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil) propanamidă preparat ca mai sus (25,1 g, 59,2 mmoli) și anisol (12 ml, 110,4 mmoli) la 0°C se adaugă, în picături, o soluție apoasă de acid trifluoracetic (118 ml, 1,53 moli) în 50 ml de apă. Acest amestec se agită, timp de o oră la 0°C, apoi se agită timp de 2,5 h la temperatura ambiantă. Amestecul este apoi refrigerat, timp de 16 h . 725
Compușii volatili sunt îndepărtați la presiune redusă.Produsul este divizat între acetatul de etil și saturat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apoi este spălat cu apă apoi cu saramură iar în final uscat peste sulfat de sodiu. Solvenții se îndepărtează in vacuo. Recristalizarea dintr-o soluție de 1:1 dietil eter/ciclohexan conduce la 18,0 g (94,2%) de produs omogen sub forma unei pulberi alburii, punct de topire 104... 198°C. 730
Exemplul 2. Procedeul B
Reducererea grupei carbonil a amidei
Sinteza 2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil)amino]propan
La o soluție adusă la reflux constând din 2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil) propanamidă (9,81 g, 30,3 mmoli), preparată așa cum a fost descris mai sus, în 100 ml de 735 tetrahidrofuran anhidru, se adaugă, în picături, complex 10M boran-metil sulfit (9,1 ml, 91,0 mmoli). Amestecul rezultat se refluxează timp de 2 h. Apoi se răcește la temperatura camerei și excesul de boran se stinge prin adăugarea în picătură a 160 ml de metanol. Amestecul rezultat se refluxează timp de 15 min, iar metanolul se îndepărtează sub presiune redusă.
Reziduul se dizolvă într-o soluție saturată de acidul clorhidric în metanol (250 ml), iar 740 soluția se refluxează aproximativ timp de 1 oră. Metanolul se îndepărtează în vacuo iar produsul se izolează prin adiția de hidroxid de sodiu 5N, după care se extrage cu dietil eter. Produsul este apoi uscat pe sulfat de sodiu. Solvenții sunt îndepărtați în vacuo. Cromatografia rapidă (silicagel, eluare cu metanol: clorură de metilen: hidroxid de amoniu, 10:100:0,5) conduce la obținerea a 7,1 g de amestec din compusul principal (din titlu) (75%) și derivat 745 de indolină a produsului din titlu (25%) sub formă de ulei chihlimbariu.
Exemplul 3. Procedeul C
Acilarea aminei primare Prepararea3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzH)amino]-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1il)acetil)amino]propan (Compusul 17) 750
Un amestec constând din 2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetic acid, sare de sodiu (1,64 g, 6,8 moli) și bromură de trietilamină (1,24 g, 6,8 mmoli) în 35 ml dimetilformamidă anhidră se încălzește la 50°C și se menține la această temperatură aproximativ 35 min . Amestecul se răcește la temperatura camerei. Se adaugă 1,1-carbonil dimidazol (1,05 g, 6,5 mmoli) și 10 ml de dimetilformamidă anhidră. Amestecul rezultat se agită aproximativ 3 h la 755 temperatura camerei.
RO 118372 Β1
O soluție constând din 2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-(N-(2-metoxibenzil)amino]propan (75%) și derivat indolin (25%) preparat ca mai sus, dizolvat în dimetilformamidă anhidră se adaugă la amestecul de reacție anterior. Amestecul rezultat se agită aproximativ 16 h la temperatura camerei. Dimetilformamidă se îndepărtează la presiune redusă.
Produsul din titlu și derivatul său de indolin sunt separate între etil acetat și apă, apoi sunt spălate cu saramură și uscate pe sulfat de sodiu. Solvenții sunt îndepărtați în vacuo. Prin acest procedeu se obțin 3,2 g de amestec de compus dorit și derivatul său de indolin sub forma unui ulei galben. Acești doi compuși sunt apoi separați prin cromatografie cu lichid de înaltă performanță folosind o coloană cu circulație în contracurent urmată de o coloană de silicagel (5,2 % randament) pentru a se obține produsul din titlu (5,2 %) sub forma unei spume (zgure) galbene.
Exemplul 4. Metoda D
Modalități de acilare a aminelor secundare
Prepararea 1 -[N-etoxicarbonil-N-(2-metoxibenzil)amino]-3-( 1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4fenil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (Compusul 28)
La o soluție de 3-( 1 H-indol-3-il)-1 -[N-(2-metoxibenzil)amino]-2-[N-(2-((4-fenil) piperazin-1-il)acetil)amino]propan (0,43 mg 0,85 mmoli) și trietilamină (130 μΙ, 0,93 mmoli) în 5 ml de tetrahidrofuran anhidru se adaugă în picătură etilcloroformiat (89 μΙ, 0,93 mmoli). Amestecul rezultat se agită aproximativ 16 h la temperatura camerei. Tetrahidrofuranul se îndepărtează sub presiune redusă.
Produsul acilat este divizat între acetat de etil și hidroxid de sodiu 0,2 N, apoi se spală cu apă și cu saramură succesiv și se usucă pe sulfat de sodiu. Cromatografia rapidă (silicagel, metanol: clorură de metilen, 2,5:97,5) conduce la obținerea a 390 mg de produs omogen sub forma unei spume albe.
Prepararea 3-(1H-indol-3-il)-1 -[N-(2-metoxibenzil)-N-(metilaminocarbonil)amino]-2-[N(2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (Compusul 29) într-o soluție aflată la temperatura camerei constând din 3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2metoxibvenzil)amino]-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (0,40 g, 0,78 mmoli) în 10 ml de tetrahidrofuran anhidru se adaugă în picătură metil izocianat (140 μΙ, 2,3 mmoli). Amestecul rezultat se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Tetrahidrofuranul se îndepărtează în vacuo. Produsul se izolează prin spălări consecutive cu acetat de etil, apă și saramură și apoi se usucă pe sulfat de sodiu. Cromatografia rapidă cu silicagel și cu eluant metanol: clorură de metilen (5/95) conduce la obținerea a 396 mg de produs omogen sub forma unui ulei galben.
Alchilarea aminei secundare
Prepararea 1 -[N-metil-N-(2-metoxibenzil)amino]-3-( 1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil) piperazin-1-il)acetil)amino]propan (Compusul 9)
La o soluție aflată la temperatura camerei constând din 3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2metoxibenzil)amino]-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (0,41 g, 0,80 mmoli) în 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă anhidră se adaugă iodură de etil (120 μΙ, 1,5 mmoli) și carbonat de potasiu (120 mg, 0,87 mmoli). Amestecul apoi se încălzește la 50°C și se menține la această temperatură aproximativ 4 h după care se agită la temperatura camerei aproximativ 16 h . Ν,Ν-dimetilformamida este ulterior îndepărtată sub presiune redusă. Produsul se separă în acetat de etil și apă, se spală cu saramură înainte de a fi uscat pe sulfat de sodiu. Solvenții sunt îndepărtați în vacuo. Cromatografia preparativă în strat subțire furnizează 360 mg de produs sub forma unei spume galbene.
RO 118372 Β1
Exemplul 5. Procedeul E
Reducerea grupei carbonil a unei amide
Prepararea 1,2-diamino-3-(1H-indol-3-il)propan
Trifluorura de bor eterată (12,3 ml, 0,1 mmoli) se adaugă la o soluție de tetrahidrofuran (24,4 ml) și triptofan amidă (20,3 g, 0,1 moli) la temperatura camerei, sub agitare. Menținând agitarea constantă, la reflux, se adaugă în picătură metilsulfitul de boran (32,25 ml, 0,34 moli). Amestecul de reacție se încălzește la reflux menținând agitarea timp de cinci ore. Un amestec de tetrahidrofuran : apă (26 ml, 1:1) se adaugă cu grijă în picătură. Se adaugă apoi o soluție de hidroxid de sodiu (160 ml, 5N) și amestecul se încălzește la reflux și se agită timp de 16 h .
Straturile amestecului răcit se separă și cel apos este extras de două ori cu 40 ml de fiecare dată de tetrahidrofuran. Aceste extracte combinate de tetrahidrofuran se evaporă. Se adaugă acetat de etil (800 ml) și această soluție se spală de trei ori cu 80 ml soluție de clorură de sodiu saturată. Extractele din acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă obținându-se 18,4 g (97%) de compus din titlu.
Protecția aminei primare
Prepararea 2-amino-1-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)propan.
Se adaugă în picături, la temperatura camerei, di-t-butildicarbonat (0,90 ml, 3,9 mmoli) în 10 ml de tetrahidrofuran la 1,2-diamino-3-(1 H-indol-3-il)propan (1,06 g, 5,6 mmoli) obținut ca mai sus, care se dizolvă în 28 ml tetrahidrofuran. Această adăugare în picătură durează peste 5 h . Solventul se evaporă. Cromatografia rapidă folosind etanol/hidroxid de amoniu/acetat de etil conduce la 0,51 g (1,76 mmoli, 31%) de carbamat dorit.
Aciiarea aminei secundare
Prepararea 1-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-ii)-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1-i!) acetilaminojpropan (Compusul 51)
O suspensie de acid 2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetic (2,47 g, 11,2 mmoli) și trietilamină (3,13 ml, 22,5 mmoli) în acetonitril (1200 ml) se încălzește la reflux sub agitare. Cât timp soluția rezultată este încă caldă, se adaugă carbonildiimidazol (1,82 g, 11,2 mmoli) și amestecul se încălzește la reflux timp de 10 min. Apoi se adaugă la amestecul de reacție 2-amino-1-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)propan (3,25 g, 11,2 mmoli) în 50 ml de acetonitril. Amestecul rezultat se refluxează sub agitare timp de 30 min și apoi se menține la temperatura camerei, sub agitare, peste noapte.
Apoi este refluxat sub agitare timp de 5 h , iar solventul este îndepărtat în vacuo. Uleiul rezultat se spală cu o soluție de carbonat de sodiu, după care urmează șase spălări cu apă, o spălare cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Lichidul care se obține se usucă pe sulfat de sodiu și se filtrează. Reziduul reținut este apoi uscat în vacuo. Filtratul își reduce din volum și apoi este parțial purificat prin cromatografie. Probele obținute de la cromatografie sunt comasate cu reziduul reținut pe filtru, obținându-se 3,94 grame (72% randament) din produsul din titlu.
Deprotejarea aminei primare
Sinteza 1-amino-3-( 1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin- 1-il)acetil)amino]propan (Compusul 150)
La o soluție rece ca gheața de acid trifluoracetic apos 70% (2,8 ml de acid trifluoracetic în 4,0 ml de volum total) se adaugă 1-t-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2((4-fenil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (0,80 g, 1,63 mmoli) și anisol (0,4 ml). Acest amestec se agită timp de 35 min , rezultând o soluție limpede. Soluția se agită apoi încă o oră și ulterior se evaporă.
Se adaugă apoi acetat de etil în lichidul rezultat, după care urmează spălarea cu o soluție de carbonat de sodiu. Această spălare este urmată de trei spălări cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Soluția obținută se usucă apoi pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă, rezultând 0,576 g (randament 90%) din produsul din titlu.
805
810
815
820
825
830
835
840
845
850
RO 118372 Β1
Exemplul 6. Procedeul G
Alchilarea reductivă a aminei primare
Prepararea 1 -[N-(2-clorbenzil)amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil)piperazin-1 il)acetil)amino]propan (Compusul 2)
Se combină 2-clorbenzaldehida (0,112 g, 0,8 mmoli) cu 1-amino-3-(1H-indol-3-il)-2[N-(2-((4-fenil)piperazin-1-il)acetilamino]propan (0,156 g, 0,398 mmoli) în toluen. Amestecul rezultat se agită apoi se încălzește și ulterior se evaporă. Toluenul este adăugat la reziduu și amestecul este din nou evaporat. Tetrahidrofuranul se adaugă la reziduu iar amestecul se răcește într-o baie cu gheață.
Cianoborohidrura de sodiu (0,025 g, 0,4 mmoli) se adaugă la amestecul de reacție. Acidul clorhidric gazos se adaugă periodic la amestecul lichid. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h iar volumul se reduce în vacuo.
O soluție diluată de acid clorhidric se adaugă la reziduu, iar soluția se extrage de două ori cu eter. Extractul apos acid este alcalinizat prin adiția în picătură a hidroxidului de sodiu 5N. Această soluție bazică este extrasă de trei ori cu acetat de etil. Extractele din acetat de etil se spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Acest proces după cromatografie conduce la obținerea a 0,163 g (randament 79%) de produs.
Exemplul 7. Procedeul H
Tritilarea
Prepararea 3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino)propanamida
Se suspendă triptofan amida (26,43 g, 0,130 moli) în 260 ml de clorură de metilen, iar acest amestec se spală cu azot, apoi se introduce sub atmosferă de argon. Se dizolvă clorura de tritil (38,06 g, 0,136 moli) în 75 ml clorură de metilen. Soluția de clorură de tritil se adaugă încet la soluția de triptofan amidă care se află într-o baie cu gheață; această adăugare durează aproximativ 25 min . Amestecul de reacție se menține sub agitare peste noapte.
Amestecul de reacție se trece apoi printr-o pâlnie de separare și se spală cu 250 ml de apă, apoi cu 250 ml de saramură. Stratul organic se trece peste sulfat de sodiu pentru a se usca, și precipită un solid. Filtratul se colectează, iar solventul se evaporă.
Acetatul de etil se adaugă la solidul colectat, iar acest amestec se agită apoi refrigerat peste noapte. A doua zi solidul rezultat se spală de câteva ori cu acetat de etil rece și apoi se usucă în vacuo. Se obțin 49,76 g (85,9%).
Reducerea grupei carbonil
Prepararea 1 -amino-3-( 1 H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino)propan
Se adaugă, sub atmosferă de argon, 3-(1 H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino) propanamidă (48,46 g, 0,108 moli) în 270 ml de tetrahidrofuran. Acest amestec se încălzește la reflux. Complexul boran-metil sulfit (41,3 g, 0,543 moli) se adaugă încet la amestecul de reacție. Amida de la început se dizolvă integral în timpul adăugării complexului boran-metil sulfit. Această soluție se agită peste noapte într-o baie de ulei la 83°C.
După ce se răcește, se adaugă un amestec de 1:1 tetrahidrofuran: apă (75 ml în total). Se introduce apoi hidroxid de sodiu (5N,230 ml) iar amestecul se încălzește la reflux timp de 30 min .
După separarea straturilor organice și anorganice, stratul organic se colectează.
Stratul apos este extras cu tetrahidrofuran. Straturiler organice se amestecă, iar solvenții sunt îndepărtați prin evaporare. Lichidul rezultat este separat între acetat de etil și saramură, apoi spălat a doua oară cu saramură. Soluția se usucă sulfat de sodiu, iar solvenții sunt îndepărtați în vid obținându-se 48,68 grame de intermediar dorit.
RO 118372 Β1
Substituția aminei primare
Prepararea 1-[N-(2-metoxibenzil)amino]-3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenimetilamino) propan
La un amestec de 1 -amino-3-(1 H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino)propan (48,68 g, 905 0,109 moli) dizolvat în toluen (1,131) se adaugă 2-metoxibenzaldehidă (23,12 g, 0,169 moli), 2-metoxibenzaldeda purificată anterior prin spălare. Amestecul de reacție se agită peste noapte. Solvenții se îndepărtează în vacuo.
Solidul recuperat se dizolvă în 376 ml de amestec 1:1 tetrahidrofuran : metanol. La această soluție se adaugă borohidrura de sodiu (6,83 g, 0,180 moli). Acest amestec se agită 910 la rece timp de aproximativ 4 h . Solvenții sunt îndepărtați prin evaporare. Lichidul rămas este separat între 1200 ml de acetat de etil și 1000 ml de o soluție de 1:1 saramură: soluție de hidroxid de sodiu. Aceasta se extrage de două fiecare dată cu 500 ml de acetat de etil de și uscat pe sulfat de sodiu. Solvenții se îndepărtează prin evaporare peste noapte, obținându-se 67,70 grame (> 99% randament) de produs dorit. 915
Exemplul 8. Procedeul J
Tritilarea
Prepararea acidului 3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino) propanoic acid (Ntritiltriptofan)
Se adaugă clortrimetilsilan (70,0 ml, 0,527 moli) într-o proporție moderată la o 920 suspensie de triptofan (100,0 g, 0,490 moli) în clorură de metilen anhidră (800 ml) sub agitare, în atmosferă de azot. Acest amestec se agită continuu timp de 4,25 h. Se introduce trietilamina (147,0 ml, 1,055 moli) urmată de adiție unei soluții de clorură de trifenilmetil (147,0 g, 0,552 moli) în clorură de metilen, folosind o pâlnie de adăugare. Amestecul se agită la temperatura camerei, într-o atmosferă de oxigen cel puțin 20 h. Reacția se întrerupe 925 prin adiția metanolului (500 ml).
Soluția este concentrată pe un evaporator rotativ până la uscare aproape totală iar amestecul se redizolvă în clorură de metilen și acetat de etil. Se efectuează spălări cu o soluție de acid citric 5% (2X) și saramură (2X). Stratul organic se usucă pe sulșfat de sodiu anhidru, se filtrează apoi se concentrează prin uscare pe un evaporator rotativ. Solidul se 930 dizolvă în dietil eter, apoi se adaugă hexan pentru a iniția cristalizarea. Prin acest procedeu se izolează 173,6 g (0,389 moli) de acid pur 3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenilrnetilamino) propanoic sub forma unui solid, în două recolte, cu un randament total de 79%.
Cuplarea
Prepararea 3-( 1 H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil)-2-(N-trifenilmetilamino)propanamidă 935
La o soluție constând din acid 3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenilmetilamino)propanoic (179,8 g, 0,403 moli), 2-metoxibenzilamină (56 ml, 0,429 moli) și hidroxibenzotriazol hidrat (57,97 g, 0,429 moli) în tetrahidrofuran anhidru (1,7 I) și Ν,Ν-dimetilformamida anhidră (500 ml) în atmosferă de azot, la 0°C, se adaugă trietilamină (60,0 ml, 0,430 moli) și clorhidrat de 1-(3-dirnetilaminopropil)-3-etoxicarboiimidă (82,25 g, 0,429 moli). Amestecul este 940 lăsat să se încălzească la temperatura camerei într-o atmosferă de azot cel puțin 20 h . Apoi este concentrat pe un evaporator rotativ și apoi redizolvat în clorură de metilen. Se spală apoi cu o soluție de acid citric 5% (2X), cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2X) și cu saramură (2X). Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și concentrează până la uscare pe un evaporator rotativ. Produsul din titlu se obține sub forma unui solid roz. 945 Se izolează cantitatea de 215,8 g (0,381 moli) de produs pur (randament 95%).
RO 118372 Β1
Reducerea
Prepararea 3-( 1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil)amino]-2-(N-trifenilmetilamino) propan
Red-AI(R) [o soluție 3,4 M de hidrură de sodiu bis (2-metoxietoxi) aluminiu în toluen] (535 ml, 1,819 moli), dizolvată în tetrahidrofuran anhidru (400 ml) se adaugă încet, printr-o pâlnie, la o soluție sub reflux a produsului de acilare, 3-(1 H-indol-3-il)-N-(2-metoxibenzil)-2(N-trifenilmetilamino)propanamida (228,6 g, 0,404 moli) obținut ca mai sus, în tetrahidrofuran (1,0 litru) sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacție devine o soluție purpurie. Reacția se stinge după cel puțin 20 h prin adiția înceată a unei soluții suprasaturate de sare Rochelle (tetrahidrat de tartrat de sodiu și potasiu). Stratul organic se izolează, se filtrează și se concentrează până la un ulei pe un evaporator rotativ. Nu a fost efectuată o purificare suplimentară și produsul s-a trecut direct în etapa următoare.
Exemplul 9. Procedeul K
Acilarea
Prepararea 3-( 1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil)-acetilamino]-2-(N-trifenilmetilamino)propan
La o soluție, sub agitare, de 3-(1 H-indol-3-il)-1 -[N-(2-metoxibenzil)amino)-2-(Ntrifenilmetilamino)propan (0,404 moli) în tetrahidrofuran anhidru (1,2 litri) sub o atmosferă de azot, la 0°C, se adaugă trietilamină (66,5 ml, 0,477 moli) și anhidridă acetică (45,0 ml, 0,477 moli). După 4 h , amestecul este concentrat pe un evaporator rotativ, redizolvat în clorură de metilen pe sulfat de sodiu, concentrat pe un evaporator rotativ până se obține un solid. Solidul rezultat se dizolvă în cloroform și se încarcă pe silicagel 60 (3551,2-6177,6 ochiuri/cm2) și apoi se eluează cu un amestec de 1:1 de acetat de etil și hexan. Produsul se cristalizează dintr-un amestec acetat de etil/hexan. Compusul 3-(1H-indol-3-il)-1-(N-2metoxibenzil)-acetilamino)-2-(N-trifenilmetilamino)propan se cristalizează și se izolează în trei etape, obținându-se 208,97 grame (randament 87%) de material pur.
Exemplul 10. Procedeul L
Detritilarea
Prepararea 2-amino-3-( 1H-indol-3-il)-1-(N-2-metoxibenzil)-acetil-amino)propan
Se adaufă acid formic (9,0 ml, 238,540 mmoli) la o soluție sub agitare de 3-(1 H-indol3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil)-acetilamino]-2-(N-trifenilmetilamino)propan (14,11 g, 23,763 mmoli) în clorură de metilen anhidră, sub atmosferă de azot, la 0°C. După 4 h , amestecul de reacție este concentrat până se obține un ulei pe un evaporator rotativ și redizolvat în dietileter și acid clorhidric 1,0 N. Stratul apos se spală de două ori cu dietil eter și se alcalinizează cu hidroxid de sodiu la un pH mai mare de 12. Produsul se extrage cu clorură de metilen (4X). Extractele organice sunt combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate pe un evaporator rotativ până se obține o spumă albă. Compusul 2amino-3-(1H-indol-3-il)-1-(N-(2-metoxibenzil)-acetilamino)propan (7,52 g, 21,397 mmoli) se izolează cu un randament de 90%. Nu este necesară o purificare suplimentară.
Exemplul 11. Procedeul M
Bromacetilarea
Prepararea 2-[(2-brom)acetil]amino-3-( 1 H-indol-3-il)-1 -[N-(2-metoxi-benzil)acetilaminojpropan
Se adaugă sub agitare o soluție, de 2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-1 -[N-(2-metoxibenzil) acetilaminojpropan (7,51 g, 21,369 mmoli) în tetrahidrofuran anhidru (100 ml) sub atmosferă de azot, la 0°C, diizopropiletilamină (4,1 ml, 23,537 mmoli) și bromură de bromacetil (2,05 ml, 23,530 mmoli). După 2 h , se adaugă acetatul de etil și amestecul de reacție se spală cu apă de două ori, cu acid clorhidric 1,0 N (2X), cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2X) și cu saramură. Stratul organic este uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat și
RO 118372 Β1 concentrat la o spumă cafenie, pe un evaporator rotativ. în acest mod se obține 2-((2brom)acetil]amino-3-(1 H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil)-acetilamino]propan cantitativ. Nu este necesară o purificare suplimentară.
Exemplul 12. Procedeul N
Deplasare nucleofilă
Prepararea 1-[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-((4-1ciclohexil) piperazin-1-il)acetilamino]propan (Compusul 74)
Se adaugă sub agitare 1-ciclohexilpiperazină (3,65 g, 22,492 mmoli) la o soluție de 2-[(2-brom)acetilamino-3-(1 H-indol-3-il)-1 -[N-2-metoxibenzil)-acetilamino]propan (21,369 mmoli) și carbonat de potasiu pulbere (3,56 g, 25,758 mmoli) în clorură de metilen, sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Sarea se filtrează și soluția se concentrează pe un evaporator rotativ până la o spumă maro. Produsul dorit este purificat pe o coloană Prep 500 folosind un gradient de 10 L începând cu clorură de metilen 100% și sfârșind cu metanol 5%/clorură de metilen 94,5%/hidroxid de sodiu 0,5%. Fracțiile impure sunt combinate și purificate suplimentar prin cromatografia lichidă de înaltă performanță preparativă cu faze în contracurent (metanol/ acetonitril/apă/acetat de amoniu). După ce se combină substanțele de la ambele purificări cromatografice, se izolează compusul din titlu (10,43 g, 18,663 mmoli) cu un randament de 87%.
O modalitate alternativă de acilare a aminei primare, așa cum este arătat în etapa finală, din sinteza prezentată în schema IV, constă în reacția compusului cu formula
1000
1005
1010
1015
H
1020 cu un carboxilat de potasiu cu formula
1025
1030
1035
K* *O (CHp.-R1 în prezență de izo-butilcloroformiat și N-metilmorfolină. Această reacție este, uzual, realizată în prezența unui solvent nereactiv, cum ar fi clorură de metilen, la temperaturi scăzute, în general, cuprinse între -30°C și 10°C, preferabil la temperaturi cuprinse între -20°C și 0°C.
în această reacție se utilizează, în general, cantități echimolare a celor doi reactanți, chiar dacă alte rapoarte se pot modifica.
