PT99409B

PT99409B - METHOD FOR PREPARING POLYSUBSTITUTED BENZIMIDAZOES

Info

Publication number: PT99409B
Application number: PT99409A
Authority: PT
Inventors: Leroy B Townsend; John Charles Drach
Original assignee: Univ Michigan
Priority date: 1990-11-01
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1999-04-30
Also published as: EP0556334A1; ZA918685B; US5665709A; US5705490A; AU9080991A; EP0556334A4; CA2100098A1; US5712255A; NZ240434A; AU657934B2; US5248672A; PT99409A; US5646125A; WO1992007867A1; US5574058A; US5360795A; IL99933A; US5654283A; IL99933A0; IE913818A1

Abstract

This invention relates to novel polysubstituted benzimidazole nucleosides and compositions and their use in the treatment of viral infections, particulary those caused by human cytomegalovirus and herpes simplex virus. Such substituted compounds exhibit antiviral properties superior to their parent compounds and low levels of cytotoxicity.

Description

A presente invenção refere-se genericamente a benzimidazéis polissubstituídos e, mais específicamente, a novo benzimidazóis polissubstituídos e às suas composições, à sua preparação e à sua utilização como agentes de combate aos ví rus, em especial contra os citomegalovírus humanos e contra os vírus da herpes simplex.The present invention relates generally to polysubstituted benzimidazels and, more specifically, to new polysubstituted benzimidazoles and their compositions, their preparation and their use as agents to fight viruses, especially against human cytomegaloviruses and against viruses. herpes simplex.

Fundamentos da invençãoFundamentals of the invention

Já foi descrita anteriormente a actividade antivírus dos benzimidazóis polissubstituídos tais como 5,6-dicloro-l-($-D-ribofuranosil)~benzimidazoi (DEB) e de alguns deri vados intimamente relaocionados com aqueles. A sua actividade contra o vírus específicos, tais como o rinovírus ARN e o vírus do herpes simples de ADN, tipo 1 e tipo 2, também já foi revelada.Antivirus activity of polysubstituted benzimidazoles such as 5,6-dichloro-1 - ($ - D-ribofuranosyl) -benzimidazoi (DEB) and some derivatives closely related to those has been previously described. Its activity against specific viruses, such as the RNA rhinovirus and the DNA herpes simplex virus, type 1 and type 2, has also been revealed.

Os nucleósidos do benzimidazol são especialmente atraentes como potenciais agentes antivírus por causa da sua estabilidade em relação a alguns percursos maiores da desactivação no nucleosídio da purina bioactiva (bicíclica), por exemplo desaminação ροζ· desaminase da adenosina e ruptura da ligação glicosídica por fosforilases do nucleosídio da purina. Eo entanto, os nucleosídios do benzimidazol tais como as DEB têm revelado possuir sémente níveis marginais de actividade ou níveis de citotoxicidade geralmente inaceitáveis, ou ambos, diminuindo assim grandemente a sua utilidade no trata mento das infecções viróticas. Assim, seria desejável obter benzimidazóis polissubstituídos e suas composições, que possuam boas propriedades de combate aos vírus, e, de preferência, com um baixo grau de citotoxicidade.Benzimidazole nucleosides are especially attractive as potential anti-virus agents because of their stability in relation to some major pathways of bioactive (bicyclic) purine nucleoside deactivation, for example ροζ · adenosine deamination and disruption of the glycosidic bond by nucleoside phosphorylases of the purine. However, benzimidazole nucleosides such as DEB have been shown to only have marginal levels of activity or generally unacceptable levels of cytotoxicity, or both, thus greatly diminishing their usefulness in the treatment of viral infections. Thus, it would be desirable to obtain polysubstituted benzimidazoles and their compositions, which have good virus-fighting properties, and, preferably, with a low degree of cytotoxicity.

Sumário da invençãoSummary of the invention

A presente invenção refere-se a novas composições antivírus que compreendem um benzimidazol polissubstituído e um agente veicular farmaceuticamente aceitável, e a proces sos de tratamento com as referidas novas composições, em que se escolhe o benzimidazol polissubstituído no grupo formado por compostos de fórmula indicada a seguir, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e respectivas composições:The present invention relates to new antivirus compositions comprising a polysubstituted benzimidazole and a pharmaceutically acceptable carrier, and treatment processes with said new compositions, in which the polysubstituted benzimidazole is chosen from the group formed by compounds of the formula indicated The following are their pharmaceutically acceptable salts and their compositions:

na qual os vários símbolos significamin which the various symbols mean

Rf, H; Rg, Rf, Cl; R^, H; Rg, Cl; Rg, yô-D-ribofuranosilo (composto 45 no texto);Rf, H; Rg, Rf, Cl; R3, H; Rg, Cl; Rg, y-D-ribofuranosyl (compound 45 in the text);

Rf, H; Rg, 01; R^, 01; R^, H; Rg, Br; Rg,/J-D-ribofuranosilo (composto 52 no texto);Rf, H; Rg, 01; R1.01; R3, H; Rg, Br; Rg, / J-D-ribofuranosyl (compound 52 in the text);

Rf, H; Rg, ROgj R^, ROgj R^, H; Rg, 01; e Rg,/S-D-ribofurano silo (composto 61 no texto);Rf, H; Rg, ROgj R ^, ROgj R ^, H; Rg, 01; and Rg, / S-D-ribofuran silo (compound 61 in the text);

Rf, Cl; Rg, H; Rg, 01; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yg-D-ribofuranosi lo (composto 8l no texto);Rf, Cl; Rg, H; Rg, 01; R3, H; Rg, Cl; and Rg, yg-D-ribofuranosyl (compound 8l in the text);

Rf, H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; Rg, I; e Rg, -D-ribofuranosilo (composto 83a no texto);Rf, H; Rg, Cl; R1.01; R3, H; Rg, I; and Rg, -D-ribofuranosyl (compound 83a in the text);

Rf, Br; Rg, Br; R^, H; Rg, H; Rg, 01; e Rg,^-B-ribofuranosi lo (composto 85 no texto);Rf, Br; Rg, Br; R3, H; Rg, H; Rg, 01; and Rg, ^ - B-ribofuranosyl (compound 85 in the text);

Rf, H; Rg, Br; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg, ^-B-ribpf urano si lo (composto 95 no texto);Rf, H; Rg, Br; Rg, Cl; R3, H; Rg, Cl; and Rg, ^ -B-ribpfuranyl (compound 95 in the text);

Rf, H; R₂, Cl; Rf, Br; R₄, H; R^, Cl; e lo (composto 99 no texto);Rf, H; R ₂ , Cl; Rf, Br; R ₄ , H; R3, Cl; and lo (composed 99 in the text);

Rf, H; Rg, I; Rf, I; R^, H; R^, 01; e R₍(composto 107 no texto);Rf, H; Rg, I; Rf, I; R3, H; R1.01; and R ₍ (compound 107 in the text);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R^, H; R₅ Cl; e ) ranosilo (composto 111 nó texto);Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R3, H; R ₅ Cl; e) ranosyl (compound 111 text node);

Rf, H; Rg, Cl; Cf, Cl; R^, H; R^, Br; e ranosilo (composto 112 no texto);Rf, H; Rg, Cl; Cf, Cl; R3, H; R ^, Br; and ranosyl (compound 112 in the text);

Rf, H; R_o, 01; Rf, Cl; R^, H; P₅, Br; e texto);Rf, H; R _o , 01; Rf, Cl; R3, H; P ₅ , Br; and text);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, R; R_4> II; R^, Cl; e ) no texto);Rf, H; Rg, Cl; Rf, R; R _4> II; R3, Cl; e) in the text);

^El· ^E l · Cl; Rg, Cl; Rf, Cl Cl; Rg, Cl; Rf, Cl 5 S₄ 5 S ₄ , H; R^, Cl , H; R ^, Cl no at the texto); text); H; Rg, ROg, Rf, H; H; Rg, ROg, Rf, H; ^E4» ^E 4 » H; R₅, Cl;H; R ₅ , Cl; no at the texto); text); ^El> ^And l> Ή; Rgj i i Rf , RO 2; Ή; Rgj i Rf, RO 2; ^s4> ^s 4> ií ; j 01 9 ií; j 01 9 no at the texto); text); Hl, Hl, Cl; Rg, H; Rf, Cl; Cl; Rg, H; Rf, Cl; *4’ * 4 ’ 01; 01 01; 01 no at the texto); text);

Rf, H; Rg, I; Rf, I; R₄, H; R^, 01; e R₍texto);Rf, H; Rg, I; Rf, I; R ₄ , H; R1.01; and R ₍ text);

Rf, Cl; Rg, H; R_y Ci^; R₄, H; P^ Cl; . no texto);Rf, Cl; Rg, H; R _y Ci ^; R ₄ , H; P ^ Cl; . in the text);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R_4> H; R^, RHg; i silo (composto 44 no texto);Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R _4> H; R3, RHg; i silo (compound 44 in the text);

Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R₄, H; R^, SOiigC₍ranosilo (composto 54 no texto);Rf, H; Rg, Cl; Rf, Cl; R ₄ , H; R1, SOiigC ₍ ranosyl (compound 54 in the text);

Rg, /í-D-ribofuranosi , yá-B-ribofuranosiloRg, / i-D-ribofuranosi, y-B-ribofuranosyl

6-, 2’-â.esoxi-ribofuõ’6-, 2’-â.esoxy-riboflu '

Rg, 2*~&esoxi“ribofuRg, 2 * ~ & esoxi “ribofu

Rg, H (composto 7 noRg, H (compound 7 in

H (composto 12c ! Rg, H (composto 13H (compound 12c! Rg, H (compound 13

Rg, Ξ (composto 19Rg, Ξ (compound 19

Rg, H (composto 26Rg, H (compound 26

Rg, H (composto 32 , H (composto 41 noRg, H (compound 32, H (compound 41 in the

Rg, H (composto 41c ^! R₆,yS-D -ribofuranoH^; e Rg yg-D-ribofu-Rg, H (compound 41c ^! R ₆ , yS-D-ribofuranH ^; and Rg yg-D-ribofu-

H; Rg, Br; S^, Br; R^, H; R^, Cl; e Rg, β ^D^ribofuranosilo (composto 57 no texto);H; Rg, Br; S ^, Br; R3, H; R3, Cl; and Rg, β ^ D ^ ribofuranosyl (compound 57 in the text);

Rp H; Rg, P; Rp P; R^, H; Rg, Cl; e Hg, ^-B-ribofuranosilo (composto 55 no texto);Rp H; Rg, P; Rp P; R3, H; Rg, Cl; and Hg, ^ -B-ribofuranosyl (compound 55 in the text);

Rp H; Rg, Cl; R^, P; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yÔ-B-ribofuranosilo (composto 65a no texto);Rp H; Rg, Cl; R ^, P; R3, H; Rg, Cl; and Rg, yÔ-B-ribofuranosyl (compound 65a in the text);

Rp Rp H; Rg, Β; Ϊ H; Rg, Β; Ϊ ^H3> ‘ ^H 3>' 31; Rp B; 31; Rp B; Rg, 01; e Rg, 01; and lo it (composto 6 (compound 6 7 no 7 in texto); text); ^Hl’ ^H l ' 01; Rg, H; 01; Rg, H; r₃,r ₃ , 01; Rp B 01; Rp B ; Rg, CPp ; Rg, CPp sil sil o (composto o (compound 81b 81b no texto) in the text) 5 5 ^1» ^ 1 » Cl; Rg, H; Cl; Rg, H; Rp Rp CP₃; RpCP ₃ ; Rp B; Rg, 01; B; Rg, 01; sil sil o (composto o (compound 81o 81st no texto) in the text) β > β > H; Rg, Br; H; Rg, Br; R3, R3, B; Rp B; B; Rp B; Rg, Cl; e Rg, Cl; and lo it (composto 8 (compound 8 7 no 7 in texto); text); B· B· H · R H ’ , ii.g , £1, H · R H ’ , ii.g, £ 1, Br; Rp H; Br; Rp H; Rg, 01; e Rg, 01; and

lo (composto 90 no texto);lo (composed 90 in the text);

Rp 01; R₂, 01; Rp 01; Rp H; Rg, 01; e Rg, β-D-ribofuranosilo (composto 92 no texto);Rp 01; R _2, 01; Rp 01; Rp H; Rg, 01; and Rg, β-D-ribofuranosyl (compound 92 in the text);

Rp Br; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rg, 01; e Rg, β-D-ribofurano silo (composto 103 no texto);Rp Br; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rg, 01; and Rg, β-D-ribofuran silo (compound 103 in the text);

Rp H; Rg, Cl; Rp Cl; Rp B; Rg, RHgj θ Hg, 2‘-desoxi-^-B-ribofuranosilo (composto 113 no texto);Rp H; Rg, Cl; Rp Cl; Rp B; Rg, RHgj θ Hg, 2'-deoxy - ^ - B-ribofuranosyl (compound 113 in the text);

Rp B; Rg, Cl; R^, Cl; Rp H; Rg, Cl; e Rg, ^-D-arabinofuranosilo (composto 134 no texto);Rp B; Rg, Cl; R3, Cl; Rp H; Rg, Cl; and Rg, ^ -D-arabinofuranosyl (compound 134 in the text);

Rp 01; Rg, Cl; Rp Cl; Rp Cl; Rg, Cl; e Rg, (1,3-di-hidroxi-2-hidroxi)metilo (composto 155 no texto);Rp 01; Rg, Cl; Rp Cl; Rp Cl; Rg, Cl; and Rg, (1,3-dihydroxy-2-hydroxy) methyl (compound 155 in the text);

Rp Cl; Rg, 01; Rp Cl; Rp Cl; Rg, BHg; e Rg, (l,3-di-hidro xi-2-hidroxi)metilo (composto 156 no texto);Rp Cl; Rg, 01; Rp Cl; Rp Cl; Rg, BHg; and Rg, (1,3-dihydroxi-2-hydroxy) methyl (compound 156 in the text);

Rp Cl; Rg, Cl; R^, Cl; R^, Cl; Rg, Cl; e Rg, 2-bidroxietoximetilo (composto 166 elo texto);Rp Cl; Rg, Cl; R3, Cl; R3, Cl; Rg, Cl; and Rg, 2-hydroxyethoxymethyl (compound 166 in text);

Rf, Cl; Rg, 01; R^, 01; R^, 01; Rg, OCH^; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo (composto 166a no texto);Rf, Cl; Rg, 01; R1.01; R1.01; Rg, OCH4; and Rg, 2-hydroxyethoxymethyl (compound 166a in the text);

Rf, 01; Rg, Cl; R^, Cl; R^, Cl; Rg, NH₂; e Rg, 2-bidroxietoximetilo (composto 167 no texto);Rf, 01; Rg, Cl; R3, Cl; R3, Cl; Rg, NH ₂ ; and Rg, 2-hydroxyethoxymethyl (compound 167 in the text);

Rp H; Rg, 01; R^, 01; R^, Ξ; Rg, RHg; e Rg, benzilo (compois to 182 no texto);Rp H; Rg, 01; R1.01; R ^, Ξ; Rg, RHg; and Rg, benzyl (composed of 182 in the text);

, R; Rg, vl; R^, 01; R₄, ^5 Rg, 01; e Rg, 5—0—acetil— —D— -ribofuranosilo (composto 42a no texto);, R; Rg, vl; R1.01; _R4, Rg ^ 5, 01; and Rg, 5—0 — acetyl— —D— -ibofuranosyl (compound 42a in the text);

Ερ R; Rg, 01; R^, 01; R₄, H; Rg, Br; e Rg, 5-0-aoetil- -B-ribofuranosilo (composto 52b no texto);Ερ R; Rg, 01; R1.01; R ₄ , H; Rg, Br; and Rg, 5-0-aoethyl-B-ribofuranosyl (compound 52b in the text);

Rf, H; R₂, Cl; R^, 01; R₄, R; Rg, 01; e R_g, 2,3,5-tri-0-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 42 no texto);Rf, H; R ₂ , Cl; R1.01; R ₄ , R; Rg, 01; and R _g , 2,3,5-tri-0-acetyl-B-ribofuranosyl (compound 42 in the text);

R-f, H; Rg, 01; R^, 01; R₄, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 52a 110 texto); e suas combinaçães operacionais.Rf, H; Rg, 01; R1.01; R ₄ , H; Rg, Br; and Rg, 2,3,5-tri-0-acetyl-B-ribofuranosyl (compound 52 to 110 text); and their operational combinations.

Be acordo com 0 seu uso no presente contexto, a ex pressão agente veicular farmaceuticamente aceitável significa qualquer composição, dissolvente, meio de dispersão, meio de revestimento, agente veicular de administração ou se. melbante, que possa ser utilizado para administrar os compos. tos e composiçSes da, presente invenção, sem inadequados efei tos fisiológicos prejudiciais. Por combinação operacional entende-se qualquer combinação, quimicamente compatível, dos compostos, que não elimine a actividade antivírus da composi ção.According to its use in the present context, the expression pharmaceutically acceptable carrier means any composition, solvent, dispersion medium, coating medium, carrier vehicle or other. painful, which can be used to administer the compos. components and compositions of the present invention, without inadequate harmful physiological effects. An operational combination is any chemically compatible combination of compounds that does not eliminate the antivirus activity of the composition.

A presente invenção refere-se também a um processo de tratamento antivírus, que compreende geralmente a operação de administração, ao hospedeiro do vírus, de uma quantidade terapeutioamente eficaz de um benzimidazol polissuhstituído, escolhido no grupo acima descrito. Ootn a expressão quantida de terapeutioamente eficaz” entende-se uma quantidade geralmente eficaz para se obter o desejado efeito antivírus.The present invention also relates to an anti-virus treatment process, which generally comprises the operation of administering, to the virus host, a therapeutically effective amount of a polysubstituted benzimidazole, chosen from the group described above. The term "therapeutically effective amount" means an amount generally effective to obtain the desired anti-virus effect.

A presente invenção refere-se ainda ã utilização d2 um benzimidazol polissuhstituído, escolhido no grupo acima indicado, na produção de medicamentos para uso no combate aos vírus, A presente invenção refere-se também às composições que compreendem um benzimidazol polissuhstituído escolhido no grupo acima descrito, em combinação com outros agentes antiví rus fora do grupo.The present invention also relates to the use of a polysubstituted benzimidazole, chosen from the group indicated above, in the production of drugs for use in combating viruses. The present invention also relates to compositions comprising a polysubstituted benzimidazole chosen from the group described above. , in combination with other anti-virus agents outside the group.

A presente invenção relaciona-se ainda com os novos benzimidazéis polissubstituídos empregues nas composições e nos tratamentos segundo a presente invenção, e com os proces sos da sus, realização. Os novos benzimidazéis incluem os com postos 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 12c, 13,The present invention also relates to the new polysubstituted benzimidazels used in the compositions and treatments according to the present invention, and to the processes of their implementation. The new benzimidazels include those with 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 12c, 13,

19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67, 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 52b, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167»19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67, 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 52b, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167 »

Enumeração das tabelas de compostos;Enumeration of compound tables;

As Tabelas 1, la, lb, 2, 2a, 2b, 2c, 25. e 2e contê indicações dos esquemas de síntese e listas de benzimidazéis polissubstituídos de acordo com os princípios da presente in venção.Tables 1, la, lb, 2, 2a, 2b, 2c, 25. and 2e contain indications of the synthesis schemes and lists of polysubstituted benzimidazels in accordance with the principles of the present invention.

A Tabela 3 é uma tabela da actividade antivírus e da citotoxicidade dos benzimidazéis x^olissubstituídos de acor do com os princípios da presente invenção.Table 3 is a table of the anti-virus activity and cytotoxicity of benzimidazels x-olysubstituted according to the principles of the present invention.

A Tabela 4 é uma tabela dos efeitos de um nucleési do de benzimidazol polissuhstituído sobre a produção de ré-Table 4 is a table of the effects of a nucleoside of the polysubstituted benzimidazole on the production of reactants.

plicas dos vírus de herpes seleccionados de acordo com. os princípios da presente invenção.of the herpes viruses selected according to. the principles of the present invention.

A Tabela 5 é uma tabela da actividade antivírus e citotoxicida.de de benzimidazóis polissubstituídos de acordo com os princípios ds, presente invenção.Table 5 is a table of the anti-virus and cytotoxicity activity of polysubstituted benzimidazoles according to the principles of the present invention.

Breve Descrição dos Desenhos —-----------------------------------------------J---.................- ........Brief Description of Drawings —--------------------------------------------- --J ---.................- ........

A Figura 1 é uma representação gráfica da resposta às dosagens, que compara a actividade contra os citomegaloví humanos de dois nucleosidos de benzimidazol polissubstituídos de acordo com os princípios da presente invenção com a actividade do fármaco conhecido como Ganciclovir, de acordo com os princípios da presente invenção.Figure 1 is a graphical representation of the response to dosages, which compares the activity against human cytomegalovi of two polysubstituted benzimidazole nucleosides according to the principles of the present invention with the activity of the drug known as Ganciclovir, according to the principles of the present invention.

rusrus

À Pigura 2 é um gráfico ilustrando o baixo grau de citotoxicidade (inibição do crescimento das células) de um nucleósido de benzimidazol polissubstituído, de acordo com os· princípios da presente invenção.Figure 2 is a graph illustrating the low degree of cytotoxicity (inhibition of cell growth) of a polysubstituted benzimidazole nucleoside, in accordance with the principles of the present invention.

A Pigura 3 é um gráfico que ilustra a reversibilidade dos efeitos citotóxicos produzidos por um nível muito elevado de um nucleósido de benzimidazol polissubstituído, de acordo com os princípios da presente invenção.Figure 3 is a graph that illustrates the reversibility of the cytotoxic effects produced by a very high level of a polysubstituted benzimidazole nucleoside, in accordance with the principles of the present invention.

A Pigura 4 é um gráfico que ilustra os efeitos citotóxicos do DRB sobre o desenvolvimento de células EB e a sua reversibilidade.Figure 4 is a graph that illustrates the cytotoxic effects of DRB on the development of EB cells and their reversibility.

Descrição pormenorizada das formas de realização preferidas;Detailed description of the preferred embodiments;

A» - Estrutura química dos benzimidazóis polissubstituídos da invenção:A »- Chemical structure of the polysubstituted benzimidazoles of the invention:

As novas composições antivírus da presente invenção compreendem um benzimidazol polissubstituído e um agenteThe new antivirus compositions of the present invention comprise a polysubstituted benzimidazole and an agent

veicular farmaceuticamente aceitável em que se escolhe o hen simidasol polissubstituído no grupo formado por compostos qug têm a seguinte fórmula, e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações:pharmaceutically acceptable carrier in which the polysubstituted hen simidasol is chosen from the group formed by compounds that have the following formula, and their pharmaceutically acceptable salts and formulations:

R^, H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; R^ Cl; e Rg,β-D-ribofuranosilo (composto 45 no texto);R3, H; Rg, Cl; R1.01; R3, H; R1 Cl; and Rg, β-D-ribofuranosyl (compound 45 in the text);

Rp H; Rg, Cl; R^, 01; R^, H; R^, Br; e Rg,^-D-rihofuranosi lo (composto 52 no texto);Rp H; Rg, Cl; R1.01; R3, H; R ^, Br; and Rg, ^ - D-rihofuranosi lo (compound 52 in the text);

Rp H; Rg, RGgj R^, ROg; R^, H; R^, 01; e Rg,β -D-rfbofurano silo (composto 61 no texto);Rp H; Rg, RGgj R4, ROg; R3, H; R1.01; and Rg, β -D-rfbofuran silo (compound 61 in the text);

R-, , Cl; Rg, H; R^, Cl; R^, H; R^, Cl; e Rg, β -D-rih o f urano silo (composto 81 no texto);R-,, Cl; Rg, H; R3, Cl; R3, H; R3, Cl; and Rg, β -D-rih or furan silo (compound 81 in the text);

Rp H; Rg, Cl; R^, Cl; R^, H; R^, I; e Rg, ^-D-rihofuranosilo (composto 83a no texto);Rp H; Rg, Cl; R3, Cl; R3, H; R1, I; and Rg, ^ -D-rihofuranosyl (compound 83a in the text);

Rp Br; R_o, Br; R^, B; R^, H; R^, 01; e Rg, ^-D-ribof urano si lo (composto 85 no texto);Rp Br; R _o , Br; R3, B; R3, H; R1.01; and Rg, ^ -D-ribofuran alone (compound 85 in the text);

Rp H; Rg, Br; R^, Cl; R^, I-I; R^, 01; e Rg, ^-D-rihof urano si lo (composto 95 no texto);Rp H; Rg, Br; R3, Cl; R1, I-I; R1.01; and Rg, ^ -D-rihof urano siolo (compound 95 in the text);

Rp H; Rg, 01; Ry Br; R^, H; R^ 01; e Rg, ^-D-rihofuranosΧίο (composto 99 no texto);Rp H; Rg, 01; Ry Br; R3, H; R ^ 01; and Rg, ^ -D-rihofuranosΧίο (compound 99 in the text);

Rp H; Rg, I; R^, I; R^, H; R^, Cl; e Rg, ^-D-rihofuranosilo (composto 107 no texto);Rp H; Rg, I; R1, I; R3, H; R3, Cl; and Rg, ^ -D-rihofuranosyl (compound 107 in the text);

Rp R? Ρ^2» St) 01; Rp Η; R^, Cl; e 1 ranosilo (composto 111 no texto);Rp R? 2 ^ 2 »St) 01; Rp Η; R3, Cl; and 1 ranosyl (compound 111 in the text);

It, , 3; Rg, Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Br; ei ranosilo (composto 112 no texto);It,, 3; Rg, Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Br; ei ranosyl (compound 112 in the text);

Rp H; Rg, d, 01; -^4’ ^5’ ^e texto);Rp H; Rg, d, 01; - ^ 4 '^ 5' ^and text);

Rp Ii; Rg, Cl; Rp R; Rp H; R^, Cl; e R₍no texto);Rp II; Rg, Cl; Rp R; Rp H; R3, Cl; and R ₍ in the text);

Rp 01; R₂, Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Cl; e no texto);Rp 01; R ₂ , Cl; Rp Cl; Rp H; Rp Cl; and in the text);

Rp H; Rg, ROgj Rp H; Rp H; Rp Cl; e no texto);Rp H; Rg, ROgj Rp H; Rp H; Rp Cl; and in the text);

Rp H; Rg, I; Rp NOgj Rp H; R^ 01; e R₍texto);Rp H; Rg, I; Rp NOgj Rp H; R ^ 01; and R ₍ text);

Sp 01; Rg, H; Rp 01; Rp H; Rp 01; e : no texto);Sp 01; Rg, H; Rp 01; Rp H; Rp 01; e: in the text);

Rp H; Rg, I; Rp I; Rp H; Rp 01; e Rg texto);Rp H; Rg, I; Rp I; Rp H; Rp 01; and Rg text);

Rp 01; Rg, H; Rp CPp· Rp H; R_{? C1}. θ . no texto);Rp 01; Rg, H; Rp CPp · Rp H; R _{? C1} . θ. in the text);

Rp H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; Rp RHgj e silo (composto 44 no texto);Rp H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; Rp RHgj and silo (compound 44 in the text);

Kp, H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; Rp SCHgCg: ranosilo (composto 54 no texto);Kp, H; Rg, 01; Rp 01; Rp H; SCHgCg Rp: ranosyl (compound 54 in the text);

Rp H; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rp 01; e : lo (composto 57 no texto);Rp H; Rg, Br; Rp Br; Rp H; Rp 01; e: lo (composed 57 in the text);

Rp H; Rg, B; Rp R; Rp H; Rp 01; e Rg (composto 65 no texto);Rp H; Rg, B; Rp R; Rp H; Rp 01; and Rg (compound 65 in the text);

Íg, 2•-desoxi-ribofuÍg, 2 • -deoxy-ribofu

Íg, 2•«-desoxi-ribofu ig, H (composto 7 noÍg, 2 • «-deoxy-ribofug, H (compound 7 in

-, H (composto 12c-, H (compound 12c

Rg, H (composto 13 íg, H (composto 19Rg, H (compound 13 Ig, H (compound 19

-, K (composto 26 no-, K (compound 26 in

2g, H (composto 32 , H (composto 41 no íg R (composto 41c2g, H (compound 32, H (compound 41 on Ig R (compound 41c

Rg, β -“D-ribof uranoí^; e Rg, ^-B-ribofu *6’ β -D-ribo furanos i , ^-D-ribofuranosiloRg, β - “D-ribofurran; and Rg, ^ -B-ribofu * 6 ’β -D-ribo furans i, ^ -D-ribofuranosyl

Rp H; Rg, Cl; Rg, P; R^, H; Rg, 01; e Rg, yâ-D-ribofuranosi lo (composto 65a no texto);Rp H; Rg, Cl; Rg, P; R3, H; Rg, 01; and Rg, yâ-D-ribofuranosyl (compound 65a in the text);

Rp H; R_o, H; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yí-B-ribofuranosΙΙο (composto 67 no texto);Rp H; R _o , H; Rg, Cl; R3, H; Rg, Cl; and Rg, yí-B-ribofuranosΙΙο (compound 67 in the text);

Rp 01; Rg, ΙΊ; Rg, Cl; R^, H; Rg, CPgj e Rg, yÔ-D-ribofuranosilo (composto 8lb no texto);Rp 01; Rg, ΙΊ; Rg, Cl; R3, H; Rg, CPgj and Rg, yÔ-D-ribofuranosyl (compound 8lb in the text);

Rp 01; Rg, H; Rg, CPg, R^, H; Rg, 01; e Rg, y?-B-ribofuranosilo (composto 8lc no texto);Rp 01; Rg, H; Rg, CPg, R3, H; Rg, 01; and Rg, y? -B-ribofuranosyl (compound 8lc in the text);

Rp H; Rg, Br; Rg, H; R^, H; Rg, Cl; e Rg, yâ-B-ribofuranosilo (composto 87 no texto);Rp H; Rg, Br; Rg, H; R3, H; Rg, Cl; and Rg, yâ-B-ribofuranosyl (compound 87 in the text);

Rp ^S2’ ^3’ ^Br’ ^4’ ^H’ ^R5’ ^C1’ ^{e S}6’ yá-D-ribof urano silo (composto 90 no texto);Rp ^S 2 '^ 3' ^Br '^ 4' ^H ' ^R 5' ^C1 ' ^{and S} 6' yá-D-ribofuran silo (compound 90 in the text);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, B; Rg, Cl; e Rg, β -B-ribofuranosilo (composto 92 no texto);'Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R3, B; Rg, Cl; and Rg, β -B-ribofuranosyl (compound 92 in the text); '

Rp Br; Rg, Br; Rg, Br; R^, H; Rg, 01; e Rg, yS-B-ribofuranosilo (composto 103 no texto);Rp Br; Rg, Br; Rg, Br; R3, H; Rg, 01; and Rg, yS-B-ribofuranosyl (compound 103 in the text);

Rp H; Rg, 01; Rg, Cl; R^, H; Rg, NHg; e Rg, 2’-desoxi-^-D-ribofuranosilo (composto 113 no texto);Rp H; Rg, 01; Rg, Cl; R3, H; Rg, NHg; and Rg, 2'-deoxy - ^ - D-ribofuranosyl (compound 113 in the text);

Rp H; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, H; Rg, Cl; e Rg ^-B-arabinofurano silo (composto 134 no texto);Rp H; Rg, Cl; Rg, Cl; R3, H; Rg, Cl; and Rg ^ -B-arabinofuran silo (compound 134 in the text);

Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R„, 01; Rg, Cl; e Rg, (1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-!aetilo (composto 155 no texto);Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R „, 01; Rg, Cl; and Rg, (1,3-dihydroxy-2-propoxy) - α-ethyl (compound 155 in the text);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, Cl; Rg,NHg; e Rg, (l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metilo (composto 156 nò texto);Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R3, Cl; Rg, NHg; and Rg, (1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl (compound 156 in the text);

Rp 01; Rg, 01; Rg, Cl; R_4> Cl; Rg, Cl; e Rg, 2-bidroxietoxi metilo (composto 166 no texto);Rp 01; Rg, 01; Rg, Cl; R _4> Cl; Rg, Cl; and Rg, 2-hydroxyethoxy methyl (compound 166 in the text);

Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R^, 01; Rg, OCHg; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo (composto 166a no texto);Rp Cl; Rg, Cl; Rg, Cl; R1.01; Rg, OCHg; and Rg, 2-hydroxyethoxymethyl (compound 166a in the text);

Rf, Cl5 Rg, Cl; Hg, Cl; ^4» Cl» Hg, HHgj ^e ^6’ 2-hidroxietoximetilo (composto 167 no texto);Rf, Cl5 Rg, Cl; Hg, Cl; ^ 4 »Cl» Hg, HHgj ^and ^ 6 '2-hydroxyethoxymethyl (compound 167 in the text);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, DHgj e Rg, benzilo (compos to 182 no texto);Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, DHgj and Rg, benzyl (composed of 182 in the text);

Rf, H; Rg, 01; Hgj Cl; R^, H; Rg, 01; e Hg, 5‘”'0^,_,acetilo*“$^,““D“' -ribofuranosilo (composto 42a no texto);Rf, H; Rg, 01; Hgj Cl; R3, H; Rg, 01; and Hg, 5 '”' 0 ^{, _,} acetyl *“ $ ^, ““ D “'-ribofuranosyl (compound 42a in the text);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 5-0-acetilo-^-B-ribofuranosilo (composto 52b no texto);Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, Br; and Rg, 5-0-acetyl-B-ribofuranosyl (compound 52b in the text);

Rf, H; Rg, 01; R , 01; R_4> H; Rg, 01; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetilo^â-B-ribofurànosilo (composto 42 no texto);Rf, H; Rg, 01; R, 01; R _4> H; Rg, 01; and Rg, 2,3,5-tri-0-acetyl ^ â-B-ribofurannosyl (compound 42 in the text);

Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-O-acetilo-p-B-ribofuranosilo (composto 52a no texto); ou as suas combinações operacionais.Rf, H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, Br; and Rg, 2,3,5-tri-O-acetyl-p-B-ribofuranosyl (compound 52a in the text); or their operational combinations.

Assim, na prátioa, os compostos das composições e os processos da presente invenção incluem:Thus, in prátioa, the compounds of the compositions and processes of the present invention include:

2,5,6-tricloro-l-Çâ-B-ribofuranosilo)-benzimidazol, que Rf, R^ = H; Rg, Rg, Rg - 01; Rg =β-D-ribo£uranosilo posto 45 no texto;2,5,6-trichloro-1-Çâ-B-ribofuranosyl) -benzimidazole, which Rf, R3 = H; Rg, Rg, Rg - 01; Rg = β-D-ribo-uranosyl placed 45 in the text;

5,6-dicloro-2-bromo-l-(y3“H-ribofuranosilo)-benzimidazol, em que Rf, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg - Br; Rg = y0-B-ribof urano silo (composto 52 no texto);5,6-dichloro-2-bromo-1- (y3 "H-ribofuranosyl) -benzimidazole, where Rf, R3 = H; Rg, Rg = 01; Rg - Br; Rg = y0-B-ribofuran silo (compound 52 in the text);

2-oloro~5»6-dinitro-l-(y5-l)~ribofuranosilo)-benzira,idazol, em que Rf, R^ = H; Rg, Rg = R0₂; Rg = 01; Rg =/?-D-ribofuranosilo (composto 61 no texto);2-oloro ~ 5 »6-dinitro-1- (y5-1)-ribofuranosyl) -benzira, idazole, where Rf, R3 = H; Rg, Rg = R0 ₂ ; Rg = 01; Rg = /? - D-ribofuranosyl (compound 61 in the text);

2,4,6-trieloro-l-(^-I)-ribo£uranosilo)-benzimidazol, que Rg, R^ - H; Rf, Rg, Rg = 01; Rg = /?-B-ribofuranosilo posto 81 no texto);2,4,6-trieloro-1 - (^ - I) -rib (uranosyl) -benzimidazole, which Rg, R ^ - H; Rf, Rg, Rg = 01; Rg = /? - B-ribofuranosyl placed 81 in the text);

5,6-dicloro-2-iodo-l-(A-D-ribofuranosilo)-benzimidazol, _r 5,6-dichloro-2-iodo-1- (AD-ribofuranosyl) -benzimidazole, _r

1; Eg = ^-B-ribo f urano em que Eg, E^ = Hj Rg, Rg = 015 Eg = silo (composto 83a no texto);1; Eg = ^ -B-ribofuran where Eg, E ^ = Hj Rg, Rg = 015 Eg = silo (compound 83a in the text);

2-cloro-4, S-dibromo-l-^-B-ribofuranosilo )~benzimidazol, em que Eg, ^4 ~ ^5 E]_> -¾ ~ ^Sr5 Eg ⁼ Rg /-B-ribofurano silo (composto 85 no texto);2-chloro-4, S-dibromo-1 - ^ - B-ribofuranosyl) ~ benzimidazole, where Eg, ^ 4 ~ ^ 5 E] _> -¾ ~ ^Sr 5 Eg ⁼ Rg / -B-ribofuran silo (compound 85 in the text);

5-bromo~2,6-dicloro-“l“(^“S-ribofuranosilo)-benzimidazol em que Hg, E^ = H; Eg = Br; Hg, Rg = 01; Eg = y3-D-ribof urano silo (composto 95 no texto);5-bromo ~ 2,6-dichloro- "1" (^ "S-ribofuranosyl) -benzimidazole where Hg, E ^ = H; Eg = Br; Hg, Rg = 01; Eg = y3-D-ribofuran silo (compound 95 in the text);

6-bromo-2,5~dicloro-l~(^-~D--ribofuranosilo)“benzimidazol, em que Eg, R^ = H; Rg, R = 01; Eg = Br; Eg = ^-D-ribofurano silo (composto 99 no tex^o);6-bromo-2,5 ~ dichloro-1 ~ (^ - ~ D - ribofuranosyl) “benzimidazole, where Eg, R ^ = H; Rg, R = 01; Eg = Br; Eg = ^ -D-ribofuran silo (compound 99 in text);

2-cloro-5,6>-diiodo-l-(^~O“ribofuranosilo)-benzimidazol_: em que Eg, E^ = H; Eg, Rg = lo (composto 107 no texto);2-chloro-5,6> -diodo-1 - (^ ~ O "ribofuranosyl) -benzimidazole _: where Eg, E ^ = H; Eg, Rg = lo (compound 107 in the text);

I; E_r I; E _r

01; Eg = y?-B-ribofuranos01; Eg = y? -B-ribofurans

2,5, β-tr icloro-l- (2 ’ -desoxi-^-D-ribof urano silo )-benzÍGii· dazol, em que Eg, R^ = H; Eg, Eg, Eg = 01; Eg - 2^T-«desoxi“ri bofuranosilo (composto 111 no texto);2,5, β-trichloro-1- (2'-deoxy - ^ - D-ribofuran silo) -benzYGii · dazole, where Eg, R ^ = H; Eg, Eg, Eg = 01; Eg - 2 ^T - «deoxy“ laughs bofuranosyl (compound 111 in the text);

Eg = EOg; EgEg = EOg; Eg

5.6- dioloro«-2-bromo-l-(2 *-desoxi-yj-I)-ribofuranosilo)-ben zimidazol, em que Eg, E^ = H; Eg, Eg = 01; Eg = Br; Eg = 2’-desoxi-ribofuranosilo (composto 112 no texto);5.6- dioloro «-2-bromo-1- (2 * -deoxy-yj-I) -ribofuranosyl) -ben zimidazole, where Eg, E ^ = H; Eg, Eg = 01; Eg = Br; Eg = 2'-deoxy-ribofuranosyl (compound 112 in the text);

2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol, em que Eg, R^, Eg = H; Eg, Hg = 01; Rg = Br (composto 7 no texto);2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole, where Eg, R3, Eg = H; Eg, Hg = 01; Rg = Br (compound 7 in the text);

2,5(6)-diclorO“6(5)“fluorobenzimidazol, em que Hg, E^,2,5 (6) -dichlorO “6 (5)“ fluorobenzimidazole, where Hg, E ^,

Eg = H; Eg, Eg = 01; Eg = 3? (composto 12c no texto);Eg = H; Eg, Eg = 01; Eg = 3? (compound 12c in the text);

2.4.5.6- tetraclorobenzimidazol, em que E^, Eg = H; Eg, g, Eg, Rg = 01 (composto 13 no texto);2.4.5.6- tetrachlorobenzimidazole, where E ^, Eg = H; Eg, g, Eg, Rg = 01 (compound 13 in the text);

-nitrobenzimidazol, em que Rg, Eg, E^, Eg = H; 01 (composto 19 no texto);-nitrobenzimidazole, where Rg, Eg, E ^, Eg = H; 01 (composed 19 in the text);

2-clono-5(6)-iodo-6(5)-niti^>obenzimidazol, em que R^, Rg = H; Hg =1} Η^ = HOgj Η^ = 01 (composto 26 no texto);2-clone-5 (6) -iodo-6 (5) -niti ^> obenzimidazole, where R ^, Rg = H; Hg = 1} Η ^ = HOgj Η ^ = 01 (compound 26 in the text);

2,4,6-triclorobenzimidazol, era que Rg, R^, Rg = H; í^, Rg, Rg = 01 (composto 32 no texto);2,4,6-trichlorobenzimidazole, was that Rg, R3, Rg = H; 1, Rg, Rg = 01 (compound 32 in the text);

S₂,S ₂ ,

2-oloro-5,6-diiodobenzimidazol, em que R^, R^, Rg = H; Rg = I; Rg = 01 (composto 41 no texto);2-oloro-5,6-diiodobenzimidazole, where R1, R4, Rg = H; Rg = I; Rg = 01 (compound 41 in the text);

2,4(7)-dicloro-6(5)-trifluorometilbenzimidasol, era que2,4 (7) -dichloro-6 (5) -trifluoromethylbenzimidasol, was that

R^, Rg = H; Rg, Rg =1; Rg = 01 (composto 41c no texto)R4, Rg = H; Rg, Rg = 1; Rg = 01 (composed 41c in the text)

2-am.in.o-5,6-dicloro-l- QS-B-ribof uranosil )benziaidazol, era que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg RHg; Rg -tf-B-ribofuranosi lo (composto 44 no texto);2-am.in.o-5,6-dichloro-1-QS-B-ribofuranyl) benziaidazole, was that R1, R4 = H; Rg, Rg = 01; Rg RHg; Rg -tf-B-ribofuranosyl (compound 44 in the text);

2-benziltio-5,6-dicloro-l-(^-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = SCHgOgl-I^; Rg = ^-B -nibofuranosilo (composto 54 no texto);2-benzylthio-5,6-dichloro-1 - (^ - B-ribofuranosyl) benzimidazole, wherein R ^, R ^ = H; Rg, Rg = 01; R ^ = SCHgOgl-I ^; Rg = ^ -B -nibofuranosyl (compound 54 in the text);

2-cloro-5, 6-dibroQio-l-(/3-B-nibofuranosil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = Br; Rg = 01; Rg = y?-B-ribofuranosilo (composto 57 no texto);2-chloro-5,6-dibroQio-1 - (/ 3-B-nibofuranosyl) benzimidazole, where R 1, R 2 = H; Rg, Rg = Br; Rg = 01; Rg = y? -B-ribofuranosyl (compound 57 in the text);

2-cloro-5,6-difluoro-l-Qs -B-ribofuranosil)benzimidazol, em que R-^, R^ = R; Rg, Rg = R; Rg = 01; Rg ~β -B-ribofuranosilo (composto 65 no texto);2-chloro-5,6-difluoro-1-Qs -B-ribofuranosyl) benzimidazole, where R- ^, R ^ = R; Rg, Rg = R; Rg = 01; Rg ~ β -B-ribofuranosyl (compound 65 in the text);

2.5- dicloro-6-fluoro-l-^-B-ribofuranosilbenzimidazol, (2.5) e 2,6-dicloro-5-fluoro-l-/-B-ribofuranosilbenzimidazol (2.6) , em que R^, = H; Rg, Rg = 01; Rg = R; Rg = β-B-ribo.2.5- dichloro-6-fluoro-1 - ^ - B-ribofuranosylbenzimidazole, (2.5) and 2,6-dichloro-5-fluoro-1 - / - B-ribofuranosylbenzimidazole (2.6), where R3, = H; Rg, Rg = 01; Rg = R; Rg = β-B-ribo.

furanosilo (composto 65a no texto);furanosyl (compound 65a in the text);

2.6- dicloro-l-(₍S-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = yá-B-ribofuranosilo (compos. to 67 no texto),·2.6- dichloro-1- ( ₍ SB-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp Rg, R ^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = yá-B-ribofuranosyl (compos. To 67 in the text), ·

4.6- dicloro-2-trifluorometil-l-(^-B-riboiuranosil)benzi· midazol, em que Rg, R^ = H; P^, Rg = 01; Rg = CEgj Rg = 3-Dribofuranosilo (composto 8lb no texto);4.6- dichloro-2-trifluoromethyl-1 - (^ - B-ribouranosyl) benzyl · midazole, where Rg, R ^ = H; P ^, Rg = 01; Rg = CEgj Rg = 3-Dribofuranosyl (compound 8lb in the text);

2,4“dicloro-l-Çá-D-ribofuranosil)-6-trifluorometilbenzi midazol, em que Rg, R4 ~ Rj Rp Rg ~ ^C1í R3 = ^3» Rg =y?-B-ribofuranosilo (composto'8lc no texto);2.4 "dichloro-1-Çá-D-ribofuranosyl) -6-trifluoromethylbenzi midazole, where Rg, R4 ~ Rj Rp Rg ~ ^C1 and R3 = ^ 3» Rg = y? -B-ribofuranosyl (compound'8lc in text);

5-bromo~2-clorO“l-Ç#~D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rp R^ = H; R_? = Br; R^ = 01; Rg = β -D-riboiuranosilo (composto 87 no texto);5-bromo ~ 2-chlorO "1 -C # ~ D-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp Rp R ^ = H; R _? = Br; R ^ = 01; Rg = β -D-riboiuranosyl (compound 87 in the text);

que Rpthat Rp

6-bromo-2-.cloro-l«-(y9-D-ribofuranosil)benzimidazol, em6-bromo-2-.chloro-1 «- (y9-D-ribofuranosyl) benzimidazole, in

R^ = H; R^ =Br; R^ = 01, Rg = yj-R-ribo fu nano silo (composto 90 no texto);R ^ = H; R ^ = Br; R ^ = 01, Rg = yj-R-ribo fu nano silo (compound 90 in the text);

l-(^-D“-ribofuranosil)*-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol, en que R^ = S; Rp Rg, Rp R^ = 01; Rg = β -D-ribofuranosilo (con posto 92 no texto);l - (^ - D "-ribofuranosyl) * - 2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole, where R ^ = S; Rp Rg, Rp R4 = 01; Rg = β -D-ribofuranosyl (score 92 in the text);

2-cloro-“l-(^-D-ribofuranosil)-~4,5, ó-tribromobenzimidazo: em que R^ = U; Rp Rg, R3=SR; R^ = 01; Rg = β -D-ribofuraiiosi lo (composto 103 no texto);2-chloro- “1 - (^ - D-ribofuranosyl) - ~ 4,5, o-tribromobenzimidazo: where R ^ = U; Rp Rg, R3 = SR; R ^ = 01; Rg = β -D-ribofuraiiosil (compound 103 in the text);

2-amino-5, 6-dicloro-l-(2-desoxi-yff-R-eritrO“pentafuranosil)bensimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R^ =01; Rg = NHgj Rg = 2’-desoxi-yâ-D-ribofuranosilo (composto 113 no texto);2-amino-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-yff-R-erythrO "pentafuranosyl) bensimidazole, where Rp R1 = H; Rg, R3 = 01; Rg = NHgj Rg = 2'-deoxy-yâ-D-ribofuranosyl (compound 113 in the text);

2, 5, ô-tricloro-l-C/J-D-arabinofuranosiljbenzimidazol, em que Rp R4 ~ K; R₉, Rp Rg = 01; Rg ~β -D-arabino f urano silo (composto 134 no texto);2, 5, Î ± -trichloro-1C / JD-arabinofuranosyljbenzimidazole, wherein Rp R4 ~ K; R ₉ , Rp Rg = 01; Rg ~ β -D-arabino furan silo (compound 134 in the text);

2,4,5,6,7-pentacloro-l-^(l, 3-clihidroxi-2-propoxi)meti^benzimidazol, em que Rp Rp Rp R4, Rg = 61; Rg = (1,3-dibi droxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto);2,4,5,6,7-pentachloro-1- (1,3-clhydroxy-2-propoxy) methyl benzimidazole, where Rp Rp Rp R4, Rg = 61; Rg = (1,3-dibi droxy-2-propoxy) methyl (compound 155 in the text);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l2-amino-4,5,6,7-tetrachlor-l

-[(dibidroxi-2-propoxi)metijJ benzimidazol, em que Rp Rg, Rp R^ = 61; Rg = Tll-I^; Rg -dihidroxi-2-propoxi)metil (composto 156 no texto);- [(dibidroxy-2-propoxy) methoxy benzimidazole, where Rp Rg, Rp R3 = 61; Rg = T1-I2; Rg -dihydroxy-2-propoxy) methyl (compound 156 in the text);

(1,3(1.3

2,4,5,6,7-pentacloro-l-(2-hidroxietoxiKietil)bensimidazo2,4,5,6,7-pentachloro-l- (2-hydroxyethoxyKietil) bensimidazo

em que Rp R,->, Rg, R^, R^ - 01; Rg - 2-bidroxietoximetil (co posto 166 no texto);where Rp R, ->, Rg, R ^, R ^ - 01; Rg - 2-hydroxyethoxymethyl (listed 166 in the text);

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R^ = OOHgj Rg = 2-hidroxíetoximetil (composto 166a no texto);2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) benzimidazole, wherein Rp Rg, Rg, R1 = 01; R4 = OOHg Rg = 2-hydroxyethoxymethyl (compound 166a in the text);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-bidroxietoximetil)benzi midasol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R^ = IHgj Rg xietoximetil (composto 167 no texto);2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) benzyl midasol, wherein Rp Rg, Rg, R1 = 01; R ^ = IHgj Rg xietoxymethyl (compound 167 in the text);

2~bidro2-amino-l~benzil-5,6-diclorobenzimidazol, em que Rp R^2-bidro2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole, where Rp R ^

- K; Rg, Rg = 01; R^ = IHgj Rg = benzilo (composto 1Ô2 no tex to);- K; Rg, Rg = 01; R ^ = IHgj Rg = benzyl (compound 1Ô2 in text);

1- (5-0-acetil-y£-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimida zol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = 5-0-acetilyM) -ribofuranosilo (composto 42a no texto);1- (5-0-acetyl-y-D-ribofuranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimide zol, where Rp R1 = H; Rg, Rg, R3 = 01; Rg = 5-0-acetilyM) -ribofuranosyl (compound 42a in the text);

l~(5-0-acetil-yí-D«ribofuranosil)-2-bromo-5,6-dicloroben zimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg = 5-0-ac et il-yô-D-ribofura.no silo (composto 52b no texto);1- (5-0-acetyl-y-D 'ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-dichloroben zimidazole, wherein Rp R1 = H; Rg, Rg = 01; R ^ = Br; Rg = 5-0-ac et il-yô-D-ribofura.no silo (compound 52b in the text);

2.5.6- triclor o-l-(2,3,5-tri-0-aeetil-y3-D-ribofuranosil) benzimidazol, em que Rp R^ =Ii; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = 2,3,5-tri-O-acetil-yS-D-ribofuranosilo (composto 42 no texto);2.5.6- trichloro-l- (2,3,5-tri-0-aeethyl-y3-D-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp R1 = II; Rg, Rg, R3 = 01; Rg = 2,3,5-tri-O-acetyl-yS-D-ribofuranosyl (compound 42 in the text);

2- bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D-ribofurano sil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg; = 2,3,5-tri-O-acetil-^-D-ribofuranosilo (composto 52a no tex to);2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-0-acetyl - D - ribofuran sil) benzimidazole, where Rp R4 = H; Rg, Rg = 01; R ^ = Br; Rg; = 2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribofuranosyl (compound 52a in the text);

e as suas combinações operacionais.and their operational combinations.

