RO115970B1 - Procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic - Google Patents

Procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic Download PDF

Info

Publication number
RO115970B1
RO115970B1 RO94-00247A RO9400247A RO115970B1 RO 115970 B1 RO115970 B1 RO 115970B1 RO 9400247 A RO9400247 A RO 9400247A RO 115970 B1 RO115970 B1 RO 115970B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
ketoprofen
benzoylphenyl
biotransformation
enantiomer
propionic acid
Prior art date
Application number
RO94-00247A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Evans
Richard Anthony Wisdom
Peter Joseph Stabler
Germano Garganico
Original Assignee
Menarini Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Lab filed Critical Menarini Lab
Publication of RO115970B1 publication Critical patent/RO115970B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/44—Polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Inventia se refera la un procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic, optic pur, dintr-un amestec racemic, care consta in aceea ca, un alchil ester al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic racemic se supune hidrolizei biocatalitice, folosind ca biocatalizator microorganismul trichosporon ENZA I-3, IMI 348917, la un pH = 4,5...7,5 si o temperatura de 20...30°C.

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a unui enantiomer al acidului 2-(3benzoilfenil)propionic.
Mulți compuși activi farmaceutic, obținuți prin sinteză chimică, sunt obținuți și comercializați sub formă de amestecuri de stereoizomeri. Deseori, însă, numai unul dintre acești stereoizomeri este activ din punct de vedere farmaceutic. Enantiomerul contaminant are, deseori, o activitate foarte mică sau deloc, iar în unele cazuri prezintă efecte fiziologice secundare, nedorite și chiar toxicitate.
Lucrările multor cercetători au arătat că activitatea anti-inflamatorie a acizilor 2arilpropionic naproxen și ibuprofen este dată de enantiomerul (Ș). Același lucru este valabil și pentru ketoprofen, fabricat și comercializat ca racemic.
Acizii arilalcanoici pot fi separați prin biotransformare, conform următoarei scheme de reacție:
y-cojT Ar ^C02H enzimă % jX + Ar zC02R’ χ
R' ’ r/ 'Ή R/\h
în care R’ este o grupă alchil, Ar este un rest aromatic și, de exemplu, R este un rest alifatic cu 1 până la 4 atomi de carbon.
Problema pe care o rezolvă prezenta invenție este de a oferi o cale economică, de obținere a (Ș)-ketoprofenului optic pur.
Procedeul conform invenției constă în aceea că un alchil ester al acidului 2-(3benzoilfeniljpropionic racemic se supune hidrolizei biocatalitice, folosind ca biocatalizator microorganismul Trichosporon ENZA I-3, IMI 348917, la un pH de 4,5...7,5 și o temperatură de 2O...3O°C.
Această tulpină s-a dovedit a avea o serie de caracteristici avantajoase pentru rezoluția (Ș)-ketoprofenului din esterul racemic al ketoprofenului, după cum urmează:
(a) aceasta hidrolizează foarte rapid ketoprofen-esterii cu catenă scurtă;
(b) produce acidul (Ș)-ketoprofenul din etil-ketoprofen racemic, cu o enantioselectivitate foarte ridicată astfel că la conversii joase s-a obținut o puritate în (Ș)-ketoprofen mai mare de 95%. La conversii de aproximativ 50% (40...50%) puritatea obținută se reduce la 90%. Această selectivitate este obținută fără a fi necesară altă purificare (care poate fi costisitoare) sau a supraexprima activitatea care interesează prin donare.
(c) prin schimabrea substratului de la etil- la metil-ketoprofen este posibil să se schimbe selectivitatea biocatalizatorului, astfel încât să se acumuleze preferențial acid (R)-ketoprofen în locul enantiomerului (Ș). Astfel, la o biotransformare mai mare de 50%, (Ș)-ketoprofenul poate fi obținut ca metil-ester.
(d) organismul crește rapid la temperatura ambiantă, cu un timp de dublare de
1,5...2 h, ceea ce face ca biocatalizatorul să fie preparat cu ușurință și economic.