Exemplul 13. Procedeul P
Acilarea aminei primare
Prepararea (R)-1-[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-( 1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan (Compusul 75)
Compusul din titlu se prepară, întâi, prin răcirea acidului 2-((4-ciclohexil)piperazin-1il)acetic sub formă de sare de potasiu, la o temperatură cuprinsă între -8°C și -15°C, în 5 volume de clorură de metilen anhidră. Se adaugă la acest amestec izobutilcloroformiat cu o astfel de viteză încât temperatura să nu depășească -8°C. Acest amestec de reacție se agită aproximativ 1 oră, temperatura fiind menținută între -8°C și - 15°C. Apoi se adaugă la
1040
RO 118372 Β1 acest amestec diclorhidrat de (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxibenzil) acetilaminojpropan într-un asemenea raport, încât temperatura să nu depășească 0°C. Apoi se adaugă N-metilmorfolină într-o asemenea cantitate încât temperatura să nu depășească0°C.
Se agită apoi aproximativ 1 oră la o temperatură cuprinsă între -15°C și -8°C.
Reacția se atinge prin adăugarea a 5 volume de apă. Stratul organic se spală o dată cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe carbonat de potasiu și se filtrează pentru a se îndepărta agentul de uscare. Se adaugă la filtrat 2 echivalenți de acid clorhidric concentrat, după care se introduce 1 volum de alcool izopropilic. Clorură de metilen este apoi înlocuită cu alcool izopropilic prin distilare în vacuum.
Volumul final de alcool izopropilic este concentrat în trei volume prin vacuum. Amestecul de reacție se răcește la 20°C, la 25°C și produsul este lăsat să se cristalizeze cel puțin o oră. Produsul dorit este recuperat prin filtrare și spălat cu alcool izopropilic suficient pentru a se obține un filtrat incolor. Turta de cristale se usucă sub vacuum la 50°C.
Următorul tabel ilustrează mai mulți compuși obținuți prin folosirea etapelor descrise în schemele de la I la IV. Se constată că trebuie folosită o anumită ordine a etapelor pentru a ocoli reacțiile nedorite. De exemplu, ca în metodele de mai sus, în mod frecvent este necesar să se folosească o grupare protectoare pentru a bloca reacția unui anumit fragment.
Abrevierile folosite în următorul tabel sunt uzuale în domeniu. De exemplu abrevierea “Ph” se referă la o grupă fenil, “i-Pr” se referă la o grupă izopropil, “Me” reprezintă o grupă metil, “Et” se referă la o grupă etil, “t-Bu” descrie o grupă terț-butil și altele.
De asemenea. în următorul tabel, prima coloană reprezintă numărul exemplului care de fapt este numărul compusului. Următoarea coloană (pot fi una, două sau trei coloane) descrie simbolurile substituenților pentru fiecare exemplu. Coloana intitulată “Mp C” prezintă punctul de topire al compusului dacă acesta este un solid și notifică forma substanței la temperatura ambiantă. Următoarea coloană, intitulată “MS” definește masa compusului determinată prin spectroscopie. Următoarea coloană prezintă profilul rezonanței magnetice nucleare a compusului exemplificat. Coloana finală prezintă formula moleculară a compusului exemplificat și analizele sale elementare.
Exemplu Nr.
i
Analize %
R- C MS p.t. RMN Ή Formula Teoretic / Practic
C H N
H 481 (M’l CDCIj 2.28 (m, 1H), 2.32- CjoHsshlsO 74.81 7.32 14.54
spumi 2.45()11,211),2.45-2.61(111, 211), 2.73 (m, 111), 2.79-3.16 (m, 8H), 3.21 (m. 1H), 3.96 (ABq. J.8 Mt, Δν.20 Hz, 2H). 4.50 (m, 1H). 6.78-6.99 (m, 310,7.04 (m, 1H),7.1O7.59 (m, 11H), 7.66 (d, J«8 Hz, 1H). 8.10 (br*, 1H) 74.83 7.38 14.67
2-CI 515,617 spumă (M‘‘· pt CI izotopi)
DMSO-dg 2.33-2.50 (m, 4H), 2.56-2.75 (m, 2HI, 2.75-3.09 (m. OH), 3.20 (m, 1H 1,4.76 (i, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.78 (t,J.8Hz, 111),6.88 (d,J-8 Hz, 2)1), 6.98 (t, J>8 Hz, 1H), 7.06(1, J-8 Hz, 1H), 7.13 (m, 1)(),7.13-7.31 (m, 4111,7.34 (d, Jwllh, 1H). 7.39(dd,J.2,6Hz, 11)1, 7.50 (dd, J«2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J«8 Hz, 1H), 7.61 (d,J.7 Hz, 1H), 10.81 (br ·, HI)
RO 118372 Β1
1095
Exemplu Nr. R R· •C MS p.t. RMN Ή Formule Analize % Teoretic / Practic CHN
3 H îcFT 549 COCI, 2.12 (m, 11(),246- C31H34PjH»O
spumi (M*) 144 (m,2H), 2.44.160 (m,
Exect 2H), 177-3.09 (m. 10H),
MeeePAB 4.02 (a,2H), 440 (m, 1H),
teoretic: 6.717.00 (m. 3H), 7.00-748
560.2794 (m,9H, 746-7.86 (m,3H).
sisfc 8.1<(bra,lH)
5504801
1100
H 2-OM· 612
(RS) •pumilMfl*)
H 2-OM» 812
(R) spumă (M+l*)
H 2-0M« 612
(3) spumă (Mei4)
COCI, 2.30-2.43 (m,2H), C3iH3TN30j 2.43-154 (m, 2H), 170-3.10 (m, llH),3.82(a,3H),3.t4 (m,2H),4.44(m,lH),6.74194(η,βΗλ744(ηι,1Ηλ 7.07.7.36 (m,7H). 7.84 (d, J«8 Hx, 1H), 8.09 (br ·. 1H)
CDOj 240-2.43 (m, 2H), C3IH37N30j 143-166 (m, 2H), 184-3.12 (m, 11 H),3.69-3.93 (m.2H),
3.82 (a, 3H), 4.43 (m, 1H).
6.68-6.96 (m,6H), 7.03 (ra, 1Η17474.46(η,7Η),74· (d,J.8Hx, lH).8.04(bra, 1H)
CDCI, 122-138 (m. 2H), CjtHjțNfOj 2.38-2.50 (m, 2H), 2.50-347 (m, 11H), 3.84 (s, 3H ),3.96 (ABq, Jal3 Hx, Δν>21 llx, 21114.27 (m, 1H), 6.75-647 (m,6H), 6.99-749 (m,8H), 743 (d, J-8 Hx, iH), 8.12 (br»,lH)
72.77 7.29 13.69
72.49 7.33 13.90
1105
7177 7.29 13.69
7168 7.39 13.65
1110
7177 7.29 13.69
73Λ1 7.50 13.69
1115
Exemplu Nr.
R
ΊΓ
R* *C MS RMN Ή Formule
P-t- __________ _________________________
3-OM» 511 (M’> CbCI3 7:3 amestec deomide CjiHjțNfOj •puma rotamtrg2.20-3.74 (m,
14H), 3.74 (m, 1H), 3.76 (a, 3/10*3H), 3.M(», 7/10·3Η), 4.13 (ABț J-14 Ηχ,Δν-50 1!ι, 7/10·2Η), 4.67 (m, 1Η).
4.70 (ABq, .)-14 Ηχ,Δν. 180 Ηχ,3/10·2Ι<), 642-7.00 (m, 6JI), 7.00-7.45 (m, ΒΗΚ 7.69 (d,J-8Hi, li», 3.10(bre, 3/10· 1H), 8.41 (br·, 7/10· 1H)
Analize % Teoretic / Practic
C__JL
1177129 73.00 7.19
N
13.69 1341
1120
1125
8 H 4-OMa 611 (M‘) spuma
9 Et 2-OM» 540 (MU*) spumă
CDCIj 241-2.63 (m, 4H), CjiHjrNgOt
163-190 (m, 411), 190-3.40 (m, 6H), 3.75 (m. 1H), 3.77 (», 3H). 4.04 (ABd.J-J 2 Hz, Δν-54 Hx, 2H), 4.64 (m, lH),643-6.95(m.5H),6.957.48 (m,8H), 740-7.75 (m, 2H), 8,23 (bre, 1H)
CDCIj 1.04 (t. J-8 Ht, 3H). C33H4 |N(O2
2.32-2.43 (m. 2H). 2.43-166 (m, 6H), 183-2.91 (m, 4H), 2.94 (d, J»5 Hz, 2H), 3.08 (t, J.6Hx,2H), 3.65 (ABq.
J.14 Hx,Av-22Ht,2H),
3.77(», 310.4.41 (q, J-6 Hz, 1H), 6.78-6.96 (m, 6)1),7.067.29 (m, 611), 7.33 (d. J-8 Ht, IM), 7.40(d, J«7 Hz, 110.7.64 (d,J-8 Hz, 1H), 7.99 (bre, 111)
7177 72.58 7.29 7.35 13.69 13.70
1130
73.44 7.66 12.98
73.21 7.63 13.14
1135
RO 118372 Β1 ΕχβΛρΙυ R R* *C MS RMN’H Formula Nr· p.t.
Î0 MaOiOOCtf, 2-OMt 684 CDCI, 2.37-2.47 (m, 2ÎI), spumă (Mat·) 2.50-2.58 (m,2H), 2.73-2.98 (m,6H), 3.00 (s,2H), 3.12(1, J«6 Hz, 2H), 3.37 (ABq, J-18Ht, Δν-26Ηχ,2Η), 3.85 (a, 3H), 3.77 (a, 3H),
3.83 (a, 2H), 4.4« (m, 1H). 6.80-692 (m,6H), 7.00 (a. 1H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.70 (d,J-9Hz, 1H), 8.08 (a, 1H)
Analize % Teoretic / Practic CHN 60.00 7.08 11.99
69.69 6.98 11.87
HO(OC)CH, 2-OMa 95- «70
100 (Mal*)
DMSO-d< 2-31-2.49 (m, C33H,^6O4
4H), 2.75 (d, J-8 Ha, 2H),
2.81-3.05 (m, 7H), 3.13-3.49 (m,3Hj, 3.65-3.80 (m,2H),
3.71 (a, 3H), 4.20 (m, 1H),
6.78 (t, J-8 Hx, 1H), 6.83·
6.98 (m,6H), 7.00-7.10 (m, 2H),7Jl(t,J-8Ht,3H), 7.30(t,J«9Hx.2H).7.56 (br d, J-8 Hz, 2H), 10.81 (br a, 1H)
69.S7 6.90 12.29
69.80 8.70 11.99
MaCO
523 (M·) spumă
DMSO-dă 1:1 amestec de amida roUmtrel-99 (a, 1/2*3H), 2.07 (a, 1/2*311), 2.20-2.50 (m. 4H), 2.69-2.95 (m,4H), 2.95-3.12 (m,4H), 3.12-3.52 (m, 1/2‘lH+lH), 3.63 (m, 1/2« 1H), 4.40 (m, llt), 4.51 (Afle, Jeiella, Δν-140 Hz. 1/2*2H), 4.54 (ABq, J«16 Ha, Δν-30 Hz, 1/2'2H), 6.78(1, J-8 Hz, 1H), 6.864.94 (m,2H 1,698 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 4H), 7.15-7.38 (m. 6H), 7.50-7.60 (m, 1.5H), 7.74(d, J-8 Hz, 1/2· 1H), 10.93 (brs, 1H)
CijHjtNjOj
73.39 7.12 13.37
73.67 7.23 13.60
Exemplu Nr.
Î3
R
MÎCO
R·
TcT
C MS p-t-__________
557(tf«) spumă
RMN Ή Formula
DMSO-ti, 3:2 amstec de Cjjll jgCI N jOj amida rolamtn 1.93 (a, »5·3Η), 2.09 (a, 3®·3Η).
2.25-2.50 (m,4H), 2.70-2.96 (m. 4H). 296-3.19 (m.4H). 3.20-3.64 (m,2H), 4.60 (m.
1H), 4.59 (ABq, J-16 Hz, Δν-70Ηζ. 3/5*2H ),4.64 (a, 2<5·2Η). β.7β (t. J-7H1, 1H), 6.91 (d.J-8 Hz, 2H), 6.98 (t, J.7 Hz, 1H), 7.027.10 (m, 2H),7.12(m, 1H), 7.16-7.37 (m, 6H), 7.44 (m, 1H), 790-7.62 (m, 2/5· 1H ♦1H), 7.75 (d, J-8 Hz. 3/5· 1H), 10.83 (br a, 1H)
Analize % Teoretic / Practic _C___HtL_
68.86 6.5012.55
69.06 6.4812.56
14 MaCO 2-Ma 638 (Mal*) 0X5, 2.06 (a,3H), 2.21 (a, 3H), 2.1-2.6 (m,2H), 2.9-3.3 (m, 12H), 3.58(m, 1H1.4.4· 4.6 (m, 2H ),6.8-7.0 (m, 5H). 7.0-7.4 (m, BH), 7.62 (d, J-7 Ηζ,ΙΗλ 8.15 (bra, 1H) CjaHjjNjOj 73.71 74.00 791 7.37 13.02 13.21
16 MsCO 2-CFj 692 spumă (Mal·) CDC1, 2.03 (β, 3H ),2.15- 2.80 (m, 5H), 2.80-3.73 (m. 811), 3.88 (m, 1H), 4.47-4.93 (m,3H), 6.72-7.03 (m, 4H), 7.03-7.45 (m, 7H), 7.46-7.76 (m, 4H), 8.22 (br a, 1H) Οΐ,Η,βΡ,Ν,Οΐ 6699 66.83 6.13 6.20 11.84 12.10
18 MaCO 2-NOt 569 spumă (M+l«) 0X3,2.05 (a, 3H), 2.28 (m, 1H). 2.3-2.7 (m, 4H). 2.83.2 CuHjaNaOa 67.59 67.32 6.38 6.35 14.78 14.56
im, or*/, ιπΐ|
4.58 (m, 1H), 4.97 (m. 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.0-7.6 (m, 10H). 7,5-7.7 (m, 2H). 8.12 (d, J-7 Hz, 1H), 8.16 (br a. 1H)
R0118372 Β1
1190
Exemplu Nr.
Ϊ7
R
TORT
R C MS RMN Ή Fermul· ____________p-t2-0M» Biâ(M·) 3:2 amastec de CjjHjgNgO] (R3) *pumă amidcretamcr«1.97(»,
I. 8H), 2.07 (s, 1.2H), 2.26150 (m, 4H), 2.10-286 (m, 4H), 1968.16 (m,4H), 3.163.65 (m,2H), 3.72 (», »5*3H), 3.74 (·, 3/5 *3H), 4.40 (m, 1H), 4.42 (ABq, ./18 Hz, Δν>30 Hz, 3/6*2H), 4.48 (ABq, J>16 Ηζ,Δν-62Η»,2Λ·2Ηχ 6.70-7.03 (m,7H), 7.03-1.13 (m, 2«), 7.13-7» (m,3H), 734(d,J-8Hz,lH),7.497.62(m, 3/5H+1H), 7.72( d,
J. 6 Hz, 2/5H), 10.93 (brs, IH>
Analize % Teoretic / Practic CHN 71.H 7.10 12.66
71.60 7.16 12.79
1195
18 M.CO 2-OMe 553 (M*) CDCI, 111 (i,3H), 2.41- CjjHigNfOj 7188 7.10 12.65
<R> spumă Exact 143 (m, 2H), 280-155 (m, 7119 1.25 12.93
Maca FAB 2HK 187-3.18 (m. OH). 3.78
(Mei): (»,3«), 4.02 (dd, J-10,14
calc.: Ht, 1H), 4.51 (ABq, Jeli 1200
6648131 Hz, Δν«42 Hz, 2H), 4.59 (m,
găsit: lH),e.804.98(m,6HX7.07·
654.3144 7.45 (m, 8H), 7.68 (d, J-8 Hz, 1H1, 8.14 (a, 1H)
1205
Exemplu Nr.
Ϊ9
Analize %
R* *C MS RMN*H Fermul· Teoretic / Practic
P*· CHN
ΤδΠ· 653(61«) 06^04(3:2 amestec de CjjHjeNjOj 7188 7.10 ÎÎST (g) spumă amld» retameat 187 (a, 7182 7.28 12.38
3/5*3), 101 (»,y5«8Hk 123-2.60 (m. 4H), 2.71-285 (m,4H), 105-3.17 (m,4H),
3.17-3.50 (m, 2111,3.71(1, 3/5*2H), 3.74 (», 3/6*3«), 488 (m, 1H1, 4.44 (ABq. J>16 Hz, Δν>26 Hz, 3/5*2H), 4.45 (ABq, J15 Ηι,Δν-60 Hz, 2/5*2«), 8.70-7.02 (m, 7«), 7.02-7.12 (m,2H), 7.12-7.30 (m,3H), 7.34 (d, J»8 Hz, 1H), 786 (d, J»10 Hz, 3/5H»lH), 7.70 (d, J-10 Hz, 2/5* 1H), 10.82 (br». 1H)
1210
1215
MeCO 8-F 8888
641 (M*) CDC132.09(», 3H),283(m,
1H), 13-17 (m,2H), 17-3.2 (m, 8«), 3.30 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.2-
4.7 (m,3H), 6.7-7.0( m, 6«), 7.0-78 (m,8Hl, 7.65 (d,J-7 Hz, 1H), 8.16 (br »,1H)
1220
M.CO 3-OM» 553 IM*) CDC1,2.08 (», 3H), 2.15- CjjHjjNjOj 71.58 7.10 1165
spumă 2.83 (W| 4H), 2.72-3.21 (m, 11.32 7.01 12.65
8H), 3.75 (m. 1H), 3.78 («,
3«), 4.04 (m, 1)0,4.51 1225
(ABq, J«16 Hz, Δν·46 Hz, 2H),486(m, }H), 6.60-6.70 (m,2H), 6.72-684 Im, 5H), 7.04-7.46 (m. 7H), 7.85 (d, J-8I1Z, lH),8.04(br», 1H)
RO 118372 Β1
Exemplu Nr.
R R· ’C MS RMN Ή Formula pt.
MtCO 4-OMs 653 (M‘) bMS&ttg 1:1 amestec de Ci]HjfN|Oj spumă amido rota mort 2.01 (a,
1/2 ·3Η), 2.05(1, 1/2·3Η), 2.23-2.60 (m, 4H), 2.74-3.30 (m, 8H), 3.69 (m, 1HJ.3.72 (a, 1/2‘3H), 3.74(1, 1/2·3Η), 4.23 (ABq, J-16 Ηζ,Δν-42Ηζ, 1/2·2Η)>4.52 (m, ]H), 4.36 (ABq, J-14 Hz, Av-164 Hz, 1/2·2Η), 6.70-7.10 (m, 10H), 7.24 (m, 2H),7J5(m. lH).7.65(m. 1/2· 1H+1H), 7.73 (m, 1/2 · 1H), 10.84 (br 1, 1H)
Analize % Teoretic / Practic c HÎL
71.68 7.1012.66
71.85 7.2412.65
M.CO
4-SM· doc 669 (M·)
138
CDO, 2.09 (»,3H), 2.1-2.6 C33Ha9NsOjS (m, 3H), 2.46 (a. 3H1. 2.83.1 (m, 8H), 3.30 (m, 1H), 325 (m, 1H). 3.98 (m, 1H), 4.47 (ABq, J—12 Ht, Av«52 Ht, 2H1,4.58 (m, 1H), β.8-6.9 (m, 3H), 6.95 (d, J-OHt,
2H), 7.0-7.4 (m, 9H), 7.66 (d, J.8HX.1H1,8.08(bri,lH)
00.67 0.00 12.29
99.88 6.93 12.33
HCO
2-OMs 640 IMll) CDCIj 2.33-2.47 (m, 2H), CajH^NjOj spumă 2.50-2.65 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 9H), 3.75 (o, 3HI, 3.77 (m, 1H), 4.40 (ABq, J-15 Hz, Av-35 Hz, 2H), 4.65 (m, 1HK 6.75-6.95 (m, 6111,7.037.42 (m, 8H), 7.67( d,J-9 Hz, 1H), 8.20 (br», 111), 8.33(a, 1H)
71.21 6.91 12.98
70.99 6.96 13.25
Exemplu Nr. R R' C MS p.t. RMN Ή Formula Analize % Teoretic / Practic
C H .,N
25 BrCHjCO 2-OM· 631,633 spumă (M*'t pt Br izotopi) Exact Mim FAB (Mcl): calc.: 632.2230 găsit: 032-2213 CDQj 2.37-2.47 (m, 211), 2.63-2.63 (in, 2H), 2.90-3,17 (m, 8H), 3.80 (1,311), 3,954.13 (m,2H), 328 (ABq, Jsll Ht, Δν-81 Hz, 2H), 4.57 (ABq. J-18Hz,Av-80 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 0.78 (d, J-5H:, 1H), 6.80-6.90 (m, 4H), 7.07 (d, J-3H1, 1H), 7.10-7.30 (m,6H), 7.37 (d, J-8Hz, 1H), 7.50 (d, J-lOHz, lH),7,70(d, J-9 Ht, lH),8.07(a, 1H) CjjHagBrNjOj
28 EtCO 2-OM» 568 ulei CDCIj 1,12 (t, J-9 Hz, 3H1, 228 (q, J-9 Hz, 2H), 2.33- 2.60 (m,4H), 2.83-3.13 (m, 8H),322(brd, J-13Ht, 1H), 3.80(1,3H), 4.03 (brl, J-13Hz, 1H), 4.55 (ABq, J-20Hz, dv-40 Hz, 211), 4.60 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 61(),7.10-7.57 (m,8H),7.68 (d, J-8 Hz, 1H), 824 (br s, 111) CsăHăiNeOj 71.93 72.17 7.28 7.42 12.34 12.10
27 PhCO 2-OM. 615(M·) spumă COCI, 2.28.2.57 (m, 4 H), 2.77-3,17 (m,9H), 3.65(., CjeH»iN»Oj 74.12 7428 6.71 6.87 11.37 11.32
4.60 (ABq, J-Ιβ Hz. Av.30 Ht, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.706.92 (m,5Hl 7.02-7.55 (m, 14H), 7.68 (d, J-7H1,1H),
8.22 (br a, 111)
RO 118372 Β1
Exemplu Nr.
“ΤΓ
R ΐιδδδ
R* *C MS RMN Ή Formule
p.t.
2-OM· ~ 884 (Mei) DklS0-dq 1.06 (t, J»l Hz, CMHuNB04 apumâ 3H), 2.31-2.45 (m,4H),
273-2M(m4HX 213-3.10 (m 4H), 122-3.4»
3.88 (i,3H), 3.87-4.03 (m, 2H),4M4.55(m,3H),8.77 (t, J.7 Hz, 1H), 1.60-7.00 (m.6H),7.05(t,J-8Hz, 1H), 7.11 (br ·, 1H), 7.20 (t, J-9Hz,3H),7.32(d,J-10 Hz, 1H), 7.52 (br d, J«6 Hz, 2H)
Analize % Teoretic/Găsit
- c Η N MM 7.08 ΪΪ00
60M 7.10 11M
1275
1280
MaNHCO 2-OM. 588 (M*) ulei
DMSO-d8 2.32-2.46 (m, 4H), CjjHmNoOj 266(d,J-6Hz,3H),1782.90(m, 4H), 2M-3.10(m, 4Hl,3.1S(dd,Jee,MHt, lHj,3.44(dd.J-8,13Hz, 1HJ, MO (c,3H), 4J0 (m, lH1441(ABq,J.18Hz, Av»42 Hz,2H), 8.32(br d, J»5 Hz, 1H), 6.77 (t, J«7 Hz, 1H), 812-7.00 (m, 6H), 7.06 (t,JM Hz, 1Ηξ 7.11 (d, J-3 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.32 (d, JeO Hz, 1H), 7.63 (d, J-8H», 1H), 7.81 (d.J.OHî, 1H), 10.82 (bri, 1H)
M.M 7.09 14.78 «9.94 7.13 14.83
1285
1290 e^plu R R' -C MS RMN Ή Formule
35---P «ΓιΤΜϋ âMLW-ailim.flk— spumă 2.50-2.60 (m, 2Η), 2.82-3.18 (m, OH), 3.57 (1,2111,3.72 (ι, 3H ),3.7 8 (i, 3H), 4.02 (dd.JelO.14 Hz, 1H1.4.47 (ABq, J«20 Hz, 4v«40 Hz, 2H), 4.80(m, 1H), 8.77-812 (m,6H), 7.03-710 (m,6H), 7.37 (d,J«7 Hz, 1Ηλ 7.46 (d.J.lOHz, 1H), 7.68( d, J-9 Hz. 1HJ, 8.12(·, 1H)
Analize % Teoretic / Practic i Ve rfee
M.44 6.76 11.44
1295
1300
31 HCXOOCHjCO 2-OM. 103- M8 CDCL 2.68-2.90 (m. 4H), CJ4H3BNBOB
107 (Mei*) 2.BO-3.37 (m. OH), 3.67 (br »,
Exact 2HX 3.78((,311), 313(1, 1305
MaccFAB J-12Hz, lH),4.53(ABq,
(M+lh J«17 Hz, Δν»47 Hz, 2H),
talc.: 4.70 (m, 1H), 6.77-617 im,
698.3029 6H), 7.07-7.33 (m.7H ),7.37
găsit: (d,J-8Hz, lH).7.63(d,J.8
598.3048 Hz, 1H), 715(br », 1H), 8.33 (br·, 1H)
MMCOlOCHzCO 2-OM. 812 spumă (Mel‘)
CDCj 2.10 (i, 3H), 2.35- CjsH41N5Ot
2.43 (m,2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.90-3.13 (m,9H), 3.80 (1,3H), 4.03 (dd, J» 10, ÎS Hz, 1H), 4.40( ABq,J-19 Hz, Δν·30 Hz, 2H), 4.57 (m, iH), 4.86 (ABq, JelS Hz, Δν.10 Hz, 2H), 8.76-6.90 (m, 8H),7.03(d, J-2Hz,
1H), 7.10-7.30 (m,5H), 7.35-
7.43 (m, 211), 7.66 (d, J«9 Hz, III), 8.32(br·, 111)
88.72 6.76 11.45
88.50 8.88 11.20
1310
1315
RO 118372 Β1
Exemplu Nr.