Compostos preferidos na. prática das composições e processos segundo a presente invenção compreendem:Preferred compounds in the. practice of the compositions and processes according to the present invention include:

2.5.6- tricloro-l-(^-D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = li; Rg, Rg, R^ = 01; Rg = ^-D-ribofuranosilo (compos to 45 no texto);2.5.6- trichloro-1 - (^ - D-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp R ^ = li; Rg, Rg, R3 = 01; Rg = ^ -D-ribofuranosyl (composed of 45 in the text);

5.6- diolorO“2-bromo~l“(y5-D-ribofuranosil)benzii]iiáazol, em. que Rp R^ = H; Rg, R^ = 01; Rg = Br; Rg = /-D-ribofurano silo (composto 52 no texto);5.6- diolorO "2-bromo ~ l" (y5-D-ribofuranosyl) benzii] iiazole, in. that Rp R ^ = H; Rg, R3 = 01; Rg = Br; Rg = / -D-ribofuran silo (compound 52 in the text);

2-cloro-5, 6-dinitro-l-(^~B“ribofuranosil)benziraidazol, em que R^, R^ = H; Rg? R^ = HOgj Rg - 01; Rg = /-B~rib o furanosilo (composto 61 no texto);2-chloro-5,6-dinitro-1 - (^ ~ B "ribofuranosyl) benziraidazole, where R ^, R ^ = H; Rg? R ^ = HOgj Rg - 01; Rg = / -B ~ rib furanosyl (compound 61 in the text);

2.4.6- trioloro-l-(/í-B-ribofuranosil)benzimídazol, em que2.4.6- trioloro-l - (/ i-B-ribofuranosyl) benzimidazole, where

R₂, R^ = lí; Rp R3, Rg = 01; Rg - y3-D-ribof urano silo (compos-to 8l no texto);R ₂ , R ₂ = 1; Rp R3, Rg = 01; Rg - y3-D-ribofuran silo (composition 8l in the text);

5, 6-dicloro-2-iodo-l-(yS-D~ribofuranosil)benzimidazol, er que R^, R^ = H; Rg, R^ = 01; Rg = I; Rg -B-ribofuranosilo (composto 83a no texto);5,6-dichloro-2-iodo-1- (yS-D ~ ribofuranosyl) benzimidazole, where R 2, R 2 = H; Rg, R3 = 01; Rg = I; Rg -B-ribofuranosyl (compound 83a in the text);

2-cloro-4,5“dibromo-l“Çí-I)-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rp Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^-D-ribof urano silo (composto 85 no texto);2-chloro-4,5 "dibromo-1" (I-I) -ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp R ^ = H; Rp Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^ -D-ribofuran silo (compound 85 in the text);

5- bromo-2,6-dicloro-l-ÇS -D-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg = Br; Rp Rg = 01; R_q = ^-B-ribof urano silo (composto 95 no texto);5-bromo-2,6-dichloro-1-ÇS -D-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp R ^ = H; Rg = Br; Rp Rg = 01; R _q = ^ -B-ribofuran silo (compound 95 in the text);

6- bromo-2, 5-dicloro-l~(y#-<D--riboí'ura_i_osil)benzimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; R^ = Br; Rg =^3 -B-ribofurano·silo (composto 99 no texto);6- bromo-2,5-dichloro-l ~ (y # - <D - ribo'ura _i _osyl) benzimidazole, where R1, R4 = H; Rg, Rg = 01; R ^ = Br; Rg = ^ 3 -B-ribofuran · silo (compound 99 in the text);

2-cloro-5, õ-õ-iiodo-l-Çs-B-ribofuranosil )benzimidazol, et que Rp R^ = H; Rg, R^ = I; Rg = 01; Rg -β -B-ribo fur ano silo (composto 107 no texto);2-chloro-5, õ-õ-iiodo-1-Çs-B-ribofuranosyl) benzimidazole, et Rp R1 = H; Rg, R3 = I; Rg = 01; Rg -β -B-ribo furano silo (compound 107 in the text);

2.5.6- trioloro-l-(2’-desoxi-^-B-ribofuranosil)benzimida zol, em que Rp ^4 “ ^R2’ ^E3’ ^R5 ^{= Ε}β ~ ²'“^âe3ozi“^rib2 furanosilo (composto 111 no texto);2.5.6- trioloro-l- (2'-deoxy - ^ - B-ribofuranosyl) benzimide zol, where Rp ^ 4 “ ^R 2 ' ^E 3' ^R 5 ^{= Ε} β ~ ² '“ ^âe3ozi “ ^rib 2 furanosyl ( compound 111 in the text);

5.6- dicloro-2-bromo*“l-(2 ’ -desoxi-^-B-ribofuranosil )benzimidazol, em que R^, R4 ~ R? -des oxi-r ib of uranos il 0 (cõ aipo5.6- dichloro-2-bromo * "l- (2'-deoxy - ^ - B-ribofuranosyl) benzimidazole, where R ^, R4 ~ R? -des oxy-r ib of uranos il 0 (dog celery

sto 112 no texto);112 in the text);

pP

KgKg

2-'brono-5, 6-diclorobenzimidazol, em que R^2-'brono-5, 6-dichlorobenzimidazole, where R ^

Rg» Rg = 015 R^ “ Sr (composto 7 no texto);Rg »Rg = 015 R ^“ Sr (compound 7 in the text);

2-cloro-5“Uitrobenzimidazol, em que Rg, R_/;, Rg = H; Rg = BOgf Rp - 01 (composto 19 no texto);2-chloro-5 “Uitrobenzimidazole, where Rg, R _/; , Rg = H; Rg = BOgf Rp - 01 (compound 19 in the text);

2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol, em que R^,2-chloro-5 (6) -iodo-6 (5) -nitrobenzimidazole, where R ^,

Rg = H; Rg = I; Rg - HOgj Rg = 01 (composto 26 no texto);Rg = H; Rg = I; Rg - HOgj Rg = 01 (composed 26 in the text);

2,4,6-triclorobenzimidazol, em que Rg, R^, Rg = H; R^, p P = H» ^At4’ %2,4,6-trichlorobenzimidazole, where Rg, R3, Rg = H; R ^, p P = H » ^At 4 '%

DD

-Lt.^ ₉ -Lt. ^ ₉

Rg = 01 (composto 32 no texto)Rg = 01 (composed 32 in the text)

2-benziltio-5, 6-dicloro-l-(/-D-ribofuranosil)benzimids sol, ea que R^, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = SOHgOgHg; Rg -ribofuranosilo (composto 54 no texto);2-benzylthio-5,6-dichloro-1 - (/ - D-ribofuranosyl) benzimids sol, at which R ^, R ^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = SOHgOgHg; Rg -ribofuranosyl (compound 54 in the text);

v $ Pi — β —Dv $ Pi - β —D

2-cloro-5,6-dibromo-l-(/-D-ribofuranosil)benzimidazol, g — 01; Rg = β —D em que R^, R^ = H; Rg, Rg = Br; R_r = 01? E_r = /?-D-ribofurano silo (composto 57 no texto);2-chloro-5,6-dibromo-1 - (/ - D-ribofuranosyl) benzimidazole, g - 01; Rg = β —D where R ^, R ^ = H; Rg, Rg = Br; R _r = 01? E _r = /? - D-ribofuran silo (compound 57 in the text);

2-cloi’O“5,6-difluoro-l-(/-D-ribofuranosil)benzimidazol, em que R-, , R^ - II; Rg, Rg = ?; Rg = 01; Rg = / -D-ribof urano silo (composto 65 no texto);2-cloi'O “5,6-difluoro-1 - (/ - D-ribofuranosyl) benzimidazole, where R-,, R ^ - II; Rg, Rg =?; Rg = 01; Rg = / -D-ribofuran silo (compound 65 in the text);

2.5- dicloro-6-fluoro-l-^-D-ribofuranosilbenzimidazol (2 e 2,6-dicloro-5-fluoro-l-/-D-ribofuranosilbenzimidazol(2,6), em que R^, R^ = K; Rg, Rg = 01; Rg = P; Rg =/-D-ribofuranosilo (composto 65a no texto);2.5- dichloro-6-fluoro-1 - ^ - D-ribofuranosylbenzimidazole (2 and 2,6-dichloro-5-fluoro-1 - / - D-ribofuranosylbenzimidazole (2,6), where R ^, R ^ = K ; Rg, Rg = 01; Rg = P; Rg = / - D-ribofuranosyl (compound 65a in the text);

2,6-dicloro-l-(/-L-riboíuranosil)benzimiâazol, em que Ρη , Rg, R^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = β-D-ribofuranosilo (co posto 67 no texto);2,6-dichloro-1 - (/ - L-ribouranosyl) benzimiazole, where Ρη, Rg, R ^ = H; Rg, Rg = 01; Rg = β-D-ribofuranosyl (listed 67 in the text);

4.6- dicloro-2-trifluorometil-l-Çd-D-ribofuranosil)benzi midazol, ea que R?, R^ - H; Rp Rg = 01; R_c - OPg? Rg -β· -ribofuranosilo (composto 81b no texto);4.6- dichloro-2-trifluoromethyl-1-Çd-D-ribofuranosyl) benzyl midazole, to which R ?, R ^ - H; Rp Rg = 01; R _c - OPg? Rg -β · -ribofuranosyl (compound 81b in the text);

,5), 5)

CP₃; Rg = /-B2,4-dicloro-l- (y3-B-r ib of urano s il)-6-tri fluoro me tilb enz i aidasol, era que Rg» ~ ^» ^q» ~ 01;CP ₃ ; Rg = / -B2,4-dichloro-l- (y3-Br ib of uranus syl) -6-tri fluoro-methylbenzidase aidasol, was that Rg »~ ^» ^ q »~ 01;

-ribofuraxiosilo (composto 8lc no texto);-ribofuraxiosil (compound 8lc in the text);

5-fromo-2-cloro-l-(^-B-ribofuranosil)benzimidazol, em. que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -β -B-ribofuranosilo (composto 87 no texto);5-fromo-2-chloro-1 - (^ - B-ribofuranosyl) benzimidazole, in. whereas Rp Rg, R3 = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -β -B-ribofuranosyl (compound 87 in the text);

ó-bromo^-cloro-l-Çj-B-ribofuranosil/benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^-B-ribofuranosilo (composto 90 no texto);ó-bromo ^ -chloro-1-β-B-ribofuranosyl / benzimidazole, wherein Rp Rg, R1 = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = ^ -B-ribofuranosyl (compound 90 in the text);

l-Ç^-B-ribofuranosil)-2,4,5, 6-tetraclorobenzimidazol, em que R^ = H; Rp Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^-D-ribofur&nosilc (composto 92 no texto);1-Ç ^ -B-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole, where R ^ = H; Rp Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^ -D-ribofur & nosilc (compound 92 in the text);

2-cloro-l-(yí-B-ribofuranosil)-4,5, 6-tribromobenzimidazo; eu que = H; Rp Rg, R-, = Br; Rg = 01; Rg ~β -B-ribofurano silo (composto 103 no texto);2-chloro-1- (y-B-ribofuranosyl) -4,5,6-tribromobenzimidazo; I = H; Rp Rg, R-, = Br; Rg = 01; Rg ~ β -B-ribofuran silo (compound 103 in the text);

2-anino-5, 6-áicloro-l-( 2-desoxi-yJ-B-eritro-pentafuranosil)benzimidazol, era que Rp E^ = H; Rg, E-, = 01; Rg - Kl?; Rg = 2’-de&xi^-B-ribofurar-osilo (composto 113 no texto);2-anino-5,6-aichloro-1- (2-deoxy-y-B-erythro-pentafuranosyl) benzimidazole, was that Rp E ^ = H; Rg, E-, = 01; Rg - Kl ?; Rg = 2'-de & xi ^ -B-ribofurar-osyl (compound 113 in the text);

2,5,6“triclorO“l“(₍4“D-arabinofuranosil)benziciiõazol, em que Rq, R4 — h; líg, ?1; Rg -β -B-arabinofuranosilo (composto 134 no texto);2,5,6 "trichlorO" l "( ₍ 4" D-arabinofuranosyl) benziciiõazol, where Rq, R4 - h; lig,? 1; Rg -β -B-arabinofuranosyl (compound 134 in the text);

2,4,5,6,7-pentacloro-l-[\l,3-dibidroxi-2-propoxi)metilJ benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^, Rg = 01; Rg ~ (1,3-dihi droxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto);2,4,5,6,7-pentachlor-1 - [[1,3-dibidroxy-2-propoxy) methyl] benzimidazole, where Rp Rg, Rg, R4, Rg = 01; Rg ~ (1,3-dihi droxy-2-propoxy) methyl (compound 155 in the text);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-1-[(l,3-dibidroxi-2-propoxi) metil]benzimidazol, em que Rp Rg, Rg, R^ = 01; R_r - ΒΊΕ,; Rg = (l,3-dilic.roxi“2~propoxi)metilo (composto 156 no texto);2-amino-4,5,6,7-tetrachlor-1 - [(1,3-dibidroxy-2-propoxy) methyl] benzimidazole, where Rp Rg, Rg, R1 = 01; R _r - ΒΊΕ ,; Rg = (1,3-dilic.roxy “2-propoxy) methyl (compound 156 in the text);

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)benzimidazol, em que Hp Rg, Rg, R^ =01; Rg = OOIig5 Rg = 2-hi-2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) benzimidazole, where Hp Rg, Rg, R1 = 01; Rg = OOIig5 Rg = 2-hi-

droxietoximetilo (composto 166a no texto);droxyethoxymethyl (compound 166a in the text);

2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hiàroxietoximetil)bens:2-amino-4,5,6,7-tetrachlor-l- (2-hydroxyethoxymethyl) goods:

raidazol.raidazole.

ÍL , ern que R^ , E,-^, *^3’ xietoximetilo (composto 167 no texto);IL, rather than R ^, E, - ^, * ^ 3 'xietoxymethyl (compound 167 in the text);

Hx,Hx,

j.í<j.í <

oO

2-hidro2-amino-l-benzil-5,β-diclorobenziGiidazol, em que Ε_η, ~ u; Rg» - Gl; R^ ~ TíSgl Rg = benzilo (composto 182 no l-(5-0-acetil^-D~ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol, em que Rp R^ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = 5-0-acetil-D-ribofuranosilo (composto 42a no texto);2-hydro2-amino-1-benzyl-5, β-dichlorobenziGiidazole, where Ε _η , ~ u; Rg »- Gl; R4 ~ TíSgl Rg = benzyl (compound 182 in 1- (5-0-acetyl ^ -D ~ ribofuranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole, where Rp R ^ = H; Rg, Rp R ^ = 01; Rg = 5-0-acetyl-D-ribofuranosyl (compound 42a in the text);

1- (5-0-acetil-^-O-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-âicloroben zimidazol, em que R^, R^ = H; Rg, Rg ~ θ¹» Br; Rg = 5-0 -acetil-^-D-ribofuranosilo (composto 52b no texto);1- (5-0-acetyl - ^ - O-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-âichloroben zimidazole, where R1, R4 = H; Rg, Rg ~ θ ¹ »Br; Rg = 5-0 -acetyl - ^ - D-ribofuranosyl (compound 52b in the text);

2.5.6- tricloro-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-^-D-ribofuranosil) benzimidazol, em que R-,, hQ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = 2,3,5 -tri-O-aoetil-yJ-S-ribofuranosilo (composto 42 no texto);2.5.6- trichloro-1- (2,3,5-tri-O-aoethyl - ^ - D-ribofuranosyl) benzimidazole, where R- ,, hQ = H; Rg, Rp R1 = 01; Rg = 2,3,5-tri-O-aoethyl-yJ-S-ribofuranosyl (compound 42 in the text);

2- bromo-5,6-diclor 0-1-( 2,3,5-tri-O-acetil-^p-S-ribofuranosil)benziiaidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R^ - 01; R^ = Rr; E< - 2,3,5-tri-O-acetil-^-O-ribofuranosilo (composto 52a no texto);2-bromo-5,6-dichloro 0-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-β-S-ribofuranosyl) benziiaidazole, where Rp R ^ = H; Rg, R1 - 01; R ^ = Rr; E <- 2,3,5-tri-O-acetyl - ^ - O-ribofuranosyl (compound 52a in the text);

e suas combinações operacionais.and their operational combinations.

Compostos mais preferidos na prática das composições e processo segundo a invenção compreendera;Most preferred compounds in the practice of the compositions and process according to the invention will comprise;

2.5.6- tricloro~l~Ç0-I5-ribofuranosil)benziDiidazol, em qu£2.5.6- trichloro ~ l ~ Ç0-I5-ribofuranosyl) benziDiidazole, in which

Rp R^ = H; Rg, Rp R^ = 01; Rg = /3-D-ribofuranosilo (oompos to 45 no texto);Rp R ^ = H; Rg, Rp R1 = 01; Rg = / 3-D-ribofuranosyl (opto 45 in the text);

rbo),rbo),

5,6-di icloro-2-bromo-l-(^-D-ribofuranosil)benzimidazol, ea que Rp = R; Kg, R·^ ~ ^5 ~ ^g ⁼ ^“B-^ihof urano silo (composto 52 no texto);5,6-dichloro-2-bromo-1 - (^ - D-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp = R; Kg, R · ^ ~ ^ 5 ~ ^ g ⁼ ^ “B- ^ ihof urano silo (compound 52 in the text);

2-eloro-4, 5-dibronio-l-Ç#-D-ribofuranosil)benzÍ3]idazol,2-eloro-4,5-dibronium-1-Ç # -D-ribofuranosyl) benzyl] idazole,

em que Rg, ~ ’ ^2 ^^Γ’ R^ = 01; Rg = y?-D~ribofurano silo (composto 85 no texto);where Rg, ~ '^ 2 ^ ^Γ ' R ^ = 01; Rg = y? -D ~ ribofuran silo (compound 85 in the text);

2,5,6-tricloro-l-(2 ’-desoxi-yd-B-ribofuranosil )benzitnida2,5,6-trichloro-l- (2 '-deoxy-yd-B-ribofuranosyl) benzitnide

R4 ⁼ furanosilo (composto 111 no texto), zol, em que Rg, R^ = H; Rg, Rg, R^ = Cl; Rg = 2’-desoxi-riboR4 ⁼ furanosyl (compound 111 in the text), zol, where Rg, R3 = H; Rg, Rg, R3 = Cl; Rg = 2'-deoxy-ribo

2-benziltio-5,6-áicloro-l-(^-B-ribo£uranosil)benzi'ííiidazol, em que Rp R^ = H; Rg, R-, = 01; R^ = 30Η₉0^;ϊ^; Rg =-B -ribofuranosilo (composto 54 no texto);2-benzylthio-5,6-alichloro-1 - (^ - B-ribo-uranosyl) benzylidazole, wherein Rp R1 = H; Rg, R-, = 01; R ^ = 30Η ₉ 0 ^; ϊ ^; Rg = -B-ribofuranosyl (compound 54 in the text);

2-cloro-5,6-difluoro-l-(/?-I)-ribofuranosil)benzimidazol, ex que Rp R^ = H; Rg, Rg = P; Sg = 01; Sg ~β -B-ribofuranosilo (composto 65 no texto);2-chloro-5,6-difluoro-1 - (/? - I) -ribofuranosyl) benzimidazole, ex Rp R1 = H; Rg, Rg = P; Sg = 01; Sg ~ β -B-ribofuranosyl (compound 65 in the text);

2,5-dicloro-6“íluoro-l^-B-ribo:furanosilf'enzimiáazol (2^5) e 2,6-dicloro-5“fluoro-l-^-D-ribofuranosilbenzimidazol (2,6) em que Rg, R^ = II; Rg, Rg = 01;. Rg = P; Rg = ^-B-ribofuranosilo (composto 65a no texto);2,5-dichloro-6 "fluoro-1 ^ -B-ribo: furanosilf'enzimiáazol (2 ^ 5) and 2,6-dichloro-5" fluoro-l - ^ - D-ribofuranosylbenzimidazole (2,6) Rg, R3 = II; Rg, Rg = 01 ;. Rg = P; Rg = ^ -B-ribofuranosyl (compound 65a in the text);

2,4-dicloro-l-(%~B-ribofuranosil)-6-trifluorometilbenzima zol, em que Rg, R^ = ΙΊ; Rg, Rg = 01; Rg = OPg; Rg =/*-D-ribo furanosilo (composto 8lc no texto);2,4-dichloro-1 - (% ~ B-ribofuranosyl) -6-trifluoromethylbenzime zol, where Rg, R ^ = ΙΊ; Rg, Rg = 01; Rg = OPg; Rg = / * - D-ribo furanosyl (compound 8lc in the text);

5- bromo-2-cloro-l~Q?“-B-riboí'uranosil )benzimidasol, em que Rg, R_n, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = y?-B-riboiuranosil<j) (composto 8? no texto);5-bromo-2-chloro-l ~ Q '- B-riboí'uranosil) benzimidasol, wherein Rg, R _n, R ^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg = y? -B-riboiuranosyl <j) (compound 8? In the text);

6- bromo-2-cloro-l-(/-B-ribofuranosil)benzimidazol, em que Rp Rg, R^ = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -B-ribofuranosi lo (composto 90 no texto);6- bromo-2-chloro-1 - (/ - B-ribofuranosyl) benzimidazole, where Rp Rg, R3 = H; Rg = Br; Rg = 01; Rg -B-ribofuranosyl (compound 90 in the text);

1- Ça-B-riboíhrarosil)~2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol, ei que R^ = H; Rg, Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^-B-ribofuranosilo (com posto 92 no texto);1- Ça-B-riboíhrarosil) ~ 2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole, ie R3 = H; Rg, Rg, Rg, Rg = 01; Rg = ^ -B-ribofuranosyl (with rank 92 in the text);

2- amino-4,5,6,7-tetracloro-l- [(l,3-dihidroxi-2-propoxi) metil] benzimidazol, em que Rg Rg, Rg, R^ = 01; R^ = RHg; Rg=2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1- [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] benzimidazole, where Rg Rg, Rg, R ^ = 01; R ^ = RHg; Rg =

- (l,3-dihidroxi-2-propoxi)mentil (composto 156 no texto);- (1,3-dihydroxy-2-propoxy) menthyl (compound 156 in the text);

'S'S

2-amino-l-benzil-5,β-diclorobenzimidazol, era. que Rf, E^= = H; E₉, R^ = Cl; E^ - NHgj Rg = benzilo (composto 182 no tex to);2-amino-1-benzyl-5, β-dichlorobenzimidazole, was. that Rf, E ^ = = H; E ₉ , R1 = Cl; E4 - NHgj Rg = benzyl (compound 182 in text);

e suas combinações operacionais.and their operational combinations.

A presente invenção compreende também novos benzimidazóis polissubstituídos e, conforme será descrito mais adi ante, a sua síntese e a sua utilização em medicamentos e processos de tratamento. Os novos benzimidazóis polissubstituídos da presente invenção incluem compostos 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 120, 13, 19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67, 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167 do grupo acima descrito. As estruturas dos compostos 8l, 155, 156, 166, 166a e 167 foram descritas em Resumos apresentados em Abril de 1990 ne reunião da Sociedade Química Americana em Boston, Iiassa?2b, chusetts. As estruturas dos compostos 45, 44 e 54 foram também anteriormente propostas por Sownsend et al., em Chem. Re. views 70:389 (1970) e por Smith et al., em Câncer Treat. Rep. 60: 1567-1584 (1976), mas sem urna descrição de síntese e sem 0 reconhecimento de qualquer actividade antivírus ou valor terapêutico como agentes antivírus. Os novos compostos preferidos da presente invenção compreendem os compostos 52, 85, 111, 65, 65a, 8lc, 87, 90, 92 e 182.The present invention also comprises new polysubstituted benzimidazoles and, as will be described further below, their synthesis and their use in medicaments and treatment processes. The new polysubstituted benzimidazoles of the present invention include compounds 52, 61, 83a, 85, 95, 99, 107, 111, 112, 7, 120, 13, 19, 26, 32, 41, 41c, 57, 65, 65a, 67 , 8lb, 8lc, 87, 90, 92, 103, 113, 134, 182, 42a, 42, 52a, 81, 155, 156, 166, 166a, 167 of the group described above. The structures of compounds 81, 155, 156, 166, 166a and 167 were described in Abstracts submitted in April 1990 at the American Chemical Society meeting in Boston, Iiassa? 2b, chusetts. The structures of compounds 45, 44 and 54 were also previously proposed by Sownsend et al., In Chem. Re. views 70: 389 (1970) and by Smith et al., in Cancer Treat. Rep. 60: 1567-1584 (1976), but without a description of the synthesis and without the recognition of any anti-virus activity or therapeutic value as anti-virus agents. The preferred new compounds of the present invention comprise compounds 52, 85, 111, 65, 65a, 8lc, 87, 90, 92 and 182.

B» - Composições farmacêuticas e sua administração:B »- Pharmaceutical compositions and their administration:

Os benzimidazóis polissubstituídos utilizados na prática da presente invenção revelam, todos eles, uma activi ciade antivírus, muitos deles com uma citotoxicidade aceitável. Verificar-se-á que se preferem os compostos da presente invenção que apresentam uma actividade antivírus relativamen te alta em relação à citotoxicidade, isto é, uma bos. selecti. vidade. Será também'apreciado que 0 tratamento contra os vírus de acordo com a presente invenção compreende o tratamento das infecçÕes virais, assim como o tratamento profilático que pode ser desejado em certas situações, por exemplo, em. pacientes com o seu sistema imunológico afectado, tais como os pacientes de transplante da medula óssea.The polysubstituted benzimidazoles used in the practice of the present invention all show anti-virus activity, many of them with acceptable cytotoxicity. It will be found that the compounds of the present invention which have a relatively high antivirus activity over cytotoxicity, i.e., a bos, are preferred. selecti. life of. It will also be appreciated that the treatment against viruses according to the present invention comprises the treatment of viral infections, as well as the prophylactic treatment that may be desired in certain situations, for example, in. patients with their affected immune system, such as bone marrow transplant patients.

Tem sido demonstrado que os benzimidazóis polissubstituídos de acordo com a invenção são especialmente eficazes contra os vírus da família herpes. Assim, eles são dte no tratamento de combate ao citomegalovírus humano (HCMV) e contra os vírus do herpes simplex, tipos 1 e 2. Outros vírus, que são considerados como podendo ser tratados, dentro do âmbito da presente invenção incluem, mas não estão limita dos a; vírus de zoster-varicela (varicela, zoster, catapora; herpes); vírus Bpstein-Barr (monocleose infecciosa; febre glandular e linfoma de Burkittis); HBVG; vírus da iraunodefiLS ciência humana (Z-HV) e vírus de hepatite.Polysubstituted benzimidazoles according to the invention have been shown to be especially effective against viruses of the herpes family. Thus, they are dte in the treatment of combating human cytomegalovirus (HCMV) and against herpes simplex viruses, types 1 and 2. Other viruses, which are considered to be treatable, within the scope of the present invention include, but are not limited to; zoster-varicella virus (chickenpox, zoster, chicken pox; herpes); Bpstein-Barr virus (infectious monocleosis; glandular fever and Burkittis lymphoma); HBVG; iraunodefiLS human science virus (Z-HV) and hepatitis virus.

Os compostos e as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizados na produção de medicamentos e no tratamento antivírus de seres humanos e outros animais, por administração de acordo com processos convencionais, tais como um ingrediente activo em composições farmacêuticas,,The compounds and compositions according to the present invention can be used in the production of medicaments and in the anti-virus treatment of humans and other animals, by administration according to conventional procedures, such as an active ingredient in pharmaceutical compositions ,,

Os compostos conforme a invenção podem ser fornecidos çomo formulações farmaceuticamente aceitáveis e/ou prodrogas, que incluem, mas não se limitam a, ésteres, em especial ésteres do ácido carboxílico (de preferência entre 1 e 20 átomos de carbono), tais com,o prodrogas de 5’-acetilo e 2’, 3 ’, 5 ’-triacetilo (por exemplo os compostos 42a, 52b, 42 e 52a) e os seus sais farmacêuticos tais como sais de tiolato, citrato e acetato.The compounds according to the invention can be supplied as pharmaceutically acceptable formulations and / or prodrugs, which include, but are not limited to, esters, especially esters of carboxylic acid (preferably between 1 and 20 carbon atoms), such as, 5'-acetyl and 2 ', 3', 5 '-triacetyl prodrugs (for example compounds 42a, 52b, 42 and 52a) and their pharmaceutical salts such as thiolate, citrate and acetate salts.

Ae composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou por via oral ou parentérica e podem tomai' a forma de comprimidos, pastilhas com a forma de losangos, grânulos, cápsulas, pílulas, ampolas ou supositórios₀ Elas podem, também ter a forma de unguentos, géis, pastas, cremes, sprays, loções, suspensões, soluções e emulsões do ingrediente activo em diluente aquosos e não-aquosos, xaropes, granulados ou pós. Além de um composto de acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas podem conter ta a bém outros compostos farmaceuticamente activos ou uma pluralidade de compostos de acordo com a invenção.The pharmaceutical compositions can be administered topically, orally or parenterally and can take the form of tablets, lozenges in the form of lozenges, granules, capsules, pills, ampoules or suppositories ₀ They can also be in the form of ointments, gels, pastes, creams, sprays, lotions, suspensions, solutions and emulsions of the active ingredient in aqueous and non-aqueous diluents, syrups, granules or powders. In addition to a compound according to the present invention, the pharmaceutical compositions may also contain other pharmaceutically active compounds or a plurality of compounds according to the invention.

liais especificamente, um composto de fórmula segun do a presente invenção também referido aqui como o ingredien te activo pode ser administrado para terapia por qualquer via apropriada, incluindo as vias de administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo a transdérmica, a bocal e a sublingual), a via vaginal, a via parental (incluindo a via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradériaica) e a via puj-, monar. Será também apreciado que a via preferida irá variar com a situação e a idade do paciente e com a natureza da infecção.Specifically, a compound of the formula according to the present invention also referred to herein as the active ingredient can be administered for therapy by any appropriate route, including oral, rectal, nasal, topical (including transdermal, mouthpiece and the sublingual), the vaginal route, the parental route (including the subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal route) and the puj-, monar route. It will also be appreciated that the preferred route will vary with the patient's situation and age and the nature of the infection.

Em geral, uma dose apropriada para cada uma das in fecções virais acima citadas, por exemplo, infecções OMV, EBV e Â-3H7G· está compreendida entre cerca de 0,1 e cerca, de 250 mg' por quilograma de peso corporal por dia e, com maior preferência, compreendida no intervalo entre cerca de 5 e cerca do 20 mg por quilograma de peso corporal por dia* A não ser que seja indicado por outra forma, todos os pesos do ingrediente activo são calculados como o composto são calculados como o composto-base da fórmula de acordo com a presente invenção para seus sais ou ésteres; os pesos seriam aumentados propor cionalmente. A dose pretendida é apresentada, de preferência, como duas, três, quetro, cinco, seis ou mais subdoses adminiss. tradas em intervalos adequados durante o dia. As mencionadas subdoses podem ser administradas sob a forma de doses unitá-In general, an appropriate dose for each of the aforementioned viral infections, for example, OMV, EBV and Â-3H7G infections, is between about 0.1 and about 250 mg 'per kilogram of body weight per day. and, more preferably, in the range of about 5 to about 20 mg per kilogram of body weight per day * Unless otherwise stated, all weights of the active ingredient are calculated as the compound is calculated as the base compound of the formula according to the present invention for its salts or esters; the weights would be increased proportionately. The desired dose is preferably presented as two, three, four, five, six or more sub-doses administered. at appropriate intervals during the day. The mentioned underdoses can be administered in the form of unit doses.

rias, por exemplo contendo entre cerca de 10 mg e cerca de 1000 mg, de preferencie, entre cerca de 20 mg e cerca de 500 mg, e com a máxima preferência entre cerca de 100 e cerca de 400 mg de ingrediente activo por cada unidade da forma de do sagem. Será apreciado que as dosagens apropriadas dos compos tos e das composições da invenção podem depender do tipo e da gravidade da infecção virai e podem variar de paciente pa ra paciente..for example, containing between about 10 mg and about 1000 mg, preferably between about 20 mg and about 500 mg, and most preferably between about 100 and about 400 mg of active ingredient per unit of the form of sagem. It will be appreciated that the appropriate dosages of the compounds and compositions of the invention may depend on the type and severity of the viral infection and may vary from patient to patient.

A determinação da dosagem óptima irá implicar geralmente o cálculo do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos antivírus de acordo com a presente invenção.Determination of the optimal dosage will generally entail calculating the level of therapeutic benefit against any risk or harmful side effects of the antivirus treatments according to the present invention.

Id.ealm.en te, o ingrediente activo deve ser administrado para se conseguir as concentrações máximas de plasma do composto activo compreendido entre cerca de 0,25 e cerca de 100 jui, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 70 /«' com a máxima preferência entre cerca de 1 e cerca de 50/t!'. Isto pode ser conseguido, por exemplo, pela injecçao intravenosa compreendida entre cerca, de 0,1 e cerca de 5% de solução do ingrediente activo, opcionalmente em solução salgada, ou administrada por via oral, por exemplo, como um comprimido, cápsula ou xarope contendo entre cerca de 0,1 e cer de 250 mg por quilograma de ingrediente activo. Podem-se rnan ter níveis de sangue por uma infusão contínua para se obter entre cerca de 0,01 e cerca de 5,0 mg/Kg/hora ou por infusão intermitentes contendo entre cerca de 0,4 e cerca de 15 mg por quilograma de ingrediente activo.Ideally, the active ingredient should be administered to achieve the maximum plasma concentrations of the active compound between about 0.25 and about 100 µm, preferably between about 0.5 and about 70%. '' Most preferably between about 1 and about 50 / t! '. This can be achieved, for example, by intravenous injection comprised between about 0.1 and about 5% solution of the active ingredient, optionally in salted solution, or administered orally, for example, as a tablet, capsule or syrup containing between about 0.1 and about 250 mg per kilogram of active ingredient. Blood levels can be achieved by continuous infusion to obtain between about 0.01 and about 5.0 mg / kg / hour or by intermittent infusion containing between about 0.4 and about 15 mg per kilogram of active ingredient.

Embora seja possível que o ingrediente activo seja administrado sózinho, ó preferível apresentá-lo como uma for mulaçao farmacêutica compreendendo pelo menos um ingrediente activo, conforme definido acima, em conjunto com um ou mais agentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis, para o cita do ingrediente activo, e, opcionamente, outros agentes terapêuticos. Cada agente veicular deve ser aceitável no senti do de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente.While it is possible for the active ingredient to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical formulation comprising at least one active ingredient, as defined above, together with one or more pharmaceutically acceptable carrier agents, for the purpose of the active ingredient, and, optionally, other therapeutic agents. Each vehicle agent must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the patient.

Ás formulações compreendem aquelas composiçSes que são apropriadas para a administração por via oral, rectal, nasal; administração tópica (incluindo a via subcutânea, intravenosa e intradermica) e a administração por via pulmonar, As composições podem ser apresentadas convenientemente sob a forma de dosagem única e podem ser preparadas por quaisquer processos bem conhecidos na técnica de fármácia. Os referidos processos incluem a fase operacional de fazer assooiar o ingrediente activo com o agente veicular, o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, preparam-se as for mulações associando, de modo uniforme e íntimo, o ingrediente activo com os agentes veiculares líquidos ou agentes veicula res sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto.The formulations comprise those compositions which are suitable for oral, rectal, nasal administration; topical administration (including subcutaneous, intravenous and intradermal) and pulmonary administration. The compositions can be conveniently presented in a single dosage form and can be prepared by any processes well known in the pharmaceutical art. Said processes include the operational phase of associating the active ingredient with the carrier, which constitutes one or more accessory ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and intimately associating the active ingredient with the liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

As formulações da presente invenção, adequadas para a administração oral, podem estar presentes como unidades separadas, tais como cápsulas, pastilhas ou comprimidos, con tendo cada forma uma quantidade pré-determinada de ingredien te activos como pó ou granulado; como solução ou suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso; como uma emulsão líquida óleo-em-água ou emulsão líquida de água-em-óleo· 0 ingrediente activo pode também estar presente como massa, electuário ou pasta.The formulations of the present invention, suitable for oral administration, can be present as separate units, such as capsules, lozenges or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredients such as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; as a liquid oil-in-water emulsion or liquid water-in-oil emulsion · The active ingredient may also be present as a mass, electuary or paste.

Pode-se preparar um comprimido por meio de compressão ou moldação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Pode-se preparar os comprimidos por compressão,A tablet can be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Tablets can be prepared by compression,

r -í }'/ s-l _α t'/ $ _Λ(I numa máquina apropriada, do ingrediente activo sob uma forma livremente fluída, tal como pá ou grânulos, opcionalmente mis, turado com um agente ligante (por exemplo, povidone, gelatina, celulose de hidroxipropilémetilo), um agente lubrificante, um diluente inerte, um preservativo, um agente de desintegração (por exemplo, glicolato de amido de sódio, povidone reticulado, carboximetilcelulose de sódio reticulada), um agente tensioactivo ou um agente dispersante. Pode-se produzir comprimidos por moldação, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos ou marcados, e podem ser formulados de maneira a obter-se uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles utilizado, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para se obter o desejado perfil de libertação. Se assim se desejar, os comprimidos podem ser dotados com um revestimento entérico, para se obter uma libertação em partes do intestino, em vez de no estômago.r -í} '/ sl _α t' / $ _Λ (I in a suitable machine, the active ingredient in a freely flowing form, such as shovel or granules, optionally mixed with a binding agent (eg povidone, gelatin, hydroxypropylemethyl cellulose), a lubricating agent, an inert diluent, a preservative, a disintegrating agent (eg, sodium starch glycolate, cross-linked povidone, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), a surfactant or a dispersing agent. produce tablets by molding, in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.Optionally, the tablets can be coated or marked, and can be formulated so as to obtain a slow or controlled release of the ingredient active in them used, for example hydroxypropylmethylcellulose in variable proportions to obtain the desired release profile. If so desired, the tablets can be endowed with an enteric coating, to achieve a release in parts of the intestine instead of the stomach.

As formulações apropriadas para administração tópi ca na boca inclusivé pastilhas em losangos compreendendo o ingrediente activo na base de um sabor, geralmente sacarose acácia ou goma de tragacante; pastilhas compreendendo o ingrjs diente activo numa base inerte, como por exemplo gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e elixires para a boca, com preendendo o ingrediente activo num agente veicular líquido.Formulations suitable for topical administration in the mouth including lozenge lozenges comprising the active ingredient on the basis of a flavor, usually acacia sucrose or tragacanth gum; lozenges comprising the active ingredient on an inert base, for example gelatin and glycerin, or sucrose and acacia; and mouthwashes, comprising the active ingredient in a liquid carrier.

As composições farmacêuticas para administração tó pica de acordo com a presente invenção podem ser formuladas como unguento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Oomo alternativa, uma formulação pode compreender um penso ou emplastro, tal como uma ligadura ou adesivo impregnado com ingredientes activos e, conforme se desejar, um ou mais excipientes ou diluentes.The pharmaceutical compositions for topical administration according to the present invention can be formulated as an ointment, cream, suspension, lotion, powder, solution, paste, gel, spray, aerosol or oil. As an alternative, a formulation can comprise a dressing or plaster, such as a bandage or adhesive impregnated with active ingredients and, as desired, one or more excipients or diluents.

^r w ^r w

Para infecções dos olhos ou outros tecidos exterio res, por exemplo boca e pele, as formulações são, de preferência, aplicadas com um unguento tópico ou creme contendo o ingrediente activo numa quantidade de, por exemplo, cerca de 0,075 a cerca de 20$ peso/peso, preferencialaente entre cerca de 0,2 e cerca de 25$ peso/peso, e, com a máxima preferência, entre cerca de 0,5 e cerca de 10$ peso/peso. Quando formulado num unguento, o ingrediente activo pode ser utilizado, ou cota uma base de parafina ou com um unguento miscível em água, Gomo alternativa, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.For infections of the eyes or other external tissues, for example mouth and skin, the formulations are preferably applied with a topical ointment or cream containing the active ingredient in an amount, for example, from about 0.075 to about 20% by weight / weight, preferably between about 0.2 and about 25% weight / weight, and most preferably between about 0.5 and about 10% weight / weight. When formulated in an ointment, the active ingredient can be used, either with a paraffin base or with a water miscible ointment. Alternatively, the active ingredients can be formulated in a cream with an oil-in-water cream base.