Invenția prezintă o metodă de rezoluție a (Ș)-ketoprofenului dintr-un amestec racemic. Metoda implică hidroliză biocatalitică a unui ester a ketoprofenului racemic prin biotratsformarea bulionului conținând ketoprofen acid îmbogățit, în unul dintre enantiomeri și ketoprofen ester îmbogățit în celălalt enantiomer. Dacă produsul acid al biotransformării este îmbogățit suficient cu enantiomerul dorit, îmbunătățirea ulterioară a purității optice poate fi realizată rapid și economic, prin procedee chimice standard și anume obținerea unei sări cu o amină chiralică, având puritate optică ridicată, urmată
RO 115970 Bl de cristalizare din soluție. Ketoprofen esterul rezidual din biotransformare poate fi purificat ușor, racemizat chimic și recirculat în etapa de biotransformare pentru a minimiza costurile materiei prime.
Un aspect preferat al prezentei invenții se bazează pe descoperirea unui 50 biocatalizator adecvat a fi folosit în biotransformarea descrisă anterior: a fost identificat un microroganism (ENZA-13) care este extrem de util în efectuarea rezoluției dorite. Acest organism a fost, inițial, izolat prin selecția probelor de ape reziduale de la creșterea pe etanol ca singură sursă de carbon. După separarea organismului pe plăcile conținând etil-ketoprofen s-a observat că, după creștere, s-a produs o limpezire a etil- 55 ketoprofenului insolubil în apă în jurul coloniilor de ENZA-13 (indiciu a potențialei hidrolize a esterului). După separare în mediu lichid ENZA-13 s-a dovedit mai activ în hidroliza etilketoprofenului decât alte părți izolate în timpul separării lichidului.
Tulpina izolata a fost identificată de Central Bureau Voor Schimmel - cultures (CBS) din Olanda ca Trichosporon laibacchii (Windisch), care este clasificat ca Endomyces 6 o laibacchii. Câteva variante ale acestei tulpini sunt accesibile publicului la CBS. Aceste tulpini, de exemplu, CBS 5791, 5790, 5381 și 2495 s-au obținut și s-au testat comparativ cu ΕΝΖΑΊ3. Testele au arătat că anumite tulpini sunt aproape la fel de bune ca și ENZA-13 în efectuarea biotrasformării. în catalogul CBS 1990 (ed. 32), aceste tulpini sunt clasificate ca Trichosporon beigelli, deși ulterior au fost denumite de CBS ca 65 Endomyces laibacchii. Tulpinile de T. beigelli care au fost testate s-au dovedit a avea selectivitate similară cu ENZA-13, deși nu sunt la fel de active.
ENZA-13 a fost depozitată la Internațional Mycological Institute, Kew, UK la 20 aug. 1991, în condițiile Tratatului de la Budapesta, unde i s-a dat numărul 348917.