R riocll/d
R* C MS RMN'H Formule
p.t.
2-OM· 569 (M'( CDCIj 135-2.57 (m, tfi), CjjtijtMt· lpum 2.80-3,17 (m,9H), 3.52(1, 0.5 HaO
J-5Hz, 1H), 3.75(., 3H), 4.03 (m, IH), 4.27 (dd.J«5, lOHz,2H),4J3(d.J>5 Hx, 211), 4.63 (m, 1H), 6.73-6.92 (m, 6H), 7.03 (d, J-3 Hx, IH), 7.12-7.32 (m, 5H), 7.337.40 (m.2H), 7.67 (d,J« 10 Hz, 1H), 8.07(bre, III)
H2NCHtCO 2-OM. 568(M·)
CDCIj 2.20 (m, 2H), 2.35· CjjH^oNeOj 145 (m, 2H), 2.45-153 (m,
211), 2.80-3.07 (m,8H), 3.30 (dd, J«5,15 Hz, 1HX3.473.57 (m, 2H), 3.77 (a, 3H),
3.93 (dd, J-10,15 Hz, IH),
4.42 (ABq, J-20Hz, Av-30
Hz,2H),4.62(m.lH),6.776.90 (m,6H), 7.03-7.40 (m,
OH), 7.65 (d, J-8 Hz, 1H),
8.12 (br a, !H)
M.jNCHjCO
2-OM· 596 (ΜΏ spuma
CDCIj 2J0 (·, 6H), 2.32- CjeH^NgOj 2.50 (m, 4H), 247-3.05 (m,
8H), 3.20( (,2H), 3.33 (dd,
J-8,9 Hz, 1H), 3.78 (·, 3H),
3.85 (m, lH),4.58(m, IH)
4.65 (ABq, J-18Hx, Av-42 Hz, 2H), 6.81-6.93 (m, 6H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.65 (d, J-l 1 Hz, IH), 8.17 (br ·,
IH)
Analize % Teoretic / Practic C Η N
Ή19 6Λ7 ÎZÎO
60.61 6.86 11.91
69.69 7.09 14.78
69.82 7.14 14.49
70.44 7.43 14.06
70.15 7.39 14.02
Exemplu Nr. R R* C MS p.t. RMN>H Formula Analize % Teoretic /Găsit
C H μ
36 UBu-O(CO)NMCHjCO 2-OM· 6G8(M*j spumă 0DClj 1.43((,011),2.332.67 (m, 4H), 2.82-3.12 (m, 8H), 3.17 (dd, J-8,15 Hz, 1H), 3.77 (·, 3H), 3.93-4,10 (m,3H), 4.42 (ABq. J-18 Hz, Δν-41 Hz, 2H), 4.60 (m, lH),6.50(br«,lH),6.73· 6.92 (m, 6H), 7.05 (, IH), 7.08-7,32 (m,5H), 7.35 (d, J-10Hx,2H), 7.65 (d. J«10 Hz, 1H), 8.l0(br (, 1H) CjaHtaNaOj 68.24 68.44 7.23 7.60 1167 12.61
37 MeSOt 2-OM· 689 (M*) spumă DMSO-de 2.28-146 (m, 4H). 183 (d,J-7 Hz, 4H), 2.90((, CjjHjjNjOaS 65.17 64.88 6.67 6.72 11.88 11.60
3H), 2.08-3.04 (m,4H), 3463.34 (m, 2H), 3.67((, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.36(d,J-5 Hx, 211),6.77 (t, J-8 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 6.927.00 (m,2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.33 (d, J-8 Hz, IH), 7.46 (d, J-8 Hz, IH), 7.54 (d, J-9 Hx, 1H), 10.82 (bre, 1H)
R0118372 Β1
Exemplu Nr. R •C p-t MS RMN *H Formula Analize Teoretic / Găsit 1365
C H N
36 Mo 128129 447 (M*) COCI, 2.07 (», 3H), 2.38-2.78 (m, 3H), 2.83.9 (m, 11H), 3.42 (m, 1H), 9.67 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.1.74 (m. 7H), 7.68 (d, Μ Hi, IH), 8.21(br»,lH) CsehijNtO} 69.77 6939 7.43 7.52 18.65 15.65
39 n*B« 489 spumă (M*) ’H CDQa 038 (t, J-8 Ht, 3H). 1.1-1.40 (m, 2H), 1.443 (m, 2H), 2.08 (·, 3H), 2.22.4 (in, 4H), 2.8-3.1 (m, 8H), 3.1-3.4 (m, 911), 9.9 (m, 1H), 4.5 (br », 1H), 63-7.0 (m, 311), 7.0-7.5 (m, 7H), 7.68 (d, J-6 Hz, IH), 8.31 (br a, IH). C2sHmN8O2 71.18 71.40 8.03 8.05 14.30 14.41 1370
40 n-Hn 617 spumă <M*> *H CDCI3 0.82-0.92 (m, 3H), 1.12-136 (m, 6H), 1.40-1.70 (m, 3H). 2.05 (·. 3H). 2-312.61 (m, 3H), 2.804.11 (ffl, 8H). 3.11-3.42 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.756.98 (m, IH), 7.08-7.48 (m, 7H), 7.7 (m, 111),8.1 (br», 1H). CîiH-aNjOj 7132 71.85 8.37 8.35 13.63 1339 1375
41 (c-hwillCHi 530 spumă (M+l*) CDCIj 0.88-1.02 (m, 2H), 1.02-1.36 (m, 3H), 1.36-1.87 (m, 9H), 2.07 (», 3H), 2.15- CjiH<jNeOj 72.56 72.46 8.18 8.12 13.22 13.07
9.70 m, 12H), 9.95 (m. 1H), 4.57 (m, 1H), 6.70-7.03 (m, 4Ηλ 7.09-7.23 (m, 4H), 7.31 7.44 (m, 2H), 7.69 (d, J-10 Hi, IH), 6.16 (br», IH)
1385
Exemplu Nr. ----g--- •C p.t. MS RMN <H Formula Analize Teoretic / Găsit
c H N
4i N» 163- 184 509 (M+) *H bbiS0 1.71 (», 3H), 223-2.43 (m, 4H), 2.71-2.94 (m, 4H), 2.94-3.10 (m, 4H). 3.61 (m, IH), 4.03 (m, IH), 4.24 (m, 1H), 6.77 (t, J-8 Hi, IH), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.991.12 (m, 2H), 7.21 (t, 3.8 Ht. 2H), 7.24735 (m, 3H). 7.4 (m. IH), 7.40-734 (m, 4H), 10.92 (br», 1H). CjtHjshlfbi 73.04 73.30 6.92 7.11 13.74 13.73 1390
43 PhCHICHl 537 (M*) *H DM80 (34 amesteo deamidc rolamam) 1.69 (·, 3/5·3Η), 2.00 (·, 2/5·3Η), 230-2.60 (m, 511), 2.70-3.06 (m, 6H), 3.054.19 (m, 4H), 3.19436 (m, 2H), 3.364.84 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 6.76 (t, J-8 Ht, IH), 6.90 (d, J-8 Hc, 2H), 6.957.39 (m, 11H), 7.56 (m, IH), 7.76 (m, 2/5*lH),7.92(m,3(5*lH), 10.81 (br·, 2/5‘lH), 10.85 (br », 3/5ΊΗ). C33HMNSO2 13.71 73.95 7.31 7.45 13.02 13.07 1395
RO 118372 Β1
Exemplu _
Nr. R *44----jj—
R·
2-OM» (R)
H
2-OM» (S).
Analize % •C MS RMN^H Formule Teoretic / Găsit
M· CHN
IÎ7 cWlj 1.10-2.18 C3ih43NgO2 71.92 8J7 Ϊ3Λ3 (M·) (m, 12H), 2.18· 71.69 8.25 13.28
3.18 (m. 14H), 3.81-3.95 (m,2H),
3.93 (ι, 3H), 4.38 (m, 1H). 6.78.6.98 (m, 3H), 7.04-7.44 (m, 6H), 7.42 (d, J-8 Ht, 1H), 7.65 (d,J-8Hx, 1HL 9.13 (br·. 1H)
617 CDCIg 1.13-2.18 C31H43NBOj 71.92 8.37 13.53 (M‘) (m, 12H), 2.18- 71.91 8.26 13.42
3.33(m, 14H), 3,61-3.96 (m,2H),
3.85 (t, 3H), 4.36 (m, 1H), 6.80-6.97 (m,3H), 6.97-7.36 (m, 6H), 7.44 (d,
J-8 Hi, 1H), 9.60 (brt, 1H)
Exemplu Nr. R R' •C MS p.t. RMN ’H Formula Analize % Teoretic / Găsit
c H ,.N
46 Μίϋΰ M 630 JM»1·) spuma CDCÎj 3:1 amestec de amlde rotamar· 1.21-1.69 (m, 10H), 190119 (m, 3H), 2.07 (a, 3/4 ·3Η), 2.10 (s, V4-3H), 2.37-155 (m, 6H), 1653.18 (m, 6H), 4.02 (dd, J-13 Ht, J-lOHt, 1H), 4.50 (ABq, J-17 Ht, ăv-52 Ht, 3/4·2Ηλ 4.67 (ABq, J.17 Ht, Av-228 Hl. 1/4·2Η), 4.55 (m, ÎHL 6.94-7.44 (m, 10H), 7.65 (d, J-8 Ht, 3/4« 1H), 7.63 (d, J-8 Ht, V4-1H), 8.08(br»,3/4« 1H), 8.22(br», V4-1H). CMH»aNt0g 7Ϊ.56 72.38 8.18 8.17 lâ.22 13.12
47 MtCO 2-C1 (RS) 583 (M·) spumă Exact Ma»ă FAB teoretic: 684.3105 găsit: 664.3130 (M*‘) CDCIj 1.17-1.80 (m, 10H), 1.90- 2.27 (m, 3H), 2.03 (a, 3H). 135-2.59 (m, $H), 2.67-3.23 (m, 6H), 3.97 (dd, J-10.16 Ht, 1H), 4.53 (m, lff), 4.58(ABq, J-17 Ht, dv-21 Ht. 2H), 6.95-7.29 (η, 6H), 7.34 (d, J-8 Ht, 2H), 7.42 (d, J-9 Ht, 1H), 7.63 (d, J-8 Ht, 1H), 8.19 (bre, 1H) CjiHtîCINtOt
48 MaCO 2-a (R) 663 (M+) spumă iRCDai l.l-1.8(m, 10H), 1.8-13 (m,4H), 2.04 (t, 3H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.8-2.8 (m. 2H), 2.8-29 (m, 2H), 2.9-3. l(m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.54.7 (m, 3H), 7.0-7.6 (m. 910.7.62 (d. J-6 Ht, 1H), 8.32 (bra, 1H). CgțHtsCINțOț 68.13 68.20 7.60 7.60 12.41 12.17
49 M.CO 2-0(9) 563 (M*) spumă >H CDCI3 1.3-1.8 (m, 611), 2.04 (t, 3H), 1.8-11 (m, 311), 11-2.3 (m. C32H42CIN5O2 68.13 68.40 7.50 7.61 12.41 1160
3H), 2.4-2.4Im, 511), 2.7-28(m. 2!l). 2.86 (d, J-2 Ht. 2H), 2.9-3.1 (m. 2H), 3.2 (m, 111), 3.9 (m, 111), 4.5-4.7 (m, 314). 7.0-7.5 (m. 911), 7.63 (d, J.7 Hi, 1H), 8.35 (br », 1H)
RO 118372 Β1
Exemplu Nr. R R· 'C p.t. MS RMNΉ Formula Analize % Teoretic / Practic 1445
ς H N
$0 MeCO 2-OMe (RS) 559 spumă (Me) CDC131.30-1.56 (a. 10H). 1.93-232 (a, JH),210(·. SH). 246-267 (a, 4H),2.713.18 (a, SH). 187 (·. 2HJ, 276(», 3H), 199 (dd, J-14 Ht, J.10 Ht, ΙΗλ 4.49, (ABq. J.17 Hl, D#.41 Ht, 2H), 4.56 (a. lffl, 6.796.93 (a. 3Ηλ 7.08-747 (a. 4H\ 7J6(d. J.8 Hi, 110.1.45(4. J-9H1, lH).746(d, J-8 Ht,lH).I.M(br»,lH) C33H45N5O3 70.81 70.96 110 8.05 1251 1245 1450
51 MeCO 2-OMe (R) 559 (Me) DMSO-dg SAeajt·© dualde roUaeia, 1.25-1.70 (a, 10H), 1.17-200 (a. 3H). 1-93 (e, 3/5·3Ηλ 204 (t, V6-3H). 210-297 (a, »H). 3.10-3.65 (a, 3H), 3.72(1,2β·3Η), 174 (·, W«3K). 4.26-4.68 (a, 3H). 8.767.12 (a, «HI 7.13-7 J5 (a. 2H17.42-7.66 (a,2H), 10.80 (bre, 1H) C33H45N5O3 7041 7041 110 105 1251 1239
62 MeOO 2-OMe (S) 659 (Me) DM3Odq3:2«Mat okaaide rataaera 1.15- 1.68 (a, 10H), 1.68-220 (a. 3H). 1.95 (. 3/5·3Η), 2.04 (>. 2Λ·3Η), 120-300 (a, 9H), C33H45N6O3 70.81 71.01 110 139 1241 12.63 1455
1004.66 (. SH), IU (·. M«3H). 3.75 (a. 3/5»3H), 4.20-4.60 (·. 3H16.75-7.15 (a, 6H), 7.15-7.40 (a. 2H), 1.40-7.6« (a. 2H1. 10.78(hri.lH)
1460
1465
1470
Exemplu Nr. R p.t. •c MS
63 Ph 140- 141 515 (M*)
64 PhCHtCHt 643 spumă (M*)
RMN Ή *H DMSO 1.21-1.58 (m, 10H), 1.70 (a, 3H1,147 (ABq, M Ht, Δν-20 Ht, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.29-249 (m, 4H), 2.45-
2.84 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.79245 (m, 2H), 3418 (m, 1H), 4.02 (t, J. 12 Ht, 1H), 4.20 (m, lH),«43(t, J.8 Ht, 1H), 848-7.11 (m, 2H), 7.17-7.53 (m, 8H). 1041 (br a, 1H).
h{ DM9O O'.Oankftec. * omida rolamart) 1.23-1.67 (m, 10H), 1.75-147 tm, 2H). 184 U, 3/5-3H), 1.93 (·, 2Ζ5·3Ηί, 2.06 (m, IH), 2.23-2.47 (m, 4H), 150-177 (a, 8H), 2.77-295 (m, 211), 3.203.35 (m, 1H), 3.36-152 (m, 211), 3.62 (m, 1H), 4.39 (m, 1H1,847 (m, 1H1. 7.02-7.31 (m, 7H), 744 (d, J-8 Ht, 1H), 7.45 (d, J.8 Ht, 3/SH), 743-7.67 (m, WlHe 1H1,10.84 (br a. 1H).
Formula Analize % Teoretic / Practic
c H N
CllHqikjOi 72.20 8.01 1168
7140 8.07 1343
C33R45N5O2 7249 6.34 1288
7260 8.29 1264
1475
1480
R0118372 Β1
Exemple Nr.
Exemplu Nr.
”*67
R SrTKî
PhO
R
Phff
Analize % Teoretic / Practic C Η N
C^jjNjOubr MM 6M 8M spumă (Me) 2HX £15 (AB-, J-44 Hx, Δν-14.6 65.59 5.55 8.94
Ht, 1H), 8.72(1,3HX 8.79(a, 2H), 4.06.4.16 (m, 1HX 440(m, 1H),
448 (AL·, J-16.7 Hx, Δν-49.0 Ht, 2ΗΧ 1.72 - 641 (m, 3Ηχ 7.01 («, 1HX 7.16 - 740(m, 3H), 745 7.41 (m, 2HX 7.71 (d, J-7.8 Hx, 1HX 8.04.1HL
486 spumă (M*)
CDCIj 2.00 (·, 3H), 2.80 (dd, J.8, 14 Ht, ÎHÎ 841 (dd, 4-6,14 Ht, 1H), 340 (dd, 4-6,16 Ht, 1 H>. 3.70 (o, 3HX 4.04 (dd. 4-10.14 Ht, 1H), 444 (ABq, 4-18 Ht, Δν-44 Hx, 2H), 4.44 (ABq, 4-16 Hx, Δν-25 Ht, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.70-6.55 (m, 3H), 845-7.0« (m, 4H), 7.06-7.46 (m. 6H), 744 (m, 1H), 7.71 (d, 4-6 Hx, 1H), 7.97 for 1H)
71.78 6.43 846
71.48 6.59 8.46
p.t. Analize % •C MS RMN*H Formula Teoretic/Practic
50Î CDCI, 142 (1,38),2.76 (dd, 6144 ώ ” iii spumă (M*) J-8,14 Hx, 1HX192 (dd, J-4, 6845 649 8.10
Ht, 1HX 848 (66,4-4,14
Ηχ,ΙΗ), 3.67 («,2Ηχ 549 (s,
3HX 3.99 (dd, J-8,14 Ht, 1HX 449 (ABq, 4-16 Ht, Δν-44 Ηχ,2Ηχ 4.86 (m, 1HX 846 (m.
3HX 645(d, J-3 Hx, 1HX 7.05-747 (m,9H\ 7.42 (m, 1H), 7.67 (6,4-8 Ht, 1HX 745 for*,lH)
PhNHCHtCHjNH 628 CDC1,2.11(s, 3H). 2.72-2.95 Ο^Η,γΝχΟ, spumă (Mei*) (m, 4HX 3.00-3.34 (πι,βΗχ
172 (a, 8HX 4.14 (66.4-11.18 Ht, 1H), 4.40 (ABq, 4-17 Hx, Δν-63 Hx,2H), 4.42(m, 1H), 4.76 for a, 1H), 6.664.84 (m, 6H), 8.95 (d, J-3 Hx, 1HX 7.07-745(m,6H), 747 (d,J-8 Hx, 1H), 740-7.91 (m,2H).
7046 747 1347
7045 743 1346
Exemplu b
Nr. * i> pirolidinil P*C MS IMN Ή
Formula
463 Cba. 146-1.74 (m, 4HX2.il CjțHjqNjOi spumă (Mei*) (*, 3HX147 (m, 4-19 Ht,4H),
2464.17 (m,5HX 3.74 (s,3H), 440(66,4-11,14 Ht, ΙΗχ 4.46 (ABq, 4-17 Ht,6v-46 Ht, 2HX 4.62 (br t, ΙΗχ 6.78648 (m, 2H), 7.08-7.28 (m. 3H),7.18(», lHX745(6,4-8 Ηχ, 1H), 7.62(d, J-8H1, 1H), 7.69 (6,4-8 Hx, 1H), 8.38 (br S.1H)
Analize% Teoretic / Practic CHN
70.10 7.41 12.11
70.42 749 11.76
1· piperidinil
476 CDC1,147-1.66 (m,6H), 109 CMH3eN40j 7046 7.61 1148 spumă (M*) (i, 3H), 240 for a, 4H), 280- 70.68 7.70 1148
3.19 (οι, 6H), 3.76 (o, 3HX 346 (66,4-11,13 Ht, 1HX4.46 (ABq, 4-17 Ht, Δν-44 Hx, 2H), 4.63 (m, 1HX 6.75-6.88 (m,3H), 7.04-7.24 (m,6H), 744 (6,4-8 Hx, 1HX 7.68 (6,
4-7 Hx, 1H), 8.04 (brs, 1H)
RO 118372 Β1
Exemple Nr. R p.t. •C MS RMN Ή Fataiul* Analize % Teoretic / Practic CHN
(1 1-boumet ileneiminil 4ΪΓ spumă (M*) toâ, 1.62 (br o, 8)1),109 (o, (HI. 164 (br «, 4H1,2874.10 (m. 4H), SJKdd, J-5,13H* 1Η),2.7Ι(ι, 3H), 382(dd, 3-10,13 Ht, 1H), 4.48 (ABq. Ml Ht, Av-41 Ht, 2H», 443 (m, 1H), 6.734.89 (m, SH), 744-746 (m.4H), 744 (d.J-8 Ht, 1H), 7.68 (m, )H), 7.66 (d, J-7Ht, 1H), 8.04 (bre, 1H) 7049 141 1149 7147 748 1189 1535
(2 4- morfolinil 878 coa, 247 (·, SH), 2.20-249 C^HMN4O4 87.78 7.18 11.71 1540
spumă (M4) (m,2H), 241-9.41 (m,2H), 286-2.97 (m, SH), 9414.18 (m, 2H), 148-3.87 (m, 4H), 9.77 (1SH), 4.15 (dd.J-10, ÎS Ht, 1H). 4.47(ABq,J-17Hi, Av-4IHt,2H),4J2(m,lH), 8.77-849(m.SH ),742-748 (m,4H1744(<i,J-6Ht,lH), 7.44 (d, 3-8 Ht, 1H), 788 (d, J-7Ht, 1H), 8.02 (bre, 1H) (744 7.18 1148 1545
Exemplu _
Nr. K bindolinil *C MS RMN *H Fermul* Teoretic / Practic βίο tDâ. 1.(5 (a, JH), 2.(5-141 CuH14N40j fSs (5r“10jri spumă (M4) (m. 1W. (.M lABț, J-17 Ho, 7121 6B4 11.OS
Αν·42ΗιΜλ8.791ο,9Ηλ 4Λ0 (dd, J-12, 11 Ht, IH), 43( (ABq, Ml Hi. AvMS Hi, 2HX 44948( (ol 1HK (89 (d. M
Ht,lH),219(m,SHX687. 744(m,7H),745(d,J-8H2 ΙΗλΧΜίί, M Ht, 1HJ.7.7O (d, J-8 Ht, IH), 789 (br * 1H)
1550
1555 (4
1A3.4tetrahidroizochînolin4-a (24 0X2,206 (a. SH), 2.81-348 C33HMN4O* spumă (M·), (m, ΒΗλ 1,4434 (m, 3H\ 3.77
S2S (e,3H),48O(ABo1J-17Ht. (Mt 1‘) Av-S6 Ht, 2HK 4.57 (m, 1H), (.7(489 (m, 4HL 688-746 (m, (HÎ 784 (d, M Ht, 1HK 7.62 (d,J-(N8,U0.7J((br*.lH)
7348 642 10.68
7341 (45 10.43
1560
Exemplu Nr. R p.t. •C MS RMN >H Fermul· Analize % Teoretic / Practic c H N
68 144-hr-plpsridinil) M2 spumă (M*) CDâj 184-181 (m, «Hi 1.01 («, sili, 206-3Ξ(π* 1Η),240(ιη. 1H), 264(brd, 3-11 H1.1H), 230 (brd, J-12 Ht, tHk 286-288(m, 8H), 384-2U (m, 2Ηλ Mt (t,(H), 4.81 (d< 3-18,14 Ht, IHk 486 (AB% 3-17 Ht,. Ar-48 Ht, 2H), 484 (m, 1H16.764.06 <m. U0,783-786 (m, ÎOHK 784 (4, J.6 Ht. 1H), 7.70 (d, J-SHi, lHl881(bra,lH) 034^40^4¾ 1380 1380 146 10.14 1041 1565
08 l-M-MttN-pip.ridinil) £19 epumi (M*) coaa U0 (ar, 1H», 1.40-1.70 (m. 3H), 180-111 (m, SH), 2.00 (a, 3HH 226 (* OH), Ml (br d, J-13 Ht, 1H), 273 (br 4,3-12 Ht, 1H), IM (a, 3HX 208443 (ar, 3H),175(t,8H),33<(dd,3-10,14Ht, IH), 4.47 (ABq, 3-17 Ht, ăv-43Ht, SH), UI (ra, IHA 6.77-6.88 (m, 3H), 781-748 (m, 4H),7.38 (d, 3-8 Ht, ΙΗλ 7.41 (d, 3-9Ht, 1H), 7.66(d, J-7 Ht, lH),8.09(br<, 1H) CtoHaiNtO) 0084 0088 188 101 1148 1163 1570
67 l-H-Ph-A^prridlnil) £60 spumă (M*) 0X2) 212 (a, SH),241-270(or. 4HK280446 (ta. 7H), 3.77(·, 3H), 38fi(dd, J-10,14 Ht, lHl,482(ABq, 3-17 Ht,*m80Hi,2H), 4.81 (m. ΙΗλ686(br* 1H), 686(nr, 3H), 1.00-184 tm, 11H1,7.« (d, 3-8 Ht, 1H), 888(bra,lH) C^HtaNtO, 7106 1103 887 686 080 1083
68 144-AcNH-4-Pb· piptridlrd 1) 409 spumă (M+) !H COCI, 187-260 (m, 7H), 280(t, 3H), 207 (s, SH), 380 (m. IHL 2074.10 (ta, SH), 3.73 (t, OH» 480 (dd, 3-10,14 Ht,lH), 4.40 (ΛΒ* 3-17 Ht, Au -47 Ht, 2H), 4.82 (ar, IM), 1.43 (br a, IH), 116480 (m, SH), CmH«NA 7081 n.u 1.11 1.13 n.4i 11.40 1575
784-7.48 im, 10 Hi, 786 (d, 3-8 Ht, 1H), 780 (d, 3-6 Ht, lH),6.10(bra, 1H).