Se assim se desejar, a fase a,quosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30$ peso/ /peso de um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool tendo dois ou vários grupos hidroxilo, tais como propilenoglicol, butano-l^-diol, manitol, sorbitol, glicerol e álcool de polieti·· leno e suas misturas. As formulações para administração tópica podem inluir, vaxxtajosamente, um composto que promove a absorpção ou a penetração do ingrediente activo através da p£ le ou de outras áreas afectadas. Exemplos duma penetração dér mica desbe tipo com a ajuda de agentes auxiliares juntamente oom um emulsionante lipofílico, que actua como um estabiliza dor. Prefere-se, também, incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s), com ou sem o(s) estabilizador (es) perfaz(em) a assim chamada cera emulsionantej e a cera em conjunto com o óleo e/ou a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsionante, o qual forma a fase oleosa dispersa das composições sob a forma de creme.If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, at least about 30% by weight of a polyhydric alcohol, i.e., an alcohol having two or more hydroxyl groups, such as such as propylene glycol, butane-1-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene alcohol and mixtures thereof. Formulations for topical administration may advantageously include a compound that promotes the absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other affected areas. Examples of a dermal penetration of the type with the help of auxiliary agents together with a lipophilic emulsifier, which acts as a stabilizer. It is also preferred to include both an oil and a fat. Together, the emulsifier (s), with or without the stabilizer (s) make up the so-called emulsifying wax and the wax together with the oil and / or the fat form the so-called base emulsifying ointment, which forms the dispersed oily phase of the compositions in the form of a cream.

Os emulsionantes e os estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação de acordo com a presente invenção compreendem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo eEmulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the formulation according to the present invention comprise Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and

-^30 M !'/ ;y /< $ ff s$ ' I LI sulfato de lauril ds sódio.- ^ 30 M! '/; Y / <$ ff s $' I LI sodium lauryl sulfate.

k escolha dos óleos ou gorduras apropriados para a formulação baseia-se na obtenção das desejadas propriedades luéticas, visto ser provável que seja muito baixa a solubilidade do composto activo na maior parte dos óleos a serem. uti| zados em formulações de emulsões farmacêuticas.k The choice of suitable oils or fats for the formulation is based on obtaining the desired lubricant properties, since it is likely that the solubility of the active compound in most oils to be used is very low. uti | used in pharmaceutical emulsion formulations.

Assim, 0 creme deve ser, de preferência, un creme não gorduroso, ura produto que não provoque manchas e que seja levável, cora uma resistência adequada a fim de se evitar 0 corrimento para fora de tubos ou outros recipientes. Pode-se utilizar ésteres de alquilo dibásicos ou monobásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como di-iso-adipato, esteara to de iso-acetilo, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de côco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, pales mitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada, conhecida como GAP de crodamoílo, sendo preferidos os três últimos ésteres. Os referidos ésteres podem ser utilizados sósinhos ou em combinação, dependendo das propriedades exigi das. Gomo alternativa, pode-se utilizar lípidos com elevado ponto de fusão, tais como parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.Thus, the cream should preferably be a non-greasy cream, a product that does not cause stains and that is liftable, with an adequate resistance in order to avoid the discharge out of tubes or other containers. Dibasic or monobasic alkyl esters, straight or branched chain, such as diisopropylate, isoacetyl stearate, coconut fatty acid propylene glycol diester, isopropyl myristate, decyl oleate, pallets can be used isopropyl mitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate or a mixture of branched chain esters, known as crodamoyl GAP, with the last three esters being preferred. Said esters can be used alone or in combination, depending on the required properties. Alternatively, lipids with a high melting point can be used, such as soft white paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils.

Composições apropriadas para administração tópica nos olhos compreendem gotas oftalmológicas, em que 0 ingrediente activo está dissolvido ou suspenso num agente veicular adequado, em especial um dissolvente aquoso para 0 ingredien te activo. 0 ingrediente activo está, de preferência, presente na referida composição numa concentração compreendida no intervalo entre cerca de 0,5 e cerca de 20%, vantajosamente entre cerca de 0,5 e cerca de 10%, em especial cerca de 1,5% peso/peso.Compositions suitable for topical administration to the eye comprise eye drops, in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent for the active ingredient. The active ingredient is preferably present in said composition in a concentration ranging from about 0.5 to about 20%, advantageously between about 0.5 and about 10%, in particular about 1.5% weight / weight.

«Μ«Μ

As composições para administração rectal podem estar presentes como supositórios con una base adequada compre endendo, por exemplo, manteiga de cacau ou de salicilato.Compositions for rectal administration may be present as suppositories with a suitable base comprising, for example, cocoa butter or salicylate.

As composições apropriadas para administração por via vaginal podem, estar presentes como supositórios vaginais tampões, cremes, góis, pastas, espumas ou sprays, contendo além do ingrediente activo, aqueles agentes veiculares já co nhecídos na técnica sendo os adequados.Compositions suitable for vaginal administration may be present as vaginal suppositories, buffers, creams, gels, pastes, foams or sprays, containing in addition to the active ingredient, those carrier agents already known in the art, being suitable.

As composições adequadas para a dministração por via nasal, em que o agente veicular é um· sólido, compreendem um pó grosseiro, tendo um tamanho de partículas compreendido por exemplo, no intervalo entre cerca, de 20 e cerca de 500 microns, o qual é administrado da mesma maneira que se tomava rapé, ou seja, por inalação rápida pela passagem nasal, a partir de um recipiente com o pó e que é seguro perto do nariz. As composições apropriadas em que o agente veicular é um líquido para administração como, por exemplo, um ”spray”, nasal ou gotas nasais, inclusive soluções aquosas ou oleosas do in· grediente activo.Compositions suitable for nasal administration, in which the carrier is a solid, comprise a coarse powder, having a particle size comprised, for example, in the range of about 20 to about 500 microns, which is administered in the same way that snuff was taken, that is, by rapid inhalation through the nasal passage, from a container with the powder and that is safe near the nose. The appropriate compositions in which the carrier is a liquid for administration, such as a spray, nasal or nasal drops, including aqueous or oily solutions of the active ingredient.

As composições adequadas para a dministração por via parentérioa compreendem soluções estéreis, isotónicas, attuo sas e não-aquosas, para injecções, que podem conter agentes anti-oxidantes, tampões, compostos bacteriostatos e solutos que tornam a composição isotónica com o sangue do receptor respectivoj e suspensões estéreis, aquosas ou não-aquosas, que podem compreender agentes para a suspensão e agentes espessantes, e lipossom&s ou outros sistemas em micropartículas que são concebidos para adequar o composto aos componentes d,ç sangue ou a um ou mais órgãos. As composições podem estar pr sentes numa único, dosagem ou em recipientes selados de vária^ dosagens, por exemplo ampolas ou pequenos frascos, e podem ser armazenados em estado seco congelados (lioíilisados, exi32,Compositions suitable for parenteral administration comprise sterile, isotonic, attachable and non-aqueous solutions for injections, which may contain anti-oxidizing agents, buffers, bacteriostatic compounds and solutes that make the composition isotonic with the blood of the respective recipient. and sterile suspensions, aqueous or non-aqueous, which may comprise agents for the suspension and thickening agents, and lipossom & s or other microparticle systems that are designed to suit the compound to the blood components or to one or more organs. The compositions can be present in a single, dosage or in sealed containers of various strengths, for example ampoules or small bottles, and can be stored in a frozen dry state (lyophilisates,

Ã βÃ β

gindo sóaente a adição dum agente veicular líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utipara zuaqeea partir dos lização. Pode-se preparar soluções e suspensões ções e suspensões para injecção extemporâneas, pés estéreis, grânulos ou comprimidos do tipo anteriormente mencionado.only involving the addition of a sterile liquid carrier, for example water for injections, just before using the water from the liquids. Extemporaneous injection solutions and suspensions, suspensions, sterile feet, granules or tablets of the type mentioned above can be prepared.

Composições de dosagem dnioa preferidas são aquelas que contêm uma dose diária, ou dosagem única, uma subdosagem diária, conforme já foi acima citado, ou uma fracção apropriada da citada dosagem de um ingrediente activo.Preferred daily dosage compositions are those that contain a daily dose, or single dose, a daily underdose, as mentioned above, or an appropriate fraction of the said dosage of an active ingredient.

Deve-se entender que, além dos ingredientes especial mente citados acima, as composições de acordo com a invenção podem, compreender outros agentes convencionais na técnica, tendo relação com o tipo de composição em questão, por exemplo aqueles adequados para a dministração por via oral podem incluir os referidos agentes suplementares, tais como agente adoçantes, agentes espessantes e agentes apaladantes.It should be understood that, in addition to the ingredients especially mentioned above, the compositions according to the invention may comprise other agents conventional in the art, having regard to the type of composition in question, for example those suitable for oral administration they may include said supplementary agents, such as sweetening agents, thickening agents and flavoring agents.

Os compostos da fórmula de acordo com a presente invenção também podem ser indicados para utilização sob a fo ma de formulações veterinárias, as quais podem -ser preparada; por exemplo, consoante processos que são convencionais na té nica.The compounds of the formula according to the present invention can also be indicated for use in the form of veterinary formulations, which can be prepared; for example, depending on processes that are conventional in the art.

C. “ Processos de sínteseC. “Synthesis processes

A presente invenção compreende também processos de síntese dos benzimidazóis polissubstituídos da presente inven ção. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de benzimidazóis polissubstituídos da seguinte fórmu-The present invention also comprises processes for the synthesis of the polysubstituted benzimidazoles of the present invention. The present invention provides a process for the preparation of polysubstituted benzimidazoles of the following formula

R n; R, s R.R n; R, s R.

(I) s R '4(I) s R '4

R;R;

-ribofuranosilo (composto 45 no texto); R £ ' J '4-ribofuranosyl (compound 45 in the text); R £ 'J' 4

ÍAnp,nrtO+n qO vin +α·ν4-<ΆÍAnp, nrtO + n qO vin + α · ν4- <Ά

Cl s e E,Cl s and E,

B• vl j E,-) — d £ 5 E^ ribofuranosilo (composto 52 no texto)B • vl j E, -) - d £ 5 E ^ ribofuranosyl (compound 52 in the text)

Br; e Rg = /j-DE-, = H; Rr, = EOnS R-, = EQ₀; R„ = H; E_r = 01; e Rg = /J-BBr; and Rg = / j-DE-, = H; Rr, = EOnS R-, = EQ ₀ ; R „= H; E _r = 01; and Rg = / JB

- ,,, ,Ug - ^g, ^f - ^g,- ,,,, Ug - ^ g, ^ f - ^ g,

-ribofuranosilo (composto ol no texto);-ribofuranosyl (compound ol in the text);

Rf = 01; R₂ = H; Rf = 01; R^ = H; Rg = Cl; e Rg = ribofuranosilo (composto 81 no texto);Rf = 01; R ₂ = H; Rf = 01; R ^ = H; Rg = Cl; and Rg = ribofuranosyl (compound 81 in the text);

RR

01; R01; R₄ = H;01; R01; R ₄ = H;

Ί ~ ’ ^2 ~ ’ ‘“'‘Β bofuranosilo (composto 83a no texto), e Rg = 3-D-riΊ ~ ’^ 2 ~’ ‘“ '‘Β bofuranosyl (compound 83a in the text), and Rg = 3-D-ri

R} = Br; Rg = Br; 'Rf H; R^ ~ H; Rg = 01; e Rg =yS>-D~ribofuranosilo (composto 85 no texto);R} = Br; Rg = Br; 'Rf H; R ^ ~ H; Rg = 01; and Rg = yS> -D ~ ribofuranosyl (compound 85 in the text);

Br; R. = 01Br; R. = 01

Rf - H; RgRf - H; Rg

L«s — '.JU- , R r. — íi , Rj3 4 5L «s - '.JU-, R r. - yo, Rj3 4 5

-ribofuranosilo (composto 95 no texto);-ribofuranosyl (compound 95 in the text);

01; e01; and

Rg _ yj-B~Rg _ yj-B ~

R-,R-,

01; Rg01; Rg

Br; R_z Br; R _z

H; Rg tq —“ li j Rg ** ^VJ » ^^3 -ribofuranosilo (composto 99 no texto);H; Rg tq - "li j Rg ** ^VJ » ^^ 3-ribofuranosyl (compound 99 in the text);

Rf = H; Rg = I; Rf = X; R^ = H; Rg = 01; © Rg =β-D-ribofuranosilo (composto 107 no texto);Rf = H; Rg = I; Rf = X; R ^ = H; Rg = 01; © Rg = β-D-ribofuranosyl (compound 107 in the text);

R,-,R, -,

01; R. 301; R. 3

01; R^ n; Rg01; R ^ n; Rg

01; e Rz- = 2»-de soxi-ribofuranosilo (composto 111 no texto)01; and Rz- = 2 »-soxy-ribofuranosyl (compound 111 in the text)

Rf = H; Rg = Cl; Rf = 01; R., = H; R_c Rf = H; Rg = Cl; Rf = 01; R., = H; R _c

Br soxi-ribofuranosilo (composto 112 no texto);Br soxi-ribofuranosyl (compound 112 in the text);

R-,R-,

I; Rg = Cl; R1 ~ ^2 ~ (composto 7 no texto);I; Rg = Cl; R1 ~ ^ 2 ~ (compound 7 in the text);

Cl; R. = H; R_c = Br; _e R_r = fCl; R. = H; R _c = Br; _and R _r = f

Rf = S; R₂ = 01; R₃ = F; R_z Rf = S; R ₂ = 01; R ₃ = F; R _z

H; RH; R

-Cl; e Rg - R (com posto'12c no texto);-Cl; and Rg - R (with rank '12c in the text);

R_r, = 01; e R,R _r , = 01; and R,

Cl; Rg = Cl; R^ = Cl; R^ (composto 13 no texto)Cl; Rg = Cl; R ^ = Cl; R ^ (composed 13 in the text)

El = El = = H; Rg = ROgj R₃ = H; Rg = ROgj R ₃ = H; R^ = H; R^ = 01; = H; R ^ = H; R ^ = 01; e L and L *6 * 6 = H = H (co (co posto 19 rank 19 no texto); in the text); R-i R-i = H; Rg = I; R₃ == H; Rg = I; R ₃ = EOgj R^ = il; R^ = Cl; EOgj R1 = useful; R ^ = Cl; e and *6 * 6 — li - li (co (co posto 26 rank 26 no texto); in the text); p 1 P 1 =01; Rg - H; R₃ == 01; Rg - H; R ₃ = -- Cl; = H; R^ = Cl; - Cl; = H; R ^ = Cl; e í Hey *6 * 6 = H = H (co (co posto 32 rank 32 no texto); in the text); ^E1 ^E 1 = E; R_o = I; R. = £ 0= E; R _o = I; R. = £ 0 I; R^ = H; R^ = Cl; e I; R ^ = H; R ^ = Cl; and ^β6 ^β 6 = = H (com- H (com-

posto 41 no texto);41 in the text);

R, = Cl; R_n = H; R₃ = CF.; R, = H; R_c R, = Cl; R _n = H; R ₃ = CF .; R, = H; R _c

01; e Rg = H (composto 41c no texto);01; and Rg = H (compound 41c in the text);

R. = E; Rn = Cl; R. = Cl; R ,, _ T-T· P , - XI, Xípj ^ll ^λ2 “ ^J'^L3 -ribofuranosilo (composto 44 no texto).R. = E; Rn = Cl; R. = Cl; R ,, _ TT · P, - XI, Xípj ^l l ^λ 2 “ ^J ' ^L 3 -ribofuranosyl (compound 44 in the text).

EHg; e Rg — —DH; R^ = SGHgCgH^; e RgEHg; and Rg - —DH; R ^ = SGHgCgH ^; and Rg

Rf = K; Rg = Cl; R₃ - 01; R^ =^-D-ribofuranosilo (composto 54 no texto)Rf = K; Rg = Cl; R ₃ - 01; R ^ = ^ - D-ribofuranosyl (compound 54 in the text)

Rf = H; R₂ = Br; R₃ = Br; R^ = H; R^ = 01; e Rg =/>-!)-ribofuranosilo (composto 57 no texto);Rf = H; R ₂ = Br; R ₃ = Br; R ^ = H; R ^ = 01; and Rg = /> -!) - ribofuranosyl (compound 57 in the text);

Rf = H; R₂ = F; R₃ = F; R₄ = H; R^ = Cl; e Rg =^-D-ribofuranosilo (composto 65 no texto');Rf = H; R ₂ = F; R ₃ = F; R ₄ = H; R ^ = Cl; and Rg = ^ - D-ribofuranosyl (compound 65 in the text ');

Rf = H; Rg = 01; R₃ = F; R^ = H; R^ = 01; e Rg -β -B-ri bofuranosilo (composto 65a no texto);Rf = H; Rg = 01; R ₃ = F; R ^ = H; R ^ = 01; and Rg -β -B-ri bofuranosyl (compound 65a in the text);

Rf - H; Rg = H; R₃ = 01; = H; R^ = 01; e Rg =β -B-ri bofuranosilo (composto 67 no texto);Rf - H; Rg = H; R ₃ = 01; = H; R ^ = 01; and Rg = β -B-ri bofuranosyl (compound 67 in the text);

R-] = 01; RgR-] = 01; Rg

H; R^H; R ^

01;01;

H; Rp.H; Rp.

-ribofuranosilo (composto 8lb no texto)-ribofuranosyl (8lb compound in the text)

01; Rg01; Rg

H; R₃ H; R ₃

CRCR

-ribofuranosilo (composto 8lc no texto)-ribofuranosyl (compound 8lc in the text)

R^ = Π; Rg = Br; R^ H; R^ = R furanosilo (composto 87 no texto);R ^ = Π; Rg = Br; R ^ H; R ^ = R furanosyl (compound 87 in the text);

H; Rg = H; R^ = Br; R^H; Rg = H; R ^ = Br; R ^

^0I3’ e R₆ ^0I 3 'and R ₆

H; Rg = 01; e Rg = /8 -B01; e Rg = yí -B-riboH; Rg = 01; and Rg = / 8 -B01; and Rg = yi -B-ribo

U ^- ’ 2 — ’ bofuranosilo (composto 90 no texto)U ^- '2 -' bofuranosyl (compound 90 in the text)

H; RgH; Rg

Cl; e RgCl; and Rg

-B-ri-B-laughs

R₁ = 01; RgR ₁ = 01; Rg

01; e Rg =^> -D-ríbofuranosilo (composto 92 no texto);01; and Rg = ^> -D-ribofuranosyl (compound 92 in the text);

R₁ = Br; Rg = Br; Rg = Br; R₄=H; Rg = 01; e Rg =/ -B-ri bouranosilo (composto 103 no texto);R ₁ = Br; Rg = Br; Rg = Br; R ₄ = H; Rg = 01; and Rg = / -B-ri bouranosyl (compound 103 in the text);

01; R-, = 01; B, = Η; R_K»3 ? 4 5 501; R-, = 01; B, = Η; R _K »3? 4 5 5

R^ = H; Rg = 01; Rg = 01; R₄ R ^ = H; Rg = 01; Rg = 01; R ₄

2*-do soxi- -B-ribcfuranosilo (composto 113 no texto) j = H; Rg = 01; Rg = 01; R^2 * -soxyl-B-ribcfuranosyl (compound 113 in the text) j = H; Rg = 01; Rg = 01; R ^

H; R_c =/-D-rib o furanosilo (composto 134 no texto);H; R _c = / - D-rib furanosyl (compound 134 in the text);

Rn = 01; R_n = 01; R, = 01; R_á Rn = 01; R _n = 01; R, = 01; R _á

01; Rg = 01; e Rg ^At2 ~ ^vu*’ ^3 -dihicIroxi-2-propoxi)metil (composto 155 no texto) (1,301; Rg = 01; and Rg ^At 2 ~ ^vu * '^ 3-dihicIroxy-2-propoxy) methyl (compound 155 in the text) (1.3

Rf = 01;' R₂ Rf = 01; ' R ₂

01; R01; R, 401; R01; R, 4

01; Rg = NHg; e Rg ^:(l,3-dihidroxi-2-propoxi)metilo (composto 156 no texto)01; Rg = NHg; and Rg ^: (1,3-dihydroxy-2-propoxy) methyl (compound 156 in the text)

R_ = 01; R„ = 01; R. = 01; R„ = 01; Rg = 01; e RgR_ = 01; R „= 01; R. = 01; R „= 01; Rg = 01; and Rg

2 ’ 3 ” ’ ^AL42 '3 ”' ^AL 4

-hidroxietoximetilo (composto 166 no texto)-hydroxyethoxymethyl (compound 166 in the text)

RnRn

01; Rz01; Rz

01; Rg = 01; R₄ = 01; Rg = OCHg; e Rg “ ^^{3 AU}2 “ ^^{3 AL}3 ⁹ 4 ’01; Rg = 01; R ₄ = 01; Rg = OCHg; and Rg “^ ^{3 AU} 2“ ^ ^{3 AL} 3 ⁹ 4 '

-hidroxietoximetilo (composto 166a no texto),-hydroxyethoxymethyl (compound 166a in the text),

RnRn

01; R_o = 01; R01; R,01; R _o = 01; R01; R,

01; R01; R

Ί - W*, ~ AUgΊ - W *, ~ AUg

-hidroxietoximetilo (composto 167 no texto);-hydroxyethoxymethyl (compound 167 in the text);

TTH_n; e RzTTH _n ; and Rz

01; R₄ = H;01; R ₄ = H;

2’2'

01; e R<01; and R <

R.f “ Rj R₂ _ 01; Rg — WA , Al_₄ — AA, ALg -acetil-^-B-ribofuranosilo (composto 42a no texto)Rf “Rj R ₂ _ 01; Rg - WA, Al_ ₄ - AA, ALg -acetyl - ^ - B-ribofuranosyl (compound 42a in the text)

5-0-5-0-

H; Rg = Br; e RgH; Rg = Br; and Rg

R~l “* η, R₂ 5 xug — , **^5 — ?R ~ l “* η, R ₂ 5 xug -, ** ^ 5 -?

-acetil- -Ώ-ribofuranosilo (composto 52b no texto)-acetyl- -Ώ-ribofuranosyl (compound 52b in the text)

R_n = 01· oR _n = 01 · o

01: e R, ‘l ~~ ^2 ~ ^WJ ^{} Χί-}3 ~ ^K4 ~~ ^5 ~ θ“ 5 ® Rg ~ 2,3 j 5'01: and R, 'l ~~ ^ 2 ~ ^WJ ^{} Χί-} 3 ~ ^K 4 ~~ ^ 5 ~ θ “5 ® Rg ~ 2.3 j 5'

-tri-O-acetil- -B-ribofurãnosilo (composto 42 no texto);-tri-O-acetyl- -B-ribofurannosyl (compound 42 in the text);

= H; R₂ = Cl; Rg= H; R ₂ = Cl; Rg

Cl; R_z = H; R^- = Br; e R,Cl; R _z = H; R ^ - = Br; and R,

l.^ — Ai, ALg — Azi , C AAg — 2,3,5 tri-O-acetil- -B-ribofuranosilo (composto 52a no texto);1. ^ - Ai, ALg - Azi, C AAg - 2,3,5 tri-O-acetyl-B-ribofuranosyl (compound 52a in the text);

que compreende a operação de faser reagir um composto da seguinte fórmulascomprising the faser operation to react a compound of the following formulas

na qual R^, R^, R^> composto protegido,in which R ^, R ^, R ^> protected compound,

R^ de e Rg são definido fórmula R^X, apre s como acima, sentada abaixo com umR ^ de and Rg are defined as formula R ^ X, shown as above, sitting below with a

J iiCzb qual Rg representa um hidrato de carbono protegido ou uma es trutura semelhante à de um hidrato de carbono, e Σ representa ura grupo principal, e se remover subsequentemente 0 grupo protector da estrutura, a fim de formar o composto desejado.In which Rg represents a protected carbohydrate or a carbohydrate-like structure, and Σ represents a main group, and the protecting group is subsequently removed from the structure in order to form the desired compound.

composto de fórmula RgX está representado por um das fórmulas seguintes·.compound of formula RgX is represented by one of the following formulas ·.

nas quaisin which

X representa um grupo principal, como por exemplo um halogéneo (por exemplo, cloro) ou um grupo alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, acetoxi); eX represents a main group, such as a halogen (for example, chlorine) or an alkanoyloxy group with 1 to 4 carbon atoms (for example, acetoxy); and

R representa um grupo de protecção de hidroxi, por exemplo um grupo acilo, tal como alcanoílo com. 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, acetilo ou aroílo; por exemplo, benzoílo; por exemplo o~nitrobenzoílo e semelhantes).R represents a hydroxy protecting group, for example an acyl group, such as alkanoyl with. 1 to 4 carbon atoms (for example, acetyl or aroyl; for example, benzoyl; for example, nitrobenzoyl and the like).

A reacção do composto de fórmula II com o composto de fórmula RgX pode ser realizada na presença de BSA, TKSQ2I BSTRA e semelhantes, vantajosamente num dissolvente ta.1 como acetonitrilo, dicloroetano e semelhante.The reaction of the compound of formula II with the compound of formula RgX can be carried out in the presence of BSA, TKSQ2I BSTRA and the like, advantageously in a solvent such as acetonitrile, dichloroethane and the like.

A remoção dos grupos de protecção no processo acima de acordo com a invenção pode ser efectuada, por exemplo, por tratamento com amónia metanólica, tri-halogeneto de boro carbonato de sódio, cianeto de potássio e semelhantes.The removal of the protecting groups in the above process according to the invention can be carried out, for example, by treatment with methanolic ammonia, sodium boron carbonate trihalide, potassium cyanide and the like.

Além disso, os compostos de fórmula II podem ser reagidos cora compostos de fórmula:In addition, compounds of formula II can be reacted with compounds of formula:

R’a^X na qual R‘ = aralquilo, para preparar um composto de fórmula geral 1, na qual Rg representa benzilo, em vez de um hidrato de carbono ou de uma estrutura semelhante a um hidrato de carbono; e na qual, por exemplo,R’a ^ X in which R ‘= aralkyl, to prepare a compound of formula 1, in which Rg represents benzyl, instead of a carbohydrate or carbohydrate-like structure; and in which, for example,

R^ significa hidrogénio;R4 means hydrogen;

significa cloro;means chlorine;

R_r significa hidrogénio; e significa RHg ou cloro.R _r means hydrogen; and means RHg or chlorine.

At «2?At «2?

Os compostos de acordo com a presente invenção podem. ser sintetizados de acordo com os processos representativos descritos mais adiante. Sm geral, preparou-se um benzimidazol apropriado e depois condensou-se com o precursor aproprl do para o último grupo Rg, representado pelos esquemas e tabe las das Riguras 1 e 2.The compounds according to the present invention can. be synthesized according to the representative processes described below. In general, an appropriate benzimidazole was prepared and then condensed with the appropriate precursor for the last group Rg, represented by the schemes and tables in Rigures 1 and 2.

Isto proporcionou os mencionados benzimidazóis polissubstituídos , que tinham uma actividade antivírus potencial e eram também processáveis no sentido de subsequentes transformações químicas, para se obter compostos suplementares. Os dissolventes, reagentes e condições de reacção para a preparação de alguns materiais de partida representativos, compostos intermédios e compostos finais estão pormenorizada mente descritos em seguida, A numeração dos compostos nesta secção, e as especificações referem-se ao esquema reaccional e aos números de Tabela dos compostos.This provided the aforementioned polysubstituted benzimidazoles, which had potential antivirus activity and were also processable in the sense of subsequent chemical transformations, to obtain supplementary compounds. The solvents, reagents and reaction conditions for the preparation of some representative starting materials, intermediate compounds and final compounds are described in detail below. The numbering of the compounds in this section, and the specifications refer to the reaction scheme and the numbers of Table of compounds.

SmgliOS. BSFEg.ÍPIOQSSmgliOS. BSFEg.ÍPIOQS

2, 5,6-tricloro-benzim.idazol (5) s2, 5,6-trichloro-benzim.idazole (5) s

Processo A (5)Process A (5)

Aqueceu-se ao refluxo, durante 5 horas, uma solução de 5,6-dicloro-benzimidazol-2-ona (5 g, 2,5 mmoles) em 75 ml de POOly Introduziu-se gás SOI na mistura durante a última meia hora. Removeu-se em vácuo o POGl^ em excesso e decompôs-se o resíduo com BOI (150 ml). Removeu-se o sólido castanho por meio de filtração e lavou-se com HgO (100 ml). Lentamente, o filtrando foi tornado básico com ΪΠΐ^ΟΉβ Após arrefecimento, filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em IZeOB e um material insolúvel foi removido por filtração. Evaporoul· -se o filtrado sob pressão reduzida, até à secagem. Âplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica (marca ICiesel Gel, malha 70-230) e eluiu-se com OHgOlg. Oombinaram-se as fracções que continham o produto (5) e evaporou-se até à secagem Rendimentos 1,36 g (25,0%).A solution of 5,6-dichloro-benzimidazole-2-one (5 g, 2.5 mmol) in 75 ml of POOly was heated to reflux for 5 hours. SOI gas was introduced into the mixture during the last half hour. . Excess POGl ^ was removed in vacuo and the residue was decomposed with OX (150 ml). The brown solid was removed by filtration and washed with HgO (100 ml). Slowly, the filtrate was made basic with ΪΠΐ ^ ΟΉβ After cooling, the precipitate was filtered, dissolved in IZeOB and an insoluble material was removed by filtration. The filtrate is evaporated under reduced pressure, until drying. The residue was applied to a column of silica gel (ICiesel Gel brand, 70-230 mesh) and eluted with OHgOlg. The fractions containing the product (5) were combined and evaporated to dryness Yields 1.36 g (25.0%).

Processo 3 (5)Process 3 (5)

Uma solução aquosa saturada, de CuClg (15 ml) foi diluída com 25 ml de água. Dissolveu-se nitrito de sódio (1,035 g, 5 mmoles) no seio de 5 ml de água e adicionou-se lentamente à solução de OuOlg. Decorridos 2 minutos, adicion -se lentamente 2-amino-5,6-dieloro-benzimidazol (4) (0,935 g 5 mmoles), em pequenas porções. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 1 hora, .Adicionou-se uma solução de OuOlg em excesso e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 1 hora. Em seguida extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (3 >< 50 ml) e lavou-se a camada orgânica co uma solução salina, secou-se com KgSO^, concentrou—se e sepa rou-se numa coluna de sílica que utiliza 2% de MeOn/CHCl^, para proporcionar 545 mg (49,5%) de 2,5,6-tricloro-benzimida sol (5). As análises 1HUPCR, TLO e MS foram idênticas para 0 mesmo composto obtido pelo processo A.A saturated aqueous solution of CuClg (15 ml) was diluted with 25 ml of water. Sodium nitrite (1.035 g, 5 mmoles) was dissolved in 5 ml of water and added slowly to the OuOlg solution. After 2 minutes, 2-amino-5,6-dieloro-benzimidazole (4) (0.935 g 5 mmoles) is added slowly in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. An excess of OlGl solution was added and the mixture was heated on a steam bath for 1 hour. Then the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3> <50 ml) and the organic layer was washed with a saline solution, dried with KgSO4, concentrated and separated on a silica column. using 2% MeOn / CHCl3, to provide 545 mg (49.5%) of 2,5,6-trichloro-benzimide sol (5). The 1HUPCR, TLO and MS analyzes were identical for the same compound obtained by process A.

Processo 0 (5)Process 0 (5)

Preparou-se 5,6-dicloro-benzimidazol-2-tiona (3) de acordo com 0 processo de Van Allen e Deacon, conforme está descrito por Van Allen, Y.A. et al., em Org. Syn₀ IV: 569. Adicionou-se dissulfureto de carbono (84,5 ml, 107,0 g,5,6-dichloro-benzimidazole-2-thione (3) was prepared according to the Van Allen and Deacon process, as described by Van Allen, YA et al., In Org. Syn ₀ IV: 569. Added carbon disulfide (84.5 ml, 107.0 g,

1,4 K) a uma solução de EDH (92,4 g, com 85% de pureza, 78,5 g, 1,4 h) em EtOH (1,5 litros) e agitou-se sem aquecimento a resultante solução amarela, até que se obteve um precipitado branco. Para se obter 0 produto num bom rendimento, deve-se preparar in situ, etilxantato de potássio. Em seguida adicionou-se 4,5-dicloro-l,2-fenileno-diamina (201,8 g, 1,14 n) e1.4 K) to a solution of EDH (92.4 g, 85% pure, 78.5 g, 1.4 h) in EtOH (1.5 liters) and the resulting yellow solution was stirred without heating , until a white precipitate was obtained. In order to obtain the product in a good yield, potassium ethylxanthate must be prepared in situ. Then 4,5-dichloro-1,2-phenylene-diamine (201.8 g, 1.14 n) was added and

dissolvida em SSOH absoluto (3 litros) e aqueceu-se a misturo, reaocional sôb' refluxo, durante 24 horas. Depois do arrefecimento ate à temperatura ambiente, removeu-se o dissolven te (precauçãoί’mau cheiro) sob a pressão reduzida, e o resíduç é dissolvido em H₂0 (3,0 litros). Ajustou-se o valor do pn d. solução para 2 oom AcOH, para precipitar o produto. Sornou-se o referido sólido por filtração, lavou-se com H₉0 e secodissolved in absolute SSOH (3 liters) and the mixture was heated under reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed (caution with a bad smell) under reduced pressure, and the residue was dissolved in H ₂ 0 (3.0 liters). The pn d value was adjusted. 2 OOM AcOH solution to precipitate the product. The solid was filtered off, washed with H ₉ 0 and dried.

Cb»Cb »

-se o citado sólido sob pressão reduzida à temperatura de 60 durante 48 horas, para se obter 23o,4 g ($4,6$) de 5,6-diclo·ro-benzimidazúl-2-tiona (3), ponto de fusão 328-33O°C. Satabót está comercialmente disponível na Maybridge Chemical Coapany Itd. 0 ponto de fusão está indicado como sendo superior a 32O°C.said solid under reduced pressure at a temperature of 60 ° C for 48 hours, to obtain 23,4,4 g ($ 4,6%) of 5,6-diclo · ro-benzimidazúl-2-thione (3), melting point 328-33 ° C. Satabót is commercially available from Maybridge Chemical Coapany Itd. The melting point is indicated to be greater than 320 ° C.

‘-'ί rp-r.‘-'Ί rp-r.

IiCíRf = 0,62 (ClíClf-HeOH, 10:1; SiOg).IIICl = 0.62 (ClClCl-HeOH, 10: 1; SiOg).

Rum balão de ensaio de fundo redondo e com três tu bos de acesso, com a capacidade de cinco litros, equipado ccm um dispositivo de agitação montado na parte superior e um ccn densador de refluxo adicionou-se HgO (1500 ml) e peroarbona to de sódio, que é comercializado pela firma Pluka Corporation (209,3 â‘, 1,2ΐ.ί, pureza de 90$). Para uma referência, orientadora consultar Ando, 2. et al., em Chem. letters 665-666 (1986). Depois de se obter uma solução, adicionou-se 5,6-dicloro-benzimidazol-2-tiona (3) (131,5 g, 0,6 K) em várias por ções. (Precauçãos reacção exotérmica com formação de espuma) Depois de se agitar durante a noite, sem aquecimento, adicio naram-se 21 g euplementares de percarbonato de sódio e aqueceu-se a mistura sob refluxo até se obter uma, solução límpida. A solução muito quente foi tratada com carvão, filtrada através de celite, e a seguir arrefecida até à temperatura de 25°C num banho de gelo. Com 0 arrefecimento adicionou-se HG1 concentrado, muito cuidadosamente, até que se obteve um pH de 1. 0 produto precipitou-se como um sólido cristalino branco. Após a armazenagem na temperatura de 5°0 durante 24 horas, colheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com KgO (500 ml) fria, depois secou-se a 80°0 sob pressão reduzida, durante 20 horas, para se obter 135,0 g (84%) de ácidoA round-bottomed test tube with three access tubes, with a capacity of five liters, equipped with a top-mounted stirring device and a reflux condenser, HgO (1500 ml) and peroarbonate were added. sodium, which is marketed by the Pluka Corporation (209.3 â ', 1.2ΐ.ί, 90 $ purity). For a reference, an adviser should consult Ando, 2. et al., In Chem. letters 665-666 (1986). After obtaining a solution, 5,6-dichloro-benzimidazole-2-thione (3) (131.5 g, 0.6 K) was added in several portions. (Precautions foaming exothermic reaction) After stirring overnight, without heating, 21 g of additional sodium percarbonate were added and the mixture was heated under reflux until a clear solution was obtained. The very hot solution was treated with charcoal, filtered through celite, and then cooled to 25 ° C in an ice bath. With cooling, concentrated HG1 was added very carefully until a pH of 1. was obtained. The product precipitated as a white crystalline solid. After storage at 5 ° C for 24 hours, the precipitate was collected by filtration, washed with cold KgO (500 ml), then dried at 80 ° C under reduced pressure for 20 hours to obtain 135.0 g (84%) of acid

5,6-dicloro-benzimidazol-2-sulfónico (9). Bonto de fusão; 353-354°O (ef.) TDOsRf - 0,27 (OHCly-MeOH, 4:1, Si0₂).5,6-dichloro-benzimidazole-2-sulfonic (9). Fusion point; 353-354 ° O (ef.) TDOsRf - 0.27 (OHCly-MeOH, 4: 1, SiO ₂ ).

Seguiu-se um processo modificado de Balli e um pr£ cesso de líersting, descritos em Balli, H. et al., Justis Liebigs Am, Ohern. m;647 (1961). Um balão de ensaio com fundo redondo e três tubos, para um litro, foi equipado com um dis positivo agitador na parte superior e um condensador de refl xo ligado a um purificador de gás. Ao balão de ensaio adicio naram-se, sucessivamente, oxicloreto de fósforo (80 ml), pen tacloreto de fósforo (104,0 g, 0,5 M) e ácido 5,6-dicloro-benzimidazol-2-sulfónico (9) (66,8 g, 0,25 11). A mistura re. sultante foi aquecida cuidadosamente até ocorrer uma reacção exotérmica, Retirou-se a fonte de calor. Quando a reacção abrandou, aqueceu-se a mistura cuidadosamente até ao refluxo Depois de terminada todo 0 desenvolvimento do gás (5 horas), protegeu-se a mistura contra a humidade e deixou-se arrefecer até à temperatura de 25 0. A pasta líquida, espessa, res tante foi adicionada cuidadosamente a EgO fria (2,5 litros) contendo algum gelo. Adicionou-se gelo conforme ia sendo necessário. Deixou-se repousar a mistura aquosa durante 18 horas nu temperatura de 5°C enquanto 0 produto se precipitava. Ajustou-se 0 pH da mistura até um pH de 8 com O^OIi concentr do, em seguida acidificou-se para obter um pH de 3 com. AcOE glacial. Retomou-se 0 sólido por filtração, lavou-se com EgO depois secou-se no filtro. Dissolveu-se 0 material em SER, tratou-se com carvão vegetal, a seguir filtrou-se através de celite. Removeu-se 0 dissolvente sob pressão reduzida. R resíduo sólido foi seco a 60°0 sob pressão reduzida durante 18This was followed by a modified Balli process and a liersting process, described in Balli, H. et al., Justis Liebigs Am, Ohern. m; 647 (1961). A test flask with a round bottom and three tubes, for one liter, was equipped with a stirrer device at the top and a reflector condenser connected to a gas purifier. To the test flask, phosphorus oxychloride (80 ml), phosphorus tachloride (104.0 g, 0.5 M) and 5,6-dichloro-benzimidazole-2-sulfonic acid (9) were successively added (9) (66.8 g, 0.25 11). The mixture re. The result was heated carefully until an exothermic reaction occurred. The heat source was removed. When the reaction subsided, the mixture was carefully heated to reflux After all gas development was complete (5 hours), the mixture was protected from moisture and allowed to cool to 25 ° C. , thick, rest was added carefully to cold EgO (2.5 liters) containing some ice. Ice was added as needed. The aqueous mixture was left to stand for 18 hours at a temperature of 5 ° C while the product precipitated. The pH of the mixture was adjusted to a pH of 8 with concentrated O2 O1, then acidified to a pH of 3 with. Glacial AcOE. The solid was taken up by filtration, washed with EgO then dried on the filter. The material was dissolved in SER, treated with charcoal, then filtered through celite. The solvent was removed under reduced pressure. The solid residue was dried at 60 ° C under reduced pressure for 18

horas, para se obter 39,9 g (72%) cie 2,5,6-tricloro-benzimidazol (5). Pqnto de fusão: 212—2I4°0 (ef,, depois solidifica, -se). Consultar Eawashima, S. et al., ”Iucleic Acid Chemistr: Iniproved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniqués' eds. Townsend, L.B. et al,, Wiley Interscience New York, MY, Parte IV, página 96 (1991). TLCsRf = P,89 (EtOAc; SiOg). Recristalização em benzeno-hexano eleva o ponto de fusão para 223-224°0.hours to obtain 39.9 g (72%) of 2,5,6-trichloro-benzimidazole (5). Melting point: 212—2I4 ° 0 (ef, then solidifies). See Eawashima, S. et al., ”Iucleic Acid Chemistr: Iniproved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniqués' eds. Townsend, L.B. et al ,, Wiley Interscience New York, MY, Part IV, page 96 (1991). TLCsRf = P, 89 (EtOAc; SiOg). Recrystallization from benzene-hexane raises the melting point to 223-224 ° 0.

2-amino-5,6-diclorobenzimidazol (4)2-amino-5,6-dichlorobenzimidazole (4)

Seguiu-se um processo modificado do processo descrito por Leonard, N.d. et al., J, Am. Ohem. Soe. 69:2459 (1947). Adicionou-se brometo de cianogeno (136,6 g, 1,3 II,This was followed by a modified process from the process described by Leonard, N.d. et al., J, Am. Ohem. Soe. 69: 2459 (1947). Cyanogen bromide (136.6 g, 1.3 II,

260 ml de uma solução 5 M em CHgCI) a uma solução de íleOH (250 ml) em HgO (1500 ml). Adicionou-se então 4,5-âicloro-1,2-fenileno-diamina (acessível no comércio, da Aldrich Che mical Coapany) (222,4 g, 1,26 k), em cinco porções, visto que a reacção inicial é exotérmica. Agitou-se a mistura reaccional sem a.iUecimento, durante 80 horas, depois tratou-se com carvão vegetal activado (5 g). 0 período de 80 horas foi sómente por conveniência, visto que a reacção está completa, provavelmente, dentro duoi período de 24 horas. Depois de se agitar durante 2 horas, filtrou-se a mistura reaccional atra vés de celite. Lavou-se 0 bolo de filtro cora HeOE (250 ml) e HgQ (750 ml) e removeu-se 0 bolo de filtro. Dilui-se 0 filtrado com Π^Ο (1,5 litros), ajustou-se o pH para 10 com RA^O' concentrado (1750 al) e depois deixou-se repousar durante a noite, à temperatura de 5°0. Colheu-se 0 precipitado (pequenas lâminas amarelas) por meio de filtração, lavou-se com ΞΑλ> e depois secou-se sob pressão reduzida na temperatura, de 50 0 durante 60 horas. Rendimento brutos 265 gramas. Este produto foi purificado por recristalização a partir de OELOR, para sè260 ml of a 5 M solution in CHgCl) to a solution of OHOH (250 ml) in HgO (1500 ml). 4,5-âichloro-1,2-phenylene-diamine (commercially available from Aldrich Chemical Coapany) (222.4 g, 1.26 k) was then added in five portions, since the initial reaction is exothermic. The reaction mixture was stirred without heating for 80 hours, then treated with activated charcoal (5 g). The 80 hour period was for convenience only, since the reaction is likely to be complete within a 24 hour period. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was filtered through celite. The filter cake was washed with HeOE (250 ml) and HgQ (750 ml) and the filter cake was removed. The filtrate is diluted with Π ^ Ο (1.5 liters), the pH is adjusted to 10 with concentrated RA ^ O '(1750 µl) and then left to stand overnight at 5 ° C. The precipitate (small yellow slides) was collected by filtration, washed with comλ> and then dried under reduced pressure at 50 ° C for 60 hours. Gross yield 265 grams. This product was purified by recrystallization from OELOR, to be

ο_π ο _π

Q «Q «

SLOs obter: 205,6 g (θθ,7%) de 4« Ponto de fusão: 264~26í sRf = 0,22 (ΟΚΟΙ^-ί,ΤθΟΗ), 10 jl, SiOg), Consultar Horner, et al., J. Eed, Chem,'* 11:946-949, (1968), lit.. Ponto 260-262°C. Como alternativa, dissolve-se o material bruto no seio de etanol absoluto, trata-se cota carvão vegetal activado e dilui-se a solução com ura volume igual de HgO e armazena-se à temperatura de 5°0, durante 18 a 24 horas.SLOs obtain: 205.6 g (θθ, 7%) of 4 «melting point: 264 ~ 26í sRf = 0.22 (ΟΚΟΙ ^ -ί, ΤθΟΗ), 10 µl, SiOg), See Horner, et al., J. Eed, Chem, '* 11: 946-949, (1968), lit .. Point 260-262 ° C. Alternatively, the crude material is dissolved in absolute ethanol, treated with activated charcoal and the solution is diluted with an equal volume of HgO and stored at 5 ° C for 18 to 24 hours. .

V elnc de ±Usaoí± Usaoí V elnc

2-bromo-5,6 -di olor o-b enz imidaz ol (7)2-bromo-5,6-di olor o-b enz imidaz ol (7)

Processo A. (7)Case A. (7)

Suspendeu-se 2-amino-5,6-dicloro-benzim.idazol (3 g 16 mmoles) em 150 ml de água e formou-se uma solução com 2 tii de HBr. Adicionou-se então nitrito de sódio (3,3 g, 55 mmole e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Era seguida adicionou-sè um excesso de CuPr.^ e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 1 hora. Extraiu-s?2-Amino-5,6-dichloro-benzimidazole (3 g 16 mmoles) was suspended in 150 ml of water and a solution was formed with 2 ml of HBr. Sodium nitrite (3.3 g, 55 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. An excess of CuPr was then added and the mixture was heated on a steam bath for 1 hour.

solu ção aquosa com acetato de etilo (3 x ICO ml), secou-se cota MgSO_Á, concentrou-se e cristalizou-se com éter etílico, ·, 37<aqueous solution with ethyl acetate (3 x ICO ml), dried with MgSO _Á , concentrated and crystallized with ethyl ether, ·, 37 <

se obter 1,13 g (26/) de 2-bromo-5,6-dicloro-benzimidazol ( “4-1 M (DFSC-âg) 5 7,81 ppm (s,2H), 13,62 (s,lH). GG/MS: ta/ 266, 185, 158, 150, 133, 124, 107, 97, 88, 73, 62, 52 Processo B (7);obtain 1.13 g (26%) of 2-bromo-5,6-dichloro-benzimidazole (“4-1 M (DFSC-âg) 5 7.81 ppm (s, 2H), 13.62 (s, 1H) GG / MS: ta / 266, 185, 158, 150, 133, 124, 107, 97, 88, 73, 62, 52 Process B (7);

Esta preparação baseou-se no trabalho relatado i?or Doyle et al., J. Org. Chem.» 42:2426 (1977). Um'balão de en saio de fundo redondo cora três tubos, para dois litros, foi equipado com um dispositivo agitador na sua parte superior, e com um condensador de refluxo cota um borbulhador anexado.This preparation was based on the work reported by i? Or Doyle et al., J. Org. Chem. » 42: 2426 (1977). A round bottom flask with three tubes, for two liters, was equipped with a stirring device on its upper part, and with a reflux condenser with an attached bubbler.