Alte caracteristici ale microorganismului depozitat ENZA-13 sunt următoarele: 70
Creștere fermentativă: Glucoză -ve
Creștere aerobică: D-glucoză +ve
D-galactoză +ve
L-sorboză +ve
D-glucozamină +ve
D-riboză +ve
D-xiloză +ve
L-arabinoză +ve
D-arabinoză -ve
L-ramnoză +ve
Sucroză +ve
Maltoză +ve
αα-trehaloză +ve
Metila-glucozidă +ve
Celobioză +ve
RO 115970 Bl
Creștere aerobică: Salicilin +ve
75 Arbutin +ve
Melibioză +ve
Lactoză +ve
80 Rafinoză +ve
Melezitoză +ve
Inulină -ve
Amidon solubil +ve
85 Glicerină +ve
Mrzo-eritritol -ve
Ribitol -ve
Xilitol -ve
90 L-Arabinitol +ve
D-Glucitol +ve
D-Manitol -ve
95 Galactitol +ve
Mioinozitol +ve
Gluconolactonă -ve
D-Gluconat +ve
100 D-Glucuronat +ve
D-Galacturonat -ve
Dilactat +ve
105 Succinat +ve
Citrat +ve
Metanol -ve
Etanol +ve
Folosirea sursei Azotat -ve pe azotat
110 de azot: Azotit -ve
Etilamină +ve
L-Lisină +ve
115 Cadaverină +ve
Creatină -ve
Creatinină +ve
RO 115970 Bl
Creștere: +ve la 25°C, 30°C
-ve la 35°C, 37°C
Aspect: Colonii crem, membranoase
Filamente pseudohyphae/septae hypae arthrocandida bine dezvoltate
Asci lipsă
Teliospores/basidia lipsă
Se dau, în continuare, următoarele exemple care ilustrează invenția. în exemplele
1...5 s-au folosit următoarele medii (în care s-a produs (ȘJ’-ketoprofen):
130
Component Mediu de însămânțare (g/iJ Mediu de creștere Cg/H
Sulfat de amoniu 2 2
Sare de potasiu biacidă 10 10
Sulfat de magneziu 7H20 0,5 0,5
Extract de drojdie (Fould Springer) 30 50
Elemente sub formă de urme 1 ml/l 1 ml/l
Antispumant (XFO 371)* 1 ml/l 1 ml/l
Glucoză - 50
* Ivanhoe Chemical Company, IL, SUA
135
140
Toate mediile au fost ajustate, înainte de autoclavizare, la pH=6,5 cu hidroxid de sodiu. Toate mediile s-au sterilizat termic, înainte de inoculare, la 121°C, timp de
20...40 min.
Glucoza s-a sterilizat separat de celelalte medii, ca o soluție 50%.
Amestecul de biotransformare este următorul:
145
- fosfat de sodiu
- extract de drojdie
- Tween 80
100 mM, pH=6,5 g/l g/l
- Antispumant (XFO 371] 1 ml/l
Etil-esterul ketoprofenului s-a adăugat la amestecul de biotransformare, până la o concentrație finală de 50 g/l după inoculare. Mediul de biotransformare a fost sterilizat termic, la o temperatură de 121°C, timp de 20...40 min; etil-esterul
150 ketoprofenului a fost sterilizat termic separat.
RO 115970 Bl
S-a folosit soluția cu următorul conținut de elemente, sub formă de urme (microelemente):
CaCI2-2H20 3,57 g/l
ZnO 2,0 g/l
CuCI2-2H20 0.85 g/l
Na2Mo04-2Ha0 4,8 g/l
MnCI2-4H20 2,0 g/l
FeCI2-6H20 5,4 g/l
H3B03 0,3 g/l
CoCI2-6H2O 2,4 g/l
HCI 250 ml/l
Exemplul 1. Celulele (ENZA-I3) s-au inoculat pe plăci cu agar YM(Difco) și s-au
incubat, la 23°C, timp de 2 zile. 0 singură colonie a fost apoi transferată în 75 ml mediu de însămânțare într-un balon de 5OO ml. Acesta a fost apoi crescut aerobic la temperatura de 23°C, timp de 24 h. Cultura a fost apoi transferată într-un fermentator de 2,8 I conținând 1,5 ml mediu, de creștere la temperatura de 23°C. S-a continuat creșterea timp de 10 h, cu aerare suficientă și s-a agitat pentru menținerea condițiilor aerobice. 150 ml din această cultură s-au transferat la 1,35 I mediu de transformare, într-un vas de 2,8 I. în timpul biotransformării, s-a menținut o agitare de 1200 rpm și o aerare de 0,5 wm. Temperatura s-a menținut la temperatura de 23°C. 0 probă luată după 24 h a arătat o concentrație de ketoprofen de 7 g/l cu o puritate de (ȘJ-ketoprofen de 98%. 0 probă luată după 73 h de la începerea biotransformării a indicat o concentrație de ketoprofen de 23,3 g/l cu o puritate de (Ș)-ketoprofenului de 94%.