RO 118372 Β1 c . P-t. Analize %
Exemplu R *C MS RMN»H Formula Teoretic /Practic
99 m-H-a-Hi). 687 CDCIj2.ll (β, 3H), CjjHîgMgOja 2.20-2.42 (m,2H), 2,42-2.68 (m, 2H), 2.82-3.20 (n% 9H>, 3.7« (c,3H), 4.01 (m.lH),4ÎO (ABț.J-lIHx, Av.42Ha2H). 4-54(m,lH),6.686.90(m,5H),7.04· 7.32 (m,6H), 7.35 (d.J-eHt, 1H), 7.40 (m. 1Η),7.ββ (d.J-OH* 1H), 8.03 (br a 1H) •7.39 3.61 1141
plporulnil) spumă (M*) <7.10 3.77 12.11
70 1-(4-(S-CTj-Ph)- «21 CDCIj 2.10 (a3H), CscHmNsOjPj 65.69 3.13 1147
pipcrarinîl) spumă (M*) 2.28-2.42 (m,2H), 2.42-2.68 (m,2HL 66.47 648 11.34
Exemplu n
Nr. R
H4<Me-plporatfni|)
Exemplu Nr.
2.84-3.20 (m, 9H), 8.77 (·, 3H), 4.01 (m,iH), 4.49 (ABq.J-lSHx, AV42H1.2H), 4.56 (m 1H), 6.796.90 (m,3H), 8407.27 (m,7H), 7487.4« (m, SH), 74« (d,J.7Ht,lH), 8,0« (br a, 1H)
p.t •C MS RMN*H
Ϊ32 θύθΙ«2.09(β,8Ηΐ spumă (Mol*) 2.11-242 (m, 11HL 242-247 (ta, 3H), 249-3.15 (m, 2H), 3.76(1, 3H), 4.01 (dd, Jeli, 14 Hi, 1H), 4.45 (ABq, Jnl8 Ht,AVe4«Hf, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.76-6.M (m, 3H), 7.02-744 (m, 4H), 7.34 (d, J*8 Hi, lHX7.41(d,J-8 Ht, 1H), 748 (d, J-8Ht,lH), 8.01 (br a 1H)
Analize %
Formula Teoretic / Practic
C Η N CtaHaftfcO) Exact Maia Data (Mol)
Calc' i 492.2975
Găsit .*4924977
p.t. •C MS
RMN Ή
Formala
Analize % Teoretic / Practic CHN
144-l-Pr-pipertiinil)Hi CDa)M7(brâ,J^kA*HXlM(A »ix spumi (M*l 130-2.901«, 9ΗΧ2Χ34.1β(η>,ΙΗχ3.77(Α 3H), 4.M IdJ, J-10,14 Ha 1H), UI (ABț, J.8 Ha Av-« Ha 3H), 4.63 (m, ΙΗλ 1.1*· U4 (m, 3H), *.94-7J0 (m, CH), 7.30-7.42 (m, 2H),M5<A J-10 H A 1HX A0*(br a 1H)
CUC 7X1 HĂT
01J0 1.00 13.49
1-H-eldohn lipi pertu nil) (R8)
144-c idohtt iipiperazinil) (R)
144-cldohetii· piperazinil) (S)
S» CDCIj 1.05-1.34 (m, «HI, 1.56-(.95 (m, CH), CjjH^Oj spum* (Μ*) 2.09(Α2Ηζ2.20·2.50(π(.»ΗΧ2ΧΟ(.,2Ηχ
MC-1.W (m, 3H ),3.77(1,3H), 4.03 (dAJ-11, li Hc, 1HX 4X7 (ABq. J«W Ha Ον-CC Ha 3H), 4X4 (m, 1H),1.71-4.11 (m, 1H1,1X5-1.26 (m, 4H17X1-7.« (m, 2H), IM (A J-7 Ha 1H), I.M (br A1HJ
HO CDCIi 1.09-1X5 Im, CH), 1X4 (A J-10 Ha CnHttNfOt spume (Mei») 1H), MO-MOim, CH), 2.10(1. 3H), 3X44X3 (<n, HO, MO (a ÎHÎ MC H M Ht, 1H), 3.03(4, J-1 HA 1H), *12(54, J-C, 14 Ha 1H), 3.77 (a »0,401(44,4.10,14 Ha 1H).
4.49 (ABe.J-17 Ha 5*-43 Ha 2H), 4X4 (si, 1H), 4.794.51 (m, 1H), 7X5-7X4 (m. 4Ηλ 7X4-7.41 (m, 2H), 747 (A J*5 Ha 1H), Ui (A1H)
CM spumt (M*>
1H CDCIj 1.05-1X1 (m, CH), 144 (m, 1H). CjjHejNiOj 1.75-1.90 (m, 4HX 3.10 (a 3H>, 2X4-2.52 (m.
BH), 2.57 (t, 2H), 24$ (A J-7 H A 1H1.101 (A J-7 Ha 1H). 3.13 (4A J-5,14 Ha 1HX 377 (a 3H), 3.99 (4A J-10.14 Ha 1H), 4.45 (ABq, J-l? Ha dv-43 Ha 2H), 4.H (m. 1H), 1.75tM (m, 3H), 7.06-7X4 (m, 4«), 7.34-741 (m, SH), 747 (A J·» Ha 1HX 1.14 (a 1H)
ÎMI 540 ÎMI
11.11 Ml IM*
70X1 1.10 1M1
70.71 UI 13-43
70X1 5.10 IUI
7049 0X7 12.75
7«
R0118372 Β1
Exemplu Nr. R P-t *C MS RMN Ή Fermul· Analize % Teoretic / Practic C Η N
77 ÎTTFRHI7 piptratinil) 888 spuma (M+1‘1 CBds £54 (i am 2· 10-243 ai, «ri L 242-10? (ta. afil, 3404.18(0,3Hl 341-1« (m, MU 3.78 (a, MU 443 (dd.4-10,13 H* 1H), 4.40 (AB* 4-18 Hz. Δν-48 Ht, 2H 1,4-63 (m, 1H), 8.78440(a, OH), 748 (d, J-8 Ht. UU 7.01 7.45 (m, 10H1.7.68 (d, 4-8 Ht, im084(brs, 1H) 0X3, 2.11 (A3H), 128-2.85 (a, 41112483.12 (a. 5H1,188-348(a, 4H), 8.77 (a. 3H), 4.02 (m. 1H), 4.47 (AB* J-17H* AvMl Ht. 2H), 4.62(a, IHK 340(br * IHk 8.70448 (a, 3HL 744-7.28 (a, 4HI 748(4 4-7 Ht, II», 7.81 (br * 1HL 747(d, 4-7 Ht. lHk 110 (br * 1H1,840(d, 4-8 Ht, 2H) Q14H41N1O3 7183 7118 748 747 1244 1348 1630
78 l-(4-(2-plrimMlnll>plfwratinll) 686 spuma (M*) C»tH,iN,O, 87,01 0040 8.71 0.88 17.84 17.43 1635
70 M4-MsCO-plp«r»tlnit) 810 spuma (M·), 810 (Mol·) COCI, 104 (a. 3H), 109 (* 3H), 110-148 (a, 4H). £16-111 (a. 4H), 3.21-3.88 (a, 8H). 178 (* 3Hl 444 (a, 1HI, 448 (AB* 4-17 Ht, Δν-ΜHt, 1H), 440(m. 1H), 8.14-144 (m. ΟμΗιΛΟι 0743 8841 7.18 740 1348 1340
3H), 7.02-748 (m,4H), 7.30 (d, 4-7 Ht, 1HI,
740 (br a, lH),748(d, 4-7 Ht, 1HI.8.1! (bra. 1H)
1640
Exemplu Nr.
ao
R ι-Η-Ειαόο»plparattițll)
P-t•C MS
RMN *H
Ffermule
Pi cod, iiiit, J-7Ht,W>,10o («.aH ii ii- c^M^Oi spuma (M*) 140 (m, 4H), 2-33-247 (a, 3H), 198-112 (m,
2H),UM49 (a. 4H1178 (a, «fi, 4.03 (m. im 4.11(14-1Ht,2H), 4.44 (ABq,J-t7Ht, Δν-48 Ht, ÎH), 448 (ai, 1HJ, 118488 (a.
nu 1.04-7.26 (a. 4H), 744 (d, 4-a Ha. UU
748 (br ·. 11U1.84 (d, M Ht. UU 844 (br ·, 1H)
Analize %
Teoretic / Practic έΔΓ“1ι4 Î&4 8530 7.10 1140
1645 oi (2-plridlDCHfNH
400 COCI. 2.10 (a, 3H), 241 (m, 1H), 3.00-3.18 (m, CuHuNtQa spuma (Μ*) 2HJ.130(a.2m345448(n.ttni17(«,
3H), 4.01 (dd. 4-10,18 Ht. 1Ηλ44θ(ΑΒα.
4-17 Ht, Δν-83Ηι, 2H), 4.84 (m, ΐΗλΪΜ* 8Αβ(«, 1H), 743448(1», 7W), 144(4,4-8 Ht, UU 748-1.72 (a, UU 100 (br* UU lM(A4-4Ht,lH)
«.71 β.8β 1443
00.78 044 1340
1650 (3-plridlDCHjNH
499 CDCIa348(*nUS-M(4dLJe0,18Ht.im CmHmNîO, spumt(M‘) 2414.10 (a. om844(*210,340(AB*
4-14 Ht, 8m38 Ht, 2H). 174 («, 3H). 4.04 (dd, 4.13,16 Ht, 1H), 4.48 (AB* 4-18 Ht,Av.S3 Ht, ÎHÎ 440(m. 1>U 8.14-847 (a, 3H), 7.04 (d, 4-4 Ht, UU 748-740 (a. 4H). 748 (d, 4-8
Ht, IHl 740 (d,MHt, IHl 133*1.10 H 2H), 8.12(br * 1H), 848-842(m,2H)
«.73 8.66 1443
8041 4.79 1340
1655
Exemplu Nr.
T5
R (a-pliMDcritNtt
P*t. Analize % *C MS RMN ·Η Fermul· Teoretic / Practic
499(Μ·) ΟΟα,ΙΚΙι,ΙΗΐ, 184-110 («,3Η),3.20(·, 2H), £μΟ!(61 Κ1Γ iU UM ”>m‘ 385 (AB^, 4-14 Ht, Δ»-28Ηι,2Η), 172 (·,3Ηχ 448 «40 8.77 1179 (dd.4-12, lSHt. 1ΗΜ40(ΑΗ4-ΜΗι,Δν·61 Ht, 2H), 4.48 (a, 1H), 8.734.84 (a. 3HK 748 (d, 4-3 H*
1H), 1-03-1-33(0. OU 7.» (d. 4-8 Ht, 1Ηξ7.45 (d.
4-8 H* IUI 747 (d, M Ht, 1H1841 (br ·, 1H), Mt (d, J-7 Hz, 1H)
1660
PhNHCOCH,NH
84KM4) *HDMSO(MamertfcdoMtfderelainera)1.9S(·, Cj1HjîNiO4 88.74 841 1283 spuma 3/6·3Η), 140 U,M*3H), 178-183 (m,2H), 847-111 8881 888 1118 (m,2H),3.17-3J9(m,3H),139(m, lH),383(m, 1H),
347 (a, Μ·3Η1172(¾ M««U 4484.81 (at. 3HI,
8.77447 (m, JH), 847-7.09 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.14-744 (a, 4H), 788 (d, 4-8 Hl. 1H), 783 (t, J.8 Ht. MU 741 (d. 4-9 Ht, 34· lHJt IM (d, M Ht, 24*jm 9.92 (br«,0.4m 984 (br·, 0.8 H), 10.73 (br •,Ο.βΗ), 1040(br*0.4H).
1665
RO 118372 Β1
Exemplu Nr.
*4 144-i-Pr-pip«ruin (I) (R)
p.t.
•C M8 T 523 spumă (M*)
RMN >H iHCDCta 0.9-1.1 (m,6H),
105 (s,3H 1.2.1-2.5 (m, 11H), 244.1 (m,8H), 32 (m.
lH),44(m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 62-7.4 (m,9H), 7.63 (d, J-βΗχ,ΐΗλ 8.23 (br o, 1H).
B7 l-U-elelohezlipiperarinlJXR)
Exemplu Nr.
Analize % Teoretic / Practic C Η N c2aHu6iNf0x ΐΠβ 74i uie --- — 1830
Formei·
66.72
7.33 683 ^H CDO3 1.0-1.4 (m, 6H). CjjIUâCItyO» spumi(M*> j4(m, un 4»,
108 (f,3H), 11-18 (m, 9H), 2.8-3.1 (m,4H), 4.0 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 7.0-7.4 (m, 9H), 7.63 (d, J»6 Hx, 1H), 8.18 (br a, 1H).
88.13 730 1141
87.93 743 1148
OM0
p.t. Analize %
R *C MS RMN»H Formei· Teoretic/Practic
Ή 455 όβδΙ. 110(ΪΪ,ΟΗΙ,241-104 CuHnNjOi 7332 642 122 spumă (Μ*) (m, 2Ηλ 342 (dd, J-β, 15 7180 8.44 9.30
Hx, 1Η), 188 (i,3H),421 (dd, Jel3,15 Hx, 1HK 436 (ABq,J-15Hx,Av43Hx, 2H), 4.46 (m, 1HL 6.61-630 (m,3H),740(d,J-5 Hx, 1H), 7.10-7.50 (m, 7H), 7.70 (d, J>8 Ht, 1H), 7.80 (d, J>6 Hx, lH),7.87(d,J-6Hx, 2H), 7.98 (br (, 1H)
PNCH,), (RS)
483 COCI. 108 («.3HJ, 145 (t, ΟχΗχοΝχΟ» 74(51 888 8·6β spumă (M*) J«9 Hx, 2H), 2.72-3.12 (m, 74.81 7.08 839
5H), 3.71 (·,3Η). 4.01 (dd,
J-12,14 Hx. 1H), 4.33 (ABq, J.16Hx,Av-e0Hx,2H),
4.38 (m, lH),638(d,J-0 Hx, 1H), 6.66-631 (m.SH), 6.88 (d, J-3 Hx, 1H), 7.09-
7.38 (m, OH), 7.68 (d,J-7 Hx, 1H), 738 (bre, 1H)
R0118372 Β1
Exemplu
Nr.
1715
P-t- , •C MS RMN>H
Formula ϊδ------spumS (M4· (I.J.Î Hi. 9H1170-180 (m, SHXlN{LMHx,9HX 3.10(m,lH), 171 (a,3H), 4.Mim, 1Η),4.24«Μ7 Hz, ^),443-440((11,211), 160448 (m,4Hh «40 («, IH), 7.05-7.40(m, OH 1,7.89 (d, J>8 Hz, 1H), 8.03 (i, 1H)
Analize %
Teoretic l Practic
C Η N 1841 648 100
7440 tM 148
PMCH2I2 (8) 483 *H CDCI3104 (1, SH), 145 CjoHuNjO, 7441 848 848
spuma(M4) (i, Je3 Hi, 2H), 173-189(m, 2H), 188(1, J-8H1.2H), 108 (dd, J-4,10Hz,1H), 3.71 (i,3H), 4.03 (m, 1H), 4.20-440 (m, 3H). «48-8.88 (m,4H),«40(a,lH).747· 7.40 (m, OH), 7.60 (d,J*6 Hz, lHk 8.03 (i, 1H) 7440 84« 170 1720
PhCHaO (R)
486 ’HCDCla 109 («.3H), 2.83 CmHmNjO* spuml (M‘) (dd, M, 15 Hi, 1H1105 (dd, J>3,14 Hi, 1H1,3.10 (dd.J.3,14 Hi, 1H), 3.70(e, 3H),3.98(m, lH),4J2(m, lH),4.28(m, 1H), 4.72(1, ΙΗλ 8.12 (s,2Hj, 6.68 (m, 1H), 148-643 (m,2H), 6.87 (m.lH), 7.07-7.46 (m, 10H), 7.86 (d.J-8 Hz, 1H), 8.02(1, 1H)
71.73 148 8.65
71.81 8J1 8.07
1725
1730
Exemplu
Nr.
PhCHjO (8) *C MS RMN Ui Formei»
485 Ui CDCI3 1.70-110 (m,3H), uloi(Me) 175-3.00(111,211), 3.10 (m,
1H), 170 (·, SH), 845 (m, lH),4.10(m, lHJ,4-45(m, 1H), 4.31 (1,1H). 6.13(1, 2H),6.7S(n>, 1H), 6.66-645 (m,2H),696(m,lH).7.03740 (m, 10H), 7.66 (d, J-8 Hz, 1H>, 8.02 (br s, 1H).
Analize % Teoretic / Practic Qf- A .N7173 143 8.65 7140 IM 841
1735
1740
497 CDO, 148-100 (m, 2H), CjiHjgNjO, 7442 740 8.44
spuma (M4) 109 (s, SH), 113-123 (m, 2H),161(t,J-8Hi,2H), 2.78-102 (m, 2H), 3.12 (dd, J-4,9 Hz,1H), 3.80(1,3H), 4.10 (dd, J-7,0 Hz, 1H 1,4.40 (ABq, J-17Hz,, Av-SOHz, 2H),4.40(m, 1H), 841 (br 1, 1H), 647-841 (tn, SH), 649 (1,1H), 7.04-7.38 (m, OH), 7.70(d, J»l Hz, 1H), 7.98(bt 1, IH) 7448 7.13 842 1745
PhCOiCH,), (RS)
611 CDCI, 117 (1,3H), 157 (t, C3|HMN,O4 spuma (M‘) J«7 Hi, SH), 171249 (m,
2H),3.11(dd,J-6,14 Hi, 1H), 3.21-3.46 (m,2H), 3.68 («,3HU-00(iM,-J-ll 14 Hz, lH),4.88(ABq> J»l6 Hi, Av-76Hl,2H),4.40(m, IH), 8.114.70 (m,4H), 7.01 (d, WHt, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H),7.34(d,J.7Hz,lH), 7.4 8 (t, J*>8 Hz, 2H), 768 (m, lH),7.70(d,J-8Hz,lH), 84O(d,J-8Hz,3H)
7178 840 0.21
7171 8.38 7.95
1750
1755
RO 118372 Β1
Exemplu M
Nr.
—90 PhCOțCHs)j (R)
PhCOfCHtfe (8)
Exemplu Nr.
100
PhCOtCHth
T (RS)
H (RR)
P-t .
•C M8 RMN*H Farmala
-----sn----‘M CMfo11*1«. sH), isiit, J-tHz, îHi----ulei (M*) 2.60-2.98 Im. 2H), 3.09 (π». 1H), 9.20-9.49 (m,
SH), 9.10 (a, 3H), 4.09 (m, 1H), 4 90 im, 1H), 493-490 (m, 2H), Î.H4H (m, 4H), 7.00 (a, 1H), 7.08-7.28 (m, SH), 7J0(d, J-0 Hz, 1H), 7.48-793 (m, 2H), 7.M (d, J-8 Hz. 1H), 7.70 (d, J-8 Ht, 1H), 797 (d, J-8 Ht, 2H), 9.12 (·, 1H).
911 ulei (M+) >H DMSO(4 :Sanărtaa· teaiaid· rolamsra) 1.70 CjiHjjNjOi (a, 4/7 · 1H), 1.77 (a, 3/7 · 1H), 1.92 (a, 4/7 ·. SH), 2.00(a, 2/7 · SH), 2.40 (m, 1H), 290-290 (m,
2H), 8.10-3.25 (m,3HK 390 (m, 1H), 393(a, 3/7 • 3HX 3.72 (s, VI · SHX 495-490 (m, 3H), 0.797.39 (m, 8H), 7X9-7.70 (m, 4H), 7.74 (d, J-8 Ht,
1H), 790-8.00(m,2H), 10.77 (tn, 1H).
929 CDa,100-2.11(m,2H),lll(t,3HX295(t, ChHisNA spumă (M4) J-7 Hz, 2H), 178-191 (n>,2H), 298-8.10 (m.
SH), 3.71 (% SH), 4.04 (dd, J-l 1,13 Ht, 1H), 4.38 (ABq. J-Π Ht, Λ/-94 Hz, 2H), 499 (m, 1H1,0909.81 (m, 4H1998 (a, ΙΗλ 7.08-7.24 (m, SH), 7.34 (d, J-9 Hz, 1H). 7.49 (t, J-9 Hz, 2H),795(m, 1H), 7.70 (d, J-9 Hz, lH),7.90(d, J-8 Ht, 2H), 8.01 (br s, 1H)
Me
MoCO 377 spumă (M‘)
MtCO 377 spumă (M4)
Analize %
Teoretic / Practic
7^8 _h___M_
890 0.21
72.84 0.61 9.22
7178 0.90 0.21
7180 090 9.17
13.12 0.71 7.99
7299 0.06 7.73
CDCIj 1.42 (d, J-8 Ht, 3H), CjjH^NjOi 1.92 (8, 3H), 2-23(8,3H),
153(dd, J-8,14 Hi, 1H),
2.86-3.05 (m,2H), 3.28 (m,
1H), 3.81 (dd, J-10,14 Ht,
1H», 494 (q, J-8 Hz, 1H),
8.82 (tn, 1H). 692-7.27 (in, 7H), 7.27-7.45 (tn, 2H), 7.64 (d, J-8 Ht, 1H), 8.01 (br s,
1H)
CDCIj 1.38 (d. J-8 Ht. 3H), Ct,HrNaO, 193 (a,3H), 117 (a, 3H),
293 (dd, J-8,14 Ht, 1H),
2.74(dd,J-4,14 Ht, 1H),
3-20(dd,J«4.14 Ht, 1H),
3.91 (dd, J-10,14 Hz, 1H),
4.37 (tn, 1H), 4.92 (m, 1H),
6.78-7.27 (m Ht, 9H), 7.37 (d,J-8Ht, 1H), 7.75 (d, J-8
Ht, 1H), 798 (br a, 1H)
Analize % Teoretic / Practic c ηN
73.18 7.2111713
7395 7.481090
73.10 791 11.13
7390 7.33 1096
R0118372 Β1
Exemplu
Nr.
1800
P-t. ,
R Jt «C MS RMN1H
Formula
Ϊ0Ϊ ΓΰΤΰ plperidinil)· iriperidinil) eoî âbd, 142 (d, J.i ΜζΤΠι. âaJUNcd spumă <Μ·) 1.15-1.B1 (m, 11H), 1.912.23 (m.SH), 130-160 (m, 8H)l8.66(dd,J-ei14Ht, IH), 172-244 (m. 4H), 3.01 (dd, J-8,14 Hz, 1H), 3.72 (q, J-7Hz, lH),4.35(m. IH), 8.05(d, J-2 Hz, 1HX 7.03-7.42 (m, OH). 7.64 (d, J-8 Hz, IH), 8.06 (br t, IH)
Analize %
Teoretic / Practic c HM
UÎÎ Π4 Î198
74.50 8.49 13.94
102 H4X1plperidinil)piperidinll) <RR)
601 DMSOdal.23(d, J-6Hz, C3iH4JN5O spumă (Μ4) 3H), 1.12-1.70 (m, 11H),
1.89-101 (m,2H), 2.01-2.17 (m, 2Ηξ 2.23-143 (m,8H), 242(m, lH),172(m, IH), 2.76 (ABq, J-18 Hz, Av-30 Ht, 2H), 243(dd, J-8,14 Ha.lH),lM(dd.J-e.i4 Ht.lH),3.66(q,J-4Hz. IH), 4.06 (m, 1H), 6.95 (t, J-8 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7,10-7.41 (m, 6H), 7.49 (d, J-9 Ht, IH), 7.56 (d, J-8 Ht, 1H), 10.78(bre, IH)
74.31 8.84 13.96
7343 8.66 13.89
1805
1810
103 14441« piparidinilipiperidinil) (RS)
MeCO 843 spumă (M4)
CDCIj 1.29-1.88 (m, 12H), CjjH^NsO, 1.88-108 (m,2H), 2.16 <·.
3H),2.21(m, 1H), 2.36-162 (m,6H). 162-188 (m,4H), 196(dd,J-6,14Hz, 1H>, 318 (dd.J-6,14 Hz, 1H).
3.65 (dd.J-10,14 Hz, IH),
3.82 (m, lH),4.98(m, IH),
6.85-7.45 (m,9H), 7.48-7.69 (m, 2H1,8.10 (bre, 1HI
7180 8.34 1188
73.13 8.37 1191
1815
Exemplu Nr.
P-t .