Adie vés ionou-se acetona (225 tal), que tinha sido filtrada atrade sulfato de magnésio anidro, e nitrito de isopentiloAcetone (225 tal) was then ionized, which had been filtered through anhydrous magnesium sulfate, and isopentyl nitrite

(25,1 ml, 29,2 g, 0,25 M) e agitou-se a solução resultante 5 minutos. Ba seguida adieionou-se CuBrg (23,5 g, 0,105 Kí') e prosseguiu a agitação durante mais 75 minutos, para se produ zi:c uma solução amarela-negra. Adicionou-se 2-amino-5,6-dici^ ro-benzimidazol (3) (20,2 g, 0,1 M), numa só porção, e agitoU -se a mistura sem aquecimento. A evolução do gás foi quase imediata e muito vegorosa; a reacção foi exotérmica até ao ponto em que se manteve um refluxo brando. Durante este perí^ do de tempo começou a separar-se uma substância sólida cor-de-laranja. Decorridos 25 minutos, a velocidade do refluxo começou a diminuir, e, depois de 35 minutos ela era muito ler •ca. Em seguida aqueceu-se a mistura sob refluxo até à evolução do gás estar quase concluída. Arrefeceu-se a mistura du rante 20 minutes num banho de gelo, a seguir tratou-se com H8r aquoso a 48% (100 ml), produzindo-se uma suspensão negra. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionou-se e obteve-se um precipitado oor-de-laranja. Continuou-se a agitar durante 30 minutos e depois removeu-se 0 precipitado por meio de filtração (Precaução - ocorre um produto lacrimogénic forte, provavelmente bromoacetona). 0 sólido foi suspenso em A,-,0(25.1 ml, 29.2 g, 0.25 M) and the resulting solution was stirred 5 minutes. Then CuBrg (23.5 g, 0.105 KI) was added and stirring continued for a further 75 minutes to produce a yellow-black solution. 2-Amino-5,6-dichloro-benzimidazole (3) (20.2 g, 0.1 M) was added in one portion and the mixture was stirred without heating. The evolution of the gas was almost immediate and very vegetative; the reaction was exothermic to the point that a mild reflux was maintained. During this time, a solid orange substance began to separate. After 25 minutes, the reflux velocity began to decrease, and after 35 minutes she was very reading. Then the mixture was heated under reflux until the evolution of the gas was almost complete. The mixture was cooled for 20 minutes in an ice bath, then treated with 48% aqueous H8r (100 ml), producing a black suspension. After stirring for 20 minutes, an orange-colored precipitate was added and obtained. Stirring was continued for 30 minutes and then the precipitate was removed by filtration (Precaution - a strong tear product, probably bromoacetone) occurs. The solid was suspended in A, -, 0

Ώ e & mistura· ajusts^da para um pH de 7 com ITaHOO^ saturado. Removeu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com H^G, depois secou-se à temperatura de 50°G sob pressão reduzida durante 18 horas para se obter 20,9 g (79%) 'de produto bruto (7)«& E & mixing · adjusts ^ to a pH of 7 with saturated ITaHOO ^. The solid was removed by filtration, washed with H2 O, then dried at 50 ° C under reduced pressure for 18 hours to obtain 20.9 g (79%) of crude product (7) «

Φ10s Rp = .0.0, 0,36 (5,6-diclorobenzimid SbSQl^S^QXlÊb ) 3 XΦ10s Rp = .0.0, 0.36 (5,6-dichlorobenzimid SbSQl ^ S ^ QXlÊb) 3 X

0,80 (7) (EtOAc-hexanos, 5slj SiO^). TIGs R_f = EtOAc-hexanos, 5:1; Si0₂) ΤΒΈ: (DMSO-dg) d 7,804, s, 2H, H4, H7. W (EtOB)s plí? 224,253,260,292,299; pHl 211,251,289,298; pHll 221,294, 301.0.80 (7) (EtOAc-hexanes, 5% SiO 4). TIGs R _f = EtOAc-hexanes, 5: 1; Si0 ₂ ) ΤΒΈ: (DMSO-dg) d 7.804, s, 2H, H4, H7. W (EtOB) s? 224,253,260,292,299; pH1 211,251,289,298; pH11 221.294, 301.

2,5,6-tricloro-l-(2,3.,.5-tri-0-g_Jcetil-/3-D-ribofuranosil )-benzimidasol (42,5,6-trichloro-1- (2,3.,. 5-tri-0-g _J cetyl- / 3-D-ribofuranosyl) -benzimidasol (4

A uma suspensão do composto (5) (62,013 g, 280 mmo les) em 1,4 litros de KeON seco sob argónio, adicionaram-se 70 ml (280 mmoles) de '.BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos para se obter uma so lução límpida, a esta solução adicionaram-se, primeiramente l,2,3,5-tetra-0-acetil-y6-D-ribofuranose (89,Ρ9β g, 280 mmole! e, em seguida, 60 ml (310 mmoles) de TÈISOTf, cuidadosamente a gota, durante 20 minutos. Depois de se terminar a adição, prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente, durante mai$ 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional oom 4 litros de EtOAc. Lavou-se a solução de EtÔAc com uma mistura de NauOO^ aquoso saturado e lfaCl aquoso saturado, na proporção de 1:1 (3x2 litros), secou-se (com HagSO^, 100 g), descoloriu-se (carvão vegetal activado, 8 g) e filtrou-se através de celite. Evaporou-se o resíduo a partir de KeOH, para se obter 116,88 g (3 recolhas, 87$) do composto (42), sob a forma de agulhas brancas. A recristalização foi realizada por aquecimento do produto bruto em KeOH sob refluxo num banho de vapoi durante alguns minutos e depois mediante a decantação do produto sobrenadante enquanto está quente, para um vaso limpo. Produsiu-se uma cristalização imediata. Adicionou-se uma segunda porção de MeOH ao sólido restante e repetiu-se todo o processo até que todo o sólido se dissolveu. Ponto de fusão: 145-146°0. Este produto era puro na análiseTo a suspension of compound (5) (62.013 g, 280 moles) in 1.4 liters of KeON dried under argon, 70 ml (280 mmoles) of .BSA were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes to obtain a clear solution, to this solution, firstly, 2,3,5-tetra-0-acetyl-y6-D-ribofuranose (89, Β9β g, 280 mmole! And then 60 ml (310 mmole) of TÈISOTf, carefully drop by drop, for 20 minutes After the addition is complete, stirring at room temperature is continued for a further $ 30 minutes. The reaction mixture was diluted with 4 liters of EtOAc. The EtÔAc solution was washed with a mixture of 1: 1 saturated aqueous Na2O2 and saturated aqueous lfaCl (3x2 liters), dried (with HagSO4). , 100 g), decolorized (activated charcoal, 8 g) and filtered through celite The residue was evaporated from KeOH to obtain 116.88 g (3 collections, 87%) of the compound (42), in the form of white needles.The recrystallization was carried out by heating the crude product in KeOH under reflux in a vapoi bath for a few minutes and then with decanting the supernatant product while it is hot, into a clean vessel. Immediate crystallization took place. A second portion of MeOH was added to the remaining solid and the whole process was repeated until all the solid dissolved. Melting point: 145-146 ° 0. This product was pure in analysis

2,5,6-trioloro-l-—(/?-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto2,5,6-trioloro-l -— (/? - D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound

45).45).

Processo A (45)Case A (45)

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-benzimidazol (700 mg, 0,0032 mmoles) em acetonitrilo e adicionou-se BSTPA (l ml, 0,0038 mmoles). Aqueceu-se a mistura até ã temperatura de2,5,6-trichloro-benzimidazole (700 mg, 0.0032 mmoles) was dissolved in acetonitrile and BSTPA (1 ml, 0.0038 mmoles) was added. The mixture was heated to room temperature

75°0 durante 20 minutos» Adicionaram-se TKSTf (1 ml, 0,0051 moles) e l-0-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-/3-D-ribofuranose (l,9 g, 0,0038 moles), enquanto se prosseguis, 0 aquecimento duran te 45 minutos. Removeu-se 0 acetonitrilo sob pressão reduzida e separou-se 0 nucleósido protegido numa coluna de sílica, eluindo-se cora, clorofórmio. Removeram-se os grupos de proteoção de benzoílo por meio de um tratamento durante a noite, à temperatura ambiente, com amónia metanólica. Separou-se o nucleósido numa coluna, utilizando-se 50$ de EtOAc/bexano e depois 10$ de HeOH/OHGlp 0 composto isolado foi r©cristalizado em metanol.75 ° 0 over 20 minutes »TKSTf (1 ml, 0.0051 moles) and 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl- / 3-D-ribofuranose (1.9 g , 0.0038 moles), while continuing, heating for 45 minutes. The acetonitrile was removed under reduced pressure and the protected nucleoside was separated on a silica column, eluting with chloroform. The benzoyl protection groups were removed by overnight treatment at room temperature with methanolic ammonia. The nucleoside was separated on a column, using 50% EtOAc / bexane and then 10% HeOH / OHGlp. The isolated compound was crystallized from methanol.

Rendimentos (74$);Income ($ 74);

Ponto de fusão: l85-l86°0;Melting point: 1885-86 ° 0;

TIO: (10$ EeOH/OHOip; Rf = 0,20; ¹H WR (RMSO-dg) δ 3,68 ppm (q,2H), 4,00 (d,lH), 4,12 (t,lH), 4,40 (q,lH), 5,28 (d,TIO: (10 $ EeOH / OHOip; Rf = 0.20; ¹ H WR (RMSO-dg) δ 3.68 ppm (q, 2H), 4.00 (d, lH), 4.12 (t, lH ), 4.40 (q, lH), 5.28 (d,

1H), 5,41 (t,lH), 5,57 (d,lH), 7,96 (s,lH), 8,55 (s,lH); ¹³C NKR (DMSO-dg, desligação de tira larga): d 61,08 ppm, 69,80, 71,70, 86,47, 89,16, 114,93, 120,04, 125,77, 125,97, 132,30, 140,16; MS (bombardeamento rápido de átomos): m/e (M⁺6) 359, (E⁺4) 357, (Μ*2) 353, 319, 285, 263, 221, 187, 177, 133, 115, 103, 97, 85.1H), 5.41 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); ¹³ C NKR (DMSO-dg, wide strip shutdown): d 61.08 ppm, 69.80, 71.70, 86.47, 89.16, 114.93, 120.04, 125.77, 125, 97, 132.30, 140.16; MS (rapid bombardment of atoms): m / e (M ⁺ 6) 359, (E ⁺ 4) 357, (Μ * 2) 353, 319, 285, 263, 221, 187, 177, 133, 115, 103, 97, 85.

Processo B (composto 45):Process B (compound 45):

A uma solução de RagCO^ (23,32 g, 220 mmoles) em 440 ml de HgO adicionaram-se, sucessivamente, 2,0 litros de EtOH, 2,0 litros de líeOH e 105,5 g (220 mmoles) do composto (42). Agitou-se a mistura reaceional à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ÀcOH (26,44 ml, 462 mmoles) e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaceional. Triturou-se o produto sólido com HgO (800 ml, 20 minutos), KeOH (500 blL, 30 minutos) e depois recristalizou-se a partir âe EtOH/KIeOH (l litro/l 1:.To a solution of RagCO ^ (23.32 g, 220 mmoles) in 440 ml of HgO was added successively 2.0 liters of EtOH, 2.0 liters of liOH and 105.5 g (220 mmoles) of the compound (42). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. ÀOH (26.44 ml, 462 mmoles) was added and stirring continued at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was filtered. The solid product was triturated with HgO (800 ml, 20 minutes), KeOH (500 blL, 30 minutes) and then recrystallized from EtOH / KOH (1 liter / l 1 :.

tro) para se obterem 52,4 g do composto 45, sob a forma de cristais brancos £2 recolhas; a 2®. recolha (2,8 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recristalização do resíduo mais duas vezes a partir de EtOH/KeOH · A recristalização fo:.tro) to obtain 52.4 g of compound 45 in the form of white crystals £ 2 collections; a 2®. The collection (2.8 g) was obtained by evaporating the mother liquor and recrystallizing the residue two more times from EtOH / KeOH.

acompanhada, pela dissolução do produto em bruto numa quantida de mínima de EtOH em ebulição, diluindo-o imediatamente coei a mesma quantidade de KeOB quente e deixando-o arrefecer lentamente. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com H_o0 (500 ml, 20 minutos), KeOH (500 ml, 30 minutos) e depois recristalizou-se por duas vezes em EtOH/MeO para se obterem ac cionais 15, 34 g do composto 45 2 recolhas; a segunda recolha (l,95 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recrista lização do resíduo por mais duas vezes em EtOH/MôO2f]. A qtian tidade total de composto 45 foi de 67,74 g (87/). Ponto de fusãos 166-168°O.accompanied by the dissolution of the crude product in a minimum amount of boiling EtOH, immediately diluting it with the same amount of hot KeOB and allowing it to cool slowly. Evaporate the filtrate and triturated the residue with H 0 (500 ml, 20 minutes), KeOH (500 ml, 30 minutes) and then recrystallized twice from EtOH / MeO to obtain ac tions 15, 34 g of compound 45 2 collections; the second collection (1.95 g) was obtained by evaporating the mother liquor and recrystallizing the residue two more times in EtOH / MOO2f]. The total quantity of compound 45 was 67.74 g (87%). Melting point 166-168 ° O.

2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3» 5-tri-Q-acetil--_?^-D-ribofuranosil)-benzimídazol (composto 52a);2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-Q-acetyl-- _? ^ -D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 52a);

A uma suspensão do composto (7) (47,867 g, ISO mmo les) em 540 ml de KeCN seco adicionaram-se'45 ml (180 mmoles de BSA. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 15 minutos, para se obter uma solução límpida, Urm peq uena quantidade de impureza sólida permaneceu não silila da, que se julga ser 5,6-dicloro-benzimidazol-2-ona provenieg te do material de partida (composto 7)· Adicionou-se 1,2,3,5 -tetra-O-acetil-jô-D-ribofuranose (60,14 g, 189 amoles) à referida solução e, em seguida, adicionou-se SMSOSf (38,267 al 198 mmoles) cuidadosamente gota a gota, durante 20 minutos. Depois de completada a citada adição, prosseguiu-se a agitacão ã temperatura-ambiente durante 3θ minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 2 litros de EtOAc. lavou-se a solução de EtOAo com uma mistura de BaBCO-, aquoso saturado e NaOl aqjaoTo a suspension of compound (7) (47.867 g, ISO same) in 540 ml of dry KeCN was added 45 ml (180 mmoles of BSA. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes to obtain a clear solution, a small amount of solid impurity remained non-silylated, believed to be 5,6-dichloro-benzimidazole-2-one from the starting material (compound 7) · 1,2,3 was added , 5-tetra-O-acetyl-j-D-ribofuranose (60.14 g, 189 amoles) to said solution, and then SMSOSf (38.267 to 198 mmoles) was carefully added dropwise over 20 minutes. After the aforementioned addition was completed, stirring at room temperature was continued for 3 minutes, the reaction mixture was diluted with 2 liters of EtOAc, the EtOAo solution was washed with a mixture of BaBCO-, saturated aqueous and NaOl here

so saturado, na proporção de 1:1 (1,5 1 x 2), seeou-se (Na₂S0„, 100 g), descoloriu-se (carvão vegetal activado, 6 g) e filtrou-se através de celite. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em KeOH, para se obterem 82,21 g (4 recolhas, 87%) do composto 52a, sob a forma de agulhas brancas. Ponto de fusãos 140-144°0. Este produto foi purificado pelo processo ffiB.they are saturated, in the proportion of 1: 1 (1.5 1 x 2), dried (Na ₂ S0 „, 100 g), discolored (activated charcoal, 6 g) and filtered through celite. The filtrate was evaporated and the residue was crystallized from KeOH, to obtain 82.21 g (4 collections, 87%) of compound 52a, in the form of white needles. Melting point 140-144 ° 0. This product was purified by the ffiB process.

2-brotj.o-5,6-diQlorQ-l-(^-B-ribQfuranosilJ-benzimidazol (composto 52):2-brotjo-5,6-diQlorQ-1 - (^ - B-ribQfuranosylJ-benzimidazole (compound 52):

Bis solveu-se 2-brotno-5, 6-diclorobensimidasol (com· posto 7) (l g, 3,8 mmoles) em acetonitrilo seco (150 ml) e agitou-se numa atmosfera inerte à temperatura de S0°0_o Adició nou-se BSA (1,03 ml, 4,2 mmoles) e agitou-se a mistura duram te 10 minutos. Adicionaram-se 1,2,3,5-tetra-0-aoetil-y®-B-ri bofuranose (1,21 g, 3,8 mmoles) e TKSTf (0,81 al, 4,2 mmoles à solução clara e agitou-se a mistura durante 10 minutos. AdBis-2-brothno-5,6-dichlorobensimidasol (with post 7) (lg, 3.8 mmoles) was dissolved in dry acetonitrile (150 ml) and stirred in an inert atmosphere at a temperature of 0 ° 0 _o BSA (1.03 ml, 4.2 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. 1,2,3,5-tetra-0-aoethyl-y®-B-ri bofuranose (1.21 g, 3.8 mmoles) and TKSTf (0.81 al, 4.2 mmoles) were added to the clear solution and the mixture was stirred for 10 minutes.

-1 e t r a-0 -ac e m] cionou-se uma quantidade suplementar de 1 til-B-ribofuranose (1,21 g, 3,8 mmoles) e de IWSSf (0,-1 and t r a-0 -ac and m] an additional amount of 1 tyl-B-ribofuranose (1.21 g, 3.8 mmoles) and IWSSf (0,

4,2 mmoles) ã solução clara e deixou-se agitar a mistura à temperatura de 60°C, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e separou-se numa coluna de sílica, para se obter o nucleósido protegido de 2-bromo-5,6-dicloroben ziaiidazol. ¹³C O (CBClg): 8 170,26 ppm, 169,50, 168,99, 142,97, 132,32, 130,71, 128,09, 128,06, 121,09, 112,98, 88,0 80,76, 71,01, 69,50, 62,87, 20,97, 20,49, 20,13. ΊΜ (ODO 8 2,02 ppm (s,3H), 2,16 (s,3H), 2,29 (s,3H), 4,38 (m,lH), 4, (ddd,2H), 5,43 (dd,lH), 5,48 (t,lH), 6,17 (d,lH), 7,78 (s,lHj,4.2 mmol) to the clear solution and the mixture was allowed to stir at 60 ° C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and separated on a silica column to obtain the 2-bromo-5,6-dichlorobenziazidazole protected nucleoside. ¹³ CO (CBClg): 8 170.26 ppm, 169.50, 168.99, 142.97, 132.32, 130.71, 128.09, 128.06, 121.09, 112.98, 88, 0 80.76, 71.01, 69.50, 62.87, 20.97, 20.49, 20.13. ΊΜ (ODO 8 2.02 ppm (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.38 (m, lH), 4, (ddd, 2H), 5 , 43 (dd, lH), 5.48 (t, lH), 6.17 (d, lH), 7.78 (s, lHj,

7,81 (s,lH), Agitou-se 0 nucleósido durante a noite à tempe ratura ambiente numa solução de amónia metanólica, cóneentro:^ -se e suspendeu-se em metanol (3 x 25 ml), para se obter 0 nucleósido de 2-bromo-5,6-dicloro-l-Ç5-D-ribofuranosil)-bei7.81 (s, 1H), The nucleoside was stirred overnight at room temperature in a methanolic ammonia solution, concentrated: and suspended in methanol (3 x 25 ml), to obtain the nucleoside of 2-bromo-5,6-dichloro-1-Ç5-D-ribofuranosyl) -bei

zitaidazol em 137%. ¹³0 NER (DISO-dg): δ 142,57 pprn, 132,60, 132,57, 125,76, 119,86, 114,‘73, 90,21, 86,35, 71,55, 69,76, 61,05. hl B23 (LnSG-dg): ô 3,69 ppm (m,2H), 3,99 (a,lH), 4,1JL (m,lH), 4,41 (q,lH), 5,27 (d,lH), 5,40 (t,lH), 5,45 (d,lE), 5,87 (d,lí2), 7,95' (s,lH), 8,56 (s,lH), ES (ΈΆΒ): m/e 399, 35$ 319, 285, 267, 219, 187, 153, 133, 103, 85.137% zitaidazole. ¹³ 0 NER (DISO-dg): δ 142.57 pprn, 132.60, 132.57, 125.76, 119.86, 114, '73, 90.21, 86.35, 71.55, 69, 76, 61.05. hl B23 (LnSG-dg): δ 3.69 ppm (m, 2H), 3.99 (a, lH), 4.1JL (m, lH), 4.41 (q, lH), 5.27 ( d, lH), 5.40 (t, lH), 5.45 (d, lE), 5.87 (d, l1), 7.95 '(s, lH), 8.56 (s, lH) , ES (ΈΆΒ): m / e 399, 35 $ 319, 285, 267, 219, 187, 153, 133, 103, 85.

A uma solução de NagOO^ (2,12 g, 20 minutos) em 40 ml de K₉O adicionaram-se, sucessivamente, l80 ml de EtOH, 18Ô ml de KeOH e 10,483 g (20 mmoles) do composto 51a. Agitou-se a ra.istu.ra reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Adicionou-se Acúl-l (2,404 ml, 42 mmoles) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Ev porou-se a mistura reaccional e triturou-se o produto sólido com HgO (200 ml, 20 minutos), EeOH (100 ml, 30 minutos) e de pois reoristalizou-se em EtOH/EeOH por dissolução do produto bruto de EtOH em ebulição, diluindo-o imediatamente com uma quantidade igual de HeOH quente e deixando-o arrefecer lenta mente, para se obter 6,87 g do composto 52, sob a forma de cristais brancos £2 recolhas; a segunda recolha (0,609 g) foi obtida por evaporação do líquido-mãe e recristalização do re síduo, por mais duas vezes, em EtOR/EeOí-íJ· Ponto de fusão: 162-162°0.To a solution of NagOO ^ (2.12 g, 20 minutes) in 40 ml of K ₉ O was successively added 180 ml of EtOH, 18 ml of KeOH and 10.483 g (20 mmol) of compound 51a. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Acul-1 (2.404 ml, 42 mmoles) was added and stirring at room temperature was continued for 10 minutes. The reaction mixture was evaporated and the solid product was triturated with HgO (200 ml, 20 minutes), EeOH (100 ml, 30 minutes) and then reoristalized in EtOH / EeOH by dissolving the crude EtOH product in boiling, immediately diluting it with an equal amount of hot HeOH and allowing it to cool slowly, to obtain 6.87 g of compound 52, in the form of white crystals £ 2 collections; the second collection (0.609 g) was obtained by evaporating the mother liquor and recrystallizing the residue two more times in EtOR / EeOí-íJ · Melting point: 162-162 ° 0.

2-cloro-5_>.6-dinitro-l-(2,3,S-tri-O-benzil-jg-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 60)s2-chloro-5 _> .6-dinitro-1- (2,3, S-tri-O-benzyl-jg-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 60) s

A uma mistura de 0,541 g (2,23 mmoles) de 2-cloro-5, 6-dinitro-benzimidazol em 12 ml de EeCR adicionaram-se 0,558 ml (2,23 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 75°0 durante 15 minutos, para se obter uma solução límpida. A men.ciona.da solução foi tratada com a, solu-ção ds KeOP, acima citada, de cloreto de 2,3,5-tri-0-benzil-D-ribofuranosilo e 0,56 ml (2,90 mmoles) de TMSOTf, à tempe ratura ambisnts de 75°0, durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com BtOAc (50 ml), lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de HaHC0_o saturada (50 ml x 2), uma solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2,2 x 18 cm, eluiu-se com 20% de BtOAc/hexano). A eva poração de fracçães 10-14 (20 ml pox¹ cada fracção) produziu 0,502 g (35%) do composto 60, sob a forma de um melaço. KS: (MB) m/e 645 (1%, Mil⁺=645). B® (DUSO-d J: 6 $50, 8,49 (2 x s, 2,7-H e 4-H), 7,34, 6,90 (2 x m, 15, 3 x ?h), 6,09 (a, 1, 1»-H, = 3,0 Hz), 4,73 ~ 4,27 (m, 9, 2’-H, 3’-:To a mixture of 0.541 g (2.23 mmoles) of 2-chloro-5,6-dinitro-benzimidazole in 12 ml of EeCR was added 0.558 ml (2.23 mmoles) of BSA. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 15 minutes to obtain a clear solution. The mention of the solution was treated with the above mentioned KeOP solution, 2,3,5-tri-0-benzyl-D-ribofuranosyl chloride and 0.56 ml (2.90 mmoles) of TMSOTf, at room temperature 75 ° C, for 30 minutes. Cool the reaction mixture and diluted with BtOAc (50 mL), washed the EtOAc solution with a HaHC0 _the saturated solution (50 ml x 2), saturated NaCl solution (50 ml), dried up and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (2.2 x 18 cm, eluted with 20% BtOAc / hexane). Evaporation of fractions 10-14 (20 ml pox ¹ each fraction) produced 0.502 g (35%) of compound 60, in the form of molasses. KS: (MB) m / e 645 (1%, Mil ⁺ = 645). B® (DUSO-d J: 6 $ 50, 8.49 (2 xs, 2.7-H and 4-H), 7.34, 6.90 (2 xm, 15, 3 x? H), 6, 09 (a, 1, 1 »-H, = 3.0 Hz), 4.73 ~ 4.27 (m, 9, 2'-H, 3'-:

4M-I, e 3 x PhOHg), 3,77 (dd, 1, 5*-H, <3%.,^, = 2,0 Hz, Jg, = 11,0 Hz), 3,65 (dd, 1, -5-H, ,_₅„ = 2,5 Hz).4M-I, and 3 x PhOHg), 3.77 (dd, 1.5 * -H, <3%., ^, = 2.0 Hz, Jg, = 11.0 Hz), 3.65 (dd , 1, -5-H,, _ ₅ „= 2.5 Hz).

2-cloro-5,?5-dinitrQ-l-^-D-ribofuranosil-benzlmidazol (composí;II‘ to 61):2-chloro-5,? 5-dinitrQ-1 - ^ - D-ribofuranosyl-benzlmidazole (composition; II 'to 61):

A uma solução de 0,464 g (0,719 mmoles) do composto em 12 ml de GHgQlg adicionaram-se cuiâadosamente gota a gota 8,4 ml de 1K BOI-, à temperatura de -7δ°0. Agitou-se a o mistura reacoional a -78 0 durante 2 horas e, em seguida, à temperatura de ~40°0 durante 2 horas. Adicionou-se lieOH (5 ni e prosseguiu-se a agitação à temperatura de -40°0, durante 1Ó minutos, Diluiu-se a misturo, reaccional com. EtOÀc (75 ml). Ltji vou-se a solução de BtOAe com 30,0 fria (50 ml), uma solução de NatlOOg saturada (50 ml), uma solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se (com ) e evaporou-se. 0 resíduo foi evaporado conjuntamente com MeOH (3 vezes) e depois suspenso nu· ma x^equena quantidade de CHCl^, durante algumas horas. FiltrouTo a solution of 0.464 g (0.719 mmoles) of the compound in 12 ml of GHgQlg was added carefully dropwise 8.4 ml of 1K BOI-, at a temperature of -7δ ° 0. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then at ~ 40 ° C for 2 hours. LieOH (5 ni) was added and stirring was continued at -40 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with EtOÀc (75 ml). The BtOAe solution with 30 ml was diluted. .0 cold (50 ml), saturated NatlOOg solution (50 ml), saturated NaOl solution (50 ml), dried (with) and evaporated. The residue was evaporated together with MeOH (3 times) and then suspended in a · ma x ^ equal amount of CHCl ^ for a few hours.

-se o produto sólido para se obter 0,209 g do composto 61. A referida amostra foi contaminada com uma pequena quantidade de 2-cloro~5,6-dinitro-benzimidazol. Unia parte da amostre, fo| purificada (0,18 g).numa coluna de sílica (2,4 x 10 cm, eluí da com EtOAc puro). A evaporação das fracções adequadas e a cristalização por adição de ΟΗΗΚ proporcionaram 0,084 g do composto 61, como um sólido branco. Ponto de fusão: 132-135 MS: (El) m/e 374,0276 (1%, 1^=374,0265). ^ΧΗ BH (DMSO-dg): Ôthe solid product was obtained to obtain 0.209 g of compound 61. Said sample was contaminated with a small amount of 2-chloro-5,6-dinitro-benzimidazole. A part of the sample, fo | purified (0.18 g). on a silica column (2.4 x 10 cm, eluted with pure EtOAc). Evaporation of the appropriate fractions and crystallization by adding ΟΗΗΚ afforded 0.084 g of compound 61 as a white solid. Melting point: 132-135 MS: (El) m / e 374.0276 (1%, 1% = 374.0265). ^Χ Η BH (DMSO-dg): Ô

9,18 (s, 1,7-H), 8,60 (s, 1, 4-H), 6,00 (d, 1, l’-H, ’3‘₁t_₂i= = 7,5 Hz), 5,59 (d, 1, 2»-OH, ='6,0 Hz), 5,52 (t, 19.18 (s, 1.7-H), 8.60 (s, 1, 4-H), 6.00 (d, 1, l'-H, '3' ₁ t_ ₂ i = = 7, 5 Hz), 5.59 (d, 1, 2 ”-OH, = '6.0 Hz), 5.52 (t, 1

5M)H, <Γ_5Μ,^_η= 4,5 Hz), 5,38 (d, í, 3M3H, = = 4,5 Hz), 4,01 (m, 1, 2»-ii, = 5,5 Hz), 4,16 (m, 1,5M) H, <Γ _5Μ , ^ _η = 4.5 Hz), 5.38 (d, í, 3M3H, = = 4.5 Hz), 4.01 (m, 1, 2 »-ii, = 5 , 5 Hz), 4.16 (m, 1,

3’~H, ^J3M’ ^{= 2}’° ^Hz)’ ⁴’^{07 (c1}’ ¹’ ^J4’-5* ^{= J}4M’J = 2,5 Hz), 3,73 (m, 2, 5’-H e 5-E, ?₅,„₅„ = 12,0 Kzj ffiS (MSO-dg): δ 146,55 (02), 142,63 (03a), 138,60 (05 e 06) 134,12 (07a), 116,67 (04), 111,62 (07), 89,98 (01’), 86,91 (04’), 72,86 (02’), 69,84 (03’), 60,85 (05’). Anal. Calcd. para 0_η?Η_η.01ϊΕ0_ο; 0, 38,47; H, 2,96; U, 14,95. Encontrados 0, 38,46; Η, 2,^8; H, 14,62.3 '~ H, ^J 3M' ^{= 2} '° ^Hz) ' ⁴ ^{'07 (c1} ' ¹ ' ^J 4'-5 * ^{= J} 4M'J = 2.5 Hz), 3.73 (m, 2, 5 '-H and 5-E,? ₅ , „ ₅ „ = 12.0 Kzj ffiS (MSO-dg): δ 146.55 (02), 142.63 (03a), 138.60 (05 and 06) 134 , 12 (07a), 116.67 (04), 111.62 (07), 89.98 (01 '), 86.91 (04'), 72.86 (02 '), 69.84 (03' ), 60.85 (05 '). Anal. Calcd. For 0 _η? Η _η .01ϊΕ0 _ο ; 0, 38.47; H, 2.96; U, 14.95. Found 0, 38.46; Η , 2.48; H, 14.62.

1-(2,3,5 -tri-O-acetil-yS-D-ribof uranosil)-2,4,6-triclorobensi· midazol (composto 80):1- (2,3,5-tri-O-acetyl-yS-D-ribofuranyl) -2,4,6-trichlorobensi · midazole (compound 80):

A uma suspensão de 1,362 g (6,15 mmoles) de 2,4,6-triclorobenzimidazol em 31 ml de ileCH adicionaram-se 1,52 elL (6,15 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 80°0, durante 15 minutos, para produzir uma solução clara, k referida solução foi tratada com 2,153 g (6,675 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-Q-acetil-y0-D-ribofuranose e 1,426 ml (7,380 mmoles) de TMSGTf à temperatura de 80°0, durante 1 ho ra. Arrefeceu-se a mistura reaccional e dilui-se com EtQAc (ISO ml). Lavou-se a solução de BtOÀo com uma solução de Ualí saturada (150 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (150 ml) secou-se (com UagSO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi evaporado conjuntamente, com I.íeOH e depois foi suspenso em 50 ml de neOH quente. Arrefeceu-se a suspensão, filtrou-se e lavou-se o produto sólido com íieOB, para se obter 2,103 g do composto 30, sob a forma de cristais brancos (este produto mostrou uma mancha na TLO). Evaporou-se o líquido-mãe e cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica (2,5 x 20 cm, eluída com CHOi e 0,5$ de ííeOH/CHOl^). A evaporação das fracçóes 20 a 24 (20 «J ml por fracoSo) e a retristaliaação a partir de MeOH deram a quantidade adicional de 0.258 g do composto 80, com a forma de cristais brancos. 0 rendimento total do composto 80 foi de 2,361 è* (80$). Ponto de fusão; 198-2OO°C. MS: (El) m/e 480,Οφ (4$, para 0-^K-, ^.^Clg^OIHgQ,?: E⁺=480,0072). NMR (BMSO-d δ 7,89 (d, 1, 7-H, - 2,0 Hz), 7,58 (d, 1, 5-H), 6,26 (dTo a suspension of 1.362 g (6.15 mmol) of 2,4,6-trichlorobenzimidazole in 31 ml of ileCH was added 1.52 ml (6.15 mmol) of BSA. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 15 minutes to produce a clear solution, and that solution was treated with 2.153 g (6.675 mmol) of 1,2,3,5-tetra-Q-acetyl- y0-D-ribofuranose and 1.426 ml (7.380 mmoles) of TMSGTf at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled and diluted with EtQAc (ISO ml). The BtOÀo solution was washed with a saturated Uali solution (150 ml x 2), a saturated HaOl solution (150 ml) dried (with UagSO4) and evaporated. The residue was evaporated together with IIOH and then suspended in 50 ml of hot neOH. The suspension was cooled, filtered and the solid product was washed with 10 OB to obtain 2.103 g of compound 30 as white crystals (this product showed a spot on the TLO). The mother liquor was evaporated and the residue was chromatographed on a silica column (2.5 x 20 cm, eluted with CHO1 and 0.5% OH / CHO1). Evaporation of fractions 20 to 24 (20 Âµl ml per fraction) and retristalization from MeOH gave the additional amount of 0.258 g of compound 80 as white crystals. The total yield of compound 80 was 2.361% (80%). Fusion point; 198-200 ° C. MS: (El) m / e 480, Οφ (4%, for 0- ^ K-, ^. ^ Clg ^ OIHgQ,?: E ⁺ = 480.0072). NMR (BMSO-d δ 7.89 (d, 1, 7-H, - 2.0 Hz), 7.58 (d, 1, 5-H), 6.26 (d

1, 1’—B, J-| ,^21 = 7,0 Hz), 5,54 (t, 1, 2^T—rí, Jg, , = 7,0 hz1, 1'— B, J- | , ^ 21 = 7.0 Hz), 5.54 (t, 1, 2 ^T —rí, Jg,, = 7.0 hz

4,5 Hz), 4,48, 4,38 (2 x m, 3, x s, 9, 3 x Ac). ¹³H ® (KiSO-d x OOOHg), 140,91 (02), 137,39 (03a), 134,14 (07a), 128,47 (06), 123,66 (04), 123,25 (05), 111,06 (07), 86,91 (Ol¹), 79,58 (04’), 70,54 (02·), 68,55 (Oj 62,47 (05’), 20,48, 20,19, 19,90 (3 x OOOHg). Anal. Calcd. para 0-,θ^^Ι H₂0_?: 0, 45,07; H, 3,57; N, 5,84. Encontrado:4.5 Hz), 4.48, 4.38 (2 x m, 3, xs, 9, 3 x Ac). ¹³ H ® (KiSO-d x OOOHg), 140.91 (02), 137.39 (03a), 134.14 (07a), 128.47 (06), 123.66 (04), 123.25 ( 05), 111.06 (07), 86.91 (Ol ¹ ), 79.58 (04 '), 70.54 (02 ·), 68.55 (Oj 62.47 (05'), 20.48 , 20.19, 19.90 (3 x OOOHg). Anal. Calcd. For 0-, θ ^^ Ι H ₂ 0 _?: 0, 45.07; H, 3.57; N, 5.84. :

0, 45,08; H, 3,62; B, 5,87.0, 45.08; H, 3.62; B, 5.87.

5,44 (dd, 1, 3’-K, Jg_M, = 4’-H e 5’-H), 2,14, 2,02 (2 δ 169,84, 169,37, 169,09 (35.44 (dd, 1, 3'-K, Jg _M , = 4'-H and 5'-H), 2.14, 2.02 (2 δ 169.84, 169.37, 169.09 ( 3

2,4~6-trlcloro~l~yá-B-ribofuranosilbenzitaidagol (composto 81)2,4 ~ 6-trichloro ~ 1 ~ yá-B-ribofuranosylbenzitaidagol (compound 81)

A^itou-se uma mistura de 0,130 g (0,271 mmoles) do composto 80 em 5 ml de concentrado/dioxano (proporçãoA mixture of 0.130 g (0.271 mmol) of compound 80 in 5 ml of concentrate / dioxane (proportion

Isl em volume), num vaso de pressão ã temperatura ambiente, durante 1 dia. Removerata-se os materiais voláteis por evapora cão e coevaporação com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°0). O sólido resultante foi absorvido em gel de sílica e cromatografado numa coluna de sílica (2 x 5 cm, eluí da sucessivamente com 1$, 2$, 3$ de KeOH/CHOlg)· A evaporação das fracçóes 23 a 39 (5 ml por fracção) deu um sólido branco.By volume), in a pressure vessel at room temperature, for 1 day. Volatile materials are removed by evaporation and coevaporation with MeOH (3 times, bath temperature below 40 ° C). The resulting solid was absorbed on silica gel and chromatographed on a silica column (2 x 5 cm, eluted successively with 1%, 2%, 3% KeOH / CHOlg) · Evaporation of fractions 23 to 39 (5 ml per fraction) gave a white solid.

<<

referido sólido foi lavado com H_o0, e seco para pronorcionar 46 mg (43%) do composto 80, como um sólido branco. Ponto de fusãosl65~167°O. ^ΧΕ ίΤΤ'Έ (DMSO-dg): 5 8,36 (d, 1, 7-H, _g — P A 1 * -2 * ** 5 '6,5 Hz), 5,38 (t, 1, 5’-0j = 2,0 Hz), 7,52 (d, 1, 5-H), 5,90 (á, 1, l’-H, ,said solid washed with H 0, and dried to pronorcionar 46 mg (43%) of compound 80 as a white solid. Melting point 65 ~ 167 ° O. ^Χ Ε ίΤΤ'Έ (DMSO-dg): 5 8.36 (d, 1, 7-H, _g - PA 1 * -2 * ** 5 '6.5 Hz), 5.38 (t, 1, 5'-0j = 2.0 Hz), 7.52 (d, 1.5-H), 5.90 (á, 1, l'-H,,

Hz), 5,49 (d, 1, '2»-0H, J₉,Hz), 5.49 (d, 1, '2 »-OH, J ₉ ,

2»-2»0H ,5 Hz), 5,28 (d, 1, 3»-0H, = 4,5 Hz),2 »-2» 0H, 5 Hz), 5.28 (d, 1, 3 »-0H, = 4.5 Hz),

4,41 (ta, 1, 2»-H, ^₂»-3« = 5,5 Hz), 4,14 (ta, 1, 3’-H,4.41 (ta, 1, 2 »-H, ^ ₂ » -3 «= 5.5 Hz), 4.14 (ta, 1, 3'-H,

2,0 Hz), 4,02 (m, 1, 4*—H, <J₄,, ⁼ ^^ι_ςι» — a, 5 Hz), 3, /0 ^5’-5 »012.0 Hz), 4.02 (m, 1, 4 * —H, <J ₄ ,, ⁼ ^^ ι_ςι »- a, 5 Hz), 3, / 0 ^ 5'-5» 01

Í3.;⁵ (m, 2, 5^r-H e 5”-H, = 12,0 Hz). ' NíáR (DMSO-Sg): δÍ3 .; ⁵ (m, 2, 5 ^r -H and 5 ”-H, = 12.0 Hz). 'NíáR (DMSO-Sg): δ

141,64 (02), 137,50 (93a), 134,17 (07a), 128,02 (06), 123,22 (04), 122,77 (05), 112,56 (07), 89,35 (01»), 86,52 (04»), 71,71 (02»), 69,70 (03’), 61,02 (05‘). Anal. Calcd. para C_1£Hf-jOl^EgO^: 0, 40,76; H, 3,14; D, 7,92. Encontrado5 0, 40,74 H, 3,37, U, 7,71.141.64 (02), 137.50 (93a), 134.17 (07a), 128.02 (06), 123.22 (04), 122.77 (05), 112.56 (07), 89 , 35 (01 "), 86.52 (04"), 71.71 (02 "), 69.70 (03"), 61.02 (05 "). Anal. Calcd. for C ₁ H 2 -Ol 4 EgO 4: 0.40.76; H, 3.14; D, 7.92. Found 50, 40.74 H, 3.37, U, 7.71.

2-icdo—5,6-dicloro-l-^0-D-ribof uranosilbenz im.idazol (oomposto2-icdo — 5,6-dichloro-l- ^ 0-D-ribofuranosilbenz im.idazole (the opposite

3a) nucleósido de 2-amino-5,6-dícloro~l~(2,3,5-tri-0-acetil-y5-D-ribofuranosil)-benzimidasol (composto 43) (50 mg, 0,1 mole) foi adicionado a 3 ml de diiodometano e nitrito de amilo (0,13 tal, 1 mmole) numa atmosfera inerte e aquecido até ã temperatura de 50°0 durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada numa coluni de gel de sílica, para se obter um. produto que foi tratado com amónia metanólica durante 18 horas. Isolou-se 0 produto, recristalizou-se e foi caracterizado como sendo 0 composto 83a. y NER (WSO-dgb δ 3,71 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,12 (m 1K), 4,40 (q, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,89 (s, 12), 8,52 (s, 1H). ¹³C HER (DESO-dg): δ 145,33 ppm, 132,51, 125,26, 125,18, 119,51, 114,22, 110,32, 92,11, 86,22 71,47, 69,93, 61,11. Ponto de fusão: 18O-182°O. UV λ_00ynQ (ex xlO⁴): (pH 7) 23O (490), 259 (.216), 292 (.277) 302X305);3a) 2-amino-5,6-dichloro ~ 1 ~ (2,3,5-tri-0-acetyl-y5-D-ribofuranosyl) -benzimidasol nucleoside (compound 43) (50 mg, 0.1 mole) it was added to 3 ml of diiodomethane and amyl nitrite (0.13 as such, 1 mmol) in an inert atmosphere and heated to 50 ° C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and chromatographed on a column of silica gel, to obtain one. product that was treated with methanolic ammonia for 18 hours. The product was isolated, recrystallized and characterized as compound 83a. y NER (WSO-dgb δ 3.71 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.12 (m 1K), 4.40 (q, 1H), 5.23 (m, 1H) , 5.37 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 7.89 (s, 12), 8.52 (s, 1H) ^.13 C HER (DESO-dg): δ 145.33 ppm, 132.51, 125.26, 125.18, 119.51, 114.22, 110.32, 92.11, 86.22 71.47, 69.93, 61.11. Melting point: 18O . ° -182 UV λ n Q _00y (eg XLO ^4): (pH7) 23The (490), 259 (.216) 292 (.277) 302X305);

(ρΞΙ) 230 (.342), 258 (.095), 294 (.301), 303 (.313); (pH II) 228 (.560), 258 (.198), '292 (.249), 302 (.267). Anal.Oalcd.(ρΞΙ) 230 (.342), 258 (.095), 294 (.301), 303 (.313); (pH II) 228 (.560), 258 (.198), '292 (.249), 302 (.267). Anal.Oalcd.

para OgghggOlglRgO^ contrado s 0, 33,32;for OgghggOlglRgO ^ contracted s 0, 33.32;

l,5OHgOHs 0, 32,88; H, 3,21; N, 5,80.1.5 OHOH 0, 32.88; H, 3.21; N, 5.80.

3,47; N,3.47; N,

2-cloro-4,5-dibroao-l-(2,3, S-tri-O-acetil-^-B-i^ibQfuy^n⁰sil)· -benzimidazol (composto 84)§2-chloro-4,5-dibroao-l- (2,3, S-tri-O-acetyl - ^ - Bi ^ ibQfuy ^ n ⁰ sil) · -benzimidazole (compound 84) §

A uma solução agitada de 1,228 g (5,498 mmoles) de Cu3r₂ e de 0,654 ml (4,949 mmoles) de tiBuOHO a 90% em 10 ml de OHgOU adicionou-se cuidadosameh.te, gota a gota, uma solução de 1,170 g (2,748 mmoles) de 5-atnino-2-cloro-l~(2,3,5-trt -0-acetil-^-B-ribofuranosil)-bensimidasol em 3 ml de OH^CíT.To a stirred solution of 1,228 g (5,498 mmoles) of Cu3r ₂ and 0.654 ml (4.949 mmoles) of 90% tiBuOHO in 10 ml of OHgOU was added a dropwise solution of 1.170 g (2.748 g) mmoles) of 5-amine-2-chloro-1- (2,3,5-trt-O-acetyl - ^ -B-ribofuranosyl) -bensimidasol in 3 ml of OH-Cyt.