Exemplul 2. S-a folosit o metodologie similară celei descrise în exemplul 1, dar la o scară mai mare. Celulele s-au inoculat pe plăci cu agar YM(Difco) și s-au incubat timp de 2 zile. Colonii singulare s-au transferat în fiecare din cele 4 baloane conice de 1 I conținând 250 ml mediu de însămânțare. După o creștere de o zi, conținutul tuturor baloanelor a fost transferat într-un fermentator de 15 I conținând 9 I mediu de creștere. După o creștere aerobică de 10 h, 5 I din bulionul de celule s-au trecut într-un vas de 75 I conținând 45 I mediu de biotransformare. Condițiile aerobice s-au asigurat cu un debit de aer de 0,2 wm și o viteză de agitare de 500 rpm. Analiza probei luate după 71 h de la începutul biotransformării a arătat că s-au acumulat 17 g/l ketoprofen cu o puritate a enantiomerului [5] de 93%.
Exemplul 3. Culturile diferitelor tulpini accesibile la CSB și prezentate în următorul tabel au fost transferate de pe plăcile de agar YM proaspete, în baloane de 250 ml, conținând 25 ml mediu de creștere fără glucoză. După o creștere de 24 h, 5,0 ml din fiecare cultură s-au transferat în baloane cu șicane de 250 ml conținând 20 I mediu de biotransformare. S-au luat probe după agitare la temperatura de 23°C timp de 72 h. Rezultatele sunt tabelate mai jos:
Tulpină Ketoprofen format g/i %(S)Ketoprofen g/i
ENZA-I3 T.laibacchii 20 94
CBS 5791 T.laibacchii 17 93
CBS 5790 T.laibacchii 15 61
RO 115970 Bl
200
Tulpină Ketoprofen format g/i %(S)Ketoprofen g/i
CBS 5381 T.laibacchii 13 93
CBS 2495 T.laibacchii 5
CBS 6858 Trichosporon Sp <1 -*
CBS 5959 T.beigelli 1
CBS 2466 T.beigelli <1 -*
* Dificil de a evalua precis cantitativ datorită concentrațiilor mici dar s-a observat selectivitate pentru enantiomerul (Ș) (într-o măsură mai mare sau mai mică)
Exemplul 4. Efectul temperaturii Studiile au arătat că performanța biocatalizatorului, în timpul biotransformării, este similară la temperaturile de 23 și 26°C. La temperatura de 2O°C viteza de biotransformare este silimară cu cea de la temperatura de 23°C, dar enantio-selectivitatea biocatalizatorului scade, astfel că într-o biotransformare standard (exemplul 1) puritatea produsului acid este de numai 88% (ȘJketoprofen după 70 h față de 93...94%. La temperatura de 3O°C, viteza de cataliză scade la aproximativ 40...50% și enantio-selectivitatea nu este bună.
Exemplul 5. Efectul pH-ului S-a observat activitate la valori ale pH-ului între 4,5 și 7,5 (și cu siguranță și la valori mai ridicate deși nu s-au făcut încercări). Selectivitatea biocatalizatorului scade semnificativ sub pH=4,5. Optimul este considerat a fi la pH între 6,5 și 7,5.
Folosind metoda standard (exemplul 1), la pH=4,5, o probă luată după 66 h a avut 8,0 g/l (puritate în enantiomer (Ș)-ketoprofen de 91%); la pH=6,5 după 66 h proba a avut 24 g/l (puritatea (Ș)-ketoprofenului 94%); la pH=7,5 după 66 h proba a avut 22 g/l (puritatea (Ș)-ketoprofenului 80%).