R R* C MS RMN^H
Formula
104 14441« plporidlnil)M.tO 643 tUSO^llmet· 4e spumă (M’> amld» retanwKl. 19-1.84 (m,12H), 144-118 (m.SH), 2.06 (a, 3H), 132-152 (m. 6H), 167-340 (m,6H), 3.20 (m, IH). 3.79 (dd, J-11,14 Ht, IH), 4.28 (m,lH 1,5.04 (m. 2/3· ΙΗλ 6.48 (m, 1/3· 1HL 6.89.7.15 (m.SH). 7.16-748 (m, 311), 742 (d. J-8 Ht, IH), 7.47 (m, lll), 8.41 (m, 1H), 10.77 (bre. IH)
Analize % Teoretic / Practic
TUȘ '·
7186 114 1171
1820
1825
Exemplu Nr.
1830
P-t. Analize %
R R* *C MS RMN *H Formula Teoretic / Practic
C Η N
H 2-OMe 351 CDO, 1.97 (a, 3H), 2.381 m, lh), Ca|tias^3O2 7L77 W ÎLM spumă (M4) 173 (dd, J-8,12 Hz, IH), 182 71.48 6.90 1109 (dd, J-6,12 Hz, 1H), 197 (dd,
J-8,14 Ht. 1H). 3.10 (dd, J-8.
Ht, 1H), 3.75-3.94 (m, 2H),
342 (a, 31(1,4.42 (m. 111), 6.34 (br d. J-8 Ht, 1H), 6.77-6.95 (m, 2H), 7.01 (d, J-2 Hz, 1H),7.O77.33 (m, 4H), 7.87 (d, J-8 Ht, IH), 7.68 (d, J-8 Ht, 1H),8.13 (br a, 111)
1835
106
1840
RO 118372 Β1
Exemplu
Nr.
106
10?
Exemplu Nr.
108
109
p.t. Analize %
R R* *C MS RMN *H Formula Teoretic / Practic _________________. ________C Η N MoCO 2-OM» 147- 393 cbdj/DMSOcU 1.95 (a JH), Τ03Ϊ W Ϊ53Γ
148 (M‘l 113 (o, 3HU41<dd,J-8, 18 59.93 7.08 10.58
Ht, III), 2.89 (dd.J-4,14 Hi,
1H), 3.72(1,3H), 3.99 (l.J-10 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.37 (ABq, J-16 Ηι,Δν-58 Hx,2H), 7.65-7.82 (m, 4H), 6.99 (a, 1H). 7.01-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, J-7 Hz, 1H), 7.66 (d, J-8 Hz, 1H), 9.19(bri, 1H)
144-Phplporatinll)
CHjCO
14441· plperldinll)· piperidinll) CHjCO
14441piptridinll)piperidinl I) CHjCO
2-OM· 653 CDC1,1.03 (ι, 3H), 172-2.98 (m, CmHjjNjOj spumă (Μ·) 6H), 3.08 (dd, J-6, 15 Hi, 1H1, 3.18-3A2(m,6H), 3.73 (1,3H), 4.02 «.J-13 Hi IHfc 4.33 (d, J-16 Ht, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.64 (d, J-16 Hz, 1H), 8.45 (d, J-8 (d, J-3 Ht, 1H), 7.04-7.30 (m, 6H), 7.36 (d, J-9 Hz, 1H), 7.67 (d,J-8Hz, lH),8.07(bri, 1H)
71.58 7.10 1166
71.33 7.09 12451
R* P-t- , •C MS RMN*H Formula Analize % Teoretic / Practic CHN
H 530 CDCIj 2:1 amestec de amide spumă (M+l) rotam«r*124-lA9(m, 10H), 1.90(1,2/3* 3H), 1.96(1, CnHuNfOt 7156 8.18 13.22 7129 8.04 1341
1/3 ·3Η), 1.92-110 (m, 2H), 213 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.42-163 (m, 2H1162-2.04 (m, 5H), 3.01313 (m, 3H), 3.67 (dd, J-12,14 Hz, 1/3· 1H), 4.06 (dd, J-12,15 Hz. 2/3 · IH), 4.43 (br a, 2<3· 1H), 4.57 (ARĂ J-16 Ht, Δν-169 Ht, 2/3·2Η), 4.68 (ABq, J-16 Ht, Δν-273 Ht, 1/3-2HI, 4.63 (br o, 1/3ΊΗ), 6J8(d, J-8 llz, 2/3·1Η), 8.73 (d, J-8 Ht, 1/3’lH), 644-618 (m, 2H), 7.057 JO (m, 6H), 7.34 (d, J-7 H t, 1H), 7.63 (d,J-8 Ht, 1/3·1 H), 7J6(d, J-8 Ht, 2/3·1Η), 7.99 (br a, 2/3ΊΗ), 8.13 (br a, 1/3· 1H)
2-0
663 CDCIj 3:lamestec de amido CjjH^jCINgOj 68.13 7.50 1141 spumă (M*) rotamerml-38-1.86(m, 11H), 66.92 7.48 1132
1.93(1, 3/4 «3HJ, 1.98 (a, 1/4·3Η), 1.86-2.12 2.18-2.73 (m, 6H), 2.77-198 (m, 3H), 2.99-3.19 (m, 3H), 3.67 (dd. J-12,14 Ht, 1/4·1Η), 4.10(dd, J-12,14 Ηι, 3/4· 1H), 4.41 (m, 3/4 ·1Η), 4.66 (m, |/4‘1HJ, 4.66 (ABq, J-18 Ht, Δν-107 Ht, 3/4·2Η), 4.72 (ABq, J-16 Ht, Δν-157 Hz, i/4*2Hj,8.40(brd, J-7Ht, 1H), 6.90 (d, J-7 Hz, 1H), 7.02 (br «, 1H), 7.06-7.40 (m, 6H), 7.66 (d, J-8 Ht, 1/4·1Η), 7.64 (d, J-8 Hz. 3/4·1Η), 8.04 (brt, 1H)
RO 118372 Β1
1890
1895
Exemplu Nr. R R· •C MS p.t. RMN Ή Formula AnalizeS Teoretic / Practic
c H N
IU 5-Br H 590, ulei 692 (MU) topi) CDCIg 2.33-2-45 (m. 211), 2.45-2.53 (m,2H), 1804.10 (m. 1111),3.76 (0, 1H), 3.88 (*,3H), 3.94 (d,J>4 Ht, 2HL 6.80-6.96 (m, 6H). 7.10 («, 1H), 7.20-7.36 (m. 5H), 7.40 (m, 1H), 7.76 (0,1H). 6.20(1,1H) bg|hMNgOgBr 63.05 5341 6.14 641 TÎ3F 11.59
112 6-OCHgPh H Cil ulei (M‘l DMSO-de 2.30-2.65 (m, 8H), 2.803.16 (m, 6H), 341 («, 1H). 3.64 (o, 2H), 3.72 (1,3H), 4.15 (m, 1H),6.656.95 (m, 6H), 7.05 to, 1H). 7.10-746 (m. 5H), 7-25-7.40 (m. 4H), 7.43 (d, M Hx,2H),7.50(d, J-9 Ht, IH), 10.70(1,1H) «W^NitOs 73.85 74.09 7.02 7.03 1144 1141
113 1-Mo M«CO 667 ulei(M‘) CDCIj 111 (a, SH), 2.36-2,60 (m, 3H), 2.85-3.20 (m, 10H), 3.71 (1,3H). 3.77 (ο, 3H),347 (br «, 1H), 4.364.60 (m, 3H), 6.78-7.00 (m, 1H), 7.10 («, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H). 746 (d, J.8H1.1H) CgoHoHtOg 7143 71.69 7.28 746 1184 1128
1900
1905
1910
Exemplu n
Nr. «
ΪΪ4 îSî
R' C MS RMN lH Formula Teoretic / Practic
Ήΐδδ H5SS 4 CD0lg 21«*. ari). 210 (m, IHI. 240-270 (m, XSO-3.lâ CiiH/jFljd, 7LB3 Ut iut . 667 (M*) <m,7H),3.ie(dd, J-4, 1J Ht, 1H), 3.78 (a, 3H), 3.S7 (m, 1H), 71.72 UO 12.10 · 4^IM.TO(m.tHl,«»-7.10(in,tH).7.1<(·, lHb 740-7.40 Im,
8H). 7.45 (rn.lH), 7.54 (d. J-8 Ha. 1HK 7.4« (m. 1H).
1915
116
7-Ma
M«CO S«(Mh *H COCI J 2.01 (a, 8HK 235-253 (m, 7Ηλ 2M-3.15 (m, lOH). apumi 3.7« (a. 3H). 4.45 (ABq. Jal7.1 Ha. Δν.41.2 H«, 2HL 4.» (m.
111). «.78-6.00 (m, HO, 04-7.04 Im. 3H). 7.22 (m. 3H|, 7.4« im, 1H). 74« (d. J««.O Ht, 1H>, 7.05 (a, 1H).
71.03 IM 1134
71.82 7.31 1132
11«
5-Br
M.CO 124- «31.133 12« (M^apt Brlaotopi)
Ctxa,2.12(a,3H), 1412.44(m,4H), 1»3-3.20(m.9H),3.K(a. «IN
3H), 3.2« (m, 1H). 4.43-4.14 (m, 8H). t.«34M (m. «Ηλ 7.10 (a. 0102
1H). 7.20-7.33 (m. «Ηλ 7.4« (br β, 1H», 7.75 (a, ΙΗλ 5.44 (a,1H)
«.OS
104
11.07
1145
1920
117
6-OMa
M.CO 583 (M·) uM Exact
Maaa
FAB (Mal) teoretic: M4.8237 găsit: 584.3214
DM9O-d5 lrlamcatwdaamMa ratamarAl.Nl*, 1Ζ2·3Ηλ 1.24 (a. 1/2-3H), 123-243 (ta, 4Hk 2.712.23 (m, 4HI2034.10 (m, 4H), 110 (m, ΙΗλ 2M (m, 111). IN (a, V2-3H), S.N (a, 1Λ·3Ηλ 171 (β, 1/2-3H), 172 (a. 1/2-3H), 443-4.50 (m. 3H), «.««7.00 (m. 7H), 7.N (a, 2H), 7.16-7.26 (m, 4H), 740 (d. J-8 Ht. lZ2-iH),7.77(d.J.«Ht, 1Λ-1ΗΙ, 10.06 (a, 1H)
118
S-OClGPh MaCO
640 , IMal·) um
DMSO-de 3Λ amaatac d· affilda ratam, ral.24 (a, 3/5-3H),204 C.oH.gNgO. (a. 2Λ·3Η), 2.23-2.58 ta, SHl, 2.04-2.23 (m, 4«), 2.23-3.13 (m,
3H), 3.30-340 (m, 3H). 3.5» (m, 1 H)l 348 (a, 2Λ·3Η), 3.70 (a,
31S«3Hb 4.24-4.00 (m, 3H), 8.70-7.00 (m, 7H), IM (a, 1H), 7.13740 (m, 10H), IM (d, J-8 Ha, »5- 1H), 7.40 (d. J.8 Ha,
2/5· 1H). 10.70 (a, 1H)
7281 0.17 10.81
7258 «.85 10.37
1925
RO 118372 Β1
Exemplu *C MS RMN *H Formula
ÎÎ964β CDCI31.30-1.72 (m, 10H),C^H^FN^ spumă (M+) 1.98-2.24 (m, 6H), 2.41-2.56 (m, 5H), 2.70-2.77 (m, IH), 2.85 (i, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.16 (dd, J-4.7,13.8 Hz, 1H>, 4.00 (dd, J-10.1,13.8 Hz, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.55 (ABq, J-17.0 Hz, ήν·47.7 Hz, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.21-7.41 (m, 6H), 8.27 (a, 1H).
Analize% Teoretic / Practic C ΗN
70.17 7.7312.79
69.94 7.8012.74
Analize%
Exemplu R R. Mg RMN Ή Formula Teoretic / Practic Nr‘__________P-t_________________________CHN “Î20 E5r H . 594, DMSO-461.20-1.56 (m. 12H), CjjH^BrNjO, 5571 W ÎL74 Ulq. 598 1.75-2.00 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 62.63 6.96 12.01 (Mol) 7H), 2.60-2.60 (m, 3H), 2.86 (d, »tBr J-6 Hz, 2H). 3.63 (br«,2H), 3.74 iao- (o, 3H), 4.10 (m, IH), 6.83-6.83 (m, topi) 2H), 7.10-7.23 (m,3H), 7.23-740 (m, 2H), 7.45 (d, J.8 Ht, 1H), 7.66 (·. IH), 11.10(1, IH)
R0118372 Β1
Exemplu Nr. R R· •c p.t. MS RMN >H Formol· AnaHze% Teoretic / Practic 1970
C H. N
121 5-OMa M 64? <M») DMSO-d6140-1.70 (m, I1H), CjiHtariaOj 70.17 70.29 8.28 1279 1246
ulei 1.66-220 (m. 4H), 220-243 (m, 4H), 248-266 (m. 3H), 265-2.90 (m. 4H), 3.81 (t, 2H), 3.77 (a, 3H), 3.80 (a, 3H), 4.18 (m, 1H1,6.70 (m, 1H), 640-7.00 (m, 2H), 7.02 (a, IH), 7.08 (β, 1H), 7.127.40 (in, 3H), 7.45 (d. J.8 Ht, IH), 10.65 (a. IH) 8.09 1975
122 6-OCH2Ph H ulei 624 (M+l·) DMSO-46 1.20-1.33(m, IIH), 1.80-210 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 5H1 240-260 (m, 3H), 265-290 (m, 6H), 263 (a, 2H), 3.74 (a, 3H), 4.08 (m, IH), 6.77 (d, J-2 Ht, 1H), 280-7.00 (m, 2H), 7.03 (a. 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.25-740 (m, 7H), 10.70 (a, IH) CatlLaNtO, 7116 7245 7.92 7.92 11.23 11.14 1980
123 6-P H spumă 536 (Mei) iHCDCta 1-22-1.78 (m, 12H1, 145-2.15 (m, 3H), 243-267 (m, 4H). 269-3,08 (m, 7H), 3.74-3.88 (m, 6H), 4.39 (m, IH), 8.85-7.13 (m, 6H), 7.21-747 (m, 2H), 7.33 (d, J-44 Ht, 1H), 748 (m, 1H), 845 (», ΠΙ). CjjHqaWh 71.17 70.89 848 040 1241 1141 1985
124 1-M. MeCO ulei 673 (M‘) DMSO-dg 34 amestec deamidt ratameta 1.30-1.60 (m, 11H), 1.801.95 (m,2H), 143 (a, 3/5‘3HI, 2.03 C34H4jN»Oj 71.17 71.30 845 747 1241 1209
(a, 2/5·3Η), 2.05 (m, 111), 2.40 (br ·, 3H). 2.50-238 (m. 6H), 3.14 (m, 1HX 3.47 (m, 1H), 3.88 (a, Μ·61 |J, 3.71 (a, 2ffi«6H), 443-4.56 (m, 311J, 8.79 (m, 1H), 646-7.28 (m, 5H), 7.34 (d,J>8Ht,!H), 743 (m, 3/5‘2H), 743 Im, 2/5·2Η). 8.30 (a, 1H)
Exemplup
Nr.
“Ί5Π?»
R' *C MS RMN ·Η pt105 573 0DCIj 1.46 (m, 3H). 141-1.81 spumă (M4 (m, 7H), 2.01-226 (m.GH), 2.43268 (m, 5H). 270-284 (m, 4H), 287 (a, 2H), 3.07-344 (m, 3H), 8.78 (a, 3H), 348 (dd. J-9.8,13.6 Ht, 1H), 4.45-441 (m, 3H), 6.84 (m, 3H). 8.88-6.94 (m, 1H),7.O37.10 (m, 2H), 7.16-7.39 (m, 3 H), 8.07 (a. 1H).
Analize% Teoretic / Practic C Η N
C^H47k(0i 71.17 Î26 ÎHÎ
70.84 8.26 11.91
Fermul·
1995
2000
126 6-Ma MeCO 673 >HCDCI31.25-1.72(m, IIH), CJ4H4iNâO3 71.17 8.261221 spumă (M*) 1.99-2.17 (m,6H), 246 (m,7H), 71.46 8.331146
276 (dd, J-1.4,9.7 Ht, 1H1,286 (a,3H),291(d,J-7.0Ht, IH), 299 (d, J-6.3 Ht, 1H), 214 (dd,
J-4.7,13.8 Ht, 1H), 8.77 (a, 3H),2005
8.96 (dd.J-10.1,13.8 Ht, IH),
4.49 (ABq, J-17.0 Ht. 4v-40.3 Ht.
2H), 4 44 (m, 1H). 6.82 6.86 (m, 3 H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (d. H-8.1 Ht, 2H). 7.42 (m, 2H), 7.95 (·, 1H)
R0118372 Β1
Exemplu A
Nr Λ
Ϊ27 Πϊ·
125
129
7-Ma
6-Br
R' *C MS
P-tΤϋδδ , , 573 (M*) ulei
RMN Ή
CDCIj 196-1.40 Im, 2H1 1.40-1.63 (m, JH), 1.5$1.60 (m, 8HX 2.02 (d, J-12 Ht, 2HX 209 (a. 3HX 2.40 (a, 3H>, 2.46-2.60 (m. 5H), 2.76 (m. 1H), IM (t, 2H), 2.90 (d, J-18 Ht, 1H>,296 (d, J-16 Hi, 1H). 3.16 (dd, J-9,11 Ht, IHX ».70 (o, JH), 396 (m, 1H), 4.44 (>, 1H), 490-4.60 (m, 2H), 690-693 (m, »H), 6.837.00 Im, 2H), 7.14 (o, 1H1,795 (a, IHX7.42 (d, M Hi, IHX 7.6» (d, J-» Ht, IHX 8.0» (bra, 1H)
Formali
MeCO 673 (M+) ’H CDCIj 192-1.41 (m, 4 HX 1.45-1.86 (m, 6 HX (^Η,,Ν,ί^ spumă 196-207 (m, 2 H), 2.0S(x, 3 H), 2.10 (m, 1H), 248256 (m, 8 HX 274 (m, 1HX 281-3.07 (m, 4 HX 3.14 (dd. J-4.8,13.8 Hz, 1 Ηχ 1.76 (a. 3 HX 3.97 (dd, 3-109,139 Ht, I H), 4.47 (ABq, J.17.1 Ηζ,ήν-42.3 Hz, 2 HX 4.56 (m, 1 HX 6.784.87 (m, 3 H), 896-7.07 (m, 3 HX 793 (m, 1 H), 7.46 (d, 3-8.6 Ht, 1 H). 791 (d, 3.79 Hz, 1 HX 8.18 (ι, 1 H).
MtCO
638,640 ulei (M+l‘«pt
Brifctapl) Exact
Mim FAB (M+lk teoretic: 6389706 gltit
6389729
AnalizeS Teoretic / Practic C Η N ΤΓΪ7 »96 1291
7099 0.06 12.41
71.17 898 1291
7193 890 1228
DMSO46 21 amestec de amlda rolamarc 190-1.60 (m, 3H), 190-190 (m, 6H), 195(s,2/3-3HX 207(s, 1/3·3Η|, 190-207 (m, 3H), 265-290 (m, 6H). 290220 (m, 4H), 3904.50 (m, 3H), 3.82 (m, 1 HX 3.78 (·, 3H), 4904.42 (m, 3H), 695 (m, 1H). 690-7.00 (m, 2H), 7.10-790 (m, 4Ηχ 7.60 (m, ΙΗχ 7.70 (a, 24· IHX 7.76 (a,1/3· IHX 11.10(1,1H)
CuHuBrNsO,
Exemplu Nr. λ R* •c p.t MS rmn'H Formula Analize% Teoretic / Practic
c H N
130 5-0M1 MaC0 ulei 155 (M+l·) DMSOuK 39amestao de imidi ratamai» 190-1.80 (m, 12HX 1.73-1.98 (m, 2H), 193(8,34·3Ηλ 2.02 (i, 2/6·3Η1, 233-2.43 (m, 4Ηχ 290-290 (m, 6H), 3.67 (m, IHX 3.70 (·. 3H), 271 (a, 3H). 4.28-4.58 (m, 3HX 6.88 (d, J-t Ht, IHX 692 (m, 1H), 693 (m, 2H), 7.03 (a, 2HX 790 (m. 2HX 7.44 (d, J-8 Hz, 3/5· 1H), 798 (d, J-8 Ht, 2/5· ΙΗχ 10.66(1, IR) 6994 69.62 893 8.14 1197 1192
131 6-OCHqPh MaCO ulei Ml oun DMSOda 1.16-190 (m, 12HX 1.90 (m, OH). 220-243 (m, 3HX,263-290(m, 6HX 8.18 (m, 1Η), 243 (m, IHX 180 (m, 1HX170 (d,Ju6Ht,3HX 6.20-490 (m, 8HX 8.73-898 (m, 3HX 8.88-7.00 (m, 2HX 794 (i, IHX 7.15-796 (m, 3HX 796-7.40 (m, 3H), 7.40-793 (m,2HX 10.70 (1.1H) CicHaiNtOi 7215 7195 7.72 796 1092 1091
1311 8-F MiCO 677 spumă (M+) CDO.1 192-1.48 (m, 4HX 198-1.65 (m, 6HX 197298 (ia, 2HX 211 (ι, 3HX 2.19 (m, 1H), 249 (m, 6HX 272-3.04 (m, 6HX 3.13 (dd, J>4.6 Hz, ύυ.13.8 Hz, CjjHaiFNsOj 6891 68.76 7.68 7.88 1212 1298
1H), 8.76 (·, 3HX 297 (dd, 3-10 9 Ht, Δυ-13.7 Ht,
1H), 4.47 (ABq, 3-17.0 Hz, Δν.427 Ht, 2H), 4.49 (m, 1HX 6.78-890 (m, 1H), 7.00 (a, 1HX 794 (d, 29 Ht, 1HX 793 (m, 1H). 7.47 (d, 3-8.5Ht, 1H), 7.57 (dd, J-5.3Hz, Au-8.7Hz,1Η),892(·, 1H)
Exemplu Nr. R •c p.t. MS
132 14441-piperidin II)· 674
piperidinil) spumă (Mal·)
RMN Ή Formula *H CDCIj 1.44 (a,3H), 1.40- Co<H4,Ns03
2.00 (m, 13H), 2.08 (·, 3H), 2.20.240 (m. 2HX 2.45-290 (m, 6H), 3.16-3.35 (m, 211),3.66 (d,
J-14 Hz. 1HI, 3.81 (s, 3H), 4.23 (d, J-14 Ht, 1H), 4.60 (ABq,
3.14 Ht, Au .28 Hz, 2H), 8.86 (d.J-SHt, 1H). 6.96 (d, J-8 Ht, 1H), 7.03-7.20 (m, 4H),
7.27 (a, 2H), 7.40 (d, J-8 Hz,
1H), 7.60(d, J.6 Ht, 2H)
Analize% Teoretic / Practic CHN 71.17 896 1221
70.94 8.38 1228
133 144- finii), plperatinll
888 spumă (Mei*) >H CDCIj 1.56 (a, 3H). 2.09 (a, OhH^NjOj 3H), 2.43-2.85 (m,3H ),2853.20 Im. 7H1, 390-3.60 (m, 3H),
3.81(1,3111,4.20 (d, J-14 Hz.
III), 4.60 (ABq, J-18 Hz,
Au-68 Ht, 2H), 6.80-7.00 (m,
6H), 7.00-7.20 (m,3H), 7.207.36 (m, 5H), 7.59 (d, J-7 Ht,
1H), 8.24(1,1H).
71.93 7.28 12.34
71.68 7.49 1229
RO 118372 Β1
2060
Exemplu Nr.
134
Exemplu Nr.
Analize%
R «C MS RMN*H Formula Teoretic / Practic _________P-t ________________________ C H N
Έ 343,64$ >H CDCI31.31 (·. 12H), 3.07 CaîHjqBrNjO· 69.56 829 î?72 «PumiJM^apt (d, J-14 Ηζ, IH), 3.25(d, J-14 68M «·« ’·«’ * Ht, lHfc 3.40 <d. J-14 Ht, 1H), '“‘OP» 348 (·, 3H), 3.68 (d, J-14 Ht,
1H), 340-3.95 (m,2HK 4.23 (d, J«18Ht, 1H), 4.64(d, J-16 Ht,
1H), 842 (d, J-8 Ht, IH), 6.90 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H),
7,15-7.30 (m, 3HL 7.30-7.40 (m,
2H), 745 (d, J-8 Ht, IH). 3.07 (br·, 1Ηλ
OMe
I3S 1-naftilCHj
R* *C MS RMN *H Formula
p.t.