Terminada irosseguiu a agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 10ψ ml de EtOÁc. A solução de StOAc foi lavada com ϊί^Ο (100 ml), uma solução de NaHCOg saturada, (100 ml x 2), uma solução de NaOl saturada (100 ml), seca (com IiagSO^) e evaporada,» 0 resíduo foi crornatografado numa coluna de gel de sílica (4,1 x 3θ ca, aluída com 01101^). A evaporação das fracções 59-78 (20 ml por fracção) e a recristalização em ITeOH proporcionaram 0,600 g (38%) do composto 84, como um sólido branco. Ponto de fusão: 202-203°0. ns(El) m/e 565,9109 (4%, M⁺=565,9091). KKR (Πΐ 80-dg): 0 7,74 (2 x d, 2, 6-H e 7-H, = 8,5 Hz), 6,26 (d,After stirring, the stirring continued at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 10 ml of EtOAC. The StOAc solution was washed with ϊί ^ Ο (100 ml), a saturated NaHCOg solution, (100 ml x 2), a saturated NaOl solution (100 ml), dried (with IiagSO ^) and evaporated, »0 residue was chromatographed on a silica gel column (4.1 x 3θ ca, eluted with 01101 ^). Evaporation of fractions 59-78 (20 ml per fraction) and recrystallization from ITeOH provided 0.600 g (38%) of compound 84, as a white solid. Melting point: 202-203 ° 0. ns (El) m / e 565.9109 (4%, M ⁺ = 565.9091). KKR (Πΐ 80-dg): 0 7.74 (2 xd, 2, 6-H and 7-H, = 8.5 Hz), 6.26 (d,

1, 1*-H, ^*„2* “ ^>5 5,53 (t, 1, 2’-H, = 7,0 Hz»1, 1 * -H, ^ * „2 *“ ^> 5 5.53 (t, 1, 2’-H, = 7.0 Hz »

5,42 (dd, 1, 3’-H, = 4,5 Ez), 4,42.5.42 (dd, 1, 3'-H, = 4.5 Ez), 4.42.

2-cloro-4,5-dibrorao-l-/)-P-ribofuranosilbenzimidazol (oompostc2-chloro-4,5-dibration-1 - /) - P-ribofuranosylbenzimidazole (oompostc

85) s85) s

Agitou-se uma solução de 0,529 g (0,930 mmoles) do composto 84, em 25 ml de NH^/KeOH num vaso de pressão, à 'temperatura ambiente durante 5 horas. Kernoveram-se os materiais voláteis por evaporação e coevaporação com KeOH (3 vezes, tes.A solution of 0.529 g (0.930 mmoles) of compound 84 in 25 ml NH4 / KeOH was stirred in a pressure vessel at room temperature for 5 hours. The volatile materials were removed by evaporation and coevaporation with KeOH (3 times, tes.

peratura do banho inferior a 40°0). 0 sólido resultante foi recristalizado em EeOH/HgO para sé obterem 0,316 g (2 recolhas, 77/0 do composto 85, cora a forma de tris tais brancos. Ponto de fusão: 167~16S°C. MS: (01) m/e 440,8837 (20%, EH* = = 440,8852). -hí HMS (DESQ-dg): S 8,05 (d, 1, 7-H, Jy^g =8,5 Hz), 7,59 (d, 1, 6-K), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 7,5 Hz),bath temperature below 40 ° 0). The resulting solid was recrystallized from EeOH / HgO to obtain 0.316 g (2 collections, 77/0 of compound 85, as a white tris. Melting point: 167 ~ 16 ° C. MS: (01) m / and 440.8837 (20%, EH * = = 440.8852). -HH HMS (DESQ-dg): S 8.05 (d, 1, 7-H, Jy ^ g = 8.5 Hz), 7 , 59 (d, 1, 6-K), 5.89 (d, 1, 1 »-H, = 7.5 Hz),

5,51 (d, 1, 2*-0H, ^2’-2*0F = ⁶’^{5 Hz}), ⁵’²⁸ ^^â’ ^1} 3*-0K, ^3’-3’O2! — Hz), 5,27 (t, 1, 5’-On, , __ Qq = 5,0 Hz),5.51 (d, 1, 2 * -OH, ^ 2'-2 * 0F = ⁶ ' ^{5 Hz} ), ⁵ ' ²⁸ ^ ^â ' ^1} 3 * -0K, ^ 3'-3'O2! - Hz), 5.27 (t, 1, 5'-On,, __ Qq = 5.0 Hz),

4,40 (m,“ 1, 2«-H, J₂,„₃, = 5,5 Hz), 4,13 (m, 1,~3’-Η, ^_3Μ.γ = 2,0 Hz), q,00 (m, 1, 4‘-H, ⁼ q*„5” — 3,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5’-H e 5-H, J_Kt~₅„ = 12,0 Hz). ¹³H 1IER (DESO-dg); ó 141,70 (02), 141,58 (03a), 132,21 (07a), 127,42 (06), 118,06 (05), 114,08 (04), 113,87 (07), 89,45 (01·), 86,34 (04*), 71,74 (02’), 69,62 (03'), 61,07 (05’). Anal. Oalcd. para 0₁₉H-,-jBr.yOTUpO,: 0, 32,57; H, 2,51; U, 6,33. Encontrado: 0, 32, K,~2,33; Π, 6,33.4.40 (m, “1, 2« -H, J ₂ , „ ₃ , = 5.5 Hz), 4.13 (m, 1, ~ 3'-Η, ^ _3Μ .γ = 2.0 Hz ), q, 00 (m, 1, 4'-H, ⁼ q * „5” - 3.5 Hz), 3.68 (m, 2, 5'-H and 5-H, J _Kt ~ ₅ „ = 12.0 Hz). ¹³ H 1IER (DESO-dg); ó 141.70 (02), 141.58 (03a), 132.21 (07a), 127.42 (06), 118.06 (05), 114.08 (04), 113.87 (07), 89.45 (01), 86.34 (04 *), 71.74 (02 '), 69.62 (03'), 61.07 (05 '). Anal. Oalcd. for 0 ₁₉ H -, - jBr.yOTUpO,: 0, 32.57; H, 2.51; U, 6.33. Found: 0.32, K, ~ 2.33; Π, 6.33.

2-cloro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41):2-chloro-5,6-diiodo-benzimidazole (compound 41):

Dissolveu-se 0 composto 6-amino-2-cloro-5-iodo-benzimidazol (composto 26a) (0,190 g, 0,647 mmoles) numa mistur^ de HgSO^ concentrado/HgO em gelo (2 ral/3 ml) ã temperatura dc 00.1 referida mistura adicionou-se cuidacUeamente, gota a gota,‘uma solução de HaUOg/HgO (0,134 g, 1,942 mmoles, 5 ml) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durant| hora. Adicionou-se gota a gotá uma solução de El/HgO (0,53' g/5 ml) e continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas e depois nt temperatura de 100°C durante 15 aiinutés. Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 al x 2)_β A sol^. ção de EtOAc foi lavada com No^SpO^I^O (l g/50 ml), solução de NaH0G₃ saturada (50 ml), solução de HaOl saturada (50 ml), foi seca (com Hs^SO^) e evaporada, 0 resíduo foi recristalizado em EeOH, para produzir 0,169 g de um composto cristalinóThe 6-amino-2-chloro-5-iodo-benzimidazole compound (compound 26a) (0.190 g, 0.647 mmoles) was dissolved in a mixture of concentrated HgSO4 / HgO on ice (2 ml / 3 ml) at room temperature 00.1 To this mixture, a solution of HaUOg / HgO (0.134 g, 1.942 mmoles, 5 ml) was carefully added dropwise to the reaction mixture at room temperature during | hour. An El / HgO solution (0.53 g / 5 ml) was added dropwise and continued to stir at room temperature for 3 hours and then at 100 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was extracted with EtOAc (50 µl x 2) _β A sol ^. EtOAc solution was washed with No ^ SpO ^ I ^ O (1g / 50 ml), saturated NaH0G ₃ solution (50 ml), saturated HaOl solution (50 ml), dried (with Hs ^ SO ^) and evaporated The residue was recrystallized from EeOH to produce 0.169 g of a crystalline compound

amarelado. Evaporou-se o líquido-mãe e cromatografou-se o re. síduo numa coluna de sílica, (2 x 4 cm, eluída sucessivamente com 1$, 2$ de KeOH/CHClf). A evaporação das fracções 4 a 6 (20 ml por fracção) e a recristalização era MeOH proporcionaram a quantidade adicional de 0,040 g do produto. 0 renditaen to total foi de 0,209 g (80%). Ponto de fusão: 228-229°0 (deo.)· MS: (EI) m/e 403,8064 (100$, M⁺ = 403,8074). ΒΈ (DASQ-dg): ê 13,50 (br s, 1, 1-EH), 8,11 (s, 2, 4-H e 7-H). Anal. Calcd, para ΟγΗ^ΟΙΙ.-,ΐ^: θ» 20,79, Η, 0,75; R, ),93· Encontrado: 0, 20,73; Η, 0,83; R, 6,74.yellowish. The mother liquid was evaporated and the chromatography was re-chromatographed. solid on a silica column, (2 x 4 cm, eluted successively with 1%, 2% KeOH / CHClf). Evaporation of fractions 4 to 6 (20 ml per fraction) and recrystallization from MeOH provided an additional 0.040 g of product. The total yield was 0.209 g (80%). Melting point: 228-229 ° 0 (deo.) · MS: (EI) m / e 403.8064 (100 $, M ⁺ = 403.8074). ΒΈ (DASQ-dg): ê 13.50 (br s, 1, 1-EH), 8.11 (s, 2, 4-H and 7-H). Anal. Calcd, for ΟγΗ ^ ΟΙΙ .-, ΐ ^: θ »20.79, Η, 0.75; R,), 93 · Found: 0, 20.73; Η, 0.83; R, 6.74.

2-cloro-5,6-diiodo-l^-D-ribofuranosil-benzia.idgÍgQÍ (composto2-chloro-5,6-diiodo-1-D-ribofuranosyl-benzia.

107):107):

A uma suspensão de 0,230 g (0,569 mmoles) de 2-clo ro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41) em 5 ml de IfeOR adicionou-se 0,140 ml (0,569 mmoles) de 3SA. Agitou-se a misturo, reaccional à temperatura de 80 °C durante 15 minutos, para se obter uma solução límipida. A referida solução foi tratada c<b 0,199 g (0,626 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofu nose e 0,132 ml (0,683 mmoles) de SBSOIf à temperatura de 80^φdurante 45 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e di luída cora EtQAc (50 ml), Lavou-se a solução de StOAo com uma solução de RaHCOf saturada (50 ml >< 2), uma solução de RaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ra^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2,4 x 15 cm, lavada com ΟΗΟΙ^). A evaporação das fracções 18-25 (20 ml po: fracção) e a recristalização em IfeOK deram 0,157 g (42$) do nucleósido bloqueado, na forma de cristais brancos. Ponto de o: 120-123°0. MS: (El) m/e 661,8823 (14$, M* = 661,8814) •í HKR (DííSO-dg): δ 8,34 (s, 1, 7-H), 8,25 (s, 1, 4-H), 6,22 (d, 1, l‘-H, = 7,0 Hz), 5,54 (t, 1, 2»-H, ^₂»-3* ^{= 7}’^C To a suspension of 0.230 g (0.569 mmoles) of 2-chloro-5,6-diiodo-benzimidazole (compound 41) in 5 ml of IfeOR was added 0.140 ml (0.569 mmoles) of 3SA. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 15 minutes to obtain a clear solution. Said solution was treated with <0.199 g (0.626 mmoles) of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl - ^ - D-ribofu nose and 0,132 ml (0.683 mmoles) of SBSOIf at a temperature of 80 ^φ for 45 minutes. The reaction mixture was cooled and diluted with EtQAc (50 ml), The StOAo solution was washed with a saturated RaHCOf solution (50 ml><2), a saturated RaOl solution (50 ml), dried ( with Ra ^ SO ^) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (2.4 x 15 cm, washed with ΟΗΟΙΟΗΟΙ). Evaporation of fractions 18-25 (20 ml po: fraction) and recrystallization from IfeOK gave 0.157 g (42%) of the blocked nucleoside as white crystals. O point: 120-123 ° 0. MS: (El) m / e 661.8823 (14 $, M * = 661.8814) • í HKR (DííSOSO-dg): δ 8.34 (s, 1, 7-H), 8.25 (s , 1, 4-H), 6.22 (d, 1, 1'-H, = 7.0 Hz), 5.54 (t, 1, 2 »-H, ^ ₂ » -3 * ^{= 7} ' ^Ç

Es), 5,41 (dd, 1, 3*-H, = 4,5 Hz), 4,46, 4,36 (2 x m, fusã'Es), 5.41 (dd, 1, 3 * -H, = 4.5 Hz), 4.46, 4.36 (2 x m, fuser '

Ο-Ί’γ γ-ΓΤ i,Ο-Ί’γ γ-ΓΤ i,

3, 4’~H e 5’-H), 2,16, 2,14, 2,01 (3 x s, 3, 3 x Ac)_e ¹³H EM (DKSO-dg): δ 169,94, 169,45, 169,15 (3 xOOOHf), 142,54 (03a) 140,67 (02), 134,08 (G7a), 128,88 (04), 121,48 (07), 101,98, 101,32 (05 e 06), 86,53 (01’), 79,48 (04*), 70,51 (02«), 68,|Zi (03’), 62,57 (05’), 20,90, 20,27, 19,98 (3 x OÔCHf}. Anal. Oalcd. para OfgH-j^CIIgHgO,^ 0, 32,63; H, 2,59; E, 4,23o Encontrado i 0, 32,81; H, 2,83; E, 4,25· Este composto foi desprotegido para proporcionar o composto 107.3, 4 '~ H and 5'-H), 2.16, 2.14, 2.01 (3 xs, 3, 3 x Ac) _and ¹³ H MS (DKSO-dg): δ 169.94, 169 , 45, 169.15 (3 xOOOHf), 142.54 (03a) 140.67 (02), 134.08 (G7a), 128.88 (04), 121.48 (07), 101.98, 101 , 32 (05 and 06), 86.53 (01 '), 79.48 (04 *), 70.51 (02 «), 68, | Zi (03'), 62.57 (05 '), 20 , 90, 20,27, 19,98 (3 x OÔCHf}. Anal. Oalcd. For OfgH-j ^ CIIgHgO, ^ 0, 32,63; H, 2,59; E, 4,23o Found i 0, 32 , 81; H, 2.83; E, 4.25 · This compound was deprotected to provide compound 107.

2, 5,6-triolaro-l-(2-desoxi-3,5-di~Q-p-toluoil-7Ó-D-eritro-pen tofuranosil)-benziiíiidazol (composto 110):2,5,6-triolaro-1- (2-deoxy-3,5-di-Q-p-toluoyl-7O-D-erythro-penofofuranosyl) -benzoylidazole (compound 110):

A uma suspensão de 4,43 g (20 mmoles) de 2,5,6-tri clorobenzimidazol (composto 5) em 100 ml de KeOH seco adicionaram-se, às porções, 1,2 g (30 amoles) de EaH a 60$ em óleo à temperatura ambiente. Depois de a adição ter sido concluída, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente du rante 20 minutos, para se obter uma solução amarelada quase límpida. A referida solução adicionou-se o composto cloreto de 3,5-âi-O-p-toluil-^-D-eritro-pentofuranosil (9,332 g, 24 mmoles), às porções, durante 20 minutos e prosseguiu-se a ag tação à temperatura ambiente durante um período adicional de 2 horas. Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido com porções de EtOAc (*- 300 ml). Evaporou-se o filtrado e d is solveu-se o resíduo nas lavagens de EtOAc. A referida solução de EtOAc foi lavada com uma solução de EaOl semi-saturada (150 ml x 2), foi seca (com EagSO^) e evaporada. 0 resíduo foi adicionado a 100 ml 'de MeOH, a‘mistura foi aquecida até ã temperatura de refluxo durante 5 minutos e, em seguida, de xou-se arrefecer até ã temperatura ambiente. A filtração da suspensão resultante e a lavagem do sólido com porções de MeOH deram 10,21 g (89$, 2 recolhas) do composto 110, sob a forma, de cristais brancos. Ponto de ' fusãos lo8-163°3_e KS: (Et) ia/e 572,0664 (0,5%, If¹ = 572,0673). HIAR (MBO-dg)s 7,94 (2 x s, 2, 7-H e H)_s 7,97, '7,86, 7,37, 7,29 (4To a suspension of 4.43 g (20 mmoles) of 2,5,6-trichlorobenzimidazole (compound 5) in 100 ml of dry KeOH was added, in portions, 1.2 g (30 amoles) of EaH at 60 $ in oil at room temperature. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes to obtain an almost clear yellowish solution. Said solution was added the 3,5-Âi-Op-toluyl - ^ - D-erythro-pentofuranosyl chloride compound (9.332 g, 24 mmoles), in portions, for 20 minutes and the stirring was continued at temperature for an additional 2 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with portions of EtOAc (* - 300 ml). The filtrate was evaporated and the residue was dissolved in the EtOAc washes. Said EtOAc solution was washed with a semi-saturated EaOl solution (150 ml x 2), dried (with EagSO4) and evaporated. The residue was added to 100 ml of MeOH, the mixture was heated to reflux temperature for 5 minutes and then cooled to room temperature. Filtration of the resulting suspension and washing the solid with portions of MeOH gave 10.21 g (89%, 2 collections) of compound 110, in the form of white crystals. Fusions point 8-163 ° 3 _and KS: (Et) ia / e 572.0664 (0.5%, If ¹ = 572.0673). HIAR (MBO-dg) s 7.94 (2 xs, 2, 7-H and H) _s 7.97, '7.86, 7.37, 7.29 (4

8,048.04

LiLi

Ph, J = 8,0Ph, J = 8.0

HZ ), 6,56 (ddHZ), 6.56 (dd

1’·1'·

1*^2’ = 6,0 Hz), 5,75 (a, 1, 3’-H, J , ' ' ° ^J3»_4* = 3,5 Hz), 4,72 (dd, 1, 5’-H, J.,1 * ^ 2 '= 6.0 Hz), 5.75 (a, 1, 3'-H, J,''° ^J 3 »_4 * = 3.5 Hz), 4.72 (dd, 1, 5'-H, J.,

F<7F <7

Lz £ A>lZj | , — o,0 Hz, <3₃ »„2 l*-2”“Lz £ A> lZj | , - o, 0 Hz, <3 ₃ »„ 2 l * -2 ”“

P. TJ, ¹ i— a íj.P. TJ, ¹ i— to i.

2’ ~2 ’~

3,5 Hz), 4,72 idd, 1, 5’—aj·, un,_/, — _),> λδλ.·, η3.5 Hz), 4.72 idd, 1, 5’ — aj ·, un, _ /, - _),> λδλ. ·, Η

, —,, -,

14,5 Ηζ), 2,72 (a, 1, 2-Η 0 EUR (DMSO-dg): δ 165,48, 165,34 (2 χ p-EePbOp), 144,05, 143,81 (2 χ p-EePhGO), 141,38 (02), 140,81 (03a), 132,43 (07a), 129,48, 129,24 (2 x p-HePh 00), 126,47, 126,39, 126,23 125,91 (2 x p-uePECO, 06, e 05), 120,29 (04), 113,43 (07), 85,19 (01*), 80,07 (04’), 73,52 (0 35,75 (02*), 21,14, 21,09 (2 xp^ePhOO). Anal.14.5 Ηζ), 2.72 (a, 1, 2-Η 0 EUR (DMSO-dg): δ 165.48, 165.34 (2 χ p-EePbOp), 144.05, 143.81 (2 χ p-EePhGO), 141.38 (02), 140.81 (03a), 132.43 (07a), 129.48, 129.24 (2 x p-HePh 00), 126.47, 126.39 , 126.23 125.91 (2 x p-uePECO, 06, and 05), 120.29 (04), 113.43 (07), 85.19 (01 *), 80.07 (04 '), 73.52 (0 35.75 (02 *), 21.14, 21.09 (2 xp ^ ePhOO).

58,60s H, 4,04; E, 4,880 Encon 4,83.58.60s H, 4.04; E, 4,880 Find 4.83.

ι_5<ι^:= = 12,0 Hz), 4,69 (dd, 1, 5”-H, ' = 5,0 Hz), 4,61 (m. 1ι_5 <ι ^{: =} = 12.0 Hz), 4.69 (dd, 1.5 "-H, '= 5.0 Hz), 4.61 (m. 1

4*-H), 3,02 (m, 1, 2*-H, Jg,^,, =4 * -H), 3.02 (m, 1, 2 * -H, Jg, ^ ,, =

2,40, 2,36 (2 x s, 6, 2 x TTe).2.40, 2.36 (2 x s, 6, 2 x TTe).

63,72 (05’)63.72 (05 ’)

Icd.Icd.

para, O^gíIg^QI^EgO^ ’ θ* trados 0, 58,35; Ή, 4,09for, O ^ gIg ^ QI ^ EgO ^ ’θ * tracts 0, 58.35; Ή, 4.09

’)’)

2,5,6-1ricl0 rob enz i midaz o 1-1,2-d e s oxi-yá-D-er i tro -p en t o furano silo (co aipos to 111);2.5,6-1ricl0 rob enzymidaz o 1-1,2-d e s oxy-yá-D-er-trro-p en t furan silo (with tyros 111);

Agitou-se ã temperatura ambiente, durante 4 dias, uma suspensão de 7,30 g (12,721 mmoles) do composto 110 e 8,284 g (127,21 mmoles) de SOE em 255 ml de EtOE aquoso a, 50/ Filtrou-se a mistura reaccional e eva,porou-se 0 filtrado. 0 sólido resultante foi triturado sucessivamente com HgO (50 cl x 3), hexano (50 ml x 3), OHCl^ (50 ml) e foi depois recristalizado em AeOH para proporcionar 3,027 g (70%, 2 escolhas) do composto 111, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão s 178-lSO°C. KS; (Hl) m/e 335,9831 (12%, Ϊ.Ε = 335,9835) bi HER (BHSO-dg): ô 8,44 (s, 1, 7-H), 7,94 (s, 1, 4-H), 6,35 (dd, 1, 1*-1I, Ίηΐ_ο, = 9,0 Hz, ,_g„ = 6,0 Hz), 5,42 (d, 1, 3*-GH, = 4,5 Hz), 5,24 (t, 1, 5*-0H, = 5,0A suspension of 7.30 g (12.721 mmoles) of compound 110 and 8.284 g (127.21 mmoles) of SOE in 255 ml of aqueous 50% EtOE was stirred at room temperature for 4 days. reaction mixture and eva, the filtrate was put. The resulting solid was triturated successively with HgO (50 cl x 3), hexane (50 ml x 3), OHCl3 (50 ml) and was then recrystallized from AeOH to provide 3.027 g (70%, 2 choices) of compound 111, in the form of white crystals. Melting point s 178-110 ° C. KS; (Hl) m / e 335.9831 (12%, Ϊ.Ε = 335.9835) bi HER (BHSO-dg): ô 8.44 (s, 1, 7-H), 7.94 (s, 1 , 4-H), 6.35 (dd, 1, 1 * -1I, Ίηΐ_ο, = 9.0 Hz,, _g „= 6.0 Hz), 5.42 (d, 1, 3 * -GH, = 4.5 Hz), 5.24 (t, 1.5 * -OH, = 5.0

Hz), 4,43 (a, 1, 3’-H, ^J3»~2* ^{= 7,0 HZs J}3»-2 ^{= 2,0 Ez}» ^J3*—A* — 8,0 A* ~ ²*^ Hz), 3,90 (m, 1, 4*-H, 5* ⁼ 8íHz), 4.43 (a, 1, 3'-H, ^J 3 »~ 2 * ^{= 7.0 HZs J} 3» -2 ^{= 2.0 Ez} » ^J 3 * —A * - 8.0 A * ~ ² * ^ Hz), 3.90 (m, 1, 4 * -H, 5 * ⁼ 8í

Hz), 3,70 (dd,. 2, 5*-H), 2,51 (m, 1, 2’-H, J₂,„₂„ = 13,5 Hz)Hz), 3.70 (dd ,. 2, 5 * -H), 2.51 (m, 1, 2'-H, J ₂ , „ ₂ „ = 13.5 Hz)

2,19 (bi, 1, 2”“H). ¹³C EHR (DHSO-dg): S 141,21 (02), 140,95 (03a), 132,27 (07a), 125,67 (05 e 06), 120,02 (04), 114,77 (07), 87,68 (04*), 85,70 (Cl’), 69,99 (03’), 60,86 (05*), 38,96 (02’), Anal. Oalcd. parã ^12^11^3^2^3^s 42,69; E, 3,28} H, 8,30. Verificado: 0, 42,40; H, 3,36; E, 8,07o2.19 (bi, 1, 2 "" H). ¹³ C EHR (DHSO-dg): S 141.21 (02), 140.95 (03a), 132.27 (07a), 125.67 (05 and 06), 120.02 (04), 114.77 (07), 87.68 (04 *), 85.70 (Cl '), 69.99 (03'), 60.86 (05 *), 38.96 (02 '), Anal. Oalcd. for ^ 12 ^ 11 ^ 3 ^ 2 ^ 3 42.69 ^s; E, 3.28} H, 8.30. Found: 0, 42.40; H, 3.36; E, 8.07o

2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-i6-D-eritro-pentofuranosil)-ben‘ zimidazol (composto 112);2-bromo-5,6-dichloro-1- (deoxy-16-D-erythro-pentofuranosyl) -ben 'zimidazole (compound 112);

A uma suspensão de 1,55 g (5,829 amoles) de 2-bromo-5,6-dicloro-benzimidazol (composto 7), em 30 ml de EeON seco, adicionaram-se, doseamente, 0,35 g (8,750 mmoles) de EaH a 60/ em óleo, à temperatura ambiente· Depois de a adição estar concluída, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos, para se obter uma solução amarelada, quase, límpida, A referida solução adicionou-se, às por ções, durante 20 minutos, um hidrato de carbono apropriado (2,72 g, 6,995 mmoles) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente por um período adicional de 2,5 horas. Dilui-se a mistura reaccional com EtOAc (100 ml), filtrou-se a levou-^e 0 sólido com porções de EtOAc (20 ml). À referida solução de EtOAc foi lavada com uma solução de NaOl semi-saturada (100 ml x 2), foi seca (com Ea^SO^) e evaporada, O resíduo foi crcb matografado numa coluna de sílica (4 x 16 cm, lavada com clorofórmio puro). A evaporação das fracções 18 a 91 e a recris lização do resíduo em EtOH deram 2,927 g (81/, 2 recolhas) dó nucleósido protegido, sob a forma de fusão: 157-159°C, MS: (EI) m/e ^ΧΗ DER (DESO-dg): Ô 8,02, 7,95 (2 7,86, 7,37, 7,29 (4 x d, 8, Ph, J de cristais brancos. Ponto 616,0153 (0,2/, ΪΓ = 616,0167). x s, 2, 7-H e 4-H), 7,96, = 8,0 Hz), 6,52 (dd, 1, 1’4-H, ^l’-2’ “ “ 9>θ Ηζ, ^ι»η-2 ⁼ Ηζ), 5,76 (a,To a suspension of 1.55 g (5.829 amoles) of 2-bromo-5,6-dichloro-benzimidazole (compound 7) in 30 ml of dry EeON, 0.35 g (8.750 mmoles) were dosed of 60% EaH / in oil, at room temperature · After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes to obtain a yellowish, almost clear solution. portionwise, for 20 minutes, an appropriate carbohydrate (2.72 g, 6.995 mmoles) and stirring at room temperature was continued for an additional 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), filtered to flush with solid with portions of EtOAc (20 ml). Said EtOAc solution was washed with a semi-saturated NaOl solution (100 ml x 2), dried (with Ea ^ SO ^) and evaporated. The residue was chromatographed on a column of silica (4 x 16 cm, washed with pure chloroform). Evaporation of fractions 18 to 91 and recrystallization of the residue in EtOH gave 2.927 g (81 /, 2 collections) of the protected nucleoside, as a melt: 157-159 ° C, MS: (EI) m / e ^Χ Η DER (DESO-dg): Ô 8.02, 7.95 (2 7.86, 7.37, 7.29 (4 xd, 8, Ph, J of white crystals. Point 616.0153 (0.2 /, ΪΓ = 616.0167). Xs, 2, 7-H and 4-H), 7.96, = 8.0 Hz), 6.52 (dd, 1, 1'4-H, ^ l ' -2 '““ 9> θ Ηζ, ^ ι »η-2 ⁼ Ηζ), 5.76 (a,

1, 3 * —Η, J g, q , — 8,0 fiz, J , 2 — 2,0 .fiz, 4’ — 3,5 fiz),1, 3 * —Η, J g, q, - 8.0 did, J, 2 - 2.0. Did, 4 ’- 3.5 did),

4,71 (m, 2, 5*—H θ 5”—H, — 4,0 Hz, ~ 4,5 Hz,4.71 (m, 2.5 * —H θ 5 ”—H, - 4.0 Hz, ~ 4.5 Hz,

J_5M„ = 12,0 Hz), 4,63 (m, 1, 4*-H), 3,00’(m,’l, 2’-H, Jg,_ _₂„ = 14,5 Hz), 2,70 (a, 1, 2<<-H), 2,40, 2,36 (2 x s, 6, 2 x x Me). ¹³0 W (BTSO-dg): ô 165,45, 165,27 (2 X p-MePhOQ), 144,00, 143,75 (2 x p-MePhCO), 142,44 (03a), 132,49 (C7a), 131,46 (02), 129,40, 129,19 (2 xp-MePhOO), 126,43, 126,36, 126,03, 125,77 (2 x p-MePhOO, 06 e 05), 120,12 (04), 113,29 (07), 86,27 (01’), 80,97 (04*), 73,50 (03*), 63,71 (05*),J _5M „= 12.0 Hz), 4.63 (m, 1, 4 * -H), 3.00 '(m,' l, 2'-H, Jg, _ _ ₂ „ = 14.5 Hz ), 2.70 (a, 1, 2 << - H), 2.40, 2.36 (2 xs, 6, 2 xx Me). ¹³ 0 W (BTSO-dg): ô 165.45, 165.27 (2 X p-MePhOQ), 144.00, 143.75 (2 x p-MePhCO), 142.44 (03a), 132.49 (C7a), 131.46 (02), 129.40, 129.19 (2 xp-MePhOO), 126.43, 126.36, 126.03, 125.77 (2 x p-MePhOO, 06 and 05 ), 120.12 (04), 113.29 (07), 86.27 (01 '), 80.97 (04 *), 73.50 (03 *), 63.71 (05 *),

35,81 (02’), 21,08, 21,03 (2 x p-MePbOO)« Anal. Oalcd. para 0_2gH₂₃3r01₂n₂0₅: 0, 54,39; H, 3,75; H, 4,53. Verificados 0, 54,54; H, 3,59; E, 4,44.35.81 (02 '), 21.08, 21.03 (2 x p-MePbOO) «Anal. Oalcd. for 0 _2g H ₂₃ 3r01 ₂ n ₂ 0 ₅ : 0, 54.39; H, 3.75; H, 4.53. Found 0, 54.54; H, 3.59; E, 4.44.

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 5 dias, uma suspensão de 0,618 g (1,0 mmole) no nucleosido protegido e 0,330 g (5,0 mmoles) d® EOH em 20 ml de EtOH aquoso a 90%.A suspension of 0.618 g (1.0 mmol) in the protected nucleoside and 0.330 g (5.0 mmol) d® EOH in 20 ml of 90% aqueous EtOH was stirred at room temperature for 5 days.

Evaporou-se a mistura reaccional. 0 sólido produzido foi tri turado sucessivamente com H₉0 (10 ml x 3), 0301^ (10 ml x 3) e, a seguir, foi recristalizado em EtOH, para, proporcionarThe reaction mixture was evaporated. The solid produced was successively triturated with H ₉ 0 (10 ml x 3), 0301 ^ (10 ml x 3) and then recrystallized from EtOH to provide

0,300 g (79%, 3 recolhas) do composto 112, sob a forma de cr tais brancos. Ponto de fusão: l87-l88°0. MS: (EI) m/e 379,93 (6%, tf’' « 379,9330). NMR (DKSO-d_g): δ 8,48 (s, 1, 7~H), 7,93 (s, 1, 4-K), 6,33 (dá, 1, 1»-H, = 9,0 Hz, = 5,5 Hz), 5,48 (d, 1, 3*-0Ξ, ^₃,„₃,_ΟΠ = 4,0 Ez), 5,31 (t, 1 5*“-Oií, diqu ⁼ 4,5 Rz), 4,43 (m, 1, 3*”E, ^3i_2* “ 8,5 Rz ^J3»„₂>_t = ¹’^{5 3}’⁹¹ (^Qi» ¹’ ³’^{71 (ía}» ²’ 5’~H), 2,50 (m, 1, 2*-E, J₂,~₂„ = 13,5 Ha), 2,15 (m, 1, 2’’-H). ¹³0 ΜΈ (PMSO-dg): δ 142,56 (03a), 132,49 (07a), 131,39 (02), 125,75 125,56 (05 e 06), 119,83 (04), 114,66 (07), 87,68 (04*), 86, (01»), 70,02 (03*), 60,86 (05*), 39,00 (02»), Anal. Oalcd. p ,s ,2 ra 0_ΊMIL-jBrOlpEgO-,: 0, 37,73; H, 2,90; H, 7,33· Verificado: 0, 38,18; E, 2,80; H, 7,30.0.300 g (79%, 3 collections) of compound 112, as white crystals. Melting point: 18-88 ° 0. MS: (EI) m / e 379.93 (6%, tf '' «379.9330). NMR (DKSO-d _g ): δ 8.48 (s, 1, 7 ~ H), 7.93 (s, 1, 4-K), 6.33 (gives, 1, 1 »-H, = 9 , 0 Hz, = 5.5 Hz), 5.48 (d, 1, 3 * -0Ξ, ^ ₃ , „ ₃ , _ΟΠ = 4.0 Ez), 5.31 (t, 1 5 *“ - Hi , diqu ⁼ 4.5 Rz), 4.43 (m, 1, 3 * ”E, ^ 3i_2 *“ 8.5 Rz ^J 3 »„ ₂ > _t = ¹ ' ^{5 3} ' ⁹¹ ( ^Qi » ¹ ' ³ ^{'71 (ia} » ² ' 5 '~ H), 2.50 (m, 1, 2 * -E, J ₂ , ~ ₂ „ = 13.5 Ha), 2.15 (m, 1, 2'' -H) ^.13 0 ΜΈ (PMSO-dg): δ 142.56 (03a), 132.49 (07a), 131.39 (02), 125.75 125.56 (05 and 06), 119.83 (04), 114.66 (07), 87.68 (04 *), 86, (01 "), 70.02 (03 *), 60.86 (05 *), 39.00 (02"), Oalcd. P, s, 2 ra 0 _Ί MIL-jBrOlpEgO- ,: 0, 37.73; H, 2.90; H, 7.33 · Verified: 0.38.18; E, 2.80; H, 7.30.

5~bromo~2,6-dlcloro-l-/-D-ribofuranosil-bsnzimidazol (composto 95):5 ~ bromo ~ 2,6-dichloro-1 - / - D-ribofuranosyl-benzimidazole (compound 95):

?4? 4

A uma suspensão de 0,319 g (1,0 mmoles) de 2,6-dioloro-l-^-D-ribofuranosil-benzimidazoI (composto 67) em 10 ml de B^Q adioionou-se, gota a gota, uma solução saturada dç g/HgO, à temperatura ambiente. Após a adição ter sido con3r cluída prosseguiu a agitação durante 3 horas. Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido oom porções de H a seguir recristalizou-se em KeOH, para se obter 0,335 g (78; como h iteOH) do composto 95, sob a forma de agulhas brancas cristalinas. Ponto de fusão8 140-142°0. T..S: (SX) m/e 395,927To a suspension of 0.319 g (1.0 mmoles) of 2,6-dioloro-1 - ^ - D-ribofuranosyl-benzimidazo (compound 67) in 10 ml of B ^ Q, a saturated solution was added dropwise dç g / HgO, at room temperature. After the addition was completed, stirring was continued for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with portions of H then recrystallized from KeOH, to obtain 0.335 g (78; as heitOH) of compound 95, as white crystalline needles. Melting point8 140-142 ° 0. T..S: (SX) m / e 395,927

J. < 1J. <1

8,08 (s, 1, 4-H), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 8,0 Hz), 5,49 (o., 1, z_ ’ —0-.i, 21 — 2fQ“T — 6,5 iíz), >,40 (t, 5^—On, Jp ’θ” ~8.08 (s, 1, 4-H), 5.89 (d, 1.1 "-H, = 8.0 Hz), 5.49 (0., 1, z_ '—0-.i, 21 - 2fQ “T - 6.5 iiz),>, 40 (t, 5 ^ —On, Jp 'θ” ~

- 4,0 Hz), 5,28 (d, 1? 3*-QH, J₃»_₃,_oíi = 4,5 Hz), 432^(^ 1 2*— ií, J21 __₃j ⁼ 5,5 Hz), 4,13 (m, 1, 3**“H, *—zb ⁼ ij5 hz),- 4.0 Hz), 5.28 (d, 1? 3 * -QH, J ₃ '_ ₃ , _hi = 4.5 Hz), 432 ^ (^ 1 2 * - i, J21 __ ₃ j ⁼ 5 , 5 Hz), 4.13 (m, 1, 3 ** “H, * —zb ⁼ ij5 hz),

4,01 (m, 1, 4M-I, d₄,_₅, = = 2,5 Hz), 3,70 (κι, 2, 5’-i e 5-H, Jpj, p.,, - 12,0 Hz). Anal. Oalcd. para C^HqqBrClgHgO^ LTeOH: 0, 36,30; H, 3,51; lí, 6,51. Verificado:4.01 (m, 1, 4M-I, d ₄ , _ ₅ , = = 2.5 Hz), 3.70 (κι, 2, 5'-ie 5-H, Jpj, p. ,, - 12 , 0 Hz). Anal. Oalcd. for C ^HqqBrClgHgO ^ LTeOH: 0.36.30; H, 3.51; 1, 6.51. Verified:

3,60; H, 6,39.3.60; H, 6.39.

(2$, tf = 395,9279). ^ΧΗ ΪΕΈ (DLZSO-dg): δ 8,88 (s, 1, 7-E),(2 $, tf = 395.9279). ^Χ Η ΪΕΈ (DLZSO-dg): δ 8.88 (s, 1, 7-E),

0, 35,98;0.35.98;

6-broino-2,5-dioloro-l-#-D-ribofuranosil-bengimidazol (oompos to 99):6-broino-2,5-dioloro-l - # - D-ribofuranosyl-bengimidazole (oompos to 99):

A uma suspensão ds 0,110 g (0,313 mmoles, como H-^OlgHgô^LíqOH) de 2,5“dicloro-l-/-D-ribofuranosil-beaziaida zol (composto 73) ®m 3 ml de HgO, gota a gota, adioionaram-se 10 ml de uma solução saturada de Br_n/H_o0, à temperatura ambiente. Depois de a adição ter sido concluída, a agitação prosseguiu durante 6 horas. Piltrou-se a mistura reaccional rtTo a suspension of 0.110 g (0.313 mmoles, as H- ^ OlgHgô ^ LíqOH) of 2.5 "dichloro-1 - / - D-ribofuranosyl-beaziaide zol (compound 73) ® in 3 ml of HgO, drop by drop, if adioionaram 10 ml of a saturated solution of Br _n / M 0, at room temperature. After the addition was complete, stirring was continued for 6 hours. The rt reaction mixture was

-1 f-x s-1 f-x s

e lavou-se 0 sólido com porções de HgO, e em seguida recristalizou-se eu T.eOH, para se obter 0,091 g (73$, 2 recolhas) do eoúipGsto 99, sob a forma de agulhas brancas cristalinas. Ponto de fusãos 158-159°0. I2S: (Ei) m/e 395,9274 (5$ Á = = 395,9279). M (DUSO-dJ: δ 8,69 (s, 1, 7-H), 7,96 (s,and the solid was washed with portions of HgO, and then T.eOH was recrystallized to obtain 0.091 g (73%, 2 collections) of oil 99 as white crystalline needles. Melting point 158-159 ° 0. I2S: (Hey) m / e 395.9274 (5 $ Á = = 395.9279). M (DUSO-dJ: δ 8.69 (s, 1, 7-H), 7.96 (s,

1, 4-Κ), 5,38 (d, 1, Ι’-Η, , ₉, = 8,0 Ηζ) «L *·“χί.1, 4-Κ), 5.38 (d, 1, Ι'-Η,, ₉ , = 8.0 Ηζ) «L * ·“ χί.

(d, 1, *—2*0η ^kíZ)* 5,41 (t, 5’-0Η, ^5’“5*0’d ^), 5,3t (d, 1, 3*-0ϊί, ί₃ι_3*-Ο- ^{= 4}’⁵ Ηζ), ⁴’⁴² ^»·¹» ²*“^Η> ο5,5 Ηζ), 5,30 (d, 1, 3‘-0H, J3 Μ * ^{= ls}^ Η2), 4,01 ^^η:* ¹’ J₄,~₅, = J4’-5’ = 2,5 Hs), 371 (in, 2, 5e 5-H,(d, 1, * —2 * 0η ^kíZ ) * 5.41 (t, 5'-0Η, ^ 5 '“5 * 0'd ^), 5.3t (d, 1, 3 * -0ϊί, ί ₃ ι_3 * -Ο- ^{= 4} ' ⁵ Ηζ), ⁴ ' ⁴² ^ »· ¹ » ² * “ ^Η > ο5,5 Ηζ), 5.30 (d, 1, 3'-0H, J3 Μ * ^{= ls} ^ Η2), 4.01 ^ ^η: * ¹ 'J ₄ , ~ ₅ , = J4'-5' = 2.5 Hs), 371 (in, 2, 5 and 5-H,

Λ * —ΗΛ * —Η

H.H.

.5·*.5 · *

1,20 Hs). 'Anal. Oalcd. para Ο^Η-^ΒγΟ^Α^Ο^ j 0, 36,211.20 Hs). 'Anal. Oalcd. for Ο ^ Η- ^ ΒγΟ ^ Α ^ Ο ^ j 0, 36.21

2,79; H, 7,04. Verificado: 0, 36,14; H, 2,90; B, 5,902.79; H, 7.04. Found: 0, 36.14; H, 2.90; B, 5.90

4,5-âifluor-l, 2-f enil enodianiina (composto 10) s4,5-âifluor-1,2-phenyl enodianiine (compound 10) s

A uma solução de 5,55 g (31,876 mmoles) de 4,5-difluor-2-nitro-anilina em 50 tal de TleOH adicionaram-se 100 ml de H01 2 normal e 8,90 g (159,380 mmoles) de pó de ferro. Ag tou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e depois filtrou-se. 0'filtrado foi neutralizado oom concentrado, para se ajustar 0 pH para 8, aproximadamente. Piltrou-se novaaente a suspensão resultante e a massa do filtro foi bem. lavada com FeOJ-J. Combinaram—se o filtrado as soluções de lavagem, concentraram-se até se obter cerca dèTo a solution of 5.55 g (31.876 mmoles) of 4,5-difluor-2-nitroaniline in 50 ml of TleOH were added 100 ml of normal H01 2 and 8.90 g (159.380 mmoles) of powder iron. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then filtered. The filtrate was neutralized with concentrate to adjust the pH to approximately 8. The resulting suspension was pelleted again and the filter mass went well. washed with FeOJ-J. The filtrate and washing solutions were combined, concentrated to approximately

100 ml e extrairam-se com C3C1-, (100 ml x 3). Lavoulução de 0101-, com uma solução de HaCl saturada (100 ml ?·: 2) secou-se (coa lfegSO_A) e evaporou-se. 0 resíduo foi coevapora do com OnOl-j para se obterem 3,515 g (77%) do composto 10.100 ml and extracted with C3C1-, (100 ml x 3). Washing of 0101-, with a saturated HaCl solution (100 ml?: 2), dried (with lefegSO _A ) and evaporated. The residue was coevaporated with OnOl-j to obtain 3.515 g (77%) of compound 10.

«X«X

Este material foi utilizado na reacção seguinte, sem ulterio^ purificação. Obteve-se uma amostra castanha cristalina po2 reeristalização em OCl^. 1111 (DABQ-cL·)s d 6,44 (t, 2,This material was used in the next reaction, without further purification. A brown crystalline sample was obtained by re-crystallization in OCl2. 1111 (DABQ-cL ·) s d 6.44 (t, 2,

3^r~ ⁿ' J~, ,, = 10,5 H), 4,59 (br. s, 4,2 Z\ j3 ^r ~ ⁿ 'J ~, ,, = 10.5 H), 4.59 (br. S, 4.2 Z \ j

2-aaino-5_>6-difluor-benzimidazol (composto 11):2-aaino-5 _> 6-difluor-benzimidazole (compound 11):

A uma solução agitada de 4,9 ml. de 5 Π BrOR/leOn e ml de K₉0 adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução de 3,515 g (24,389 mmoles) do composto 10 em 50 ml d ileOA, durante 20 minutos. Após a adição, a agitação continuof.To a stirred solution of 4.9 ml. of 5 Π BrOR / leOn and ml of K ₉ 0 a solution of 3.515 g (24.389 mmoles) of compound 10 in 50 ml of ileOA was added dropwise over 20 minutes. After the addition, stirring is continued.