Exemplul 6. Efectul lungimii catenei Celulele s-au crescut într-un mediu conținând 25 g/l extract de drojdie, 10 g/l fosfat biacid de potasiu, 0,5 g/l sulfat de magneziu heptahidrat, 2 g/l sulfat de amoniu și 1 ml/l soluție de microelemente (CaCI2-2H20 - 53 g/l, FeS04 -7H20 - 2 g/l, 1710304-¾° -100 mg/l, ZnS04-7H20 - 200 mg/l, CuS04 - 40 mg/l, CoCI2-6H2O - 60 mg/l, Na2Mo04 - 40 mg/l, H3B03 - 30 mg/l), cu o valoare pH ajustată la 6,5 cu NaOH. După creștere, peste noapte, culturile s-au transferat, la o concentrație de 20%, în baloane cu șicane, de 250 ml, conținând câte 25 ml din același emdiu dar cu diferiți esteri ketoprofen până la o concentrație finală de 10 g/l. S-a măsurat viteza de transformare și puritatea enantiomerică a ketoprofenului. Rezultatele sunt prezentate mai jos:
205
210
215
220
225
230
Ketoprofen ester Viteză relativă de hidroliză, % Puritate
Metil 70 86% (R)-ketoprofen
Etil 100 93% (Ș)-ketoprofen
Butii 65 78% (ȘJ-ketoprofen
Octil 38 54% (Ș)-ketoprofen
235

Claims (3)

  1. Revendicări
    1. Procedeu de obținere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic,
    24 0 optic pur, dintr-un amestec racemic, caracterizat prin aceea că un alchil ester al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic racemic se supune hidrolizei biocatalitice, folosind ca biocatalizator microorganismul Trichosporon ENZA I-3, IMI 348917, la un pH de
    4,5...7,5 și o temperatură de 2O...3O°C.
  2. 2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că alchil esterul 245 este un metil-ester și enantiomerul obținut cu precădere este acidul (R)-2-{3- benzoilfeniljpropionic.
  3. 3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că alchil esterul este un etil-ester și enantiomerul obținut cu precădere este acidul (S)-2-(3benzoilfeniljpropionic.
RO94-00247A 1991-08-22 1992-08-19 Procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic RO115970B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118149A GB9118149D0 (en) 1991-08-22 1991-08-22 Araylalkanoic acid resolution
PCT/EP1992/001892 WO1993004189A1 (en) 1991-08-22 1992-08-19 Arylalkanoic acid resolution

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115970B1 true RO115970B1 (ro) 2000-08-30

Family

ID=10700381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-00247A RO115970B1 (ro) 1991-08-22 1992-08-19 Procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5516690A (ro)
EP (1) EP0599967B1 (ro)
JP (1) JP3174328B2 (ro)
KR (1) KR100240696B1 (ro)
AT (1) ATE161053T1 (ro)
AU (1) AU662556B2 (ro)
BG (1) BG62056B1 (ro)
CA (1) CA2116003C (ro)
CZ (1) CZ283141B6 (ro)
DE (2) DE599967T1 (ro)
DK (1) DK0599967T3 (ro)
ES (1) ES2058047T3 (ro)
FI (1) FI103807B (ro)
GB (1) GB9118149D0 (ro)
GR (2) GR940300068T1 (ro)
HU (1) HU213748B (ro)
NO (1) NO315750B1 (ro)
RO (1) RO115970B1 (ro)
RU (1) RU2119955C1 (ro)
SK (1) SK280179B6 (ro)
UA (1) UA27817C2 (ro)
WO (1) WO1993004189A1 (ro)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912164A (en) * 1993-03-03 1999-06-15 Laboratorios Menarini S.A. Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
GB9304351D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein
US6242243B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Council Of Scientific & Industrial Research Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid
US20030059903A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-27 Degussa Ag Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene
US7223582B2 (en) * 2002-01-17 2007-05-29 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same
JP6306188B2 (ja) * 2013-12-16 2018-04-04 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 長時間作用型ケトプロフェン組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3680132D1 (de) * 1985-04-01 1991-08-14 Kanegafuchi Chemical Ind Verfahren zur herstellung von optisch aktiver indolin-2-carbonsaeure.