H 523 COCI) 2.32-2.45 (m, 2H), 2.40 Ο«ΗΜΝ4Ο, spumă (M>1‘) (m, 111), 2.45-2.57 (m,2H),
2.75-3.10 (m. 8H), 3.36 (m, 2H), 3.841«, 3H 1.3.92 (ABq.J-12 Hz, Av-22 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.75-7.00 (m, 5H), 7.157.42 (m, 6H). 7.42-7.64 (m, 3H), 7.74 (d, J-8 Hz, lH),7.83(d, J-8 Ht, IH), 828(d, J-8Ht, IH)
Analize% Teoretic / Practic CHN 75.83 743 10.72
75.65 726 10.60
136 2-naftii-CHz
522 CDO, 2.03 (m, 1H), 2.26-2.35 75.63 7.33 10.72 spumă (M·) (m,2H), 2.35-2.55 (m, 2H), 76.07 726 10.66
2.65-2.95 (m, 7H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.18 (dd, J-8,14 Hz, IH),
3.74-4.03 (m, 2H), 3.85 (·, 3H),
4.45 (m, HI), 6.75 (d, J-9 Ht,
2)1), 8.78-6.97 (m, 3H), 7.037.40 (m, 6H), 7.40-7.52 (m. 2H). 7.63(·, IH), 7.66-7.83 (m,3H)
2065
2070
2075
2080
2085
2090
2095
2100
RO 118372 Β1
Exemplu R R> *c Ms rmn Ή Fermul· Nr- p.t.
Tăi S-indolinil-CH, Η 5Ϊ4 bMSO-d« ÎiTamostecîîo^^^^Tgjlîg|FI^^^ spumă (Mei*) dlultrtamtri 1.64-1.70 (m,
IH), 1.8G-1.98 (m, 1HI.2.522.64 (m, 6H). 2.84-3.18 (m, 811) 3.32 (br t, 1H), 3.54 (m, 1H). 3.64-3.70 (m, 2H), 3.76((, 1/2-3H), 3.78((, 1/2*311), 4.03 (m, IH), 5.40 (br (, Iii), 6.446.56 (m, 2H).6.77(t,J.7Ht, IH), 6.82-6.98 (m,6H), 7.107.24 (m, 3111,7.30 (brd.J.8 Ht. ÎJU. 7.65 (t,J-9flt, 111)
AnalizeS Teoretic / Practic C Η N
72.48 7.65 ÎÎ63
72.57 7.60 13.70
138 Ph
MtCO
600 CDCIg 2.14 (a, 3H), 2.60-2.80 CjoH3*N4Oj ulei (M·) (m, 4H), 3.004.20 (m, 2H),
3.204.43 (m, 6H), 3.82((,311),
4.30 (m, 1HI, 4.40-4.63 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.80-7.06 (m.fiH), 7.03-7.40 (m, 8)1), 8.24 (bra, 1H)
7147 746 11.10
71.67 7.29 11.16
139 3,4-diCI Ph
MeCO
668 ulei(M*) hl CDCIg 2.19 (e, 3H), 2.63- «3.27
2.83 (η, 2H), 243-3.20 (m, 4H), 63.12
3404.60 (m, 3H), 3.504.70 (m,
2H), 3.85((,311), 4.23 (m,lH),
440-4.60 (m, 2H), 5.00 (m, 1H),
645-7.08 (m, 511), 7.13 (m, IM),
740-7.45 (m, 6HI, 8.41 (br (, IM).
6.02
6.62
944
046
140 PhCHj
MaCO
614 DMSO-dg 34 amestec do amide C3|H34N4O3 ulei(M') ratamrrcl43((,3/5*3H), 2.09 (f,2/5*3H), 2.23-2.46 (m, 4H), 240-240 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.304.53 (m, 4H). 3.76 (·, 3H), 440-4.60 (m,3H), 6.707.04 (m, 7H), 7.04-740 (m, 7H), 7.57 (d, J«9Ht, 3/6* 1H), 7.71 (d,J-9 Hz, 2/3* 1)1)
7246 7.44 1049
7247 ΊΑΊ 1040
Exemplu R R* *C MS RMN Ή Fermul·
Nr. pt —Î4Î 1-naftil-CH, MaCO 664 CDCI. 2.13 (a, 3FÎj, 2135-2.70 (m, 4H), 2424.07 spumă (M·) (m, 4H), 3.074.30 (m, 4H), 3.66 (dd, J-7,14 Ht,
1H), 3.66 (·, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.34 (ABa, J.16 Hz, Ave68 Ht, 2HI, 4.47 (tn, 1H), 6.62-647 (m, 2H), 6.73 (d, Je8 Ht, 1H). 6.77-7.00 (m, 3H), 7.09-740 (m, 1H), 740-7.40 (m, 4H), 7.43-7.70 (m. 3H), 7.73 (d, J-8 Ht, IH), 7.86 (d, J-t Ht, 1H), 8.34 (d, «1*5 Ht, 1H)
AnaRzeS Teoretic / Practic C Η Λ
7Ϊ44 7.14 942
7440 745 944
142
2-naftil -CHi
MeCO 684 spumă (M*)
CDCij 2.12((, 3H).2.26-2.50 (m.4H), 2.69-3.30 ΟχΗχ^Ο, (m, 91113.78 (a, 3H), 348 (m, 111), 441 (ABq,
J-17 Ht, Au-30 Ht, 2H), 443 (m, 1H), 6457.03 (m, 6H). 7.05-749 (m, 6H), 749-743 (m.
2H), 7.60 (m, 1H), 7.71-7.55 (m, 3H)
74.44 7.14 9 42
74.46 7.31 944
143
3bantalbltienillCH,
MtCO
571 ’H CDCIg 2.16 (a, 311), 2.44-2.60 (m, 4H). 2.89spumă(M*l*) 3-26(m, 9H), 3.73((, 3H), 4.07 (dd, J. 10.4,13.9 Ht, 1H), 4.43 (ABq. J-16.5 Ht, Av.45.4 Hz, 2H), 4.50 (m, IH), 6.74-6.92 (m, 6H), 7.15 ((, 1H1, 7. 18-740 (m, 3H), 7.39 (m, 2 H), 7.57 (d, J-8.1 Hz, IH). 747 (d, J«7.4 Ht. 1H). 748 (d, J>7.6Hi,lH).
CUHMN4O3S
69.45 6.71 942
6943 6.71 9.77
144
Exemplu Nr.
R R* •c px MS RMN Ή Fermula
3-indolin il-CHj MaCO 102- 105 656 (Μ*1·)Ε« (c)-M(u FAB (Met): ealu 6564287 găsit: 5664280 CDCI3 1:1 «mestec de dia(t«r*om«r» 1.57-2.08 (m, 2H), 2.15 ((, V2-3H), 2.17 ((, 1/2-3H), 2.763.60 (m, 13H), 3.65-4.00 (m, 2H|, 342 (·, 1/2*3H), 3.85 ((, 1/2* 3H), 4.18-4.46 (m, 2H), 448 (a 2H), 6-70-7.40 (m, 13H), 7.67 (n>, 1H) C»H4IN*O3
Analize% Teoretic / Practic C Η N
M.CO 80- 597 (M·)
Enct
145 N-Ac-3indclin il-CHi
Msm
FAB (Mei): calcu 6984393 găsit: 5984397
CDCIj 1:1 amestec de dlaatersomsra* 1.70-2.00 ΟχΗ^ΝιΟο (ni, 2H), 2.13((, V2*3H), 2.17 ((, V2*3H), 243 {(, V2*3H), 247 ((, V2-3H). 247-3.53 (m,
12H), 3.63-4.03 (m, 2H), 3.82 ((, V2*3H). 3.85 ((, V2-3HI, 4.03-4.33 (m, 2H), 442((, 1/2-1H),
444 ((. 1/2* 1H), 640-7.40 (m. 12H), 747 (m, 1H18.19(111. IH)
RO 118372 Β1
\X)
Exemplu Nr. R •C p.t MS RMN Ή Formula AnaltzeU Teoretic / Practic
c Jl· N
ui Ph ulei soiiM·) DMSO-âtll amnuodeamiit ratam. r* 190-1.7« dl.ii 898 119«
(m, 11H), 190-240 (m, 4 H), 1.90 (a, 24·3Η). 2.00 (a, 7148 595 1197
W«SH), 296-166 (m, 411), 2.50-2.05 (m, 4H), 3.78 (a. Sili 4.43 (a, 2/3«2H), 4.43 (ABq, J-15 Ha. Aw49 Ht,
1/3·2ΗΙ, 495 (m, 2/3-1HJ, «.24 (m, 1/3-1H), «90-798 im, 3Ηλ 7.16-7.40 («η, 6H), 8.28 (d. J-9 Ht, IH) 2160
147 3,4-diCI.Ph FD HCDOj 1.40-1.80 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H), 190. CmHooOtNA 52.50 741 9.73
«74 (M+) uM FAB Eiaat 105ta, 6Ηλ 117 (a, ΙΗλ 2.1« ta, IH), 2.40-2.80(m, 6Ηλ 2904.06 (m. 6H), 393 (a, 3ΗΙ. 4.23 (ABq, J-i 1 «108 «91 178
MaM Hl, Δν-14 Ht, 1H), 4M (ABo, J-17 Ha, Δν-33 Ht.
8789558 gîstt 6754595 (Mei4) 2H). 493 ta, ΙΗλ «95-7.10 (m, 4H). 7.20-7.40 (m, 3H), 1.35 (m, IH) 2165
148 PhCH, 620 (M·) DMSO «tSamaataoda amlda rotamarcl.30-1.53 7191 «92 10.7«
ulei ta ΙΟΗλ 1.734.00 (m. 3Ηλ 1.88 (a, 3Λ·3Η), 2.07 («, 2/5·3Η), 140 ta, 3Ηλ 2.66-290 (m, 4H), 1164.60 (m, 6H λ 17« (a, 3Ηλ 440490 Im. 3H), 5.80-7.00 (m, SH), 71.60 896 1091
7.05-790 (m. «Ηλ 7.49 (d. J-9 Ht, 3®·1Ηλ 792 (d. J-9Ht,2/8*lH)
Exemplu Nr. R •c p.t MS RMN<H Formula Analizott Teoretic / Practic
,c « .M.
149 3bann(b|tian8CH, spumă 670 IM*) '11 CDCIi 1-41-1.73 (m. 91<λ 100-291 (m, 7H), 141. 148 ta, 4Ηλ 249 (d, J-11.4 Ht, ΙΗλ 174 (d, J-12.8 Ht, IH), 188 (a, 3H|, 104 (dd, J.44,13.0 Ht, ΙΗλ 340(dd. J-4.1,149 Ht, 1H), 3.70 (a, 3Ηλ 494 (dd. «172 «147 799 7.79 mT 9.77
J-109,139 Ht, IH), 4.40 (ABq, J-M9 Ht, dv-411 Ht,2H),490(m, Iffl, 173 (m.îHL «78 (d, J-i.îHî, 1H), 7.13 (a, ΙΗλ 7.13 Im, 1H). 7.27 (m. 2Ηλ 797 (d, J-8.1 Ht, ΙΗλ 7-3« (1 ΜΛ Ht, ΙΗλ 798 (d, J.79 Ht, IH)
2170
2175
2180
Exemplu Nr. R R* •c p.t MS RMN Ή Formula Analize% Teoretic / Practic CHN
160 H ,. .. .·Η 144- 145 391 (M·) CDQj 119-2.42 (m, 211). 2.42-2.77 (m, 4>1λ 1774.50 (m, 10H), 4.43 (m, ΙΗλ 173-7.00 (m, 311), 7.077.59 (m. 711), 7.64 (d. J-9 Ht, 111), 8.24 Ibro, 111) CulituNtO 70.6« 70.51 TĂI 1M 17.80 17.91
161 t-BuO(CO) H 121- 122 491 (M‘> CDCIj 1.63 (a, 911), 2.22-2.67 (m. 411). 176-3.23 (m, 8»), 3.30 (m. III), 3.40 (m, IH), 4.41 (m, ΙΗλ 6.03 (m. ΙΗλ 6.75-7.00 (m, 4H), 7.07-7.70 (m, 6H), 7.65 (d, J-8 Ht, ΙΗλ 118 (br a, IH) CtallwNtO, 68.40 68.16 7.69 7.68 14.26 14.05
162 PhCO H 188- 189 496 (M·) CDClj/DMSOda 1.90-2.74 (m, 6H), 2.744.40 (m. 4H), 3.11 (d, J.7 Ht, 2H). 3.58492 (m, 2H), 4.65 (m, IH), 8.63-6.96 (m, 3H), 7.00-7.53 (m, 10H), 7.68 (d, J-8 Hi. IH), 7.60-8.00 (m. 3H). 9.28 (bra, 1H) CjoHjjNgOj 71.70 72.46 6.71 6.71 14.18 1394
153 H (c-htai DCHj spumă 437 (M4) CDda0.73l.4l (m, 6H). 1.41-2.08 (m, 8H), 2.10-3.38 (m, 14H), 496 («η, ΙΗλ 691 (d, J-8 Ht, IH 1,691«97 (m, 4H), 7.02-7.40 (m, 4Ηλ 797-7.73 (m. 2H). 8.10 (br a, IH) Ο,οΗ,,Ν,Ο 7398 73.60 8.47 8.36 14.36 14.24
2185
2190
2195
RO 118372 Β1
Exemplu Nr. R l» Puri- a» K ficat f •c p.t MS RMN Ή Formule
164 VBu(XCOINHCHjCO (e-haxîIlCH, crom (EtOH/ EtOAc) 84 mj 43« «44 spum< (M·) COCI, 0.75-1.00 (m, 2H), 1.00-1.94 (m, 10H), 1.44 (a, 9H), 2.40-165 (m, 3H), 245.188 (m, 11H), 1784.20 (m, 3H), 4.80 (m. 1H), 644 (m, IH). 8.75-7.05 (m. 3H), 1.051.48 (m, 7H), 747 (d, J-8 Ht, IH), 8.13(bre. IH) C,}HSIN(O4
Analize%
Teoretic / Practic
C Η N
8842 ΪΪ3 Ϊ103
68.93 848 1111
Exemplu Nr. R •C MS p.t. RMN Ή Formula AnalizeS Teoretic / Practic
c H N
156 l-U-U-piporidinil). piporidinil 615 spumă (M*) 0DCI, 14-2.1 (m, 11H1.130 (m, IH). 2.4-3.3 (m, 12H), 100 (a, 3H), 4.28 (m, 1H). 4.74 (m, 1 Hl. 1.1- 74 (m, 1 OH 1,7.66 (d, J-6 H t, 1H>, 8.83 (br a, IH) C>|li4|N|0, 7120 7112 8.01 842 WÎT 1342
188 144-AcNH-4-Phpiporidinll) 188- 585 8 (M·) CDC1, 1.97 (o, 3H), 10-2.6 (m, 8Ηλ 18-34 (m, 4H), 249 (·, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.30 (m, IH), 4.72 ΟμΗνΝιΟι 7119 7147 845 746 1138 1188
(m, 1H), 5.46 (m, IH), 7.0-7.7( m, 15H), 7.U (m, IH), t.41 (br a, IH)
Exemplu
1S7 H4-Hi-ptperuinÎ I) •C MS RMN Ή Formele
p.t
SOÎ tba, 13-17 (m,3H), 2.74.7 (m. CjiH^NjO, spum5(M*) 10H), 3.02 (·,3Η), 4.30 (n>, 1H),
4.78 (m, IH), 8.74.9 (m, 3H). 7.17.5 (m, 1211), 7.10 (d. J-? Ht, 111),
8.22 (br a, IH)
AnalizeS Teoretic / Practic C ΗN
73.0« 8.921174
72.91 6.9«13.70
188
H4.cldohaai1plparatlnrl)
518 COCI, 1.0-1.3 (m,«H). 1.8-10 (m, Ο,,Η,,Ν,Ο, 72.40 8.00 1348 spumt (M‘) 411), 2.2-26 Im, 9H), 24-3.2 (m, 72.20 8.01 13.88
6H), 199 (s, 3H), 4.38 (m, IH),
4.75 (m, III), 7.1-7.8(01,10H1, 7.69<d,J.eili, 1111,843 (br., III)
OMe
R'
Exemplu Nr. R R· p.t. •c MS RMN >H Formula Ana1ize% Teoretic / Practic C Η N
159 PhCH, 11 ulei 312(M*) CDCIj 3:lamesteodeaffli<jt rotam»rel.9O-2.15(m, 211), 2.17 ΟιιΗ,,Ν,Ο, 73.05 7.74 8.97 7182 7.88 8 40
(o, 3/4*3H), 123 (o, |/4*3Hb 242 (dd, J-8.13 Hi, 111), 183 (dd, J-8,
Ht, 1H), 3.26-3.55 (m. 3H), 3.84 (o, 3H). 4.58 (d, J-14 Hi, 3/4*211), 4.83td, J-ll Ht. 1/4*211),8.807.03 Im, 311), 7.13-7.36.(m, 611)
R0118372 Β1
Exemplu *·. » ~Ϊ60l-M«-34n<io|l ICH,
AnalizeS
R* P-t •c MS RMN <H Formula Teoretic / Practic
c H N
H ulei ms<o4·» 6bCI3100.2.30lm, 4H>, 2.75 (dd, J.7,15 Hz, lH),293(m, 1H), 330-3.60 (m, 4H), 3.75 (a. 3H), 3.82 (a,3H), 4.60 (ABq, J-16 Hz, Λν-30,2H), 8.83-7.00 (m, 411), 1.10 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H), 735 (m, 1H) CnHzrkjOt 7290 72.02 7.4S 7.43 11,60 11.24
2245
181
Ph
BrCHjCO
411,420 (Μ·’. Pt Br ulei laelopl) ista
PhCH,
BrCHjCO
432,434 (M«*a ptBr ulei lat topi)
CDCIj 2.22((, 3HL 3.06 (dd, J-3. 14 Hi, ΠΙΙ, 3M (a. 2H), 3 37 (a, 3H),4.2e(dd,J.ll, 15 Hz, IH).
4.45 (ABq. J-17 Hz.Av>62 Hz. SHl 493(01,1H).
>H), 7.23-7.38 (m. «11J. *.23 (d. J.< 111,11!) coa, 2.17 (a, 3H), 29« (dd, J.«. 14 Hz, lffi, 294 (dd, Μ. 14 Hz.
IHfc 297 (dd, JeC, 14 Hz, IH), 3.73-335 (tn, 5H), 4.06 (m, 1H).
4.11 (m. 1H), 4.40 (ABq. J-18 Hz, Am30 Hz. 2HX «.70490 (m. 311). 7.1«-7.40(m,7H)
CjoHjjBrNjOa
CtiHtfBrNaQ,
1(2 l-Ma-3indoldCH,
BrCHiCO
41(,4(7 spumă Br iaotopi) >H CDCIi 2.16 (», «HI. 2.00 (dd, Je«. 14 Ha. IH), 202(dd, J>«, 14 Hz, 1H). 3.1« Idd, J-4,14 Hz, 111), 3.72 (a. 3Ηλ 3.74 (a. 3H), 390 (a. 211), 4.07 (m, IH), 4.23-4.40 (m, 2H), 4.4« (m, 1111, «.70-6.90 (m, «HI, 7.13(d,J.8lli, 111),7.207.33 (m, 3111,7.33 (d. J- 12 Hz, lH),7.68(d,J.«Hz, IH).
CaaHiaBrNiOi
51.29 5.63 898
5794 6.4« «.40
58.21 6.61 «.4«
5«.2I S.80 «32
89.28 6.80 8.54 «090 5.7« «.82
2250
2255
2260
2265
2270
Exemplu Nr. Pi •C MS RMN ·Η Formula Analize% Teoretic / Practic
c H N
163 203- 206 358 (M‘) CDa)2.89 (dâ, J·», 14 Ih, IH). 3.19(dd, J.6,14 Ht. 1H), 3.54 (di, J-4,14 Hz, IH). 3.75 (m, 1H), 4.64 (m, IH). 7.01 (m, IH), 7.15 (m, IH), 7,13-7.35 (m, 4H). 795. 796 (m, 7H), 6.66-8.7» (m. 4H) θΜ^ίΙ^ίθΖ Î797 76.83 6.19 691 7.81 798
2275
RO 118372 Β1
Exemplu Nr. R p.t. •c MS RMN >H Formula Analize% Teoretic / Practic
C H N
164 k· 183-184 488 (Mei·) C0dj 1.56 (a, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.6-2.6 (br l, 3H), 2.75 (m, IHX 2.95 (m, 1H). 3.20 (m, 1H), 6.97.1 (m, 2H), 7.1-7.6 (m, 17H), 7.55 (m. lHI,7J6(br(, 1H) *H CDCI3 0.51-041 (m, 3H), 0.85-).31 (m, 3HX 1.68 (1,1H), 1.88 (a, 2X1, 1.88 (a, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.78 (m. 3H), 2.86-3.00 (m, 2H), 120-3.40 (m, 2H), 6.88 (·, 1H), 649-7.08 (m, 2H), 7.09-748 (m, 11H), 7.40-7.60 (m, 6HX 7.80-8.00 (m, CjjHjjNjO 81.28 81.26 642 641 842 8.71
165 n-Bu spumă 630 (Mei·) CjaHjjNjO 8143 81.90 7.42 7.44 7.93 8.03
166 n-H*x spumb 668 (Mei·) 2H). >H CDCIj 040-048 (m, OH), 048-1.30 (m, 7H), 1.92 (·, 2H), 148 (1 1H), 2.20-2.72 (m, 3HX 246-102 (m, 1H), 3.06-138 Im, 2H). 6.92 (·, 1H), 647-7.06 (m, 2H), 7.11748 ((m, 12HX 7.38-748 (m, 5H), 7.857-98 (m, 1H) >H DMSO 1.64 (», 3H), 2.65 (m, 1H), 2.59242 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3.63 (dd, J-7, 14 Ht, 1H), 6.72 (d, J«2 Ht, 1H), 6.74-642 (m, 2H), 644 (t, J-l Ht, 1H), 6.99 (t, J«8 Ht, 1H), 7.05-7.21 (m, 10H), 7.21-744 (m, 10H), 1047 (br (, 1H). CjjHjjNjO 8143 8110 7.77 7.74 743 744
167 Ph 182-163 650 (Mei·) CsrHjjNjO 8103 8180 6.42 645 744 749.
Analize% Exemplu p.t Teoretic/Practic Nr________R_______«C MS RMN IH Fermul» C H W im HiCHjdtl. 174-176 577 (M*l /xbMSO<34anroateodaamide CegHjtNjO (3.16 (40 747 retanwral 1.77(., 3Λ·3Χ), 147 (a, (43 147
2/5-3X), 2.0(-144 (m, 4H). 244-104 (at, 4H), 3.1t(m, 1HX 3411(1 (m,1X1,161111 (m, 3H), 168 (m, IX), (4(-7.0( (m.
2H), 7.08-744 (m. 14HX 7.41-746 (m,
6H), 10.76 (br a, 1H).
Exemplu Nr. R R· R- p.t •c MS RMN >H Formula Analize% Teoretic / Practic
c H N
1(9 (•Me nr- 2-OMa ulei 5(6 (Mei·) Cbeii 1.90 (m, IX), 2.1(-2.33 (m, 2H), 2.44 (o, 3X1, 1(0 (m, 1H), 16(-2.(( (m, 2X1,3.4(-1(6 (m, 3X1, 3.(0 (a, 3X1,IM (d, J.8 Ht, 3X1, (49-7.4( (m, 16H), 7.417.73 (m, 6X1, 7.76 (a, 1Η) Cj(Hi(N]b (1(0 (241 645 7.02 7X0 742
170 H MeCO 20 spumă 698 (Mei) CDCIj 34 amestec deamide rolamerel.80 (a, 3/5· 3H), 2.05 (e, 2/5 *3X1, 130-243 (m, 2H), 1(5 Im, 1H J. 3.00. CnHmCINiO 78.37 78.10 107 (45 742 (.7(
343 (m. 3X1.341 (ABq. J-20 Xl, άν-30 Hl, 3/5-2X),
4.(1 (ABq. J.18 Xr, Δν.77 Hi, 2/5-2X), (4(-6.(7 (m, 3/5· 1H), 6.(0449 (m, 2/5· 1X1, (.94-7.33 (m. 18X), 7.42-7.56 (m. SH). 746 (br ·, 1H)
6-Ma MaCO 2-OM. 608 COCI, 3:1 amestec da amld· relwn.ru 1.92 (., 3/4-3X), Ο.|Η4)Ν,Οι (1.03 6.(0 (.91 ulei (Mei*) 1.97 (., 1/4-3H), 2.44 (·. 3X1.2.56-2.76 (m,2X>, 3.04- (040 (.66 7.16
J6 (m, 4X1.3.(2 (·. 1H), 3.72 (·, 3H), 4.03 (d, J-18
Xi, 1X1,6.43(d, J.9 Ht. lHl, (4(-7.00 (m, 4X1,7.007.28 (m, 1 III), 7.40-7.60 (m, 7H), 7.74 (br ·, 1H)
171
RO 118372 Β1
Exemplu Nr.
TÎ3
Exemplu
Nr-_______________R ~~ΪΪ2 3,4-drd-hr
ΝΗ
Analize* pt Teoretic / Practic «C MS RMN IR Fermul» CHN
547 ^H CDCIj 1.50-1,95 (m, 2H), 2.04 5355535 «.4* 6.41 ÎS
IMe 1 ’) {<W, J.J, 13 Hz, 1H), 2.52 (dd, J· 4. Wi <ΛΙ uM 12 Ht, 1HX 240 (m, 1H), 3.67 (m,
1H), 7.03 (m. 1H), 7.06-7.36 (m,
12H), 7.40-7.55 (m,6H|.
OMe
Ph
p.t.