à temperatura ambiente, durante tura reaceional até se obter cerca dat room temperature, during reaction ture until about d

horas. Concentrou-se a mis e 50 tal e extraiu-se comhours. The concentration was concentrated to 50 ml and extracted with

Ac (50 ml x 3). A solução ds EtOAo combinadaAc (50 ml x 3). The combined EtOA solution

101 novamente lavada cora 100 rnl de HgO e depois removida. A binada foi basifioada com uma solução de íTaKCO^ saturada (oí b reu uma precipitação) e foi extraída novamente com EtOAc (70 rnl x 3). Secou-se a solução de EtOAc (com ría^SO^) e evaporou£ase &->u cot £.101 again washed with 100 ml of HgO and then removed. The beaker was basified with a saturated solution of EtCAKCO3 (as a result of precipitation) and extracted again with EtOAc (70 ml x 3). The EtOAc solution was dried (with water) and evaporated and dried.

corcolor

-se até à secura. 0 resíduo foi suspenso em. 50 ml de CHC1 filtrado. 0 sólido amarelado foi lavado com porções de 0301 para se obter 3,40 g do composto 11. 0 filtrado e as soluçõeíf de lavagem foram evaporados até à secagem e repetiu-se 0 pro cesso para se obter uma quantidade adicional de 0,355 g do composto 11. 0 rendimento total do composto 11 fei de 3,755 •’ΐίΓΟ («TSO-aJ d 10,79 (br. s, 1, l-NIí), 7,06 (ddup to dryness. The residue was suspended in. 50 ml filtered CHC1. The yellowish solid was washed with 0301 portions to obtain 3.40 g of compound 11. The filtrate and washing solutions were evaporated to dryness and the process was repeated to obtain an additional 0.355 g of the compound. 11. The total yield of compound 11 was 3.755 • 'ΐίΓΟ (' TSO-aJ d 10.79 (br. S, 1, l-NIí), 7.06 (dd

4-H e 7-3,4-H and 7-3,

311,0 Hz, = 7,5 Bz), 6,30 (br. s.311.0 Hz, = 7.5 Bz), 6.30 (br. S.

B-HB-H

2, 2-3¾).2, 2-3¾).

2-cloro-5,í-difluor-benzimidasol (composto 12):2-chloro-5, i-difluor-benzimidasol (compound 12):

A uma mistura agitada de 40 ml duma solução de CuOl aquosa (60$ em peso) e 20 tal ds H^O, adicionou-se .uma solueãç de KaUOg/HgO (2,08 g/10 al). Em seguida adicionou-se 0 compot to 11 (1,69 g, 10 mmoles) às porções, durante 5 minutos. Agi· tou-se a mistura reaceional à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se Uma solução suplementar de 30 ml de Oud aquosa (60$ em peso) e aqueceu-se a mistura reaceional num banho de vapor, durante 10 minutos (adicionou-se uma pequena quantidade de UeOH para suprimir a formação de espuma). A mi^ tura foi extraída com EtOAc (150 ml x 2). A solução de EtOAc foi lavada com uma solução saturada de TTaOl (100 ml x 2), sec& (com Ha^SO,) e evaporada. 0 resíduo foi croma to grafado numa coluna de sílica (3 x 15 cm), oorn a utilização de 2$ e 3$ de EeOH/OHOl^, como composição de lavagem. A evaporação das fraóTo a stirred mixture of 40 ml of an aqueous CuOl solution (60% by weight) and 20 such H 2 O's, a solution of KaUOg / HgO (2.08 g / 10 ml) was added. Then, compote 11 (1.69 g, 10 mmol) was added to the portions over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. An additional solution of 30 ml of aqueous Oud (60% by weight) was added and the reaction mixture was heated in a steam bath for 10 minutes (a small amount of UeOH was added to suppress foaming). The mixture was extracted with EtOAc (150 ml x 2). The EtOAc solution was washed with a saturated TTaOl solution (100 ml x 2), dried (with Ha2 SO4) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (3 x 15 cm), using 2% and 3% EeOH / OHO1 as the washing composition. The evaporation of the fró

ções apropriadas proporcionou uai sólido acastanhado. O referido sólido foi lavado con EtgO θ seco para originar 0,962 g do composto 12, Evaporaram-se as composições de lavagem de EtgO e purificou-se novamente o resíduo através de uma coluna de sílica (2 x 10 cai, lavada sucessivamente cosi 1%, 2% de EeOH/CECl^)» A evaporação das fracções apropriadas e & lavagem do resíduo com EtgO proporcionaram uma quantidade adicio· nal de 0,152 g do composto 12, 0 rendimento total do composto 12. foi de 1,114 g (59%). MS m/e 187,9954 (100%, LT = = 187,9953). (DMSO-dg)i d 13,5 (br. s, 1, 1-IH), 7,62 (t, 2, 4-H e 7-B, J-n _v = 9,0 Hz.appropriate conditions provided a brownish solid. Said solid was washed with dry EtgO θ to give 0.962 g of compound 12, EtgO wash compositions were evaporated and the residue was purified again through a silica column (2 x 10 drops, washed successively with 1% , 2% EeOH / CECl4) Evaporation of the appropriate fractions and washing the residue with EtgO provided an additional amount of 0.152 g of compound 12, the total yield of compound 12. was 1.114 g (59%) . MS m / e 187.9954 (100%, LT = = 187.9953). (DMSO-dg) id 13.5 (br. S, 1, 1-IH), 7.62 (t, 2, 4-H and 7-B, Jn _v = 9.0 Hz.

2-aa,lno-5(6)-cloro-6(5)~fluorbenzimldazol(composto 12b);2-aa, lno-5 (6) -chloro-6 (5) fluoro-benzimldazole (compound 12b);

Dissolveu-se 4-cloro-5-fluor-l,2-fenilenodiamina (composto 12a, 3,212 g, 20 mmoles) em 40 ml de LíeOA e depois adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, a uma solução agitada de 4,4 ml de 5 M BrOH/MeQI em 40 tal de EgO, durante 30 minutos. Após a adição prosseguiu a agitação á temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional. até cerca de 40 ml e depois lavou-se con EtOAc (100 ml), A fase de EtOAc foi extraída con H^O (60 ml), A fase de ^col; binada foi neutralizada com uma solução de BaHOG-, saturada até se obter um pH de cerca de 8 e a suspensão resultante fo: extraída com EtOAc (200 ml). A fase EtOAc foi lavada com uma mistura em solução saturada de IaHCO^/la.Cl saturado (20 ml/ /180 ml), foi seca (oom Na^SO^) e evaporada. 0 resíduo foi coevaporado com OHOl^ (20 al x 2) e depois foi suspenso em 50 ml de CHOl^. Eiltrou-se a suspensão para se obter 3,340 g do composto 12 b, como Um sólido cinzento. 0 filtrado foi evaporado e coevaporado cota C,HC1₇. 0 sólido resultante foi nova· mente suspenso numa pequena quantidade de 0HC1-, e a suspensã< foi filtrada para se obter uma quantidade adicional de 0,235 do composto 12b. 0 rendimento total do composto 12b foi de 3j575 g (96 /)· Este produto apresentou uma única mancha em TLO. Ponto de‘fusão: 194-196°C. MS: (SI) ta/e 185,0156 (10C/, E* = 185,0156). ·4ϊ ΪΟ (BASO-dg): d 10,85, (br s, 1, 1-íTH), 7,16 (d, 1, 5-H, = 7,0 Ez), 7,06 (d, 1, 7-E, = = 10,0 Hz), 6,43 (br s, 2, S-HEp. Anal. Calod. para CyE^CIP K'^5 0, 45,30; H, 2,72; E, 22,64. Verificados C, 45,14; H, 2,67; E, 22,44.4-Chloro-5-fluor-1,2-phenylenediamine (compound 12a, 3.212 g, 20 mmoles) was dissolved in 40 ml of LiOA and then carefully added dropwise to a stirred solution of 4.4 ml of 5 M BrOH / MeQI in 40 EgO, for 30 minutes. After the addition, stirring was continued at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. to about 40 ml and then washed with EtOAc (100 ml), the EtOAc phase was extracted with H2 O (60 ml), the ^col phase; The mixture was neutralized with a solution of BaHOG-, saturated until a pH of about 8 was obtained and the resulting suspension was extracted with EtOAc (200 ml). The EtOAc phase was washed with a mixture in saturated solution of saturated IaHCO3 / 1 / .Cl (20 ml / / 180 ml), dried (with Na2 SO4) and evaporated. The residue was coevaporated with OHOl ^ (20 µl x 2) and then suspended in 50 ml of CHOl ^. The suspension was filtered to obtain 3.340 g of compound 12 b as a gray solid. The filtrate was evaporated and coevaporated at C, HCl ₇ . The resulting solid was resuspended in a small amount of 0HC1-, and the suspension was filtered to obtain an additional 0.235 of compound 12b. The total yield of compound 12b was 3 575 g (96%) · This product had a single TLO stain. Melting point: 194-196 ° C. MS: (SI) ta / e 185.0156 (10C /, E * = 185.0156). · 4ϊ ΪΟ (BASO-dg): d 10.85, (br s, 1, 1-íTH), 7.16 (d, 1.5-H, = 7.0 Ez), 7.06 (d, 1, 7-E, = = 10.0 Hz), 6.43 (br s, 2, S-HEp. Cal. Anal for CyE ^ CIP K '^ 50 0, 45.30; H, 2.72 ; E, 22.64. Found C, 45.14; H, 2.67; E, 22.44.

2,5(6)-dicloro-«6(5)~fluorbengimidazol (composto 12c);2.5 (6) -dichloro-6 (5) -fluorbengimidazole (compound 12c);

Suspendeu-se o composto 12b (0,928 g, 5,0 mmoles) numa solução de GuClg/H^O (10 g/25 ml), na temperatura de 70 durante 30 minutos (adicionou-se ás porções 5 tal de t-BuOH, para suprimir a formação de espumã). Após a adição, prosseguiu a agitação à temperatura de 70°0, durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se com StOAc (75 ml x 2), Piltrou-se a solução de StOAc e lavou-se o filtrado com uma solução semi-saturada, de EaCl (100 ml), secou-se (coija HagSQ.) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa co luna de sílica (2,4 x 25 cm, lavada sucessivamente cota 1/,Compound 12b (0.928 g, 5.0 mmoles) was suspended in a solution of GuClg / H2O (10 g / 25 ml) at 70 ° C for 30 minutes (5 portions of t-BuOH were added to the portions) , to suppress foam formation). After the addition, stirring was continued at 70 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was cooled and extracted with StOAc (75 ml x 2), the StOAc solution was filtered and the filtrate was washed with a semi-saturated solution of EaCl (100 ml), dried ( coke HagSQ.) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (2.4 x 25 cm, washed successively with 1 /,

2/ de MeOH/OHCip. A evaporação das fracções 23 a 35 (20 tal por fracção) proporcionou 0,744 g (73 /) do composto 12c, soj) a forma dum solido amarelado. Ponto de fusão: 197-19° 0. EB: (EI) ta/e 203,9657 (100%, K* = 203,9657). 4ί ΕΕΉ (nUSQ-dg): d2 / MeOH / OHCip. Evaporation of fractions 23 to 35 (20 per fraction) gave 0.744 g (73%) of compound 12c, as a yellowish solid. Melting point: 197-19 ° 0. EB: (EI) ta / e 203.9657 (100%, K * = 203.9657). 4ί ΕΕΉ (nUSQ-dg): d

13,60 (br s, 1, 1-EH), 7,76 (d, 1, 4-H, = 7,0 Hz), 7,6 (d, 1, 7-H, ,₇ = 10,5 Hz). Anal. Calod. para G^H^OlgPHgS ry13.60 (br s, 1, 1-EH), 7.76 (d, 1, 4-H, = 7.0 Hz), 7.6 (d, 1, 7-H,, ₇ = 10, 5 Hz). Anal. Calod. for G ^ H ^ OlgPHgS ry

13,66. Verificado: 0, 41,00;'H, 1,39;13.66. Found: 0.41.00; H, 1.39;

41,01; H, 1,47; E,41.01; H, 1.47; AND,

E, 13,5 > ·E, 13.5> ·

2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol (composto 13):2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole (compound 13):

A uma mistura de CuOl^ (1,345 g, 10 mmoles) e 0,99 tal de t-BuOEO a 90/ (30 mmoles) eta 25 ml de acetona, adicionanam-se, às porções, 1,280 g (5 amoles) do composto 13b, du rante um péríodo de 3 mirutos. Depois de a adição ter sido complesitada, prosseguiu a agitação à temperatura de 60°C durante 2 horas (com a adição de 0,99'‘ml de mais t-DuORO a 90%, de 30 em 30 minutos). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, derramou-se para dentro de 50 ml de 2 B HCil e extraiu-se com 150 ml de EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com 2 B BOI (50 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (100 ml x 2), secou-se (com NagSO^,) e evaporou-se. Croma to grafou-se o resíduo numa coluna de sílica (4 x 7 cm, lava da com OBOl^, 1% de IieOK/OBCl^). A evaporação das fracções 31 a 45 (15 al por fracção) e a recristalização em HeOE proporcionaram 0,631 g (2 recolhas, 49%) do composto 13, sob a forma de cristais ligeiramente acastanhados. Ponto de fusão 5 243-244°C. HSs (SI) ϊά/q 253,8952 (81%, = 253,8972). hiTo a mixture of CuOl ^ (1.345 g, 10 mmoles) and 0.99 such of 90 / t-BuOEO (30 mmoles) and 25 ml of acetone, 1.280 g (5 amoles) of the compound are added in portions. 13b, for a period of 3 minutes. After the addition was completed, stirring was continued at 60 ° C for 2 hours (with the addition of 0.99 'ml of more 90% t-DuORO every 30 minutes). The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into 50 ml of 2 B HCil and extracted with 150 ml of EtOAc. The EtOAc layer was washed with 2 B BOI (50 ml x 2), a saturated HaOl solution (100 ml x 2), dried (with NagSO4), and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (4 x 7 cm, washed with OBOll, 1% IOKOK / OBCl ^). Evaporation of fractions 31 to 45 (15 al per fraction) and recrystallization from HeOE provided 0.631 g (2 collections, 49%) of compound 13, in the form of slightly brownish crystals. Melting point 5 243-244 ° C. HSs (SI) ϊά / q 253.8952 (81%, = 253.8972). hi

ΙΓΜΗ (DKSO-d₍-)s d 14,09 (br s, 1, 1-NK), 7,83 (s, 1, 7(4)~h). Anal. Calcd.^X para O^Ol^í 0 32,85, B 0,78, B 10,95. Verificado: 0, 32,69; H, 0,84, B, 10,76«ΙΓΜΗ (DKSO-d ₍ -) sd 14.09 (br s, 1, 1-NK), 7.83 (s, 1, 7 (4) ~ h). Anal. Calcd. ^X for O ^ Ol ^ í 0 32.85, B 0.78, B 10.95 Checked: 0.32.69; H, 0.84, B, 10.76 «

2-aai.no—4,5,6-triolorobenzim.idazol (composto 13b) í2-aai.no — 4,5,6-triolorobenzim.idazole (compound 13b)

Ã uma solução agitada de 3,62 ml de 5 rQB/KeOB em 35 ml de H_o0 adicionou-se gota a gota uma solução de 3,4,To a stirred solution of 3.62 ml of 5 RQB / KeOB in 35 ml of H _o 0 was added dropwise a solution of 3,4,

5-tricloro-l,2-fenilenodiamina (composto 13a) (3,478 g, 16,44-6 mmoles) em 35 ml de TTeOH. Depois de se ter completado a adição, prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas ioncentrou-se a mistura reaccional b( ss obter oeroa de 35 ml, e lavou-se com EtOAc (50 ml). Extraiu-se a fase EtOAc com H„0 (50 ml). A fase de ELO combinada foi neutraliá. c.5-trichloro-1,2-phenylenediamine (compound 13a) (3.458 g, 16.44-6 mmoles) in 35 ml of TTeOH. After the addition was complete, stirring was continued at room temperature for 2 hours. The reaction mixture b (ss obtained 35 ml oil, was washed with EtOAc (50 ml). The EtOAc phase was extracted with H „0 (50 ml) The combined ELO phase was neutralized c.

zada com uma solução de BaSOO-, saturada até se obter um valor de plí de cerca de 8, e extraiu-se a suspensão resultante com EtOAc (ISO ml). Lavou-se a fase EtOAc com uma mistura de Ba K00-, saturada e uma solução de BaOl saturada (20 ml/130 ml), para.with a saturated solution of BaSOO- until a pH of about 8 is obtained, and the resulting suspension was extracted with EtOAc (ISO ml). The EtOAc phase was washed with a mixture of saturated Ba K00- and a saturated BaOl solution (20 ml / 130 ml), to.

secou-se (com KagSO^,) e evaporou-se. 0 resíduo foi dissolvido em 1'eOl-i, desodorizado com. carvão vegetal e depois recris talizou-se en F.eON para se obter 3,098 g (2 recolhas, 80%) do conposto 13b, sob a forna de cristais ligeiranente ciúzen tos. Ponto de fusão: 255*-25S°C. ES: (EI) m/e 234,9473 (100%, 1* = 234,9471). >S (DESO-dg): d 11,25 (br s, 1, 1-NH), 7,29 |s, 1, 7(4)-h), 6,75 (br s, 2, 2-NH₂). Anal. Oalcddried (with KagSO4,) and evaporated. The residue was dissolved in 1'EOl-i, deodorized with. charcoal and then recrystallized in F.eON to obtain 3.098 g (2 collections, 80%) of the compound 13b, in the form of slightly cyclic crystals. Melting point: 255 * -25S ° C. ES: (EI) m / e 234.9473 (100%, 1 * = 234.9471). > S (DESO-dg): d 11.25 (br s, 1, 1-NH), 7.29 | s, 1, 7 (4) -h), 6.75 (br s, 2, 2- NH ₂ ). Anal. Oalcd

C^Ol^s 0 35,55, H 1,70, N 17,77. Verificado: 0 35,72, : 1,78, N 17,89.C ^ Ol ^ s 0 35.55, H 1.70, N 17.77. Found: 0 35.72,: 1.78, N 17.89.

2-cloro-5,6-dibromobenzimidagol (composto 17):2-chloro-5,6-dibromobenzimidagole (compound 17):

A una suspensão de 0,763 g (5 mmoles) de 2-cloro benzimidazol en 50 ml da mistura UeOZi/H^O na proporção de 1:To a suspension of 0.763 g (5 mmoles) of 2-chloro benzimidazole in 50 ml of the mixture UeOZi / H2O in the proportion of 1:

£_ :1 adicionou-se cuidad.osam.ente, gota a gota, uma solução de 1 ml de Br^ em 10 ml de EeOIi, durante um período de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrou-se. 0 sólido foi lava do com porções de HgO até que as composições de lavagem ficai sem neutras. 0 referido sólido foi seco ao ar e recrist CXrZL. J» h vU/ do em EeOu, para se obter 1,115 g (3 recolhas, 72%) do composto 17. Ponto de fusão: 228°G? NER (DESO-d_r) d 13-14 oA solution of 1 ml of Br de in 10 ml of EeOIi was carefully added dropwise over a period of 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then filtered. The solid was washed with portions of HgO until the washing compositions became neutral. Said solid was air dried and recrystallized. While in EeOu, to obtain 1,115 g (3 collections, 72%) of compound 17. Melting point: 228 ° G? NER (DESO-d _r ) d 13-14 o

(br. s, 1, u-NH), 7,93 (s, 2, 4-H, 7-H).(br. s, 1, u-NH), 7.93 (s, 2, 4-H, 7-H).

2-oloro-5-nitrobenzimidazol (composto 19):2-oloro-5-nitrobenzimidazole (compound 19):

Á 210 ml de BHO^ em fumo adicionou-se às porções 2-cloro-benzimidazol (13,42 g, 87,95 mmoles) durante um período de 10 minutos, coei agitação e arrefecimento en de gelo. Terminada a adição, retirou-se o banho de arrefecimento e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à cerca de 0°0, despejou-se em 300 ml de gelo cuidadcsamente con ΝΗ,ΟΙΣ concentrado até se temperatura de e neutralizou-se obter um valor de ρΚ de cerca de 8. Filtrou-se a suspensão resultante. Lavou-s3 0 produto sólido amarelado com porções de HgO e seoou-se ao ar. Combinaram-se 0 filtrado e as composições de lavagem e extraiu-se com EtOAc (200 ml x 2). Lavou-se a solução de EtOA com uma solução de NaCl saturada (200 ml x 2), secou-se (com NagSO^) e evaporou-se para originar 1,3 g de um sólido amare lado. 0 sólido foi combinado com a maior parte do produto e foi recristalizado em 94%) do composto 19, to dc fusão; 235-237° keQH para se obter 16,34 g (5 recolhas sob a forma de cristais amarelados» PonTo 210 ml of BHO2 in smoke, 2-chloro-benzimidazole (13.42 g, 87.95 mmol) was added to the portions over a period of 10 minutes with stirring and ice-cooling. After the addition was complete, the cooling bath was removed and stirring continued at room temperature overnight. The reaction mixture was cooled to about 0 ° C, poured into 300 ml of ice carefully concentrated ΝΗ, ΟΙΣ concentrated to room temperature and neutralized to obtain a ρΚ value of about 8. It was filtered to resulting suspension. The yellowish solid product was washed with portions of HgO and dried in air. The filtrate and washing compositions were combined and extracted with EtOAc (200 ml x 2). The EtOA solution was washed with a saturated NaCl solution (200 ml x 2), dried (with NagSO4) and evaporated to give 1.3 g of a yellow solid. The solid was combined with most of the product and recrystallized from 94%) of compound 19 through melting; 235-237 ° keQH to obtain 16.34 g (5 collections in the form of yellowish crystals »Pon

ES (EI) m/e 196,9984 = 196,9992). ^ΧΗ ΝΠΞ (BUSO-dg) d 14,06 (br. s (s, 1, 4-H), 8,14 (dd, 1, 6-H, Jg^ = 2,0 Hz 7,71 (d, 1, 7-H).ES (EI) m / e 196.9984 = 196.9992). ^Χ Η ΝΠΞ (BUSO-dg) d 14.06 (br. S (s, 1, 4-H), 8.14 (dd, 1, 6-H, Jg ^ = 2.0 Hz 7.71 (d , 1, 7-H).

.. ,«.., «

Zv//'· ,Zv // '·,

1, 1-173), 8,41 dg Y — 9,0 iÀZ)1, 1-173), 8.41 dg Y - 9.0 iÀZ)

2-cloro-4,5,c-tribromobenzimidasol (composto 20);2-chloro-4,5, c-tribromobenzimidasol (compound 20);

k uma suspensão de 4,578 g (30 mmoles) de 2-clorobenzimidazol (composto 16) numa mistura de Ee0H/t-Su0H/H_o0 (20 ml/25 ail/100 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de 3r₂/MeO3 (7,728 ml/20 ml) durante 2 horas. Depois de a adição ter sido completada agitou-se a mistura reaccional à tempera tura ambiente, durante 1 dia. Adicionaram-se mais dissolventes (ϊίβΟΗ/ίΙ,Ο, 25 ml/lOO ml) prosseguiu-se a agitação à temperatura amoiente durante 2 dias. Adicionou-se novo Br.-AleOH (1,546 ml/10 ml), prosseguiu a agitação à temperatura ambien te durante 1 dia e depois na temperatura*de 50 °0 durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se. Lavou-se 0 bolo de filtro com porções de HgO, secou-se ao ar e recristalizou-se de forma fraccionada em keôH, para se obter 1,70 g (15%) do composto 20, sob a forma de agulhas cristali nas (principalmente uma mancha em 210) £a fracção principal (6,154 g) era uma mistura dos compostos 17, 20 e 2-cloro-4,k A suspension of 4.578 g (30 mmol) of 2-chlorobenzimidazol (compound 16) in a mixture of Ee0H / t-Su0H / H 0 (20 mL / 25 ail / 100 ml) was added dropwise a 3'solution ₂ / MeO3 (7.728 ml / 20 ml) for 2 hours. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 day. More solvents (ϊίβΟΗ / ίΙ, Ο, 25 ml / 100 ml) were added and stirring was continued at room temperature for 2 days. New Br.-AleOH (1.546 ml / 10 ml) was added, stirring continued at room temperature for 1 day and then at 50 ° C for 6 hours. The reaction mixture was cooled and filtered. The filter cake was washed with portions of HgO, air-dried and fractionally recrystallized from keôH to obtain 1.70 g (15%) of compound 20 as crystalline needles in ( mainly one spot at 210) - the main fraction (6.154 g) was a mixture of compounds 17, 20 and 2-chloro-4,

5,6,7-tetrabromobenzimidazol (composto 23)1. Ponto de fusão:5,6,7-tetrabromobenzimidazole (compound 23) 1. Fusion point:

263-26β°0. ^ΧΗ BIS (BISO-dg): d 14,00 (br s, 1, 1-NH), 7,96 s, 1, 7(4)~H .263-26β ° 0. ^Χ Η BIS (BISO-dg): d 14.00 (br s, 1, 1-NH), 7.96 s, 1, 7 (4) ~ H.

5(6)-amino-2-ploro-6(5j-nitrobenzimidazol (pomposto 25);5 (6) -amino-2-poro-6 (5j-nitrobenzimidazole (pompost 25);

Agitou-se à temperatura ambiente, duraxite 4 horas, uma mistura de 1,213'g (5,0 mmoles) de 2-cloro-5,6-dinitro-benzimidazol (composto 22) e 1,398 g (25 mmoles) de pó de ferro em 50 ml de ÂcOH. A mistura reaccional foi diluíd :QlA mixture of 1,213'g (5.0 mmoles) of 2-chloro-5,6-dinitro-benzimidazole (compound 22) and 1,398 g (25 mmoles) of iron powder was stirred at room temperature for 4 hours. in 50 ml of OH. The reaction mixture was diluted: Ql

100 ml de EtOAc, foi filtrada e o sólido foi lavado coai porções de EtOAc (quantidade total de EtOAc (quantidade total d¹EtOAc utilizada, cerca de 100 ml). Combinaram-se o filtrado e as soluções de lavagem com HgO (100 ml x 3). Extraiu-se a camada de H₉0 de EtOAc. Combinaram-se as soluções de EtOAc, evaporaram-se, coevaporaram-se com tolueno (100 ml x 3), &e0) (10 ml x 2) para se obter um sólido castanho.100 ml of EtOAc, was filtered and the solid was washed with portions of EtOAc (total amount of EtOAc (total amount of ¹ EtOAc used, about 100 ml). The filtrate and washing solutions with HgO (100 ml x 3) EtOAc H ₉ O layer was extracted, EtOAc solutions were combined, evaporated, coevaporated with toluene (100 ml x 3), & e0) (10 ml x 2) to obtain a brown solid.

sólido castanho foi absorvido em 30 ml de gel de sílica e foi cromatografado numa coluna de sílica (3 x 25 cm lavada sucessivamente com 2%, 4%, 8% de tleOS/CHOl^). A evapo|· r&ç&o das fracções 30 a 58 (20 ml por fracção) e a recristal, zação a partir de LleOS proporcionaram 0,431 g (2 recolhas, 41%) do composto 25, sob a formo, de cristais vermelhos_o Ponto de fusãoi >250°0 (dec.). ES: (EI) m/e 212,0096 (100%, Λ = 212,0101). *4í BIS (WSO-dg) 5 d 13,07 (br s, 1, 1-KH), 8,15 (s, 1, 7-H), 7,06 (s, 2, 5-HK₂), 6,91 (sbrown solid was absorbed into 30 ml of silica gel and chromatographed on a silica column (3 x 25 cm washed successively with 2%, 4%, 8% of TLEOS / CHO1). Evaporation of fractions 30 to 58 (20 ml per fraction) and recrystallization from LleOS provided 0.431 g (2 collections, 41%) of compound 25, under the form of red crystals or _the melting point. > 250 ° 0 (dec.). ES: (EI) m / e 212.0096 (100%, Λ = 212.0101). * 4 BIS (WSO-dg) 5 d 13.07 (br s, 1, 1-KH), 8.15 (s, 1, 7-H), 7.06 (s, 2, 5-HK ₂ ) , 6.91 (s

4-H). Anal« Calca.4-H). Anal «Calca.

para Ο_γΗ₅ΟΙΚ₄Ο₂ϊ 0, 39,55; H, 2,37; N, 26,35.for Ο _γ Η ₅ ΟΙΚ ₄ Ο ₂ ϊ 0, 39.55; H, 2.37; N, 26.35.

2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol (composto 26) a par+ tir de 2-cloro-5,6-dinitrobenzimidazol posto 22)2-chloro-5 (6) -iodine-6 (5) -nitrobenzimidazole (compound 26) together with 2-chloro-5,6-dinitrobenzimidazole (post 22)

Uma mistura de 1,213 g (5,0 mmoles) do composto 22 e 1,398 g (25 mmoles) de pó de ferro em 50 ml de AcOH foi ag_á tada à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de EtOAc, foi filtrada e 0 fil-A mixture of 1.213 g (5.0 mmol) of compound 22 and 1.398 g (25 mmol) of iron powder in 50 ml of AcOH was Tada AG at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with 100 ml of EtOAc, filtered and 0 filters

trado foi lavado com. porções de EtOAc (quantidade total de EtOAc utilizada: ceroa de 100 ml). Combinaram-se o filtrado e as soluções de lavagem e lavaram-se com H^O (50 ml x 3). Extraiu—se a camada de HgO com 100 ml de EtOAc. As soluções de EtOAc foram combinadas, evaporadas, co evaporadas com. tolueno (10 ml x 3), lieOE (10 ml x 2) para originar um sólido castanho.tract was washed with. portions of EtOAc (total amount of EtOAc used: about 100 ml). The filtrate and washing solutions were combined and washed with H2 O (50 ml x 3). The HgO layer was extracted with 100 ml of EtOAc. EtOAc solutions were combined, evaporated, co-evaporated with. toluene (10 ml x 3), lieOE (10 ml x 2) to give a brown solid.

sólido castanho foi dissolvido numa mistura de concentrado/KgO gelo (14 ml/20 ml) à temperatura de 0°0. A esta mistura adicionou-se cuidadosamente, gota a gota uma solução d© (0,994 g, 13»688 mmoles/5 ml). Agi· tou-se a mistura reaccional durante 1 hora ã temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução formada por ureia/Κ,-,Ο (0,411 êm /3 ml) e prosseguiu a agitação à temperatura de 0°C durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de Ul/H^O (2,272 g/5 mlj) e a agitação prosseguiu à temperatura ambiente durante 18 ho ras. Extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc (100 ml x 2). lavou-se a solução de EtOAc com H^O (100 ml), NaHOO^ saturado (100 ml), uma solução de NaCl saturada (100 ml), secou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi recrietalizado em AeOB para originar 0,593 g (3 recolhas, 40%) do composto 26, sob'a forma de cristais amarelados. Ponto de fusão; cerc« (com Ha_oS0.) 4 4brown solid was dissolved in a mixture of concentrate / kgO ice (14 ml / 20 ml) at 0 ° 0. To this mixture, a solution of d (0.994 g, 13.6688 mmoles / 5 ml) was carefully added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C. A solution formed by urea / Κ, -, Ο (0.411 em / 3 ml) was added and stirring continued at 0 ° C for 10 minutes. A solution of Ul / H2 O (2.272 g / 5 ml) was added and stirring continued at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was extracted with EtOAc (100 ml x 2). the EtOAc solution was washed with H2 O (100 ml), saturated NaHOO4 (100 ml), a saturated NaCl solution (100 ml), dried and evaporated. The residue was recrystallized in AeOB to give 0.593 g (3 collections, 40%) of compound 26, in the form of yellowish crystals. Fusion point; cerc «(with Ha _the S0.) 4 4

213°C (dec.). KS: (EI) m/e 322,213 ° C (dec.). KS: (EI) m / e 322,

89688968

C t V. «C t V. «

1, = 322,8959).1, = 322.8959).

NUS (SKSQ-dg): d 13,98 (br s, 1, 1-NH), 8,24, 8,16 (2 x s, 2 4-H e 7-H). Anal. Calcd. para C^CII^OgS 0, 25,99» H, 0,93 ÍI, 12,99. Verificados 0, 25,74; H, 0,73» h, 12,71.NUS (SKSQ-dg): d 13.98 (br s, 1, 1-NH), 8.24, 8.16 (2 x s, 24-H and 7-H). Anal. Calcd. for C ^ CCII ^ OOgS 0.25.99 HH, 0.93I,, 12.99. Found 0, 25.74; H, 0.73; h, 12.71.

(5)-amino-2-cloro-5 (6)-iodobenzitaidazol (c0;gos to 26a);(5) -amino-2-chloro-5 (6) -iodobenzitaidazole (c0; ghosts 26a);

Uma mistura cie 0,339 g (1,048 mmoles) do composto 26 e 0,090 g (húmidos) de Ea-Ul em 50 ml de EtOH foi hidrogeA mixture of 0.399 g (1.048 mmoles) of compound 26 and 0.090 g (wet) of Ea-Ul in 50 ml of EtOH was hydrogen.

XlS/Q.XlS / Q.

L--peratura ambiente, com 50 psi de durante 7 horas. A mistura reaccional foi filtrada e 0 filtrado foi eva-L - ambient temperature, with 50 psi for 7 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated

porado. 0 recíduo foi cromato grafado numa coluna de sílica (2 x 6 cia, lavada sucessivamente con 1%, 2$, 3$ de MeOr/OHOl.). A evaporação das fracçóes 11 a 17 (20 ol por fracção) propor cionou 0,120 g (62$) do composto 26a, na forma de espuma.porate. The residue was chromatographed on a silica column (2 x 6 cm, washed successively with 1%, 2%, 3% MeOr / OHOl). Evaporation of fractions 11 to 17 (20 µl per fraction) provided 0.120 g (62%) of compound 26a, in the form of foam.

Cbteve-se ivna amostra analítica (um composto cristalino amarelado) por recristalização a partir de 1'eOA. Ponto de fusão:An analytical sample (a yellowish crystalline compound) was obtained by recrystallization from 1'EOA. Fusion point:

> 200% (dec.). MS; (EI) tn/e 292,9202 (100$, M⁺ = 292, 9217).> 200% (dec.). MS; (EI) tn / e 292.9202 (100%, M ⁺ = 292, 9217).

% MLR (BMSO-dg); d 12,80 (br s, 1, u-NR), 7,75 (s, I, 4-H), 6,87 (s, 1, 7-H), 5,03 (s, 2, õ-EMj. Anal. Calcd, para C_?H^OTIN^s 0, 28,65, H, 1,72; N, 14,32. Verificado: 0, 28,84;% MLR (BMSO-dg); d 12.80 (br s, 1, u-NR), 7.75 (s, I, 4-H), 6.87 (s, 1, 7-H), 5.03 (s, 2, õ -EMj. Anal. Calcd, for C _? H ^ OTIN ^ s 0, 28.65, H, 1.72; N, 14.32. Verified: 0, 28.84;

2$ 1,66; N, 14,17.2 $ 1.66; N, 14.17.

2,4,6-trioloro-benzimidazol (composto 32);2,4,6-trioloro-benzimidazole (compound 32);

A uma solução de CuCl₂/K₉0 (45 g/lQO ml) adicionaram-se uma solução de NaNOg/HgO (4,14 g, 60 mmoles/20 ml) s depois uma solução de composto 29/MeOH (4,04 g, 20 mmoles/20 ml). Depois la adição continuou-se a agitar à temperatura am Mente, durante 1 hora. Sm seguida aqueceu-sé a mistura reac oional nua banho de vapor durante 1 hora. Durante este perío do de aquecimento, adicionou-se um nova solução de NaBOg/HgO (4,14 g, 60 mmoles/20 ml) cuidadosamente, gota a gota. A mis tura reaccional foi arrefecida e extraída com EtOAc (20C mlx x 2). A solução de EtOAc foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com uma solução de NaOl semi-saturada (200 ml x 2), foi seca (em Na^SO.) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado nuaa coluna de sílica (4 x 25 cm, lavada com. 2$ de MeOH/OHOl.,). A evaporação das fracçóes 46-68 (20 ml por fracção) originou 1,796 g (41$) do composto 8, sob a forma duma espuma branca. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização em HeOM. Ponto de fusão: 233-234%. MS: (EI) rn/e 219,9357 (100$, M = = 219,9362). TRR (K 80-¾) 8 d 13,92 (br s, 1, 1-RH), 7,58 («s», 1, 5-H ou 7-H), 7,44 C^fd, 1, 5-H ou 7-H, = 1,5 Hz).To a solution of CuCl ₂ / K ₉ 0 (45 g / 100 ml) was added a NaNOg / HgO solution (4.14 g, 60 mmoles / 20 ml) and then a solution of compound 29 / MeOH (4, 04 g, 20 mmoles / 20 ml). Then the addition was continued to stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then heated in a steam bath for 1 hour. During this heating period, a new NaBOg / HgO solution (4.14 g, 60 mmoles / 20 ml) was added dropwise carefully. The reaction mixture was cooled and extracted with EtOAc (20C ml x 2). The EtOAc solution was filtered and the filtrate was washed with a semi-saturated NaOl solution (200 ml x 2), dried (over Na2 SO4) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (4 x 25 cm, washed with .2% MeOH / OH). Evaporation of fractions 46-68 (20 ml per fraction) gave 1.796 g (41%) of compound 8 as a white foam. An analytical sample was obtained by recrystallization from HeOM. Melting point: 233-234%. MS: (EI) m / e 219.9357 (100 $, M = = 219.9362). TRR (K 80-¾) 8 d 13.92 (br s, 1, 1-RH), 7.58 («s», 1, 5-H or 7-H), 7.44 C ^f d, 1 , 5-H or 7-H, = 1.5 Hz).

Anal, ealcd. para ί 0 37,96; H 1,37, K 12,65. Verificado: 0 38,13, Π 1,68, U 12,67. l-auiino—5 (6) —clcrpΗρηζίυίάηζοί (copposto34.) *Anal, ealcd. for ί 0 37.96; H 1.37, K 12.65. Found: 0 38.13, Π 1.68, U 12.67. l-auiino — 5 (6) —clcrpΗρηζίυίάηζοί (copposto34.) *

A U2L& solução 5 Π BrGU/GH^OV (10 ml eu. 100 til de HpO) adicionou-se gota a gota uma solução de 7,13 granias (50 foi feito reagirA U2L & 5 Π BrGU / GH ^ OV solution (10 ml I. 100 til of HpO) was added dropwise a solution of 7.13 bulk (50 was reacted

tanol (100 tanol (100 Qll) Qll) S Θ cb i C etV s. S Θ cb i C etV s. 0 0 0 0 te durante you during ®ai; ®ai; nal até se final until _ ·)- «L. 001 _ ·) - «L. 001 ml/100 ml ml / 100 ml TV /-> ^2^ TV / -> ^ 2 ^

nuas noras. nonoentrou-se a solução reacc cerca de 100 ml e extraiu-se com EtOAc (ínaked daughters-in-law. the reaction solution was about 100 ml and extracted with EtOAc (i

Extraiu-se a fase orgânica uma segunda vez, com. uma quantia attie suplementar de 100 tal de água destilada e depois retirou-se.The organic phase was extracted a second time with. a supplementary amount of 100 such distilled water and then removed.

As fases aquosas combinadas foram, neutralizadas com 40 ml de bicarbonato de sódio saturado. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 bolo do filtro fci lavado cor por ções de KgO (100 ml) e seco ao ar. 0 filtrado e as soluções de lavagem foram combinadas e extraídos com EtOAc (100 x x 2). A solução de EtOAc foi seca (com ÍTa_oS0 _;) e evaporada gs ra originar um sólido. 0 referido sólido fci combinado com a maior parte do produto sólido e foi coevaporado com EtCE (2xç 0 sólido resultante foi suspenso em 100 ml de OHOl-, e s suspc são foi filtrada. 0 bolo de· filtro foi lavado com porções de e seco ao ar para originar 6,62 gramas do conposto 34, sob a forma de um sólido amarelado. 0 filtrado e as soluções de lavagem foram evaporados e o resíduo foi novamente euspen so numa pequena quantidade de 0101^. A filtração da suspensãc proporcionou uma quantidade suplementar de 0,88 gramas do coc posto 34, sob a forma de um sólido amarelado. Este material foi utilizado para reacções subsequentes sem mais purificação 0 rendimento total do composto 34 foi de 7,50 gramas (90/-·)· Ponto de fusãos 159-161°0. ES (ET) m/e 167,0243 (100% = 167,0250). •’-ΗΌ (ΠΕΟ-d.): d 10,81 (lThe combined aqueous phases were neutralized with 40 ml of saturated sodium bicarbonate. The resulting precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed in portions of KgO (100 ml) and air dried. The filtrate and the washing solutions were combined and extracted with EtOAc (100 x 2). The EtOAc solution was dried (ITA with _S0,) and evaporated to give a solid gels ra. Said solid was combined with most of the solid product and coevaporated with EtCE (2 x The resulting solid was suspended in 100 ml of OHOl-, and the suspension was filtered. The filter cake was washed with portions of and dried over air to give 6.62 grams of compound 34 as a yellowish solid. The filtrate and washing solutions were evaporated and the residue was resuspended in a small amount of 0101. The filtration of the suspension provided an additional amount. 0.88 grams of cocpost 34, in the form of a yellowish solid This material was used for subsequent reactions without further purification The total yield of compound 34 was 7.50 grams (90 / - ·) · Melting point 159-161 ° 0. ES (ET) m / e 167.0243 (100% = 167.0250). • '-ΗΌ (ΠΕΟ-d.): D 10.81 (l

or . s,or. s,

Ί ' *7 Ϊ.Τ 7 «J- · ( **“11 ο υΊ '* 7 Ϊ.Τ 7 «J- · (**“ 11 ο υ

1, 1—ΕΖί), 7,( 8,5 Ηζ)1, 1 — ΕΖί), 7, (8.5 Ηζ)

6'6 '

2,0 Ηζ), 7,06 (d (d2.0 Ηζ), 7.06 (d (d

6,84 (d, 1, 6-Η), 6,33 (br. s, 2, 2-11¾).6.84 (d, 1, 6-Η), 6.33 (br. S, 2, 2-11¾).

2,.5..(6)-diclQrohenzia.idazql.......(goiiposto 35) ί2, .5 .. (6) -diclQrohenzia.idazql ....... (goiiposto 35) ί

Adicionou-se 2-aniino-5 (6 )-cloro'benzimidazol (cobiposto 34) (10,06 gramas, 60 mmolés), às porções, a uma solução aquosa'de cloreto cúprico (120 gràaas) e nitrito de sódio (12,42 gramas), enquanto se agitava. Agitou-se a mistura reac cional durante uma hora à temperatura ambiente. Nessa ocasião extraiu-se a mistura reaccional coo. EtOAc (200 ml x 3) para se obter uma descoloração acastanhada da fase orgânica. Lavou-se a fase EtOAc com uma solução de TTaOl saturada, secou-se coei e evaporou-se no vácuo, para originar um precipitado castanho, que foi adicionado a uma coluna de sílica A lavagem oon 2/ de xeOH/OHOlg enquanto se aumentava a polaridade gradualmente para 5/ de ífeOH/CHClg, e a evaporação da; fracções apropriadas proporcionaram um. precipitado branco-ac:2-Anion-5 (6) -chlorobenzimidazole (cobiposto 34) (10.06 grams, 60 mmol) was added to the portions in an aqueous solution of cupric chloride (120 g) and sodium nitrite (12 , 42 grams) while stirring. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature. On that occasion, the reaction mixture was extracted. EtOAc (200 ml x 3) to obtain a brownish discoloration of the organic phase. The EtOAc phase was washed with a saturated TTaOl solution, dried and evaporated in vacuo, to give a brown precipitate, which was added to a silica column. Oon 2 / xeOH / OHOlg washing while increasing the polarity gradually to 5 / of OH / CHClg, and the evaporation of; appropriate fractions provided one. white precipitate-ac:

7-6 tanhado, que foi suspenso em StpO e filtrado, para 53,1/ (gramas) do composto 35. Ponto de fusão; 209-212°0 (EI) m/e 185,9751 (100/, H⁵ obter o „·Ο7-6 coated, which was suspended in StpO and filtered, to 53.1 / (grams) of compound 35. Melting point; 209-212 ° 0 (EI) m / e 185.9751 (100 /, H ⁵ obtain the „· Ο

13,5 (br. s, 1, u-NH), 7,59 (d, 1, 4-H, J13.5 (br. S, 1, u-NH), 7.59 (d, 1, 4-H, J

185,9752). íííbE (D?S0-d_g) d185.9752). Index (D? S0-d _g ) d

7-67-6

4-6 '4-6 '

8,5 Hz), 7,25 (m, 1, 6-H).8.5 Hz), 7.25 (m, 1.6-H).

2,0 Hz), 7,522.0 Hz), 7.52

2-cloro-5,6-diiodo-benzimidazol (composto 41.) ?2-chloro-5,6-diiodo-benzimidazole (compound 41.)?

Dissolveu-se o composto 26 a (0,190 g, 0,647 mmole numa mistura de HgSO^ concentrado/HgO dé gelo (2 ml/3 ml) à temperatura de 0°0. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de NaEQ.g/B,/) (0, 134 g, 1,942 mmoles/5 ml)* A mi; tura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de El/H^Q (0,537 g/5 ifll), gota a gota, e a agitação prosseguiu durante 3 horas à temperaiCompound 26 a (0.190 g, 0.647 mmole) was dissolved in a mixture of concentrated HgSO4 / ice HgO (2 ml / 3 ml) at 0 ° C. To this mixture a solution of NaEQ was added dropwise .g / B, /) (0.134g, 1.942mmoles / 5ml) * A mi; The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of El / H ^ Q (0.537 g / 5 ifll) was added dropwise and stirring continued for 3 hours at room temperature.

fura ambiente, e depois à temperatura de 100°0 durante 15 mi nutos. traiu-se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml x 2) Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de Ka_oSr«0VSn0 (l g/50 ml), solução de íTaHOOg saturada (50 ml), solução de EaOl saturada (50 ml), foi seca (com ÍTa_nSO.·.) e 'evaporada. 0 foi recristalizado em LeOH para se obter 0,169 g do composto 42 íoq a forma de um composto cristalino amarelado líquido-mãe foi evaporado e o resíduo foi cronatografado numa coluna de sílica (2x4 cm, lavada sucessivamente com 1$, 2$ de FeOE/OAOlf. A evaporação das fracções 4 a 6 (20 ml por fracção) e a recristalização em TeOA proporcionaram uma tidade adicional de 0,040 g do composto 41. 0 rendimento total do composto 41 foi de 0,209 g (80$). Ponto de fusão: 228 -229°0 (dec.). KSs (Ei) m/e 403,8064 (100$, K* = 403,8074). ^ΣΗ SO (DESC-dg): d 13,50 (br s, 1, 1-Π), 8,11 (s, 2, 4-E e 7-H). Anal. Oalcd. para O^OII^s 0, 20,79? H, 0,75? E, 6,93· Verificados 0, 20,73, H, 0,83; N, 6,74.drill room, then at 100 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was filtered with EtOAc (50 ml x 2) The EtOAc solution was washed with a Ka _o Sr '0VSn0 solution (lg / 50 ml), saturated EtHOOg solution (50 ml), saturated EaOl solution (50 ml), dried (with IT _n SO. ·.) And evaporated. 0 was recrystallized from LeOH to obtain 0.169 g of compound 42 as the mother-yellow crystalline compound was evaporated and the residue was chronographed on a silica column (2x4 cm, washed successively with 1%, 2% FeOE / Evaporation of fractions 4 to 6 (20 ml per fraction) and recrystallization from TeOA provided an additional 0.040 g of compound 41. The total yield of compound 41 was 0.209 g (80%). 228 -229 ° 0 (dec.). KSs (Ei) m / e 403.8064 ($ 100, K * = 403.8074). ^Σ Η SO (DESC-dg): d 13.50 (br s, 1 , 1-Π), 8.11 (s, 2, 4-E and 7-H) .Oalcd.analysis for O ^ OII ^ s 0, 20.79? H, 0.75? E, 6.93 · Checked 0, 20.73, H, 0.83; N, 6.74.