HU197942B (en) * 1985-12-20 1989-06-28 Wisconsin Alumni Res Found Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids
US5322791A (en) * 1985-12-20 1994-06-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids
US4857469A (en) * 1987-04-09 1989-08-15 Toyo Jozo Co., Ltd. Process for preparing optically active mercapto compound
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
ATE151813T1 (de) * 1990-02-26 1997-05-15 Rhone Poulenc Inc Stereospezifische trennung durch hydrolyse von 2- arylpropionsäureestern mit leberenzymen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0599967B1 (en) 1997-12-10
WO1993004189A1 (en) 1993-03-04
AU2468592A (en) 1993-03-16
NO315750B1 (no) 2003-10-20
FI940792A (fi) 1994-02-18
HUT69778A (en) 1995-09-28
CA2116003A1 (en) 1993-03-04
GR940300068T1 (en) 1994-10-31
DK0599967T3 (da) 1998-08-24
CA2116003C (en) 2004-11-16
NO940570D0 (no) 1994-02-18
KR100240696B1 (ko) 2000-01-15
UA27817C2 (uk) 2000-10-16
BG98484A (bg) 1994-01-03
GR3026303T3 (en) 1998-06-30
CZ283141B6 (cs) 1998-01-14
DE69223516D1 (de) 1998-01-22
NO940570L (no) 1994-02-18
SK17694A3 (en) 1995-02-08
EP0599967A1 (en) 1994-06-08
ES2058047T3 (es) 1998-01-16
FI103807B1 (fi) 1999-09-30
GB9118149D0 (en) 1991-10-09
US5516690A (en) 1996-05-14
RU94015601A (ru) 1996-07-10
HU9400462D0 (en) 1994-06-28
JPH06510182A (ja) 1994-11-17
DE69223516T2 (de) 1998-05-20
JP3174328B2 (ja) 2001-06-11
ES2058047T1 (es) 1994-11-01
FI940792A0 (fi) 1994-02-18
HU213748B (en) 1997-09-29
AU662556B2 (en) 1995-09-07
FI103807B (fi) 1999-09-30
SK280179B6 (sk) 1999-09-10
DE599967T1 (de) 1995-06-14
ATE161053T1 (de) 1997-12-15
RU2119955C1 (ru) 1998-10-10
CZ36494A3 (en) 1994-08-17
BG62056B1 (bg) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0195717B1 (en) Process for the biotechnological preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
FR2483912A1 (fr) Derives hydroxycarboxyles du compose ml-236b, leur procede de preparation et leur application therapeutique
RO115970B1 (ro) Procedeu de obtinere a unui enantiomer al acidului 2-(3-benzoilfenil)propionic
US5166061A (en) Process for the production of 4-halo-3-hydroxybutyronitrile with Corynebacterium or Microbacterium
US5215919A (en) Process for producing optically active 2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid esters using microbially derived reductase
KR20100043230A (ko) 에틸-3,4-에폭시부티레이트의 미생물에 의한 동적 분리
EP0089039B1 (en) Process for producing d-beta-hydroxyalkanoic acid
EP0745681B1 (en) Optical resolution of chlorohydrin with microorganism
CA2101945C (en) Process for producing optically active norborneol
EP1953233A1 (en) Fermentation process for preparing pravastatin
US6406904B1 (en) Process for preparing optically active 4-halogeno-1,3-butanediol and its derivative using pseudomonas
JPH1042883A (ja) イノシトールの製造方法および６−ハロゲノ−６−デオキシグルコース耐性株の取得法
JPH1042860A (ja) イノシトールの製造方法およびヘキサクロロシクロヘキサン耐性株の取得法
CA2303697A1 (en) An optical resolution of 4-halogeno-3-alkanoyloxybutyronitrile
JP2003125793A (ja) 光学活性１，２−トランス−シクロヘキサンジオールの製造方法
JPH0494689A (ja) 光学活性（ｓ）‐（＋）‐３‐ハロ‐１，２―プロパンジオールの製造法
JPS61185193A (ja) Ｌ（＋）−β−ヒドロキシ脂肪酸の製造法