R* *C MS___________RMN <H_______________
Ή 499 CDCIj 2.254.36 (m, 2«), 3.00 (m, 1H),
..ur (M*l‘> 3.40-3.80 (m, 2Η), 3.54 (·, 3H), 3.75-3.90 UM Im, 2H),6.74 (d. J-8 Ht, 1H). 8.85 (m,
III), 8.98 (m, 1H). 7.03-7.40 Im, 15H), 7.45-7.80 (m.6H)
Analiza* Teoretic / Practic Formala CHN
CiaH^NjO 84.30 4.87 itt «4.47 8.87 5.74
2325
2330
2335
2340
Exemplu Nr. R r p.t. •c .ml
174 KS5 M ulei Î13 (Mal*)
176 Ph MaCO spumt 540 (M·)
176 3,4-did-Ph MaCO 181- 1824 808 (M 4 ptCJ («tapai. Exact MS. teoretic: «09.2075, găsit 809.2053
177 FhCHt MaCO spumă 554 (M·)
RMN»H_____________
CDCIj lS3-2.107m.2ili, W (m, lli), 223-240(m, 2H), 240 (m, 1H), 276 (m, 1H), 3.55-3.65 (m. 2H), 3,82(., 3H), 1.83«4« (m, 4H), 7.03-7.40 (m, 14H), 7.6374«(ai,6H)
CDCIj 21 amestec deamid» retamar* 14 (a, Μ·3Ηλ 14« (a V3*3HJl 243 (m, 1H), S.0S (at, IHI, 147 (A V3«3H), «.7« (a 1Ζ3·3Η), 3.75 (m, 1H), 3.93 (d, J-18 Ha 2H), 4.21 (ABq J-14 Ha Av-21 Ha 1H). 8.66-6.90 (m. 3H), «40-7.35 (m, 15H), 7.36-7.55 (m,«H) ’H CDCIj 1.99 (a, 3H), 29« (dd, J-6,14 Ha 1H). 3.1Î (m, 111), 3.60 (dd, J-8,14 Ha 1H). 341 (A 3Hl 3.90-4.1« (m, 1H1. 8.73-6.98 (m, 4H), tM-IM (m. 12H). 740-7.49 (m. «Hi
CDCIj 2: l amestec da imida ratamart, 140 (A 2/3·3Η), 146 (A 1/3·3Η), 2.36-243 (m, 2H). 2.63 (dd, J«4,13 Ha 1H), 3.00 (m, 1H). 3.06-3.23 Im, 2H). 3.68 (a, 1/3*3H), 3.7« (A 2/3·3Η|, 345 (ABq. J-17 Ha Δν·110 Ha 2/3·2Η), 4.59 (ABq, J.11 Ha Av-100 Hz, V3«2H), 6.42 (d, J-7 Ha 1H). 8.68-6.85 Im, 3H), 8.92-7.05 (m. 2H). 7.057.43 (m. 12H). 7.50-7.83 (m, 6H)
Analize* Teoretic (Practic
Fermul» C H N ΟΙΛ5
(JzAaM ' Î444 Mi
«4.41 646 6.76
Ο,,ΗχΝ,Ο, «219 6.71 6.1«
«2» «.69 6,03
2350
CzjHjrCljNjO, 72.90 6.62 4.69
73.6« 5.70 4.6«
2355
CmHj*NjOj 822« 8.90 5.05
82.01 646 6.26
2360
Activitatea biologică
Activitatea biologică a compușilor antagoniști, conform prezentei invenții, a fost evaluată, folosind o probă inițială de clasificare, ce măsoară rapid și cu acuratețe legarea corn- 2365 pusului testat la poziția receptorilor cunoscuți NK-1 și NK-2. Probele utile pentru evaluarea antagoniștilor receptorilor de tahikinină sunt bine cunoscute în domeniu. (Vezi, de exemplu, J.Jukic, și colab., Journal of Medicinal Chemistry, 36:1654-1661 (1993) N.Rouissi, și colab., Biochemical DNA Biophysical Research Communications, 176:894-901 (1991).
RO 118372 Β1
Exemplul 14. Proba de legare a receptorului NK-1
Probele de legare a radioreceptorilor se efectuează cu un derivat al unui protocol publicat anterior. D.G.Payan, și colab., Joumal of Immunology, 133:3260-3265 (1984). în această probă, se incubează o alicotă de celule IM9 (1x106 celule/tub în RPM11604 mediu suplimentat cu 10% ser fetal de vițel) cu 20 pM125 l-substanță P marcată, în prezența unor concentrații concurente crescătoare, timp de 45 min, la 4°C.
Linia celulelor IM9 este o linie de celule umane bine caracterizată și ușor de obținut. (Vezi, de exemplu, Annals of the New York Academy of Science, 190:221-234 (1972); Nature (London), 251: 443-444 (1974); Proceedings of the Național Academy of Sciences (USA), 71:84-88 (1974). Aceste celule sunt cultivate obișnuit în RPM11640 suplimentat cu 50 pg/ml sulfat de gentamicin și 10% ser fetal de vițel.
Reacția este finalizată, prin filtrare cu un sistem de colectare a filtrelor din fibre de sticlă, folosind filtrele umezite anterior, timp de 20 min, în 0,1% polietilenminimă. Legătura specifică a substanței P marcate determinată în prezența a 20 nM de ligand nemarcat.
Exemplul 15. Proba de legare a receptorului NK-2
Celulele CHO-hNK-2R, o linie de celule derivate-CHO, transformate cu receptorul uman NK-2, prezintă aproximativ 400.000 astfel de receptori pe celulă și sunt crescute în baloane sau cilindri de 75 cm2, într-un mediu minim esențial (modificare alfa) cu ser fetal de vițel 10%. Secvența de gene a receptorului uman NK-2 este dată de N.P.Gerard, și colab., Joumal of Bological Chemistry, 265:20455-20462 (1990).
Pentru prepararea membranelor se disociază 30 de culturi aderente în cilindri cu 10 ml fosfat Dulbecco tamponat salin (PBS), în afară de calciu și magneziu, după care urmează adiția a 10 ml soluție disociată de celule fără enzime (pe bază de PBS, de la Speciality Media, Inc.). După încă 15 min, celulele disociate au fost introduse și centrifugate la 1000 rpm, timp de 10 min, într-o centrifugă. Membranele sunt preparate prin omogenizarea peletelor de celule în 300 ml de tampon Tris 50 mH, pH=7,4 cu un omogenizator TekmaH”’ timp de 10...15 secunde, urmată de centrifugare la 12000 rpm (20000xg) timp de 30 min folosind un rotor Beckman JA-14(R). Peletele sunt spălate o dată folosind procedura de mai sus, iar peletele finale sunt resuspendate în 100...120 ml de tampon Tris 50 mM, pH=7,4 și 4 ml părți alicote se păstrează înghețate la -70°C. Concentrația de proteine a acestui preparat este de 2 mg/ml.
Pentru proba de legare a receptorului, se suspendă 4 ml de alicote de la prepararea membranelor CHO-hNK-2R în 40 ml de tampon de probă conținând Tris 50 mM, pH=7,4, clorură de magneziu 3 mM.albumină serică bovină 0,02% (BSA) și 4 pg/ml chimostatină. Pentru probă se folosește un volum de 200 pl de material omogen (40 pg proteină). Ligandul radioactiv este neurochinina A-iodhistidil 125l (New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mmol. Ligandul se prepară în tamponul de probă la 20 nCi la 100 pl; concentrația finală în probă este de 20 pM. Au fost determinate legături nespecifice folosind 1 pl eledoisin. Se folosesc zece concentrații de eledozină de la 0,1 la 1000 nM pentru realizarea unei curbe concentrație/răspuns.
S-au adăugat toate probele și standardele la incubare în 10 pdimetilsulfoxid (DMSO) pentru clasificare (o singură doză) sau în 5 pl DMSO pentru determinări IC^. Ordinea de adăugare pentru incubare este tampon de probă 190 sau 195 tampon test 200 pl omogenat, probă în DMSO 10 sau 5 pl, ligand radioactiv 100 pl. Probele sunt incubate o oră, la temperatura camerei și apoi filtrate pe o mașină de recoltat celule Brandel 48 prin filtre GF/B care au fost umezite, timp de 2 h, în tampon Tris 50 mM, pH=7,7 conținând 0,5 % BSA. Filtrul este spălat de 3 ori cu aproximativ 3 ml de tampon Tris 50 mM rece, pH = 7,7. Filtrele de polistiren au fost introduse în tuburi de polistiren 12 x 75 mm și numărate cu un numărător cu raze gamma.
RO 118372 Β1
2420
Tabelul de mai jos descrie rezultatele câtorva astfel de încercări de legare a neurokinonei. Coloana 1 prezintă numărul compusului antagonist testat așa cum este detaliat în tabelul 1, supra. Următoarea coloană definește concentrația compusului testat (în cantități nanomolare) care inhibă 5% din legătura cu neurokinona corespunzătoare, așa cum este definit în capul de coloană sau procentul de inhibare a unei astfel de legături la concentrația notată. Anumite valori reprezintă media experimentelor.
2425
Exemplul nr. NK-1 NK-2
ICso nM ICso nM
1 53 1700
2 36
3 29
4 40 1500
5 62
6 62% @ 1 μΜ
7 230
8 130
9 84 640
10 19 820
11 65 2400
12 1,6 1600
13 1,3
14 3,1 1000
15 2,1
16 4,2 1200
17 0,85 1600
18 1,1
19 434
20 6,0 870
21 4,6 1200
22 2,1 3300
23 13 810
24 1,2 640
25 4,4 480
2430
2435
2440
2445
2450
RO 118372 Β1
Tabel (continuare)
Exemplul nr. NK-1 NK-2
Ιθ50 nM Ιθ50 nM
26 0,75 650
27 1,6 710
28 1,7 1000
29 1,5 1500
30 1,0 680
31 . 9,2 6200
32 0,98 1100
33 1,9 670
34 6,2 590
35 0,89 600
36 10 1200
37 4,2 600
38 30% @ 5 μΜ 8000
39 139
40 21,3 910
41 7,7 930
42 16% © 1 μΜ 1200
43 179 39
44 25 54% la 10 μΜ
45 65 5300
46 2,2 2400
47 0,25 1800
48 0,24
49 135
50 0,25 3400
51 0,37 3400
52 250
53 58% © 5 μΜ 5200
54 30,1 2100
RO 118372 Β1
Tabel (continuare)
2490
Exemplul nr. NK-1 NK-2
IC50 nM IC50 nM
55 71
56
57 150
58 14 340
59 7,3 3700
60 24 3900
61 7,2 940
62 43 5900
63 74 490
64 30 240
65 7,2 600
66 4,6 7200
67 3,8 750
68 0,41 2400
69 5,4 830
70 13 1000
71 7,5 9800
73 0,99
74 0,36 1000
75 0,18 850
76 69 1400
77 0,88 630
78 10 2100
79 38 6100
80 19 3400
81 13 1100
82 13 1200
83 8,4 5200
84 41,1 510
2495
2500
2505
2510
2515
2520
RO 118372 Β1
Tabel (continuare)
Exemplul nr. NK-1 NK-2
Ιθ50 nM Ιθ50 nM
86 0,36
87 0,77
88 120 5600
89 170 1200
90 65
91 . 3000
92 97,2
93 16% © 1 μΜ
94 85 760
95 9,6 1000
96 34,4
97 1300
98 21 600
99 15% © 1 μΜ 54% © 10 μΜ
100 77% © 1 μΜ 40% © 10 μΜ
101 97 6000
102 210 59% © 10 μΜ
103 82 3700
104 0,62 1600
105 630 15200
106 68 33% @ 10 μΜ
107 74% © 1 μΜ 420
108 76% @ 1 μΜ 3500
109 190 2000
110 148 120
111 1200 490
112 270
113 7,8 1200
114 29,2 940
R0118372 Β1
Tabel (continuare)
2560
Exemplul nr. NK-1 NK-2
ICso nM ICso nM
115 15,4
116 58 930
117 33
118 310
119 9,5 2700
120 2500
121 850
122 550
123 27 2500
124 0,93 1400
125 0,66 2100
126 2,8 3400
127 7,3 3000
128 1,1
129 8,5
130 19
131 67
131a 0,7
132 4,2
133 11,6
134 14% @ 1 μΜ
135 75% @ 1 μΜ 430
136 47% @ 1 μΜ 710
137 220 2700
138 770 2500
139 396 580
140 3,1 3000
141 11 260
142 8,6 830
2565
2570
2575
2580
2585
2590
RO 118372 Β1
Tabel (continuare)
Exemplul nr. NK-1 NK-2
Ιθβο nM ICso nM
143 7,9
144 52 1200
145 76 1900
146 420 3900
147 196 430
148 24 8500
149 1,2
150 45% © 1 μΜ
151 1400 1700
152 1200 2000
153 650 540
154 76% © 1 μΜ 210
155 63% © 1 μΜ 12200
156 78% © 1 μΜ 9500
157 88% © 1 μΜ 2900
158 450 3800
159 54% © 1 μΜ 11% © 10 μΜ
160 0% © 5 μΜ 19000
161 24% @ 5 μΜ 0% @ 10 μΜ
161a 77% @ 5 μΜ 17600 ©
162 375 0% © 10 μΜ
163 44% @ 10 μΜ
164 0% @ 5 μΜ 6200
165 3% @ 5 μΜ 10450
166 0% @ 5 μΜ 10000
167 0% @ 5 μΜ 21000
168 13% © 5 μΜ >100000
169 8% @ 5 μΜ 13900
170 67 2% © 10 μΜ
RO 118372 Β1
Tabel (continuare)
2630
Exemplul nr. NK-1 NK-2
ICso nM nM
171 0% @ 5 μΜ 6% @ 10 μΜ
172 46% @ 5 μΜ
173 74 2000
174 0% @ 5 μΜ 6400
175 28% @ 5 μΜ 9% @ 10 μΜ
176 9% @ 5 μΜ 0% @ 10 μΜ
177 0% @ 5 μΜ 12% @ 10 μΜ
2635
Compușii cu formula generală I sunt antagoniști ai receptorilor de tahikinină efectiv, acești compuși sunt valoroși în tratamentul unei largi varietăți de boli clinice, care sunt caracterizate prin prezențe unui exces de tahikinină. Astfel, invenția prezintă metode de tratare sau prevenire a tulburărilor psihologice asociate cu un exces de tahikinină, metodă care constă în administrarea la un mamifer suferind a unei cantități efective din compusul cu formula I sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. Termenul “tulburări psihologice asociate cu un exces de tahikinină” se referă la acele tulburări asociate cu stimularea necorespunzătoare a receptorilor de tahikinină, privind cantitatea actuală de tahikinină prezentă local.
Aceste tulburări psihologice pot include tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi anxietate, depresie, psihoză, și schizofrenie; tulburări neurodegenerative cum ar fi demența, inclusiv demența senilă de tip Alzheimer, SIDA asociată cu demență și sindromul Down; tulburări (boli) ale mielinei cum ar fi scleroza multiplă și scleroza amiotrofică laterală și alte boli neurpatologice neuropatia periferică, cum ar fi neuropatia diabetică și neuropatia indusă de chemoterapie, nevralgii post herpes și altele; boli acute sau cronice, legate de obstrucționarea aerului, cum ar fi sindromul respirator dureros, bronhopneumonia, bromhospasmul, bronșitele cronice, tuse și astm; tulburări inflamatorii, cum ar fi inflamările intestinelor, psoriazis, fibrozită, osteoartrită și artrită reumatoidă; boli ale sistemului musculoscheletic, cum ar fi osteoporoza; alergii cum ar fi iedera otrăvitoare; boli oftalmice cum ar fi conjuctivitele de primăvară și altele; boli cutanate cum ar fi dermatitele luate prin contact, dermatite atopice, urticaria și alte dermatite cu eczeme; boli cum ar fi alcoolismul; boli somatice legate de stres; distrofie simpatică reflexă cum ar fi sindromul umăr/mână; boli distemice; reacții imunologice adverse cum ar fi respingerea țesuturilor transplantate și boli privind mărirea sau micșorarea imunității cum ar fi lupus sistemic eritromatos; tulburări gastrointestinale sau boli asociate cu controlul neuronal al viscerelor cum ar fi colitele ulceroase, boala Crohn și sindromul iritabil intestinal; tulburări ale vezicii urinare cum ar fi hiper-reflexul sau incontenența urinară; ateroscleroze; boli privind fibroza și colagenul cum ar fi scleroderma și fascioliaza eozinofilă; simptome iritative ale hipertrofiei prostatei benigne; boli ale debitului sângelui cauzate de tulburări vasodilatatoare și vasospastice cum ar fi angina, migrena și boala lui Reynaud; durere, de exemplu, cea atribuită sau asociată cu oricare din bolile de mai sus, în special cu migrene. Compușii având formula generală I se pot utiliza în tratarea tulburărilor sistemului nercos central, cum ar fi anxietatea, psihoza și schizofrenia; tulburări neurodegenerative, cum ar fi maladia Alzheimer și sindromul Down; tulburări
2640
2645
2650
2655
2660
2665
2670
R0118372 Β1 respiratorii, cum ar fi spasmul bronhie și astm; boli inflamatorii cum ar fi inflamarea intestinelor, osteoartrite și artrita reumatoidă; tulburări imunologice diferite cum ar fi respingerea țesuturilor transplantate; tulburări gastrointestinale și boli gastrointestinale cum ar fi tulburări asociate cu controlul neuronal al viscerelor cum ar fi colitele ulceroase, maladia Crohn și sindromul iritabil al intestinelor; incontinență; tulburări ale circulației sângelui cauzate de vasodilatație; și dureri, de exemplu, cea atribuită sau asociată cu oricare dintre bolile de mai sus sau de migrene.
Rezultatele câtorva experimente demonstrează că mulți dintre compușii cu formula generală I sunt antagoniști ai receptorilor de tahichinină. Acești compuși leagă, preferențial, un receptor de tahikină comparativ cu alți astfel de receptori. Acești compuși sunt preferați, în special.
De exemplu, antagoniștii pentru NK-1 sunt preferați, în mod special, în tratarea durerii, în special, al durerii cronice, cum ar fi durerea neuropatică, durerea post operatorie și migrenele, durerea asociată cu artrita, durerea asociată cu cancerul, durerea cronică de șale, durerea de cap, nevralgia de herpes, durerea iluzorie a membrului, durerea centrală, durerea de dinți, durerea neuropatică, durerea rezistentă la opiu, durerea viscerală, durerea chirurgicală, durerea asociată cu rănirea oaselor, durerea în timpul lucrului, durerea rezultată în urma arsurilor, durerea asociată cu tractul genito-urinal, inclusiv cistitele.
Pe lângă durere, antagoniștii pentru NK-1 sunt preferați în tratamentul sau prevenirea incontinenței urinare; simptomele iritative ale hipertrofiei prostatice benigne; tulburărilor motilității tractului gastrointestinal, cum ar fi sindromul iritabil al intestinelor; tulburări acute sau cronice legate de obstrucția aerului, cum ar fi bronhopneumonia, astm, și sindromul respirator dureros; ateroscleroza; tulburări inflamatorii cum ar fi inflamarea intestinelor, colita ulceroasă, maladia Crohn, artrita reumatoidă, osteoartrita, inflamările neurogenice, alergiile, rinitele, răceala, dermatitele, urticaria, psoriazisul, conjuctivitele, iritațiile; respingerea țesutului transplantat; plasmă în exces în urma chemoterapiei cu citochină și altele; trauma cordului spinal; lovituri; accident cerebral (ischemia) maladia Alzheimer; maladia Parkinson; scleroza multiplă; scleroza amiotrofică laterală; schizofrenia; anxietarea; și depresia.
Antagoniștii pentru NK-2 sunt preferați în tratamentul incontinenței urinare, spasmului bronhie, astmului, sindromului respirator dureros, tulburărilor motilității tractului gastrointestinal, cum ar fi sindromul iritabil al intestinelor, și durerea.
Pe lângă probele de legare in vitro, descrise mai sus, mulți dintre compușii conform invenției au fost testați în sisteme model in vivo, în condițiile unui exces de tahikinină. Dintre compușii testați in vivo, mulți au fost eficienți în respectivele condiții.
Compoziții farmaceutice
Compușii cu formula generală I sunt administrați sub forma compozițiilor farmaceutice. Acești compuși pot fi administrați pe mai multe căi și anume oral, rectal, transdermal, subcutanat, intravenos, intramuscular și intranazal. Acești compuși se prezintă sub forma unor compoziții atât orale, cât și injectabile. Astfel de compoziții se prepară într-un mod bine cunoscut în domeniul farmaceutic și cuprind cel puțin un compus activ.
Prezenta invenție include totodată compoziții farmaceutice, care conțin, drept ingredient activ, antagoniștii cu formula generală I asociați cu purtători acceptabili farmaceutic. Pentru prepararea compozițiilor conform prezentei invenții, ingredientul activ este amestecat, uzual, cu un excipient, diluat cu un excipient sau închis într-un astfel de purtător care poate fi sub forma unei capsule, săculeț, hârtie sau alt container. Când excipientul servește ca diluant, acesta poate fi un material solid, semisolid sau lichid, care acționează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compozițiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, sacheți, cașete, elixire, suspensii, emulsii, soluții, siropuri, aerosoli (ca solid sau într-un mediu lichid), unguenți conținând de exemplu până la 10% compus activ procente în greutate, capsule de gelatină moale sau tare, supozitoare, soluții injectabile sterile și pulberi împachetate sterile.
RO 118372 Β1
2725
Pentru prepararea unei compoziții sau formulări, este necesar să fie măcinat compusul activ până la dimensiunea corespunzătoare a particulei înainte de a-l combina cu alți ingredienți. Dacă compusul activ este în mod substanțial solubil în apă, el este măcinat obișnuit până la o mărime a particulei mai mică de 3080 ochiuri/cm2 (200 mesh). Dacă compusul activ este în mod substanțial solubil în apă, dimensiunea particulei este ajustată normal prin măcinare pentru a se obține o distribuție uniformă în formulare, de exemplu de aproximativ 616 ochiuri/cm2 (40 mesh).
Câteva exemple de excipienți potriviți sunt lactoza, dextroza, sucroza, sorbitolul, manitolul, amidonul, cauciucul acacia, fosfatul de calciu, alginații, tragacant, gelatina, silicatul de calciu, celuloza microcristalină, polivinilpirolidona, celuloza, apa, siropul, și metilceluloza. Formulările pot include suplimentar: agenți lubrifianți cum ar fi talc, stearat de magneziu și uleiuri minerale; agenți de umezire; agenți de emulsifiere și suspensie; agenți de conservare cum ar fi metil sau propilhidroxibenzoați; agenți edulcoranți; și agenți parfumați. Compozițiile farmaceutice conform invenției, pot fi formulate astfel încât să furnizeze rapid, susținut sau să întârzie eliberarea ingredientului activ după ce au fost administrate pacientului folosind procedurile cunoscute în domeniu.
Compozițiile sunt formulate preferabil, sub forma unor dozaje unitare, fiecare doză conținând de la aproximativ 5 până la aproximativ 100 mg, mai uzual de la circa 10 la aproximativ 30 mg de ingredient activ. Termenul de “doză unitară” se referă la unități fizice discrete potrivite ca dozaje unitare pentru subiecții umani sau alte mamifere, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de agent activ, calculat pentru a produce efectul terapeutic dorit, în combinație cu un excipient farmaceutic corespunzător.
Compusul activ poate fi dozat într-un domeniu larg. De exemplu, dozajele pe zi, în mod normal, se încadrează în domeniul de la aproximativ 0,5 la aproximativ 30 mg/kg de corp. La tratarea adulților umani, domeniul preferat este de la circa 1 la aproximativ 15 mg/kg/zi, într-o singură doză sau doză divizată. Totuși, se înțelege că, cantitatea de compus administrat va fi determinată de un fizician, în lumina circumstanțelor relevante, incluzând condiția de a fi tratat, calea aleasă de administrare, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, și răspunsul pacientului, severitatea simptomelor pacientului. în anumite cazuri, nivelele de dozare sub limita inferioară a domeniilor sus-menționate sunt mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri se pot folosi doze mai mari fără vreun efect secundar dăunător, cu condiția ca astfel de doze mari să fie.mai întâi divizate în câteva doze mai mici pentru administrare de-a lungul zilei.
Pentru prepararea compozițiilor solide cum ar fi tabletele, principalul ingredient activ este amestecul cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziție de preformulare solidă conținând un amestec omogen din cu compusul conform prezentei invenții. Când ne referim la aceste compoziții de preformulări ca fiind omogene, înseamnă că compusul activ este dispersat uniform în compoziție astfel încât compoziția să poată fi divizată ușor în doze unitare efectiv egale cum ar fi tabletele, pilule și capsule. Această preformulare solidă este apoi divizată în doze unitare de tipul celor descrise mai sus conținând de la 0,1 până la aproximativ 500 mg de ingredient activ conform prezentei invenții.
Tabletele sau pilulele preparate, conținând compusul conform invenției, pot fi acoperite sau, altfel spus, compoundate pentru a se obține o formă de dozaj, având ca avantaj o acțiune prelungită. De exemplu, tableta sau pilula poate conține un component dozat în interior și altul în exterior, cel care acționează mai târziu fiind sub forma unui plic peste cel care acționează primul. Cei doi componenți pot fi separați printr-un strat enteric care rezistă la dezintegrarea din stomac și permite componentul din interior să treacă intact în duoden ori să întârzie eliberarea acestuia. Se pot folosi multe materiale pentru astfel de straturi enterice sau acoperiri, cum ar fi acizi polimerici sau amestecuri de acizi polimerici cu materiale ca șelac, alcool cetilic și acetat de celuloză.