2-am.ino-4 (7) -cloro-6 (5 )-trifluor-metil-b enz 1aidago1 (coagosto 41b) s2-am.ino-4 (7) -chloro-6 (5) -trifluor-methyl-b enz 1aidago1 (coagosto 41b) s

A uma solução agitada de 4,8 ml de 5 a BrOE/EeOl uan ml de ágO aa?a .onou-se, gota a gota, uma solução de 3~olo ro-5-trifluor-metil-l,2-fenilenodiamina (composto 41a) (4,210 g, 20 mmoles) em 40 ml de l.eOii, à temperatura ambiente duran te 30 minutos. Depois de a adição ter terminado prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 3 Doras. Ooncentrou-se a mistura reaccional até cerca de 40 ml e depois lavou-se com EtOAc (50 ml). Extraiu-se a fase de EtOAc com H_?0 (50 ml). A fas-e de HgO combinada foi neutralizada com uma so lução de EaH90₇ saturada até se obter um valor de pH de cerca de 8, e a suspensão resultante foi extraída coa. EtOAc (100 al x 2), A fase de EtOAc foi lavada com. uma solução de HaOlTo a stirred solution of 4.8 ml of 5 to BrOE / EtOl uan ml of aa water, a solution of 3-olro-5-trifluoromethyl-1,2-phenylenediamine was added dropwise (compound 41a) (4.210 g, 20 mmoles) in 40 ml of l.eOii, at room temperature for 30 minutes. After the addition was complete, stirring continued at room temperature for 3 Doras. The reaction mixture was concentrated to about 40 ml and then washed with EtOAc (50 ml). The EtOAc phase was extracted with H _? 0 (50 ml). The combined HgO phase was neutralized with a saturated solution of EaH90 ₇ until a pH value of about 8 was obtained, and the resulting suspension was extracted with water. EtOAc (100 µl x 2), The EtOAc phase was washed with. a HaOl solution

saturada (150 tal), foi seca (com. Na^SO^ ) e evaporada para se obter 3,913 g (83%) do composto 41b, sob a forma de urna esi?u ma branca. O referido produto possuía uma única mancha em TPO Obteve-se uma amostra analítica por adição de OEOl^ à espuma aoima mencionada, para realizar a cristalização. Ponto de fu aosaturated (150 µl), dried (with Na 2 SO 3) and evaporated to obtain 3.913 g (83%) of compound 41b, as a white sieve. Said product had a single spot in TPO An analytical sample was obtained by adding OEO1 to the aforementioned foam, to perform the crystallization. Fu point to

Io0-l82°0. 13 s (EI) m/e 235,0121 (100% íf10-0-180 ° 0. 13 s (EI) m / e 235.0121 (100% if

235,0124)235.0124)

1,.,1,.,

1TAR (srso-dg): d 11,77, 11,25 (2 x br s⁵*, 1, 1-HH), 7,35,1TAR (srso-dg): d 11.77, 11.25 (2 x br s ⁵ *, 1, 1-HH), 7.35,

7,26 (2 x s, 2, Pb), 6,90, 6,53 (2 x br s*, 2, 2~HK₂)_Ô Anal. Oalcd. para ΟθΗ^ΙΡ^: 0, 40,79; H, 2,14; N, 17,84. Verificado: 0, 40,90; H, 2,34; R, 17,79.7.26 (2 xs, 2, Pb), 6.90, 6.53 (2 x br s *, 2, 2 ~ HK ₂ ) _δ Anal. Oalcd. for ΟθΗ ^ ΙΡ ^: 0, 40.79; H, 2.14; N, 17.84. Found: 0, 40.90; H, 2.34; R, 17.79.

5K indica a existência de dois tautdmeros.5K indicates the existence of two tautdimers.

2,4(7)-dÍclorQ-6(5)~trifluor-aetil-benzii)ÍÍdazQl (composto 41c)2,4 (7) -dichlorQ-6 (5) ~ trifluor-aethyl-benzii) ÍdazQl (compound 41c)

À uma solução de OuGlg/H^O (20 g/50 ml) adicionou -se uma solução de HaH0_rt/K₉0 (3,45 g, 50 mmoles/20 ml) o 0 c oík (Z. tí. ** posto 41b foi então adicionado às porções durante 10 minutos (2 ml de t-'3uOH foram adicionados para ajudar na formação da mistura). Depois de a adição ter terminado, prosseguiu a agi tação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional 'foi depois aquecida à temperatura de 70°0, durante 30 minutos. Durante este período de aquecimento adicionou-se go ta a gota uma nova solução suplementar de HaRO^/u^O (3,45 g, 50 mmoles/20 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional é extrait -se com EtOAc (75 ml x 2). À solução de EtOAc foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com uma solução de NaOl saturada. (100 ml x 2), foi seca (com, Ra^SO^) e evaporada. 0 resíduo foi cro matografado numa coluna de sílica (3 x 25 cl), lavada com OHOlg, 1% de ZeOH/ClCLj). A evaporação das fracções 35 a 42 (20 ml por fracção) originou 1,369 g (54%) do composto mo um sólido amarelado. Obteve-se uma amostra recristalização a partir de LíeOH. Ponto de fusão: 1ο7-1θ9°0. tS: (EI) m/e 253,9629 (100%, b/ = 253,9625). O (DLS0-d<To a solution of OuGlg / H2O (20 g / 50 ml) was added a solution of HaH0 _rt / K ₉ 0 (3.45 g, 50 mmol / 20 ml) or 0 (Z. t.) * * post 41b was then added to the portions over 10 minutes (2 ml of t-'3uOH were added to aid in the formation of the mixture). After the addition was complete, stirring was continued at room temperature for 1 hour. It was then heated to 70 ° C for 30 minutes. During this heating period, a new supplementary solution of HaRO ^ / u ^ O (3.45 g, 50 mmoles / 20 ml) was added dropwise. The reaction mixture was cooled and extracted with EtOAc (75 ml x 2) The EtOAc solution was filtered and the filtrate was washed with a saturated NaOl solution (100 ml x 2), dried (with, Ra2SO4) and evaporated The residue was chromatographed on a silica column (3 x 25 cl), washed with OHOlg, 1% ZeOH / ClCl3). Evaporation of fractions 35 to 42 (20 ml per fraction) gave 1.369 g (54%) of the compound as a yellowish solid. A recrystallization sample was obtained from LíeOH. Melting point: 1ο7-1θ9 ° 0. tS: (EI) m / e 253.9629 (100%, b / = 253.9625). O (DLS0-d <

analítica por d 14,22 (br s, 1, 1-IH), 7,86, para OgH^OlpP^Ig: 0, '37,68; H,analytical for d 14.22 (br s, 1, 1-IH), 7.86, for OgH ^ OlpP ^ Ig: 0, '37, 68; H,

37,81 ⁰ h * li j37.81 ⁰ h * li j

1,08; IT, 11,061.08; IT, 11.06

7,68 (2 x s, 2, Pb). Anal. Oal 1,19; N, 10,98. Verificados7.68 (2 x s, 2, Pb). Anal. Oal 1.19; N, 10.98. Verified

1-(5-0-acefil-/i-S-ribQfura.nosil)-2, 5., 6-trlcloro-benzimidazol (composto 42a) s1- (5-0-acefil- / i-S-ribQfura.nosil) -2, 5.6-trichloro-benzimidazole (compound 42a) s

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas uma mistura do composto 42 (0,48 g, 1,0 mmole) e EOAo (0,49 g, 5,0 mmoles) em. ííeOK/H^O (20 m.l/2 ml). Adicionou-se AcOH (P,286 ml, 5,0 mmoles) e prosseguiu a agitação ã temperatura ambiente durante-15 minutos. Á mistura reaccional foi evaporada e 0 resíduo foi dividido entre HgO/OHOl^ (50 ml/ 50 ml)A mixture of compound 42 (0.48 g, 1.0 mmol) and EOAo (0.49 g, 5.0 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours. OK / H2O (20 ml / 2 ml). AcOH (P, 286 ml, 5.0 mmol) was added and stirring continued at room temperature for -15 minutes. The reaction mixture was evaporated and the residue was partitioned between HgO / OHOl ^ (50 ml / 50 ml)

A camada de 0HQ1-, foi lavada com uma' solução de ITaCl saturada. (50 ml), seca (com HagSO^) e evaporada. 0 resíduo foi oroma· tcgrafado numa coluna de sílica (l,9 >< 20 cm., lavada oom 040:).-, 1%, 2%, 4% de LeOH/OHOl^). A evaporação das fracções 42 a 51 (15 ml por fracção) e a recristalização em MeOH proporcionaram 0,17o g (2 recolhas, 45%) do composto 42a, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 82-87°0. 1ZSs (EI) m/e 393,9875 (20%, M*The 0HQ1- layer was washed with a saturated ITaCl solution. (50 ml), dried (with HagSO4) and evaporated. The residue was oromatographed on a silica column (1.9> <20 cm., Washed with 040:), 1%, 2%, 4% LeOH / OHO1). Evaporation of fractions 42 to 51 (15 ml per fraction) and recrystallization from MeOH provided 0.17 g (2 collections, 45%) of compound 42a as white crystals. Melting point 82-87 ° 0. 1ZSs (EI) m / e 393.9875 (20%, M *

1..,1..,

393,9890). H RlíR (K’SO-dg)i d 8,00, 7,9f393.9890). H RlíR (K’SO-dg) i d 8.00, 7.9f

4-H), 5,91 (d, 1, Ι’-Β, Jj »^2» “ >5 Hz),4-H), 5.91 (d, 1, Ι’-Β, Jj »^ 2» “> 5 Hz),

5,59 (d, 1, 2’-0H, J₂’-2’0H ~ ^ύ\ι_3»οπ ⁼ Hz), ^Δ,'^}^ ¹’ 5’-H, =^12,5 Hz), 4,42 (m, 1, 2»-H, J₂u₃t = 5*’—n, j ~ 2,5 Hz), 4,17 (m, 1, 4’5.59 (d, 1, 2'-0H, J ₂ '-2'0H ~ ^ύ \ ι_3 »οπ ⁼ Hz), ^Δ, ' ^} ^ ¹ '5'-H, = ^ 12.5 Hz), 4.42 (m, 1, 2 »-H, J ₂ u ₃ t = 5 * '- n, j ~ 2.5 Hz), 4.17 (m, 1, 4'

4,11 (m ”-4* ~ ^liÚ/> Τ»·*·! V·'¹, -I-, T (â4.11 (m ”-4 * ~ ^{liÚ /} > Τ» · * ·! V · ' ¹ , -I-, T (â

3¹-0H.3 ¹ -0H.

α , τ > κ V., J. , d | | — 4,5 Hz,α, τ> κ V., J., d | | - 4.5 Hz,

6,0 Hz), 4,25 (dd, 1 T6.0 Hz), 4.25 (dd, 1 T

2,14 (s, 3, 5*-0Ac). HIR (MG-dg): d 169,95 (000^), 142,03 (02), 140,92 (03a), 132,30 (07a), 125,96, 125,86 (05 e 06), 120,28 (04), 113,47 (07), 89,32 (01‘), 82,63 (34’), 71,41 (02·), 69,03 (03 ’), 63,35 (05*), 20,56 (000H.). Anal. Oalod. para C-, ^1^0₅: 0, 42,50; H2.14 (s, 3.5 * -0Ac). HIR (MG-dg): d 169.95 (000 ^), 142.03 (02), 140.92 (03a), 132.30 (07a), 125.96, 125.86 (05 and 06), 120.28 (04), 113.47 (07), 89.32 (01 '), 82.63 (34'), 71.41 (02 ·), 69.03 (03 '), 63.35 ( 05 *), 20.56 (000H.). Anal. Oalod. for C-, ^ 1 ^ 0 ₅ : 0, 42.50; H

3,31; H, 7,5o. Verificados 0, 42,45; H, 3,20; ΪΤ, 6,97o3.31; H, 7.5 °. Found 0, 42.45; H, 3.20; ΪΤ, 6.97o

2-amlno-5, 6-dicloro-l-(2, 3,S-tri-O-aoetil-^-D-ribofnranosil) -benzimidazol (composto 43)S2-amlno-5, 6-dichloro-1- (2,3-S-tri-O-aoethyl - ^ - D-ribofnranosyl) -benzimidazole (compound 43) S

Dissolveu-se 2-amino-5,β-diclorobenzimidazol (composto 4) (3 g, 16 amoles) em acetonitrilo seco (150 al) e agi tou-se numa atmosfera inerte ã temperatura cie 60°0. Adiciono -se 3Sã (4,37 al, 17 mmoles) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionaram-se 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofu ranose (5,09 g, 16 amoles) e SMSTf (3,29 ml, 17 mmoles) A so lução límipida e deixou-se agitar a mistura à temperatura de u60 durante 1 hora. Coneentrou-se a mistura sob pressão re dusida e seps,rou-se numa coluna de sílica para produzir 1,14 g (15%) de 2-amino-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil- -D-riboíuranosil)-ben3imidazol (composto 43)· “°0 EI.±fí (ODCl^): d 170,04 ppm, 169,56, 169,11, 154,57, 141,64, 132,53, 125,90, 1123,45, 117,72, 109,49, 85,78, 80,99, 70,95, 69,83, 62,91, 20,74, 20,54, 20,20. RER (ODOl^)s d 0,96 ppm (s, 3H), 1,0$ (s, 3b), 1,13 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 5,00 (dd2-Amino-5, β-dichlorobenzimidazole (compound 4) (3 g, 16 amoles) was dissolved in dry acetonitrile (150 µl) and stirred in an inert atmosphere at 60 ° C. 3San (4.37 al, 17 mmol) is added and the mixture is stirred for 10 minutes. 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose (5.09 g, 16 amoles) and SMSTf (3.29 ml, 17 mmoles) were added to the clear solution and left stir the mixture at u60 for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and separated, placed on a silica column to produce 1.14 g (15%) of 2-amino-5,6-dichloro-l- (2,3,5-tri -O-acetyl- -D-ribouranosyl) -ben3imidazole (compound 43) · “° 0 EI. ± ph (ODCl ^): d 170.04 ppm, 169.56, 169.11, 154.57, 141.64 , 132.53, 125.90, 1123.45, 117.72, 109.49, 85.78, 80.99, 70.95, 69.83, 62.91, 20.74, 20.54, 20 , 20. RER (ODO1) sd 0.96 ppm (s, 3H), 1.0 $ (s, 3b), 1.13 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 5.00 (dd

5,13 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 7,27 (s, 1E),5.13 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 7.27 (s, 1E),

7,42 (s, 1H). ES (FÀ3)j m/e 758, 718, 676, 460, 426, 259, 2lf 139·7.42 (s, 1H). ES (FÀ3) j m / e 758, 718, 676, 460, 426, 259, 2lf 139 ·

2-aaino~5, 6-dioloro-l-(^-D-ribof uranosil )-ben,zimidazol (oo&p to 44):2-aaino ~ 5,6-dioloro-l - (^ - D-ribofuranyl) -ben, zimidazole (oo & p to 44):

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-â-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 42, 0,48 g; 1 muo le) em EeOH seco (10 ml). Adicionou-se RHf líquido (10 ml) e aqueceu-se a mistura numa bomba de aço à temperatura, de 100^υψ durante 2 horas. Agitou-se esta mistura à temperatura ambien durante 24 horas. Deixou-se evaporar o excesso de RH- e a so2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-â-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 42, 0.48 g; 1 mu) was dissolved in dry EeOH (10 ml). Liquid RHf (10 ml) was added and the mixture was heated in a steel pump at a temperature of 100 ^υ ψ for 2 hours. This mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The excess RH- and

u. <u. <

lução evaporou-se até à secura, foi absorvida em gel de síli (2 g) e foi cromatografada numa coluna de gel de sílica empréThe solution was evaporated to dryness, absorbed on silica gel (2 g) and chromatographed on a silica gel column using

gando-se gel de sílioa (20 g; 60-200 mesh). A lavagem da coluna com. CHpOlpj OH^OH (96;4) originou o pretendido composto 44, como o nucleósido maior· A evaporação do dissolvente e a cristalização do resíduo era EtOH originaram o coarposto 44 (0,02 g; rendimento 6,06%). Ponto de fusão? 145°0. DVL (LleOH)i 255(7941) e 301(8348) nm; Iusing silica gel (20 g; 60-200 mesh). Washing the column with. CHpOlpj OH ^ OH (96; 4) gave the desired compound 44, as the major nucleoside · Evaporation of the solvent and crystallization of the residue was EtOH gave co-compound 44 (0.02 g; 6.06% yield). Fusion point? 145 ° 0. DVL (LleOH) i 255 (7941) and 301 (8348) nm; I

292(7520 na,292 (7520 na,

Kiax raax : 215(26000) e (pKLl): 257(7967) e 258(7107) na.Kiax raax: 215 (26000) and (pKLl): 257 (7967) and 258 (7107) na.

1,.„ πί’ρ iii· Au (DLSO-dg): d 8,70 (s,lH, 0^-H, 8,28 (s, 1H, 0,-H), 7,90 (bs, 2E, D₂0 troeável, 11¾), 6,75 (d, 01»H, J-, ₂ = ' ,5 S ) resto dos protões de açúcar l-(5g-ribofur^g&iI)-2^rQúio-5.i6-áioloro^enzinià dazol (coiapos to 52b);1 ,. „πί'ρ iii · Au (DLSO-dg): d 8.70 (s, lH, 0 ^ -H, 8.28 (s, 1H, 0, -H), 7.90 (bs, 2E, truncable D ₂ 0, 11¾), 6.75 (d, 01 »H, J-, ₂ = ', 5 S) rest of the sugar protons l- (5g-ribofur ^ g & iI) -2 ^ rQio-5 16-alioloro-enzinià dazol (coiapos to 52b);

Agitou-se uma mistura de composto 52a (1,048 g, 2, mmoles) e ICO Ao (0,98 g, 10 mmoles) em KeOH/H_?O (40 ml/4 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se AoOA (0,572 ml, 10,0 mmoles) e prosseguiu a agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Evaporou-se a raistura reacci onal e dividiu-se o resíduo entre EtOAc/H._?O (75 ml/75 ml). Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução de HaOl saturada (75 ml), secou-se (com DagSO^) e evaporou-se. Sroma.togra.fou-se o resíduo numa coluna de sílica (1,9x24 om, lavada oom 0A01₇, 2%, 3%, 4% de EeQH/QADl-,)« A evaporação das fracções |5 a 27 (15 al por cada fracção) e a recristalização em EeOn pi poroionaram 0,50 g (2 recolhas, 57%) do composto 52b, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 85-95°O (fundido lentamente durante um largo período). LIS? (EI) m/e 427,9393 (15%, r = 437,9385). ΝΪΈ (PASO-cL)s d 8,00, 7,95 (2 x s,A mixture of compound 52a (1.048 g, 2 mmoles) and ICO Ao (0.98 g, 10 mmoles) in KeOH / H _? O (40 ml / 4 ml) at room temperature for 24 hours. AoOA (0.572 ml, 10.0 mmoles) was added and stirring continued at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was evaporated and the residue was partitioned between EtOAc / H. _? O (75 ml / 75 ml). The EtOAc layer was washed with a saturated HaOl solution (75 ml), dried (with DagSO4) and evaporated. Sroma.togra.frames the residue on a silica column (1.9x24 om, washed with 0A01 ₇ , 2%, 3%, 4% EeQH / QAD1-) «The evaporation of the fractions | 5 to 27 (15 al for each fraction) and recrystallization in EeOn pi porionized 0.50 g (2 collections, 57%) of compound 52b, as white crystals. Melting point 85-95 ° O (melted slowly over a long period). LIS? (EI) m / e 427.9393 (15%, r = 437.9385). ΝΪΈ (PASO-cL) sd 8.00, 7.95 (2 xs,

2, 7-H e 4-H), 5,30 (d, 1, 1»-H, = 7,5 Hz), 5,58 (d,2, 7-H and 4-H), 5.30 (d, 1, 1 »-H, = 7.5 Hz), 5.58 (d,

1, 2^-017, «T-₉,1, 2 ^ -017, «T- ₉ ,

Hz), 5,46 (d, 1, 3*~Ο3Ι,Hz), 5.46 (d, 1, 3 * ~ Ο3Ι,

Úu = 6,0 hz), 4,24 (dd, 1, 5”-H, , = 2,0 Hz), 4,16 (a, 1,Úu = 6.0 hz), 4.24 (dd, 1.5 ”-H,, = 2.0 Hz), 4.16 (a, 1,

4*-H, , = 3,0 Hz), 4,11 (m, 1, 3*-H), 2,15 (s, 3, 5*-0Ac).4 * -H,, = 3.0 Hz), 4.11 (m, 1, 3 * -H), 2.15 (s, 3.5 * -0Ac).

¹³0 402 (DESO-dg): d 169,36 (00¾), 142,57 (03a), 132,49, ¹³ 0 402 (DESO-dg): d 169.36 (00¾), 142.57 (03a), 132.49,

132,42 (02 e Ç7a), 125,78, 125,74 (05 e 06), 120,14 (04), 113,28 (07), 90,32 (01*5, 82,56 (04Ό, 71,27 (02’)', 68,99 (03*),132.42 (02 and Ç7a), 125.78, 125.74 (05 and 06), 120.14 (04), 113.28 (07), 90.32 (01 * 5, 82.56 (04Ό, 71.27 (02 ')', 68.99 (03 *),

83,34 (05’), 20,58 (000H<). Anal. Calod, O^s 0, 38,21; H, 2,98 N, 6,27.83.34 (05 ’), 20.58 (000H <). Anal. Calod, O2 s 0, 38.21; H, 2.98 N, 6.27.

para O^H^BrOlgl^ 6,37. Verificados 0, 3θ,37; K, 2,86for O ^ H ^ BrOlgl ^ 6.37. Verified 0, 3θ, 37; K, 2.86

5, 6-dicloro-l-(^-D-ribofuranosil)-benzimidazol-2-tiona (composto 53):5,6-dichloro-1 - (^ - D-ribofuranosyl) -benzimidazole-2-thione (compound 53):

Aqueceu-se uma mistura de 5,6-diolorobenzimidasol-2-tiona (composto 3, 2,19 g, 10 mmoles) seca, hexametil-di-silazano (4 ml) e (iTH^JgSO^ (0,1 g) atê à temperatura de re fluxo, co ui agitação, durante 15 horas, sob condições anidras A mistura reaceional, castanha clara, foi fracoj »ϋΧ2£λά.δι jJbtPíâ S(5 remover o HEDS não reagido, sob pressão reduzida (aspirador ds água) para se obter o composto dissilalado. 0 composto si· lalado foi misturado oorn l-bromo-2,3,5-tri-O-acetil-D-riboíu reinose (a partir de 3,5 g (ll mmoles) de açúcar tetraacetíli co) e iodeto de sódio (Q,05 g). A mistura foi depois derreti da a 110°0 (temperatura do banho de óleo) com agitação duran te 45 minutos, sob pressão reduzida. Depois de a mistura rea cional ter sido arrefecida atê à temperatura ambiente, ela foi dissolvida em QHCly A solução de 011(¾ foi lavada com uma solução fria aquosa e saturada de bicarbonato de sódio (100 ml x 4) e depois cor. água fria (100 ml x 4). a fase de 934¾ foi seca em e evaporada num banho de água (40°C até à secura, para se obter um xarope £5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D«ribofuranosil)-benzimidazol-2-tionaJ. 0 xa rope foi dissolvido em amónia metanólica (metanol saturado com amónia à temperatura de 0°0, 100 ml) e deixado era repouso à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de a amónia metanólica ter sido removida à temperatura ambiente, per maneceu ua xarope, que foi triturado com água fria (30 ml).A dry mixture of 5,6-diolorobenzimidasol-2-thione (compound 3, 2.19 g, 10 mmoles), hexamethyl-disilazane (4 ml) and (iTH ^ JgSO ^ (0.1 g) up to the reflux temperature, with stirring, for 15 hours, under anhydrous conditions The reaction mixture, light brown, was weak (»2 £ λά.δι jJbtPíâ S (5 remove unreacted HEDS under reduced pressure (water aspirator) ) to obtain the disily compound The silicate compound was mixed with 1-bromo-2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribose (from 3.5 g (11 mmoles) of sugar) tetraacetyl) and sodium iodide (Q, 05 g). The mixture was then melted at 110 ° 0 (oil bath temperature) with stirring for 45 minutes, under reduced pressure. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was dissolved in QHCly The 011 solution (¾ was washed with a cold saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml x 4) and then cold water (100 ml x 4). the 934¾ phase was dried over and evaporated in a water bath (40 ° C to dryness, to obtain a £ 5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-0-acetyl - ^ - syrup) D 'ribofuranosyl) -benzimidazole-2-thione. The xa rope was dissolved in methanolic ammonia (methanol saturated with ammonia at 0 ° C, 100 ml) and left to stand at room temperature for 24 hours. After the methanolic ammonia was removed at room temperature, a syrup remained, which was ground with cold water (30 ml).

material sólido (2,548 g) que se separou foi retomado por filtração e foi aplicado a 'uma coluna para cromatografia em gel de sílica com C^Clg-tíeOií (15:1), como solução de lavagei Reuniram-se as fracções (25 ial cada), e combinaram-se as fra ções contendo o composto pretendido e evaporaram-se para se obter o composto 53, que foi coistalizado a partir de EtOa aquoso. Rendimento global: 2,0 g, 57/j ponto de fusão; 241°0solid material (2.548 g) which separated was taken up by filtration and applied to a column for chromatography on silica gel with C16 Clg-TiOi (15: 1) as a washing solution Fractions (25 ial) each), and the fractions containing the desired compound were combined and evaporated to obtain compound 53, which was co-crystallized from aqueous EtOa. Overall yield: 2.0 g, 57 / j melting point; 241 ° 0

2-benziltio-5,6-dicloro-l-(/-B-ribofuranosllj-benziaids (composto 54);2-benzylthio-5,6-dichloro-1 - (/ - B-ribofuranos III-benziaids (compound 54);

-nl-nl

Bissolveu-se o composto 53 (0,5 g) em água fria (10 ml) contendo hidróxido de amónio concentrado (2,5 ml). Adicionou-se cloreto de benzilo (0,5 ml) à referida solução, com agitação, e a agitação prosseguiu ã temperatura ambiente durante 5 horas. 0 sólido branco (0,41 g), que se tinha sepa rado da solução foi retomado por filtração, e lavado eoxsgua fria. 0 sólido foi extraído com acetato de etilo (100 ml) e a fase de acetato de etilo foi seca sobre Ea^SO, anidro e de pois foi evaporada poi* meio de um aspirador, para origina: um xarope. 0 xarope foi colocado numa coluna de gel de- sílica com Of₂81-^eOK (15:l), como solução de lavagem. Recolherai -se as fracções (25 tal em cada fracção) e combinaram-se as ç8es que continham o composto pretendido, sendo evapors zsas para se obter o composto 54, que foi cristalizado em 0h_?Cl₂-EeOd (15:1); ponto de fusão: 149°0. Rendimento: 0,223 g ¢35,5/).Compound 53 (0.5 g) was dissolved in cold water (10 ml) containing concentrated ammonium hydroxide (2.5 ml). Benzyl chloride (0.5 ml) was added to said solution, with stirring, and stirring was continued at room temperature for 5 hours. The white solid (0.41 g), which had been separated from the solution, was taken up by filtration, and washed with cold water. The solid was extracted with ethyl acetate (100 ml) and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous E2 SO4 and then evaporated by means of a vacuum cleaner to give: a syrup. The syrup was placed on a silica gel column with Of ₂ 81-4 eOK (15: 1) as a washing solution. The fractions (25 such in each fraction) were collected and the sections containing the desired compound were combined, evaporating to obtain compound 54, which was crystallized at 0h _? Cl ₂ -EeOd (15: 1); melting point: 149 ° 0. Yield: 0.223 g ¢ 35.5 /).

2-cloro-5,6-dibromo-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-^-B-ribofuranosil) -benzimidazol (composto 56) e 2-cloro-5,6-dibromo-l-(2,3,5-tri-Q-acetil- oc-B-ribofuranosil)-bensimidazol:2-chloro-5,6-dibromo-l- (2,3,5-tri-O-aoethyl - ^ - B-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 56) and 2-chloro-5,6-dibromo-l- (2,3,5-tri-Q-acetyl-oc-B-ribofuranosyl) -bensimidazole:

Uma suspensão de 931 mg (3 mmoles) de 2-cloro-5,6A 931 mg (3 mmol) suspension of 2-chloro-5.6

-dibromo-bensimidazol (composto 17) ou 15 ml de ΟΗ,-,ΟΗ seco £.-dibromo-bensimidazole (compound 17) or 15 ml ΟΗ, -, £ dry £.

foi tratada cora 0,0 >21’(3 mmoles) de B,O-bis-(trimetilsilil)· -trifluor-^acetaroida (ESTEA) ã temperatura de 75°O, durante 10 minutos, para originar umã solução clara. À citada soluçã· adicionaram-se 955 mg (3 mnoles) de l,2,3,5-têtra-O-HÍ.cetil-yô-S-ribofuranose e 0,64 ml (3,3 mmoles) de triflato de trimetilsililo (TESTf), A agitação prosseguiu à temperatura de 75°O, pelo período de 1 hora. Arrefeceu-se ã mistura reaccional até à tenperatura ambiente e depois diluiu-se com. 100 ni d- EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada con uma solução saturada de Bar00(100 ml x 2), una solução saturada de BaOl (100 ml), foi seca (ccn ϊΐ&,-,ΟΟ^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatj) grafado numa coluna de sílica (3 x 20 cm, lavada con 0Π01-,)it was treated with 0.0> 21 ’(3 mmoles) of B, O-bis- (trimethylsilyl) -trifluor- ^ acetaroide (ESTEA) at 75 ° O for 10 minutes to give a clear solution. To the aforementioned solution were added 955 mg (3 moles) of 1,2,3,5-tetra-O-H.cetyl-yô-S-ribofuranose and 0.64 ml (3.3 mmoles) of trimethylsilyl triflate (TESTf), Stirring continued at a temperature of 75 ° O for a period of 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with. 100 ni d- EtOAc. The EtOAc solution was washed with a saturated solution of Bar00 (100 ml x 2), a saturated solution of BaOl (100 ml), dried (ccn ϊΐ &, -, ΟΟ ^) and evaporated. The residue was chromatographed on a column of silica (3 x 20 cm, washed with 0-01-1)

À evaporação das fracções 4 a 10 e a recristalização do duo en ..'eOH proporcionaram 946 mg (56%) do composto 56, a forma d; cristais brancos. Ponto de fusão: 140-142°3:Evaporation of fractions 4 to 10 and recrystallization of the duo en .. 'eOH provided 946 mg (56%) of compound 56, form d; white crystals. Melting point: 140-142 ° 3:

w>w>

rss r sobrss r under

565,9082 (0,3%, r = 565,9U-/,565.9082 (0.3%, r = 565.9U- /,

1, 7-H), 8,11 (s, 1, 4-H), 6,25 (d, 1, 1*-K), 5,55 (t, 1, 2M2), 5,43 (dá, 1, 3MI), 4,47 (m, 2, 5MI, 4MI), 4,37 (m, aí í.íXl (PESO-dJ d 8,20 %1, 7-H), 8.11 (s, 1, 4-H), 6.25 (d, 1, 1 * -K), 5.55 (t, 1, 2M2), 5.43 (gives , 1, 3MI), 4.47 (m, 2, 5MI, 4MI), 4.37 (m, there y.xl (PESO-dJ d 8.20%

5-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s evapora ção das fracções 13-15 produziu 392 mg (23%) dum anéuero coqçespuma branca, ΒΕΉ (DESO-dg) d 3,07, 8,06 (2 x s, 2, 4-H 7-H), 6,70 (d, 1, 1*-H), 5,71 (t, 1, 2M), 5,50 (dd, 1, 3’· 4,81 (m, 1, 4’-B), 4,36 (dd, 1, 5*-H), 4,27 (dd, 1, 5-H).5-H), 2.15, 2.14, 2.02 (3 x evaporation of fractions 13-15 yielded 392 mg (23%) of a white foam anether, ΒΕΉ (DESO-dg) d 3.07, 8 , 06 (2 xs, 2, 4-H 7-H), 6.70 (d, 1, 1 * -H), 5.71 (t, 1, 2M), 5.50 (dd, 1, 3 4.81 (m, 1, 4'-B), 4.36 (dd, 1.5 * -H), 4.27 (dd, 1, 5-H).

2-oloro-5.,.6-dibromo-l-^-S-ribofuranosil)-b9nzimiãazol (002nosto 57):2-oloro-5., 6-dibromo-1 - ^ - S-ribofuranosyl) -b9nzimiãazol (002nosto 57):

),),

Processo A (composto 57):Process A (compound 57):

— - — Λ _T,._ f-TT· — —- - - Λ _T , ._ f-TT · - -

Agitou-se uma solução de 569 mg (1 mr.ole) do conpos to 56 en 20 nl de BHyneQE, dentro dum vaso fechado, à tenpe ratura ambiente, durante 5 horas. Removeram-se os materiais voláteis por evaporação. 0 resíduo foi recristalizado a ό&γ uir o.ao com;ara se obter 337 mg (2 recolha;A 569 mg (1 mole) solution of BHyneQE 56 in 20 nl specimens was stirred in a closed vessel at room temperature for 5 hours. Volatile materials were removed by evaporation. The residue was recrystallized at μ & o using, to obtain 337 mg (2 collection;

1, posto 57. 0 seu espectro H Ni,2R era idêntico ao do 'composto 57 preparado por broroação directa; ver o Processo ’S.1, rank 57. Its H Ni, 2R spectrum was identical to that of compound 57 prepared by direct boronization; see Process ’S.

Propesso 5 (c oripos to_ 57) sPropesso 5 (c orypes to_ 57) s

A uma suspensão de 570 mg (2 mmoles) de 2-cloro-l~(^-D~ribofuranosil)-benziiaidazol em 50 sil de tEO adicionara; -se, gota a gota, 50 ml de 13r₉/H₉0 por um período de 30 minu tos. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente d rante um período adicional de 3 horas (embora a mistura reae cional permanecesse coric uma suspensão, o formato dos cristã alterou-se e o 210 indicava uma reacção limpa). Peixou-ae re pousar a mistura reaccional num banho de gelo por 30 minutos e depois filtrou-se. lavou-se o sólido coe porções de F₉0 at pue os líquidos das lavagens ficassem neutros. 0 referido só lido foi seco ao ar e recristalizado en ; eOH para proporcion; 757 mg do produto 57 (8G%), sob a fornia de agulhas orancas cristalinas. Ponto de fusão? 126~12S°0. ES (PA3) a/e 440,88o (3%, EH* = 440,8852); FER (DUSO-dg) d '8,68 (s, 1, 7-H), 8,09 (s, 1, 4-H), 5,88 (d, 1, 1*-H), 5,51 (d, 1, 2*«0K), 5,4' 1, 5*-0u), 5,30 (d,l, 3’-€H), 4,42 (m, 1, 2M-I), 4,14 (m, 1, 3’-H), 4,01 (t-i, I, 4*~B), 3,70 (m, 2, 5*-£).To a suspension of 570 mg (2 mmoles) of 2-chloro-1 ~ (^ - D ~ ribofuranosyl) -benziidazole in 50 sil of added tEO; 50 ml of 13r ₉ / H ₉ 0 is added dropwise over a period of 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 3 hours (although the reaction mixture remained with a suspension, the shape of the Christians changed and 210 indicated a clean reaction). Fish and put the reaction mixture in an ice bath for 30 minutes and then filtered. the solid was washed with portions of F ₉ 0 until the washing liquids were neutral. Said solid was air-dried and recrystallized en; eOH to provide; 757 mg of product 57 (8G%), in the form of crystalline financial needles. Fusion point? 126 ~ 12S ° 0. ES (PA3) a / e 440.88o (3%, EH * = 440.8852); FER (DUSO-dg) d '8.68 (s, 1, 7-H), 8.09 (s, 1, 4-H), 5.88 (d, 1, 1 * -H), 5, 51 (d, 1, 2 * «0K), 5.4 ', 5 * -0u), 5.30 (d, 1.3, € H), 4.42 (m, 1, 2M-I ), 4.14 (m, 1, 3'-H), 4.01 (ti, I, 4 * ~ B), 3.70 (m, 2.5 * - £).

-Ο i ,( ( oro-5,6-difluor-1-(2,3, 5-tri-Q-ac eiil-y?-B-ribofuranosll)-Ο i, ((oro-5,6-difluor-1- (2,3,5-tri-Q-acyl-y? -B-ribofuranosll)

-bensimidazol (composto 64) e 2-cloro-5,6-difluor-l-(2,3>5-tri-O-acetil-ω-D-ribofuranosil)-benzinidazol;-bensimidazole (compound 64) and 2-chloro-5,6-difluor-1- (2,3> 5-tri-O-acetyl-ω-D-ribofuranosyl) -benzinidazole;

uspensão de 0,943 g (5 mmoles) do composto adicionou-se 1,25 ml (5 mmoles) ct &using 0.943 g (5 mmoles) of the compound, 1.25 ml (5 mmoles) ct & was added

“i y em 25 ml de 310E„0^“I y in 25 ml of 310E„ 0 ^

3SA, à temperatura de 75 0. Agitou-se o. mistura reaccional à r\ „ temperatura de 75 0 por um período de 30 minutos. A citada solução adicionou-se 1,75 g (5,5 Euoles) de 1,2,3,5-tetra-O-3SA, at a temperature of 75 ° C. reaction mixture at a temperature of 75 ° C for a period of 30 minutes. To that solution was added 1.75 g (5.5 Euoles) of 1,2,3,5-tetra-O-

-acetil-yá-D-ribofuranose e 1,07 ml (5,5 emoles) de !''SOTf.-acetyl-yá-D-ribofuranose and 1.07 ml (5.5 emoles) of! '' SOTf.

agitação prosseguiu à temperatura de 75°0, durante 30 minutostirring continued at 75 ° C for 30 minutes

Arrefsoeu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente diluiu-se con 100 ®1 de 0X01-, e extraiu-se coo. una solução 3 saturada de HaHOQ-, (100 tal x 2) e com una solução saturada de HaOl (100 ml). Secou-se a fase 0H01-, (coa Ha_oS0,) e evapo rou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (3 '< 25 ctii, lavada sucessivamente com 0,5%, 1% d® MeOH/OHOl^ A evaporação das fracções apropriadas e a recristalização d< resíduo eci KeQH proporcionara®. 1,257 g (3 recolhas, 56%) do composto 64 sob a forma de agulhas cristalinas. Ponto de fusão j 9O-91°O. MS m/e 446-,0694 (5%, Π⁺ = 446,0692); ^1τ ^w (DUSO-dg) d 7,93 (dd, 1, 7-K, ’P-H = 10,5 Hz,The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 100Âµl of 0X01-, and extracted as. a saturated solution of HaHOQ-, (100 tal x 2) and a saturated solution of HaOl (100 ml). Phase 0H01-, (with Ha _or S0,) was dried and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (3 '<25 ctii, washed successively with 0.5%, 1% MeOH / OHOl ^ Evaporation of the appropriate fractions and the recrystallization of the KeQH® residue provided 1.257 g ( 3 collections, 56%) of compound 64 in the form of crystalline needles Melting point j 9O-91 ° O. MS m / e 446-, 0694 (5%, Π ⁺ = 446,0692); ^1τ ^w (DUSO -dg) d 7.93 (dd, 1, 7-K, 'PH = 10.5 Hz,

ELI?ELI?

7,7,

7,82 (dd, 1, 4-H,7.82 (dd, 1, 4-H,

1, 1*-B, ^p»_2» ⁼ 1, 1 * -B, ^ p »_2» ⁼

5,44 (a, 1, 3’-H, = 4,5 Hz), 4,45 (a, 3, 4*-H e 5^S--}5.44 (a, 1, 3'-H, = 4.5 Hz), 4.45 (a, 3, 4 * -H and 5 ^S -}

2,13, 2,10, 2,02 (3 x\, 9, 3 x Ao); ¹³0 HMR (SMSO-dg) d 169,95, 169,50, 169,18 (3 x 0000^), 148,76, 148,62, 146,10, 145,93 (05 e 06, = 242 Hz), 140,16 (02), 137,01 (Cga, % „ = 12 Hz), 128,54 (07a, ³ú_p__n = 12 Hz), 107,31, 107,092.13, 2.10, 2.02 (3 x \, 9, 3 x Ao); ¹³ 0 HMR (SMSO-dg) d 169.95, 169.50, 169.18 (3 x 0000 ^), 148.76, 148.62, 146.10, 145.93 (05 and 06, = 242 Hz ), 140.16 (02), 137.01 (Cga,% „= 12 Hz), 128.54 (07a, ³ ú _p _ _n = 12 Hz), 107.31, 107.09

1?» _r_; = 10,5 Hz, =7,5 Hz), 6,23 (d,1?" _r _; = 10.5 Hz, = 7.5 Hz), 6.23 (d,

7,0 Hz), 5,55 (t, 1, 2’-H,7.0 Hz), 5.55 (t, 1, 2’-H,

Hz (04,Hz (04,

P-0P-0

Hz), 100,93, 100,66 (07,Hz), 100.93, 100.66 (07,

Hz), 86,89 (01’), 79,41 (04’), 70,40 (02»), 68,62 (03’), 62,67 (05‘), 20,43, 20,28, 20,00 (3 x 0000^).Hz), 86.89 (01 '), 79.41 (04'), 70.40 (02 '), 68.62 (03'), 62.67 (05 '), 20.43, 20.28 , 20.00 (3 x 0000 ^).

Uma posterior diluição e evaporação das fracções adequadas originara® 0,456 g (20%) do anómero a, sob a forna dum xarope.Further dilution and evaporation of the appropriate fractions will result in 0.456 g (20%) of the anomer a, in the form of a syrup.

4?4?

m/e 446,0680 (12%, H⁺ = 446,0692); Η O (EZSO -dg): d 7,75 (®, 2, 7-H e 4-H), 6,69 (d, 1, l’-H, =m / e 446.0680 (12%, H ⁺ = 446.0692); Η O (EZSO -dg): d 7.75 (®, 2, 7-H and 4-H), 6.69 (d, 1, l'-H, =

- 4,0 Hz), 5,69 (t, 1, 2’-H, J₂,_-jt - 5,0 Hz), 5,49 (dd, 1, 3’-H, <T₃,_₄, = 7,0 Hz), 4,90 (®, í, 4’-H), 4,37 (dd, 1, 5’-:- 4.0 Hz), 5.69 (t, 1, 2'-H, J ₂ , _- jt - 5.0 Hz), 5.49 (dd, 1, 3'-H, <T ₃ , _ ₄ , = 7.0 Hz), 4.90 (®, í, 4'-H), 4.37 (dd, 1, 5'-:

* „4 * ~ 8,5 az, d pj, ,|* „4 * ~ 8.5 az, d pj,, |

12,0 Hz), 4,26 (dd, 1, 5‘'-H,12.0 Hz), 4.26 (dd, 1.5 ‘'- H,

Õ”-ZLÕ ”-ZL

, 9, 3 x Ac); ¹³0 (3E, 9, 3 x Ac); ¹³ 0 (3E

OQOOH-j), 148,54, 148,3(7 = 5,5 Hz), 2,09, 2,03, 1,54 (3 x s S0~dg): d 170,05, 169,27, 168,34 (3 148,19, 145,88, 145,71, 145,54 (05 eOQOOH-j), 148.54, 148.3 (7 = 5.5 Hz), 2.09, 2.03, 1.54 (3 x S0 ~ dg): d 170.05, 169.27, 168 , 34 (3 148.19, 145.88, 145.71, 145.54 (05 and

Hz), 139,68 (02), 136,71, 136,58~(03a,Hz), 139.68 (02), 136.71, 136.58 ~ (03a,

V (5 j U -ç ·“· ilí2 j ^>dP-C - ¹³' íz), 129,45, 129,32 (07a, ^úJ_?__a = 12 Hz), 106,66, 106,44 (04 = 20 Hz), 101,79, 101,52^(07, = 24 Hz), 86,43 (0:V (j -C 5 U · "j · ^{ilí2> DPC} - ¹³ 'Íz), 129.45, 129.32 _(? 07a, _the _ ^ú J = 12 Hz), 106.66, 106.44 (04 = 20 Hz), 101.79, 101.52 ^ (07, = 24 Hz), 86.43 (0:

78,16 (04»), 70,97 (02’), 70,39 (C3‘), 62,69 (05’), 20,49, 20,09, 19,43 (3 X OOQOHp.78.16 (04 '), 70.97 (02'), 70.39 (C3 '), 62.69 (05'), 20.49, 20.09, 19.43 (3 X OOQOHp.