2730
2735
2740
2745
2750
2755
2760
2765
2770
RO 118372 Β1
Formele lichide, în care compozițiile conform prezentei invenții pot fi încorporate pentru administrare orală sau injectare, includ soluții apoase, siropuri aromate corespunzător, suspensii apoase sau uleioase și emulsii aromate cu uleiuri ca ulei din semințe de bumbac, ulei de susan, ulei de nucă de cocos sau ulei de alune, precum și elixiruri și vehiculi farmaceutici similari.
Compozițiile pentru inhalare sau insuflare includ soluții sau suspensii acceptabile în farmacie, solvenți organici sau apoși, sau amestecuri ale acestora și pulberi. Compozițiile lichide sau solide pot conține excipienți acceptabili farmaceutic corespunzători, așa cum a fost descris mai sus. Preferabil, compozițiile se administrează pe cale orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compozițiile în solvenți acceptabili farmaceutic preferați pot fi evaporate folosind un gaz inert. Soluțiile evaporate pot fi inspirate direct din aparatul de evaporare sau dacă aparatul de evaporare este atașat la o mască de față, cort sau o mașină de respirație intermitentă la presiune.
Compozițiile sub formă de soluții, suspensii sau pulberi pot fi administrate, preferabil oral sau nazal, din aparate care eliberează formularea într-o formă corespunzătoare.
Exemplul 16. Se prepară capsule gelatinoase tari conținând următoarele ingrediente:
Ingredient Cantitatea (mg/capsulă)
Compus 51 30,0
Amidon 305,0
Stearat de magneziu 5,0
Ingredienții de mai sus sunt amestecați și introduși în capsule tari, gelatinoase de 340 mg.
Exemplul 17. Se prepară o tabletă folosind ingredienții de mai jos:
Ingredient Cantitatea (mg/tabletă)
Compus 66 25,0
Celuloză microcristalină 200,0
Bioxid de silicon coloidal 10,0
Acid stearic 5
Componenții sunt amestecați și comprimați sub formă de tablete, fiecare cântărind 240 mg.
Exemplul 18. Se prepară o formulare sub formă de pudră uscată pentru inhalare, conținând următoarii ingredienți:
Ingredient Greutate %
Compus 17 5
Lactoză 95
Compusul activ este amestecat cu lactoza, iar amestecul este adăugat la un aparat de inhalare a pudrei uscate.
R0118372 Β1
Exemplul 19. Se prepară tablete, fiecare conținând 30 mg de ingredient activ, după cum urmează:
2820
Ingredient Cantitatea (mg/tabletă)
Compus 14 30,0
Amidon 54,0
Celuloză microcristalină 35,0
Polivinilpirolidonă (sub formă de soluție 10% în apă 4,0
Amidon carboximetil sodiu 4,5
Stearat de magneziu 0,5
Talc 1,0
Total 120,0
2825
Ingredientul activ, amidonul și celuloza sunt trecuți printr-o sită cu 308 ochiuri/cm2 și amestecate. Soluția de polivinilpirolidonă se amestecă cu pulberea rezultată și apoi este trecută printr-o sită cu 246,4 ochiuri/cm2. Granulele astfel obținute sunt uscate la 5O...6O°C și trecute printr-o sită cu 246,4 ochiuri/cm2. Carboximetil amidon de sodiu, stearatul de magneziu și talcul, trecute anterior printr-o sită cu 462 ochiuri/cm2, sunt adăugate la celelalte granule și, după amestecare, sunt comprimate cu o mașină de fabricat tablete rezultând tablete, fiecare cântărind 120 mg.
Exemplul 20. Se prepară, după cum urmează, capsule, fiecare cântărind 40 mg de medicament:
2830
2835
Ingredient Cantitatea (mg/capsulă)
Compus 13 40,0
Amidon 109,0
Stearat de magneziu 1,0
Total 150,0
2840
2845
Se amestecă ingredientul activ, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu, apoi sunt trecute printr-ο sită cu 308 ochiuri/cm2 și introduse în capsule gelatinoase tari de 150 mg.
2850
Exemplul 21. Supozitoarele, fiecare conținând 25 mg de ingredient activ, sunt preparate după cum urmează:
Ingredient Cantitatea
Compus 18 25 mg
Gliceride de acizi grași saturați până la 2000 mg
Ingredientul activ este trecut printr-o sită cu 924 ochiuri/cm2 și este suspendat în gliceride din acizi grași saturați, topite anterior, folosind minimum de căldură. Amestecul este apoi introdus într-o formă de supozitor, cu o capacitate de 2,0 g și lăsat la rece.
2855
RO 118372 Β1
Exemplul 22. Supozitoarele, fiecare conținând 50 mg de medicament la o doză de
5,0 ml, sunt preparate după cum urmează:
Ingredient Cantitatea
Compus 18 50,0 mg
Cauciuc xantan 4,0 mg
Carboximetil celuloză de sodiu (11%)
Celuloză microcristalină (89%) 50,0 mg
Sucroză 1,75 mg
Benzoat de sodiu 10,0 mg
Arome și coloranți cf.
Apă purificată până la 5,0 ml
Medicamentul, sucroza și guma de xantan, sunt amestecate, trecute printr-o sită cu 154 ochiuru/cm2, apoi amestecate cu soluția preparată anterior din celuloză microcristalină și carboximetil celuloza de sodiu în apă. Benzoatul de sodiu, aromele și coloranții sunt diluate cu puțină apă și adăugate prin agitare. Se introduce apoi apă suficientă pentru a se obține volumul cerut.
Exemplul 23. Capsulele, fiecare conținând 15 mg de medicament, sunt preparate după cum urmează:
Ingredient Cantitatea (mg/capsulă)
Compus 58 15,0 mg
Amidon 407,0 mg
Stearat de magneziu 3,0 mg
Total 425,0 mg
Ingredientul activ, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu sunt amestecate, trecute printr-o sită cu 308 ochiuri/cm2, apoi introduse în capsule gelatinoase tari de 425 mg.
Exemplul 24. O formulare intravenoasă se prepară după cum urmează:
Ingredient Cantitate
Compus 91 250,0 mg
Sare izotonică 1000 ml
Exemplul 25. O formulare topică se poate prepara, după cum urmează:
Ingredient Cantitate
Compus 67 1...10g
Ceară sub formă de emulsie 30 g
Parafină lichidă 20 g
Parafină moale albă până la 100 g
RO 118372 Β1
Parafina moale albă este încălzită până se topește. Lichidul parafinic și ceara sub formă de emulsie se amesetcă și se agită până se dizolvă. Compusul din exemplul 67 se adaugă și agitarea se continuă până la dispersare. Amestecul este apoi răcit până devine solid.
Exemplul 26. Tabletele sublinguale sau bucale, fiecare conținând 10 mg de ingredient activ, se prepară după cum urmează:
2900
Ingredient Cantitate/tabletă
Ingredient activ 10,0 mg
Glicerină 210,0 mg
Apă 143,0 mg
Citrat de sodiu 4,5 mg
Alcool polivinilic 26,5 mg
Polivinilpirolidonă 15,5 mg
Total 410,0 mg
2905
2910
Glicerina, apa, titratul de sodiu, alcool polivinilic și polivinilpirolidona sunt amestecate cu agitare continuă și menținute la o temperatură de aproximativ 90°C. Când polimerii intră în soluție, soluția este răcită la aproximativ 5O...55°C și medicamentul este adăugat încet. Amestecul omogen este introdus în forme confecționate din material inert obținându-se o matrice de difuzie a medicamentului cu o grosime de aproximativ 2...4 mm. Această matriță de difuzie este apoi tăiată pentru a se obține tablete individuale.
O altă formulare preferată folosită în metodele din prezenta invenție utilizează aparate de transmitere transdermală (“zone”). Asemenea zone transdermale se pot folosi pentru a furniza infuzii continue sau discontinue ale compușilor conform prezentei invenții, în cantități controlate. Construirea și folosirea zonelor transdermale pentru furnizarea agenților farmaceutici este bine cunoscută în domeniu. ( US 5023252). Astfel de zone pot fi cunoscute pentru eliberarea agenților farmaceutici continuu, pulsatil sau la cerere.
Frecvent, este de dorit sau necesar să se introducă compoziția farmaceutică în creier, direct sau indirect. Tehnicile directe, în mod obișnuit, necesită piasarea cateterului de eliberare a medicamentului sistemul ventricular pentru a by-pass-area graniței creiersânge. Un astfel de sistem de eliberare implantat folosit pentru transportul factorilor biologici în anumite regiuni anatomice ale corpului, este descris în brevetul US 5011472, eliberat la data de 30 aprilie 1991, încorporat ca referință bibliografică.
Tehnicile indirecte, care sunt, în general, preferate, presupun formularea compozițiilor pentru a furniza medicamentul întârziat (cu întârziere) prin conversia medicamentului hidrofilic în medicament solubil cu lipide. întârzierea este, în general, atinsă prin blocarea grupelor hidroxi, carbonil, sulfat și amine primare prezente în medicament pentru a face medicamentul mai solubil în lipide și corespunzător transportului peste bariera sânge-creier. Alternativ, furnizarea medicamentelor hidrofile poate fi sporită prin infuzia intraarterială a soluțiilor hipertonice care pot în mod ocazional deschide bariera sânge-creier.
2915
2920
2925
2930
2935
R0118372 Β1
1. Antagoniști nepeptidici, ai receptorului de tahikinină, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I:

Claims (14)

  1. Revendicări (CO)P (CHa)B
    R1 (I) în care m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; o este 0,1 sau 2; p este 1;
    R este o grupă fenil, 2- sau 3-indolil, 2- sau 3-indolinil, benzotienil, benzofuranil sau naftil;
    oricare dintre grupările R pot fi substituite cu unul sau doi atomi de halogen, o grupare alcoxi C,-C3, trifluormetil, alchil Ο,-Ο4, fenil alcoxi C,-C3 sau alcanoil C,-C4,
    R1 este o grupare trifenilmetil, fenil, difenilmetil, fenoxi, feniltio, hexametileniminil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, indolil, benzotienil, benzofuranil, chinolinil, tetrahidropiridinil, izochinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil,fenil-(alchil C,-C4)-, fenil-(alcoxi C,-C4)-, chinolinil-(alchil C,-C4)-, izochinolinil-(alchil C,-C4)-, benzoil-(alchil C,-C3)-, alchil C,-C4 sau -NH-CHgR5;
    oricare dintre grupările R1 pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupare alchil C,-C4, alcoxi C,-C4, trifluormetil, amino, alchil C,-C4 amino sau di (alchil C,-C4) amino;
    sau oricare dintre grupările R1 pot fi substituite cu fenil, piperazinil, cicloalchil C3-C8, benzii, alchil C,-C4, piperidinil, piridinil, pirimidinil, C2-C6 alcanoilamino, pirolidinil, alcanoil C2-C6 sau alcoxicarbonil;
    oricare dintre grupele fenil, piperazinil, cicloalchil C3-C8, benzii, alchil C,-C4, piperidinil, piridinil, pirimidinil, C2-C6 alcanoilamino, pirolidinil, alcanoil C2-C6 sau C,-C4 alcoxicarbonil pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupă alchil C,-C4, alcoxi 0,-04, trifluormetil, amino, 0,-04 alchilamino, d/(alchil C,-C4)amino sau cu C2-C4 alcanoilamino;
    sau R1 este un atom de halogen, o grupare amino, o grupare labilă, C,-C4 alchilamino sau di(alchil C,-C4)amino,
    R5 este o grupare piridil, anilino-(C,-C3 alchil)-, sau anilinocarbonil;
    R2 este un atom de hidrogen, o grupare alchil C,-C4, alchil C,-C4 sulfonil, carboxi-(alchil C,-C3)-, C,-C3 alcoxicarbonil-(alchil C,-C3)- sau -CO-R6;
    R6 este hidrogen, alchil C,-C4, C,-C3 haloalchil, fenil, alcoxi C,-C3, C,-C3 hidroxialchil, amino, C,-C4 alchilamino, d/(alchil C,-C4)amino sau -(CH2)q-R7;
    q este un număr de la 0 la 3,
    R7 este o grupare fenoxi, feniltio, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, indolinil, indolil benzotienil, benzofuranil, chinolinil, izochinolinil, fenil-(alchil
    C,-C4)-, chinolinil-(alchil C,-C4)-, izochinolinil-(alchil C,-C4)-, benzoil-alchil θΐ·θ3Ϊ
    R0118372 Β1 oricare dintre grupările R7 pot fi substituite cu un atom de halogen, o grupă trifluormetil, alcoxi C,-C4, amino, C,-C4 alchilamino, di(alchil C1-C4)-amino sau C2-C4 alcanoilamino, sau oricare dintre grupările R7 pot fi substituite cu fenil, piperazinil, C3-C8 cicloalchil, benzii, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, C2-C6 alcanoil, alchil C,-C4 sau C,-C4 alcoxicarbonil;
    oricare dintre grupările fenil, piperazinil, C3-C8 cicloalchil, benzii, piperidinil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, alcanoil C2-C6, alchil C,-C4, sau C,-C4 alcoxicarbonil pot fi substituite cu un atom de halogen, trifluormetil, amino, alcoxi C,-C4,alchil C,-C4, C,-C4 alchilamino, di(alchil C, -C4)amino sau Q-Q alcanoilamino, sau
    R7 este o grupare carboxi, C,-C4 alcoxicarbonil, C,-C4 alchilcarboniloxi, amino, C,-C4 alchilamino, d/(alchil C,-C4) amino, C,-C6 alcoxicarbonilamino,
    R8 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C,-C6,
    R3 este o grupare fenil, fenil-(alchil C,-C6)-, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8, alchil C,-C8, naftil, alchenil C2-C8 sau un atom de hidrogen;
    oricare dintre grupările fenil, fenil-(alchil C,-C6)-, cicloalchil C3-C^, cicloalchenil C5-C8, alchil Ο,-Cb, naftil, alchenil C^-Q, pot fi substituite cu unu sau doi atomi de halogen, o grupare alcoxi C,-C3, alchiltio C,-C3, nitro, trifluormetil sau alchil Ci-C3, și
    R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C,-C3;
    cu condiția că, dacă R1 este un atom de halogen, R3 este o grupare fenil,(alchil
    C,-C6), C3-C8 cicloalchil, C5-C8 cicloalchenil sau naftil; sau sărurile sau solvații acestora acceptabili farmaceutic.
  2. 2. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R este o grupare fenil, naftil, sau 2- sau 3-indolil, grupări care pot fi, opțional, substituite.
  3. 3. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că n este 1.
  4. 4. Antagoniști nepeptidici conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că R2 este o grupare -CO-R6, arilsulfonil sau alchil C,-C4 sulfonil.
  5. 5. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R2 este o grupare acetil sau metilsulfonil.
  6. 6. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 5, având formula generală structurală II:
    2990
    2995
    3000
    3005
    3010
    3015
    3020
    3025
    3030 caracterizați prin aceea că R2 este un atom de halogen, o grupare alcoxi C,-C3, alchiltio
    0,-03, nitro, trifluormetil sau alchil 0,-03.
    RO 118372 Β1
  7. 7. Antagoniști nepeptidici conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că R2 este o grupare alcoxi C^Cg, un atom de clor, fluor, trifluormetil sau o grupare alchiltio Ο,-Ο3.
  8. 8. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că R1 este o grupare piperazinil, piperidinil, piperazinil substituită sau piperidinil substituită.
  9. 9. Antagoniști nepeptidici conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că R1 este o grupare 1-(4-fenil)piperizinil, 1-(4-ciclohexil)piperazinil, 1-(4-fenil)piperidinil, 1-(4-ciclohexil) piperidinil, 1 -(4-izopropil)piperidinil, 1 -(4-piperidinil)piperidinil.
  10. 10. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că sunt reprezentat! de compușii (R) 1-[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4fenil)piperazin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2[N-(2-((4-fenil)piperazin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperazin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperazin-1-il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-metoxibenzil)acetil-amino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-fenil)piperidin-1 -il)acetil) aminojpropan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2[N-(2-((4-fenil)piperidin1 -il)acetil)amino]propan, (R)1 -[N-(2-metoxibenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4ciclohexil)piperidin-1 -il)acetil)amino]propan, (R) 1 -[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3il)-2-[N-(2-((4-ciclohexil)piperidin-1 -il)acetil)amino]propan, (R)1 -[N-(2-metoxibenzil) acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-izopropil)piperazin-1 -il)acetilamino]propan, (R) 1 -[N-(2clorbenzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-((4-izopropil)piperazin-1 -il)acetil) amino] propan, (R) 1 -[N-(2-metoxi-benzil)acetilamino]-3-(1 H-indol-3-il)-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 -il) piperidin-1-il)acetil)amino]propan sau (R) 1-[N-(2-clorbenzil)acetilamino]-3-(1H-indol-3-il)-2[N-(2-(4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -il)acetil)amino]propan.
  11. 11. Antagoniști nepeptidici, conform revendicărilor 1... 10, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratarea sau prevenirea tulburărilor psihologice, asociate cu exces de tahichinină.
  12. 12. Antagoniști nepeptidici, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că tulburările psihologice asociate cu exces de tahikinină constau în anxietate, depresie, psihoză, schizofrenie, demență, maladia Alzheimer, sindromul Down, scleroză multiplă, lovitură cerebrală, scleroză amiotrofică laterală, sindrom respirator dureros, bromhopneumonia, spasmul bronhie, astm, incontinență urinară, sindromul iritabil al intestinelor, inflamarea intestinelor, psoriazis, fibrozită, osteoartrită, artrită reumatiodă, durere.
  13. 13. Procedeu de preparare a antagoniștilor nepeptidici ai receptorului de tahikinină, având caracteristicile din revendicările 6...10, caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula generală:
    II u
    R.1 C (Ci-vo (CH;)n O O alchil) în care R1 are semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula generală în care Ra are semnificațiile de mai sus, și apoi opțional compusul astfel obținut se poate transforma într-o sare.
    RO 118372 Β1
  14. 14. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de antagonist nepeptidic al receptorilor de tahikinină drept ingredient activ având caracteristicile din revendicările 6...10, asociat cu unul sau mai mulți purtători, diluanți sau excipienți acceptabili farmaceutic.
RO96-00995A 1993-11-17 1994-11-16 Antagonisti nepeptidici ai receptorului de tahikinina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica RO118372B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,847 US6403577B1 (en) 1993-11-17 1993-11-17 Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
PCT/US1994/013222 WO1995014017A1 (en) 1993-11-17 1994-11-16 Non-peptide tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118372B1 true RO118372B1 (ro) 2003-05-30

Family

ID=22548995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00995A RO118372B1 (ro) 1993-11-17 1994-11-16 Antagonisti nepeptidici ai receptorului de tahikinina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6403577B1 (ro)
EP (1) EP0729468B1 (ro)
KR (1) KR960705816A (ro)
CN (1) CN1078889C (ro)
AT (1) ATE231145T1 (ro)
AU (1) AU1098895A (ro)
BR (1) BR9408063A (ro)
CA (1) CA2176735A1 (ro)
CO (1) CO4290416A1 (ro)
CZ (1) CZ141096A3 (ro)
DE (1) DE69432024T2 (ro)
DK (1) DK0729468T3 (ro)
ES (1) ES2189824T3 (ro)
FI (1) FI962074A (ro)
HU (1) HUT76269A (ro)
IL (1) IL111615A0 (ro)
NO (1) NO306210B1 (ro)
NZ (1) NZ276638A (ro)
PE (1) PE41395A1 (ro)
PL (2) PL180150B1 (ro)
PT (1) PT729468E (ro)
RO (1) RO118372B1 (ro)
RU (1) RU2140921C1 (ro)
SG (1) SG52654A1 (ro)
TW (1) TW412512B (ro)
WO (1) WO1995014017A1 (ro)
YU (1) YU67694A (ro)
ZA (1) ZA948926B (ro)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6175013B1 (en) * 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
AU5966096A (en) * 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
WO1997007117A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
CA2203428A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Philip Arthur Hipskind 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
AU2243897A (en) * 1996-01-17 1997-08-11 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing pain or nociception
US6001837A (en) * 1996-03-01 1999-12-14 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
AU2611297A (en) * 1996-04-12 1997-11-07 Eli Lilly And Company Bisindoles for treating pain or nociception
AU4674797A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
US6030992A (en) * 1997-02-26 2000-02-29 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
WO1998043639A1 (en) 1997-04-03 1998-10-08 Eli Lilly And Company Methods of treating bone loss
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999002163A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Eli Lilly And Company Inhibitors of neutrophil mediated oxidant production
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
EA200000197A1 (ru) 1997-08-06 2000-10-30 Эли Лилли Энд Компани 2-ациламинопропанамины в качестве антагонистов рецепторов тахикининов
IL134301A0 (en) 1997-08-06 2001-04-30 Lilly Co Eli 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
JP2002533338A (ja) * 1998-12-18 2002-10-08 ワーナー−ランバート・カンパニー 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6372440B2 (en) 1999-03-10 2002-04-16 Magnesium Diagnostics, Inc. Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
KR20060135781A (ko) * 2004-02-25 2006-12-29 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 질병의 치료를 위한 아민 및 아미드
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006084033A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN105906608B (zh) * 2016-05-03 2018-10-19 中山大学 8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634293A (en) 1946-10-04 1953-04-07 Monsanto Chemicals Process of preparing a monobasic salt of a secondary amine
US2876236A (en) 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US3145209A (en) 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
AT273969B (de) 1966-08-01 1969-09-10 Miles Lab Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkyl-N-benzylamiden und ihrer Salze
US3975443A (en) 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
GB8320699D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4751306A (en) 1985-09-09 1988-06-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines
US4757151A (en) 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
US5039706A (en) 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5187156A (en) 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0442878A4 (en) 1988-04-05 1991-10-23 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US5245046A (en) 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5137873A (en) 1990-07-27 1992-08-11 The Children's Medical Center Corporation Substance p and tachykinin agonists for treatment of alzheimer's disease
AU649077B2 (en) 1990-08-31 1994-05-12 Warner-Lambert Company Pro-drugs for CCK antagonists
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2324959C (en) 1991-11-12 2002-11-12 Pfizer Limited Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA932761B (en) 1992-04-28 1993-10-28 Battelle Memorial Institute Diamine derivatives and application thereof in therapeutic fields
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
BR9508375A (pt) 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica

Also Published As

Publication number Publication date
EP0729468A1 (en) 1996-09-04
CN1078889C (zh) 2002-02-06
FI962074A0 (fi) 1996-05-15
CZ141096A3 (en) 1996-12-11
US6403577B1 (en) 2002-06-11
DE69432024T2 (de) 2003-08-14
IL111615A0 (en) 1995-01-24
CN1141043A (zh) 1997-01-22
NO306210B1 (no) 1999-10-04
HU9601304D0 (en) 1996-07-29
DE69432024D1 (de) 2003-02-20
CA2176735A1 (en) 1995-05-26
KR960705816A (ko) 1996-11-08
JP3657982B2 (ja) 2005-06-08
ES2189824T3 (es) 2003-07-16
US5670499A (en) 1997-09-23
US6727255B1 (en) 2004-04-27
RU2140921C1 (ru) 1999-11-10
YU67694A (sh) 1997-09-30
JPH09505304A (ja) 1997-05-27
EP0729468B1 (en) 2003-01-15
BR9408063A (pt) 1999-08-24
FI962074A (fi) 1996-05-15
ZA948926B (en) 1996-05-10
PL180150B1 (pl) 2000-12-29
SG52654A1 (en) 1998-09-28
TW412512B (en) 2000-11-21
ATE231145T1 (de) 2003-02-15
NO962012D0 (no) 1996-05-15
HUT76269A (en) 1997-07-28
EP0729468A4 (en) 1996-07-12
PE41395A1 (es) 1995-11-30
NZ276638A (en) 1998-07-28
PL314487A1 (en) 1996-09-16
PT729468E (pt) 2003-04-30
DK0729468T3 (da) 2003-05-12
US5684033A (en) 1997-11-04
WO1995014017A1 (en) 1995-05-26
CO4290416A1 (es) 1996-04-17
NO962012L (no) 1996-07-08
AU1098895A (en) 1995-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118372B1 (ro) Antagonisti nepeptidici ai receptorului de tahikinina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica
JP6382403B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
US5565568A (en) 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
CN108884029B (zh) Lsd1抑制剂
CA2150992A1 (en) Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
BR112016018555B1 (pt) Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
WO1997007117A1 (en) 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
EA019486B1 (ru) Производные индол-2-она, двузамещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии
ES2235383T3 (es) Beta-alaninas sustituidas.
KR20010022581A (ko) 타키키닌 수용체 길항제인 2-아실아미노프로판아민
CA2151113A1 (en) Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
JPH10508321A (ja) インドリル神経ペプチドｙレセプターアンタゴニスト
US20150011541A1 (en) Pipecolate-sulfonamides for treatment of psychiatric disorders
AU721935B2 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
AU8692698A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
JP3657982B6 (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質
MXPA00001167A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
WO1998051312A1 (en) Thiadiazinyl corticotropin-releasing factor binding protein ligand inhibitors
CZ2000376A3 (cs) Sloučeniny 2-acylaminopropanaminů jako antagonisté tachykininového receptoru