2-oloro-5, 6-difluor-l-Çg-D-ribof uranosil )-benzlniidg..zol (conposto 65) s composto 64 (0,894 g, 2 amoles) foi tratado com 20 ml de TTHA/lHeOH numa garrafa de pressão, ã temperatura aabiente, durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com EeOH, para originar um sólido. 0 citado só lido foi recristalizado em HeOH para proporcionar 0,573 S (3 recolhas, 89%) do composto 65, sob a forma de um composto cri. talino. Ponto d® fusão: cerca de 215°C (decomposição). Κφ m/e 320,0385 (20%, = 320,0375); O (DESO-cL·): d 8,34 (dd, 1, 7-H, 4-H, ³J.2-oloro-5, 6-difluor-1-Çg-D-ribofuranyl) -benzlniidg..zol (compound 65) s compound 64 (0.894 g, 2 amoles) was treated with 20 ml of TTHA / lHeOH in a bottle of pressure, at room temperature, for 3 hours. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with EeOH, to give a solid. The solid cited was recrystallized from HeOH to provide 0.573 S (3 collections, 89%) of compound 65 as a cri compound. talino. Melting point: about 215 ° C (decomposition). Κφ m / e 320.0385 (20%, = 320.0375); O (DESO-cL ·): d 8.34 (dd, 1, 7-H, 4-H, ³ J.

r_M = 11,5 Hz, ⁴J_m = 7,5 Hz), 7,77 (dd, 1,r _M = 11.5 Hz, ⁴ J _m = 7.5 Hz), 7.77 (dd, 1,

7,5 Hz), 5,88 (d, 1, l’-H, J-, = 8,0 Hz), 5,50 (d, 1, 2«-0H, ^₂„₂-0Η ^{= β}’^{5 Kz}^’ M5 (Vl·7.5 Hz), 5.88 (d, 1, l'-H, J-, = 8.0 Hz), 5.50 (d, 1, 2 «-OH, ^ ₂ „ ₂ -0Η ^{= β} ' ^{5 Kz} ^' M5 (Vl ·

B-HB-H

5’-0H, J_5M,_oh= 4,5 Hz), 5,30 (d, 1, 3’~0H, J,,.5'-0H, J _5M , _oh = 4.5 Hz), 5.30 (d, 1, 3 '~ 0H, J ,,.

Hz), 4,40 (;··, 1, 2‘-rí, J₂,_y - 5,5 Hz), 4,14 (m, 1, 3’-H, ^J3M» = 3.,5 Hz), 4,01 (a, 1, 4’-H), 3,72 (a, 2, 5’-H, d, = 2,5 Hz, 1_₅», = 3-2,0 Hz); ¹³0 m (DESO-dg): d 148,53,Hz), 4.40 (; ··, 1, 2'-rí, J ₂ , _y - 5.5 Hz), 4.14 (m, 1, 3'-H, ^J 3M »= 3., 5 Hz), 4.01 ( br , 1, 4'-H), 3.72 (a, 2, 5'-H, d, = 2.5 Hz, 1_ ₅ '= 3-2.0 Hz) ; ¹³ 0 m (DESO-dg): d 148.53,

148,42, 148$7, 148,26, 145,88, 145,76, 145,72, 145,60 (05 e148.42, 148 $ 7, 148.26, 145.88, 145.76, 145.72, 145.60 (05 and

06, = 241 Hz, ²J_p_₀ = 16 Hz), 140,84 (02), 137,16, 137 (03a, .-x = 11 Hz), 128,55, 128,42 (07a, ³a~ ₍ = 12 Hz), —o ó J? —v A06, = 241 Hz, ² J _p _ ₀ = 16 Hz), 140.84 (02), 137.16, 137 (03a,.-X = 11 Hz), 128.55, 128.42 (07a, ³ a ~ ₍ = 12 Hz), —o o J? —v A

106,77, 106,54 (04, = 20 Hz), 102,12, 101,84 (07, = 25 Hz), 89,10 (01*),86,39 (04»), 71,55 (02’), 69,31 (03~’) 6,12 (05’).106.77, 106.54 (04, = 20 Hz), 102.12, 101.84 (07, = 25 Hz), 89.10 (01 *), 86.39 (04 »), 71.55 ( 02 '), 69.31 (03 ~') 6.12 (05 ').

•3 ΌΒ = 4.5• 3 ΌΒ = 4.5

2,5-dicloro-6-fluor-l-(2,3,5-tri-O-acetil-^í-D-ribofuranosil) -benzimidazol (2,5-^-anóaero) e 2,6-dicloro-5“flucr-l-(2,3,5 -tri-O-acetil-^ff-D-ribofuranosil)-benzimidazol (2,6^-anómero) e 2,5-dicloro-6-fluor-l-(2,3, 5-tri-O-acetil- cc-D-ribofuranosil)-bsnziti.idazol(2,5-OQ-anóinero) e 2,6-dicloro-5-fluor-l-(2, 3,5-tri-O-acetil- oc-D-ribofuranosil)-bensiniidasol(2,6- oc-anónero).2,5-dichloro-6-fluor-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-1-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (2,5-anomal) and 2,6-dichloro- 5 “flucr-l- (2,3,5-tri-O-acetyl- ^ ff-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (2,6-anomer) and 2,5-dichloro-6-fluor-l- ( 2,3,5-tri-O-acetyl-cc-D-ribofuranosyl) -bsnziti.idazole (2,5-OQ-anomer) and 2,6-dichloro-5-fluor-1- (2, 3.5 -tri-O-acetyl-oc-D-ribofuranosyl) -bensiniidasol (2,6-oc-anomalous).

A utaa suspensão de 0,410 g (2,0 moles) do composto 12c em 10 ml de AeOií adicionaram-se 0,5 ml (2,0 amoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 75^u0 durante 10 minutos, para se obter uma solução clara. A sencij) nada solução foi tratada com. 0,70 g (2,2 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-yí-D-ribofuranose e 0,464 ml (2,4 mmoles) de SaSOTf, à temperatura de 75°O, por ura período de 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se coui BtOAc (50 al). A solução de EtOAo foi lavada com. uma solução de HalOO-, saturada (50 ml x 2), uma solução de EaOl saturada (50 ml), foi seca (com ITagSOp e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (24 x 20 cm, lavada cora 0Ή01-, e 0,5% de ríeOl/OHOlg). A evaporação dás fracções 21 a 32 (2C ci era cada fraeção) e a recristalização em Ο'θΟΗ proporcionaram 0,438 g (47%) dos yô-anótaeros (2,5-4-anóm.ero e 2,6-^-anómero) sob a forma de cristais brancos. Ponto cie fusão: 117-119°0. riSí (Τ5Ϊ) m/e 462,0414 (7%, ÍA = 462,0397). F-R (OtSO-dg): d 8,03 [d, 0,4 7-H (2,6^-anómero), p- = 6,5 Hz], 7,96 [d 0,6, 4-H (2,5-y-anóraero), = 7,0 Hz], (2, 5-^-anÓmero), τ_Τ x 9,5 Hz], 7,80 [cl,To the suspension of 0.410 g (2.0 moles) of compound 12c in 10 ml of Aloe, 0.5 ml (2.0 amoles) of BSA was added. Stir the reaction mixture at 0 ^u 75 for 10 minutes to obtain a clear solution. A sencij) nothing solution was dealt with. 0.70 g (2.2 mmoles) of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-y-D-ribofuranose and 0.464 ml (2.4 mmoles) of SaSOTf, at a temperature of 75 ° O, for a period of 30 minutes. The reaction mixture was cooled and diluted with BtOAc (50 µl). The EtOAo solution was washed with. a saturated HalOO- solution (50 ml x 2), a saturated EaOl solution (50 ml), was dried (with ITagSOp and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (24 x 20 cm, washed with 0 ,01- , and 0.5% ríeOl / OHOlg). The evaporation of fractions 21 to 32 (2C ci was each fraction) and the recrystallization in Ο'θΟΗ provided 0.438 g (47%) of the yô-anótaeros (2.5-4 -anomer and 2,6 - ^ - anomer) in the form of white crystals Melting point: 117-119 ° 0. riSí (Τ5Ϊ) m / e 462.0414 (7%, ÍA = 462.0397) FR (OtSO-dg): d 8.03 [d, 0.4 7-H (2.6 ^ -anomer), p- = 6.5 Hz], 7.96 [d 0.6, 4- H (2.5-y-anóraero), = 7.0 Hz], (2 - 5 - ^ - anomer), τ _Τ x 9.5 Hz], 7.80 [cl,

7,92 [d, 0,6, 7-H 0,4, 4—B (2,6-j^— = 9,5 Hz}, 6,25 [d, 0,4, l’-H (2, õ-^-anóme7.92 [d, 0.6, 7-H 0.4, 4 — B (2.6-j ^ - = 9.5 Hz}, 6.25 [d, 0.4, l'-H ( 2, õ - ^ - anóme

AiThere

P-H _ ·~7 ~~ f 5P-H _ · ~ 7 ~~ f 5

-anoniero), ’ ^ul*-2»-anoniero), ' ^u l * -2 »

Hz}, 6,24 [d, 0,6, l’-H (2,5-^-anómero) ^1^-2^{1 =} 7’θ Hz} , 5,55 [t, 0,4, 2 ¹ -H (2,6-^-anoraero), = 7,0 Hz], 5,54 [t, 0,6, 2’-H (2,5-/-anómero), dg,= 7,0 Hz], 5,45 [π, 1, 3*-H (2, õ-^-anótaerõ], 4,45 [m, 3, 4’-E (2,5Hz}, 6.24 [d, 0.6, l'-H (2.5 - ^ - anomer) ^ 1 ^ -2 ^{1 =} 7'θ Hz}, 5.55 [t, 0.4, 2 ¹ -H (2.6 - ^ - anoraic), = 7.0 Hz], 5.54 [t, 0.6, 2'-H (2.5 - / - anomer), dg, = 7.0 Hz], 5.45 [π, 1, 3 * -H (2, õ - ^ - anótaerõ], 4.45 [m, 3, 4'-E (2.5

-^-anómero + 2, β-yd-anóaero)], 2,14, 2,11, 2,02 [3 lo (2, 5^-anóinero + 2,6-^-anótnero)] . Anal. Oalcd. 1- ^ - anomer + 2, β-yd-anóero)], 2.14, 2.11, 2.02 [3 lo (2, 5 ^ -anóñero + 2.6 - ^ - anótnero)]. Anal. Oalcd. 1

U₁₇01_?W_?0„: 0 46,67, H 3,70, H 6,05. Verificadoj 0 46,76, '3 3,66, 1T 5,97.U ₁₇ 01 _? W _? 0 „: 0 46.67, H 3.70, H 6.05. Verifiedj 0 46.76, '3 3.66, 1Q 5.97.

A evaporação das fraccões 35 e 36 (20 ml por cada f-racção) proporcionou 0,153 g (17$) dos anóneros oc (2,5— oc— -anómero e 2,6-oc-anótaero), sob a forma de uma espuma. -íS; (El) m/e 462 x s. 8, 3 /j.Evaporation of fractions 35 and 36 (20 ml for each fraction) provided 0.153 g (17%) of the oc anomalies (2.5— oc— anomer and 2,6-oc-anomer), as a foam. -íS; (El) m / e 462 x s. 8, 3 / j.

(9$($ 9

52,0337).52.0337).

- , VÍ Γ*·-, V Γ * ·

O η Λύ~Λ (DHSO-dg)O η Λύ ~ Λ (DHSO-dg)

7,38, 7,37 [/ x duas camadas d, 2, 4-H e 7-H (2,5-oc-anómerc 6-oc-anó:aero), = 9,5 Kz, „ = 7,0 Hz] , 6,70 [2 :7.38, 7.37 [/ x two layers d, 2, 4-H and 7-H (2.5-oc-anómerc 6-oc-anó: aero), = 9.5 Kz, „= 7, 0 Hz], 6.70 [2:

vz ι-Ί 1 a, J.,vz ι-Ί 1 a, J.,

1*-ÍI (2, 5- oc-anómero + 2,6-cc-anónero)1 * -ÍI (2,5-oc-anomer + 2,6-cc-anomal)

4,0 ] , 5,70 Qu, 1, 2*-H (2, 5— õe— anónero ·:· 2,6- cc— anómero)j Qa, 1, 3’-H (2,5-ffi-anómero + 2,6-a3-anóraero)], 4,88 [m, 1, 4¹-H (2, 5- ce-anónero + 2,6- Gs-anómsro)] , 4,37 1, 5’-H (2,5-cc-anór?ero + 2,6- cc-anóiaero)] , 4,27 [η, 1, 5-H (2,4.0], 5.70 Qu, 1, 2 * -H (2, 5— ô— anomal ·: · 2,6-cc— anomer) j Qa, 1, 3'-H (2,5-ffi -anomer + 2,6-a3-anóraero)], 4,88 [m, 1, 4 ¹ -H (2,5-ce-anónero + 2,6- Gs-anómsro)], 4,37 1, 5 '-H (2,5-cc-anoro? 2,6-cc-anóia)], 4,27 [η, 1, 5-H (2,

Í1ZÍ1Z

-anõmero 2,e>~ ©-anóaero)] , 2.090, 2.086, 2,043, 2,028, 1,5^Z1,533 [δ x 8, 9, 3 x Ac (2,5- cc-anómero + 2,6- oo-anómero)] .-anomer 2, and> ~ © -anóero)], 2,090, 2,086, 2,043, 2,028, 1,5 ^Z 1,533 [δ x 8, 9, 3 x Ac (2,5-cc-anomer + 2,6- oo -anomer)].

2,5-diclor 0-6-f luor-l-^p. -13~r ib 0 furanos il-b ena i&id as ol (ooatpos2,5-dichlor 0-6-fluor-1-p. -13 ~ r ib 0 furans il-b ena i & id as ol (ooatpos

-8, to 65a), (2,5) e2₃ 6rdioloro-5-fiUQ.y.~í^.dpTy.4?-o.^U.V^&no^ll.^,,j^:)efi siaidasol (composto 65a (2,6).-8, to 65a), (2.5) e2 6rdioloro _3-5-fiUQ.y. .DpTy.4 ~ í ^? -O. ^ Ll ^ ^{in &} Waterproof. ^,, j:) ^and phisiaidasol (compound 65a (2.6).

Agitou-se dentro duna garrafa de pressão, à tengeri tura ambiente, por um período de 5 horas, una solução de 0,31 g (0,50 naoles) dos anómeros ^(2,5 t 2,6) em 10 ml de TT„i₉/ /KeOH. He_t;overaa-se os materiais voláteis por evaporação e ooevaporação oom EeOH (3 vezes, temperatura do banho inferio a 40^υ0). 0 solido resultante foi recristalizado em neOE, par originar 0,141 g (2 recolhas, 84$) de cristais brancos (composto 65a, (2,5 t 2,6). Ponto de fusãoí 170~172°0. 1.B m/e 336,0082 (14?A solution of 0.31 g (0.50 naples) of the anomers ^ (2.5 t 2.6) in 10 ml of water was stirred in a pressure bottle at room temperature for 5 hours. TT „i ₉ / / KeOH. He _T if overaa the volatiles by evaporation and ooevaporação oom EEOH (3 times Bottom temperature bath at 40 0 ^υ). The resulting solid was recrystallized from neOE to give 0.141 g (2 collections, 84%) of white crystals (compound 65a, (2.5 t 2.6). Melting point 170 ~ 172 ° 0. 1.B m / and 336,0082 (14?

[d, 0,4, 7-H (65a-2,6),[d, 0.4, 7-H (65a-2.6),

S ir =S go =

336,0080). ^XH ΪΗΗ (.OHSO-dJ: d 8,4:336.0080). ^X H ΪΗΗ (.OHSO-dJ: d 8.4:

Hz], 8,31 [d, 0,6, 7-HHz], 8.31 [d, 0.6, 7-H

5) _,_T = 10,0 KzJ, 7,91 R, °₉6_S 4-H (65a-2,5)5) _, _T = 10.0 KzJ, 7.91 R, ° ₉ 6 _S 4-H (65a-2.5)

= 7,0 ίίζ], 7,74 [d, 0,4, 4-H (65a-2,6), ³J,_t = 7.0 ίίζ], 7.74 [d, 0.4, 4-H (65a-2.6), ³ J, _t

- q 5 'P-H- q 5 'P-H

8<ή>,8 <ή>,

1, l‘-H (65a (2,5 4 2,6)'), = 7,0 HsJ1, l '-H (65a (2.5 4 2.6)'), = 7.0 HsJ

1, 2»-0H (65a (2,5 4 2,6)), ^₂^₂»₀π ^{= S}’⁵madas t, 1, 5*-0H (65a (2,5 4 2,6)), 3$ ,__{c lr}._w[d, 1, 3*-OH (65a (2,5 4 2,;6)), ' 4?5 Hz],1, 2 »-OH (65a (2.5 4 2.6)), ^ ₂ ^ ₂ » ₀ π ^{= S} ' ^{5 levels} t, 1.5 * -OH (65a (2.5 4 2.6) ), 3 $, _ _{c lr} . _w [d, 1, 3 * -OH (65a (2.5 4 2,; 6)), '4? 5 Hz],

1, 2’~H (65a (2,5 4 2,6))3 , 4,14 [m, 1, 3*-H (65a (2,5 4 2,6 4,02 [ta, 1, 4*»H (65a (2/5 4 2,6))J , 3,70 [a, 2, 5»-H (65a (2,5 4 2,6))J . ^An-^a3- Oalcd. para ; 0, 42,75; H1, 2 '~ H (65a (2.5 4 2.6)) 3, 4.14 [m, 1, 3 * -H (65a (2.5 4 2.6 4.02 [ta, 1, 4 * »H (65a (2/5 4 2.6)) J, 3.70 [a, 2.5» -H (65a (2.5 4 2.6)) J. ^An - ^a3 - Oalcd. for; 0, 42.75; H

3,29; l'T, 8,31. Verificado: 0, 42,81; H, 3^43^ 'i3.29; l'T, 8.31. Found: 0, 42.81; H, 3 ^ 43 ^ 'i

5,5 5,43 [2 x Hz] u5.5 5.43 [2 x Hz] u

cahere

U [m.A.

)])]

2,6-dicloro-l-(2,8.,...5.-tri-Q-acetil-^-D-ri’bofu:canosil)-'ben2Ímldazol (composto 66):2,6-dichloro-l- (2,8., ... 5.-tri-Q-acetyl - ^ - D-ri'bofu: kerosyl) - 'ben2IMldazole (compound 66):

Processo A (66)Case A (66)

Suspender ata-se 6,24 gramas (33,4 Qu.oles) do compos to 35 em 150 ml de 1,2-dicloroetano, enquanto se agitava» A este material à temperatura de 80 0 adicionaram-se 8,5 ml (33,4 niL.oles) de BSA por intermédio de uma seringa, para se obter uma solução clara. A esta solução adicionaram-se 10,62 gramas (33,4 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofurano se e 7,0 ml (36,7 mmoles) de THdOTf. Deixou-se agitar a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 80°0. Adicio· nou-se EtOAc (100 ml) à mistura reaccional. Extraiu-se a solução de EtOAc com uma'solução de LaKOO^ saturada (300 tal x x 2), uma solução de ílaCl saturada (50 ml), secou-se (cota «a₉SO_á) e evaporou-se in vacuo. 0 xarope castanho-amarelado resultante foi dissolvido num volume mínimo de cloroférmió e transferido para uma coluna de sílica (30 x 3 cm). A colun^ foi lavada cosi 0H01_n enquanto se aumentava essencialmente a polaridade do dissolvente para 1% de HeOH/OHOl^. Recolheu-se a primeira quantidade pequena lavada da coluna e evaporou-se no vácuo para se obter um resíduo amarelo oleoso. 0 xarope «3Suspend 6.24 grams (33.4 Qu.oles) of compound 35 in 150 ml of 1,2-dichloroethane while stirring. To this material at 80 ° C, 8.5 ml ( 33.4 niL.oles) of BSA using a syringe to obtain a clear solution. To this solution, 10.62 grams (33.4 mmoles) of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl - ^ - D-ribofuran se and 7.0 ml (36.7 mmoles) of THdOTf were added. . The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour at 80 ° C. EtOAc (100 ml) was added to the reaction mixture. Extract the solution with EtOAc uma'solução of saturated LaKOO ^ (such xx 2 300) ílaCl saturated solution (50 ml), dried (dimension _"9 only) and evaporated in vacuo. The resulting yellowish-brown syrup was dissolved in a minimum volume of chloroform and transferred to a silica column (30 x 3 cm). The column was washed with 0H01 _n while essentially increasing the solvent's polarity to 1% HeOH / OHO1. The first small washed amount was collected from the column and evaporated in vacuo to obtain an oily yellow residue. 0 syrup «3

foi coevaporado com StO3 (25 ml x 2) para produzir um preci· pitado branco. A recristalização 'em BeOH originou 4,47 grama$ (30,0%) de uma mistura de isómeros 2,5-dicloro e 2,6-dicloro sob a forma de cristais incolores. A recristalização fraccionada proporcionou 2,815 gramas (19%) do composto cristalino incolor 66. Ponto de fusãos 154-155°O. ES (EI) _a/_e 444,0452 (6%, Π' = 444,0491). ¹-7-5 “ ²,0 7,68 (d,it was coevaporated with StO3 (25 ml x 2) to produce a white precipitate. Recrystallization 'from BeOH gave 4.47 grams $ (30.0%) of a mixture of 2,5-dichloro and 2,6-dichloro isomers as colorless crystals. Fractional recrystallization gave 2.815 grams (19%) of the colorless crystalline compound 66. Melting point 154-155 ° O. ES (EI) _a / _e 444.0452 (6%, Π '= 444.0491). ¹ -7-5 “ ² , 0 7.68 (d,

5-K), 6,25 (15-K), 6.25 (1

H HLR (DASO-dg): d 7,89 (d, 1, 7-H, _eT -8 4-5 ~ ^{u ?} H HLR (DASO-dg): d 7.89 (d, 1, 7-H, _and T-8 4-5 ~ ^u?

Hz), 7,37 (dd, 1 , .L, 1*—H, ~ Hz), 5,57 (t, J-, 2^X Hz), 7.37 (dd, 1, .L, 1 * —H, ~ Hz), 5.57 (t, J-, 2 ^X

7,0 Hz), 5,44 (dd, 1, 3*-K, «Γ-,, . , = 4,5 Hz)7.0 Hz), 5.44 (dd, 1, 3 * -K, «Γ- ,,., = 4.5 Hz)

4,39 (2 x m, 3, 4’-H e 5’-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s, 9, 3 vim (K..so-d<-) ' O ' d 169,94, 169,48, 169,15 (3 ··< 0000' 140,06 (03a e 02), 133,48 (07a), 128,34 (06), 123,78 (05), 120,52 (04), 111,71 (07), 86,65 (01’), 79,40 (O4’)_} 70,35 (02’), 68,64 (03’), 62,58 (05*), 20,55, 20,26, 19,97 (3 >' x 00001\).4.39 (2 xm, 3, 4'-H and 5'-H), 2.15, 2.14, 2.02 (3 xs, 9, 3 came (K..so-d <-) ' O 'd 169.94, 169.48, 169.15 (3 ·· <0000' 140.06 (03a and 02), 133.48 (07a), 128.34 (06), 123.78 (05) , 120.52 (04), 111.71 (07), 86.65 (01 '), 79.40 (O4') _} 70.35 (02 '), 68.64 (03'), 62.58 (05 *), 20.55, 20.26, 19.97 (3>'x 00001 \).

Processo 3 (composto 66)5Process 3 (compound 66) 5

A uma mistura agitada de 0,419 g (3,116 mmoles) de 0u01₂ e 0,371 ml (2,807 mmoles) de 90% de t-BuOUO em 5 ml de OK^OíT, adicionou-se gota a gota uma solução-de 0,633 g (1,48 amoles) 'de 2-amino-“6-cloro-l-(/-D-ribcfuranosil)-benzimidaso' em 3 ml de Após a adição, prosseguiu a agitação à tem peratura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reacoional coe 60 ml de EtOAc. Lavou-se a solução de EtOAc com H₂0 (50 ml),uma solução de ITaHOO-, saturada (50 ml x 2), uaa solução de UaOl (50 ml), seoou-se (com Na₉SG^) e evaporou-se 0 resíduo foi cròmatografado numa coluna de sílica (1,9 x 35To a stirred mixture of 0.419 g (3.116 mmoles) of 0u01 ₂ and 0.371 ml (2.807 mmoles) of 90% t-BuOUO in 5 ml of OK ^ OIT, a 0.633-g solution (1) was added dropwise. , 48 amoles) 'of 2-amino- “6-chloro-1 - (/ - D-ribcfuranosyl) -benzimidase' in 3 ml of After the addition, stirring at room temperature continued for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 60 ml of EtOAc. The EtOAc solution was washed with H ₂ O (50 ml), a saturated ITaHOO- solution (50 ml x 2), UaOl solution (50 ml), dried (with Na ₉ SG ^) and The residue was evaporated and chromatographed on a silica column (1.9 x 35

Ac).B.C).

cm, lavada com 0301^)· A evaporação das fracçóes adequadas e a recristalização em AíeOH proporcionaram 0,330 g (57%) do co®. posto 66, sob a forma de um composto cristalino branco. Ponto de fusão; 155-157°O. IS (31) m/e 444,0487 (7%, íA = 444,0491).cm, washed with 0301 ^) · Evaporation of the appropriate fractions and recrystallization from H2 OH provided 0.330 g (57%) of the co®. rank 66, in the form of a white crystalline compound. Fusion point; 155-157 ° O. IS (31) m / e 444.0487 (7%, αA = 444.0491).

-¾ EER (HESO-dg): d 7,89 (d, 1, 7-H, = 2,0 Kz), 7,68 (d-¾ EER (HESO-dg): d 7.89 (d, 1, 7-H, = 2.0 Kz), 7.68 (d

1, 4-H, = 8,5 Hz), 7,37 (dd, 1, 5-H), 6,25 (d, 1, 1»-H, = '7,0 Es), 5,57 (t, 1, ~2MI, ^₂ .__₃, = 7,0 Ea), 5,45 (dd, 1, 3*-H, J_{nl zl} = 4,5 Hz), 4,47, 4,39 (2 x m, 3, 4’-H e * 1 }1, 4-H, = 8.5 Hz), 7.37 (dd, 1.5-H), 6.25 (d, 1, 1 '-H, =' 7.0 Es), 5.57 (t, 1, ~ 2MI, ^ ₂ .__ ₃ , = 7.0 Ea), 5.45 (dd, 1, 3 * -H, J _{nl zl} = 4.5 Hz), 4.47, 4, 39 (2 xm, 3, 4'-H and * 1}

5‘-H), 2,15, 2,14, 2,02 (3 x s, 9, 3 x Ac). EíiR (D- SO-d d 169,91, 169,46, 169, 12 (3 x OÇOOHp, 140,06, 140,02 (03a e 02), 133,49 (07a), 128,34 (06), 123,78 (05), HO,51 (04), 111,69 (07), 86,65 (Cl¹), 79,39 (C4‘), 70,35 (02»), 68,64 (03’), 62,56 (C5*), 20,54, 20,25, 19,96 (3 xOCOCI^b 2«6-dioloro-l-(4-D-ribofuranosil)-benzimidazpl (composto 67)5'-H), 2.15, 2.14, 2.02 (3 xs, 9, 3 x Ac). EíiR (D-SO-d d 169.91, 169.46, 169, 12 (3 x OÇOOHp, 140.06, 140.02 (03a and 02), 133.49 (07a), 128.34 (06) , 123.78 (05), HO, 51 (04), 111.69 (07), 86.65 (Cl ¹ ), 79.39 (C4 '), 70.35 (02 »), 68.64 ( 03 '), 62.56 (C5 *), 20.54, 20.25, 19.96 (3 xOCOCI ^ b 2' 6-dioloro-1- (4-D-ribofuranosyl) -benzimidazpl (compound 67)

Eiosolveu-se 2,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil- -ribofuranosil)-benzimidazol (composto 66) (1,8 graaas) ea amónia netanólica (35 ml). Agitou-se a mistura reaccional de» tro duaa garrafa de pressão, por um período de 5 horas à temperatura ailoiente. Os materiais voláteis forcam evaporados em vácuo, para proporcionar um precipitado eu pó branco. 0 mencionado resíduo foi recristalizado em LêOH, para originar 561 mg (2 recolhas, 85%) do composto 67, soo a forma de agulhas incolores. Ponto de fusão; 162-163°C. HER (DESO-dg) d 8,30 (d, 1, 7-H, = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1, 4-H, J₄_₅ = 8,5 Hz), 7,31 (dd, 1, 5-H), 5,89 (d, 1, 1»-E, J_lt_₂t = 8,0 Hz), 5,49 (d, 1, 2*-0H, <Γ₂,_₂ι = ⁶>5 ⁵»35 (t, 1, 5*-OH, ^9t_9*Q-r ⁼ 5,0 nz), 5,28 ^0., 1, 3’—0-^jà, ₃ *—₃ * Q..- ^— 4,5 .'.iZ),2,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 66) (1.8 grams) and netanolic ammonia (35 ml) were dissolved. The reaction mixture was stirred two times in the pressure bottle for a period of 5 hours at warm temperature. The volatile materials are evaporated in vacuo to provide a white powder precipitate. The aforementioned residue was recrystallized from LiOH to give 561 mg (2 collections, 85%) of compound 67, in the form of colorless needles. Fusion point; 162-163 ° C. HER (DESO-dg) d 8.30 (d, 1, 7-H, = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1, 4-H, J ₄ _ ₅ = 8.5 Hz), 7 , 31 (dd, 1, 5-H), 5.89 (d, 1, 1 '-E, J _lt _ ₂ t = 8.0 Hz), 5.49 (d, 1, 2 * -0H, <Γ ₂ , _ ₂ ι = ⁶ > 5 ⁵ »35 (t, 1, 5 * -OH, ^ 9t_9 * Qr ⁼ 5.0 nz), 5.28 ^ 0., 1, 3'— 0- ^j à, ₃ * - ₃ * Q ..- ^- 4,5. '. iZ),

4,46 (u7 1, 2’-H, d₂,_₃, - 5,5 Hz), 4,14 (g, í,’ 3’-H, = 2,0 hz), 4,00 (a, 1, 4*-B, ^41^9* “ 5” ~ 3,0 nz), 3,70 (n, 2, 5MI e 5-H, ' = 12,0 Hz). ^í30 EER (DESO-dg) d 1x0,72 (G2), 140,17 (33a), 133,56 (37a), 127,86 (36), 123,23 (05),4.46 (u7 1, 2'-H, d ₂ , _ ₃ , - 5.5 Hz), 4.14 (g, i, '3'-H, = 2.0 hz), 4.00 ( a, 1, 4 * -B, ^ 41 ^ 9 * "5" ~ 3.0 nz), 3.70 (n, 2, 5MI and 5-H, '= 12.0 Hz). 0 ^I3 EER (DESO- d ) d 1x0,72 (G2), 140.17 (33a), 133.56 (37a), 127.86 (36) 123.23 (05)

128,34 (06), 120,03 (34), 113,15 (37), 89,00 (31»), 86,26 (Cp) 71,37 (02»), 69,72 (C3’), 61,12 (05’).128.34 (06), 120.03 (34), 113.15 (37), 89.00 (31 "), 86.26 (Cp) 71.37 (02"), 69.72 (C3 ') , 61.12 (05 ').

2,5-dioloro-l-(2,3,_-5-.tri-O-acetilHS~P-ribofuranosil)-bengimi dazol (coi.:_a. : jto 72):2,5-dioloro-1- (2,3, _- 5-.tri-O-acetylHS-P-ribofuranosyl) -bengimidazole (co .: _a .: jto 72):

,ή r/Λ #/ ~ff, ή r / Λ # / ~ ff

A uma aio-tura agitada de 0,252 g (2,172 mmoles) de 0u01₂ e 0,22 ml (1,960 mmoles) de 90$ de t-3u0N0 eu 4 ml de OIMOa adicicnou-se gota a gota uma solução de 0,463 g (l,087 mmoles) de 2-amino-5-cloro-l-Ç^-D-ribofuranosil)-benzimidazol em 2 ml de ΟΗ^Οΐϊ. Após a adição, prosseguiu a agitação à teu peratura ambiente por um período de 2 horas. Diluiu-se a ais tura reaccional com 50 ml de EtOAc. Lavou-se a solução de EtOAc com H_?0 (50 rd.), uma solução saturada de MaHOO-, (50 ml x 2), uma solução de HaOl (50 ml), secou-se (coo. Ma_pS3_Á) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (2 x 15 ca, lavada com. Ο'.ΊΟΙ^). A evaporação das fracçóe apropriadas e a recristalização em MeOH criminaram 0,265 g (55$) do composto 72, sob a forma de um composto cristalino branco. Ponto de fusão: S8°-100°3. MS (EI) m/e 444,048? (8$, = 444,0491). MIS (DMSO-dg): d 7,81 (d, 1, 7-H, = >,uTo a stirred mixture of 0.252 g (2.172 mmoles) of 0u01 ₂ and 0.22 ml (1.960 mmoles) of 90% t-3u0N0 i 4 ml of OIMOa a solution of 0.463 g (l) was added dropwise , 087 mmoles) of 2-amino-5-chloro-1-Î²-D-ribofuranosyl) -benzimidazole in 2 ml of ΟΗ ^ Οΐϊ. After the addition, stirring at your ambient temperature continued for a period of 2 hours. The reaction mixture was diluted with 50 ml of EtOAc. The EtOAc solution was washed with H _? 0 (50 rd.), A saturated solution of MaHOO-, (50 ml x 2), a solution of HaOl (50 ml), dried (as Ma _p S3 _Á ) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (2 x 15 ca, washed with.). Evaporation of the appropriate fractions and recrystallization from MeOH killed 0.265 g (55%) of compound 72 as a white crystalline compound. Melting point: S8 ° -100 ° 3. MS (EI) m / e 444,048? (8 $, = 444.0491). MIS (DMSO-dg): d 7.81 (d, 1, 7-H, =>, u

Hz), 7,77 (d, 1, 4' ^d4-6Hz), 7.77 (d, 1, 4 ' ^d 4-6

2,0 Hz), 7,42 (du, 1, 6-Ii2.0 Hz), 7.42 (du, 1, 6-II

6,25 (d, 1, 1»-H, J-, ,_₉, = 7,0 Hz), 5,57 (t, 1, 2»-H, — <—· £- _J6.25 (d, 1, 1 »-H, J-,, _ ₉ , = 7.0 Hz), 5.57 (t, 1, 2» -H, - <- · £ - _J

7,0 Es), 5,42 (dd, 1, 3’-E7.0 Es), 5.42 (dd, 1, 3’-E

4’~B e 5^f~s), 2,13, 2,11, 2,02 (34 '~ B and 5 ^f ~ s), 2.13, 2.11, 2.02 (3

U -'A<J j , “.·,^£3'0 k^lí-, -í-'A U <J j "·, k ^£ 3'0 ^Lily -., -I

9, 3 x Ac)9, 3 x Ac)

ΛΊ OΛΊ The

Ai íd.:.rt (BASO-dg); d 170,01, 169,52, 169,20 (3 xOOOOHj, 142,17 ( 140,66 (02), 131,73 (C7a), 127,94 (05), 123,91 <06), 118,80 (04), 113,19 (07), 86,88 (01»), 79,26 (04’), 70,46 (02»),Ai id .:. Rt (BASO-dg); d 170.01, 169.52, 169.20 (3 xOOOOHj, 142.17 (140.66 (02), 131.73 (C7a), 127.94 (05), 123.91 <06), 118, 80 (04), 113.19 (07), 86.88 (01 '), 79.26 (04'), 70.46 (02 '),

63,73 (03‘), 62,65 (05’), 20,52, 20,29, 20,01 (3 xOGOCM).63.73 (03 ‘), 62.65 (05’), 20.52, 20.29, 20.01 (3 xOGOCM).

““ c"" ç

2, 5-dicloro-l-(^-P-ribofuranosil)-bensimldazol (compo_sto 73)2,5-dichloro-1 - (^ - P-ribofuranosyl) -bensimldazole (compound 73)

Agitou-se uma solução de 0,226 g (0,508 mmoles) do coagosto 72 em 10 ml de IMí^/MeOA numa garrafa pressurizada, à teageratirra ambiente, durante 5 horas. Evaporou-se a ai&tvn reaccional e coevaporou-se com MeOH (3 vezes) pera, originar um. sólido. 0 mencionado sólido foi rocrií tndd-ado ? < MeMd ...A solution of 0.226 g (0.508 mmoles) of coagosto 72 in 10 ml of IM1 / MeOA in a pressurized bottle was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with MeOH (3 times) to give one. solid. Was the mentioned solid rocriínded? <MeMd ...

se obter 0,136 g (76%, com base em 0_Ί gH-, ^ClgHgO^FeOH) do com posto 73 sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos0.136 g (76%, based on 0 _Ί gH-, ^ ClgHgO ^ FeOH) of compound 73 are obtained as white crystals. Melting point

102-150~O (fusão dentro dum largo intervalo de temperaturas), ns(oi) s/e 312,0242 (37% HH* = 319,0252). -4 TPfR (HBO-dg): d 8,06 (d, 1, 7-H, - 2,0 Hz), 7,73 (d, 1, 4-1, g = = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1, 6-H), 5,89 (d, 1, 1*-H, 1_Ί_₉ = 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2»-CH, J₂,~₂»_o,_;· = 6,5 Hz), 5,29 ?d^ 1, 3’-0j· ^υ i*— 3*CH ^{= 4}’ ), 5,26 (t, 1, 5’- On, ,_3 = 5,0 *&),102-150 ~ O (melting over a wide temperature range), ns (hi) s / e 312.0242 (37% HH * = 319.0252). -4 TPfR (HBO-dg): d 8.06 (d, 1, 7-H, - 2.0 Hz), 7.73 (d, 1, 4-1, g = = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1, 6-H), 5.89 (d, 1, 1 * -H, 1 _Ί _ ₉ = 8.0 Hz), 5.51 (d, 1, 2 »-CH, J ₂ , ~ ₂ » _o _,; = 6.5 Hz), 5.29? D ^ 1, 3'-0j · ^υ i * - 3 * CH ^{= 4} '), 5.26 (t, 1, 5'- On,, _3 = 5.0 * &),

4,45 (m“, 1, 2»-E, = 5,5 Hz), 4,12^-, l“,' 3’-H, ^_Μν= = 2,0 ns), 3,99 (li, 1, 4*—n, ⁼ 3,5 nz), 3,69 (o., 2, 5*-H θ 5-K, = 12,0 Kz). ^l30 PIR (BI-BO-dg) d4.45 (m ", 1, 2» -E, = 5.5 Hz), 4.12 ^ -, l ", '3'-H, ^ _Μ ν = = 2.0 ns), 3.99 (li, 1, 4 * —n, ⁼ 3.5 nz), 3.69 (o., 2.5 * -H θ 5-K, = 12.0 Kz). ^l3 0 PIR (BI-BO-dg) d

142,36 (03a), 141,40 (02), 131,88 (07a), 127,49 (05), 123,32 (06), 118,40 (04), 114,51 (07), 89,07 (Ol¹), 86,23 (04’), 71,49 (02‘), 69,75 (03‘), 61,23 (05’).142.36 (03a), 141.40 (02), 131.88 (07a), 127.49 (05), 123.32 (06), 118.40 (04), 114.51 (07), 89 , 07 (Ol ¹ ), 86.23 (04 '), 71.49 (02'), 69.75 (03 '), 61.23 (05').

2-ο1οΓθ-5-ηϋΓθ-1-(2,3,5-tri-Q-acetil-^ -D-ribo fu r anos il) -b en-simidasol (composto 74) e 2-clcro-6-nitro-l-(2,3,d-tri-O-acetil^2%e7yiP^Ci2ppFlí9gil)^,-'6eriai;.ÍÍdaãol (composto_75):2-ο1οΓθ-5-ηϋΓθ-1- (2,3,5-tri-Q-acetyl- ^ -D-ribo fu r years il) -ben-simidasol (compound 74) and 2-chloro-6-nitro -l- (2,3, d-tri-O-acetyl ^ 2% e7yiP ^Ci 2ppFli9gil) ^, -'6eriai; .Idaãol (compound_75):

A una suspensão da 3,952 g (20 mnoles) do composto 19 er~ 100 ml de 1,2-dioloroetano, adicionaram-se 5 ml (20 mvo les) de ASA, Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 75°0 durante 15 minutos, para se obter una solução clara. Arrefeceu-se a mencionada solução ate à temperatura de cerca de 20°0 e tratou-se com 7,0 g (22 ciuolés) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-b-H-ribofuranose e 4,633 ml (24 mmoles) de AL30TÍ, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml de OAOl^* A solução de 0101^ foi lavada coa una srlução de HaHOO^ saturada (200 ml x 2), una solução de AaOl saturada (200 ml), foi seca (com θ evaporada. 0 resíduo foi oromatografado numa coluna de sílica (5 x x 35 cm, lavada oom OvOl-j e 0,5% de MeOE/OAlip. A evaporação das fraceões apropriadas produziu 6,50 g (71 %, uma pequenaTo a suspension of 3.952 g (20 moles) of compound 19 and ~ 100 ml of 1,2-dioloroethane, 5 ml (20 moles) of ASA were added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 15 minutes to obtain a clear solution. The aforementioned solution was cooled to a temperature of about 20 ° C and treated with 7.0 g (22 cycles) of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-bH-ribofuranose and 4,633 ml ( 24 mmoles) of AL30TÍ, at room temperature, for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 200 ml of OAOl ^ * The 0101 ° solution was washed with a saturated HaHOO ^ solution (200 ml x 2), a saturated AaOl solution (200 ml), dried (with θ evaporated) The residue was ormatographed on a silica column (5 x 35 cm, washed with OvOl-j and 0.5% MeOE / OAlip. Evaporation of the appropriate fractions produced 6.50 g (71%, a small

quantidade em 510) dos o'apostos 74 e 75, oomo uma espuma branca, A recristalização fraccionada da referida espume, (5 vezes.em. KeOH) proporcionou 1,59 g (17/) do isómero 6-nitro puro 75. Ponto de fusão: 127-129°C, MS (Hl) m/e 455,0750 (2/, = 455,0732). NMR (DLíSO-dg): d 8,68 (d, 1, 7-H, = = 2,0 Hz), 8,21 (dd, 1, 5-H, = 9,0 Hz), 7,88 (d, 1, 4-H),510) quantity of 74 and 75 as a white foam. Fractional recrystallization of said foam (5 times in KeOH) gave 1.59 g (17%) of the pure 6-nitro isomer 75. Point melting point: 127-129 ° C, MS (Hl) m / e 455.0750 (2 /, = 455.0732). NMR (DLíSO-dg): d 8.68 (d, 1, 7-H, = = 2.0 Hz), 8.21 (dd, 1, 5-H, = 9.0 Hz), 7.88 (d, 1, 4-H),

6,41 (d, 1, l'-H, J_llw2, = 7,0 Hz), 5,58 (t, 1, 2’-H, J₂,__v== = 7,0 Hz), 5,45 (dd, 1, 3*-H, J₃»_₄> = 4,0 Hz), 4,50, i,4cf (2 x m, 3, 4*-H e 5’-H), 2,15, 2,12, 2,03 (3 x s, 9, 3 x Ac), ¹³0 IBAR (DÍBO-dg): d 170,12, 169,49, 169,25 (3 x OCOCIH),6.41 (d, 1, l'-H, J _llw2 , = 7.0 Hz), 5.58 (t, 1, 2'-H, J ₂ , _ _v == = 7.0 Hz), 5.45 (dd, 1, 3 * -H, J ₃ »_ ₄ > = 4.0 Hz), 4.50, i, 4cf (2 x m, 3, 4 * -H and 5'-H), 2.15, 2.12, 2.03 (3 xs, 9, 3 x Ac), ¹³ 0 IBAR (DÍBO-dg): d 170.12, 169.49, 169.25 (3 x OCOCIH),

145,60 (03a), 143,96 (02), 143,65 (06), 132,46 (07a), 119,65 (04), 118,92 (05), 108,47 (07), 86,96 (01»), 79,67 (04*),145.60 (03a), 143.96 (02), 143.65 (06), 132.46 (07a), 119.65 (04), 118.92 (05), 108.47 (07), 86 , 96 (01 ”), 79.67 (04 *),

71,12 (02*), 68,75 (03*), 82,56 (05‘), 20,39, 20,31, 20,03 (3 X 0000HJ.71.12 (02 *), 68.75 (03 *), 82.56 (05 ‘), 20.39, 20.31, 20.03 (3 X 0000HJ.

5-amino-2-cloro-1- (2,3, 5-tr á.-O-ac e t il-/>-D-r ib of urano s il) -b en» ziraidazol (composto 76) e 6-arflinq-2-cloro-l-(2,3,5-tri-0-ace·til-_Jg-D-ribofura₎nosil)-benzimidazol (composto 77)?5-amino-2-chloro-1- (2,3,5-trá.-O-ac et il - /> - Dr ib of urano s il) -b en »ziraidazole (compound 76) and 6-arflinq -2-chloro-1- (2,3,5-tri-0-ace · til- _J gD-ribofura ₎ nosyl) -benzimidazole (compound 77)?

Dissolveu-se uma amostra da espuma contendo os com. postos 74 e 75 (3,96 g, 8,688 mmoles, uma pequena quantidade em TIO) eia 90 ml de EtOH e hidrogenou-se à temperatura ambiente, 50 psi, por 1 dia, usando cerca de 0,30 g de níquel de Raney corao catalisador (a reacção foi orientada por 2L0). Dm seguida filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado.A sample of the foam containing the compounds was dissolved. put 74 and 75 (3.96 g, 8.688 mmoles, a small amount in TIO) in 90 ml of EtOH and hydrogenated at room temperature, 50 psi, for 1 day, using about 0.30 g of Raney nickel catalyst (the reaction was guided by 2L0). Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated.

resíduo foi cromatografado nuraa coluna de sílica (5 X 45 cm, lavada com 0,5/ de MeOH/OHOl^). A evaporação das fracçSes apro priadas proporcionou 1,54 g (42/) do composto 77, sob a forma de uma espuma branca. MS (SI) m/e 425,0987 (14/, = 425,0950).The residue was chromatographed on a column of silica (5 X 45 cm, washed with 0.5% MeOH / OHO1). Evaporation of the appropriate fractions gave 1.54 g (42%) of compound 77 as a white foam. MS (SI) m / e 425.0987 (14 /, = 425.0950).

VuiíR (DMSO-dg): d 7,29 (d, 1, 4-H, S= 8,5 Hz), 6,75 (d 1, 7-H, J_?_₅ =1,5 Hz), 6,61 (dd, 1, 5-H), 6,09 (d, 1, 1*-H, ^Jl’-2* ^{= 6}’^{5 Hz)}» ⁵’^{57 2}’“^{Hj J}2’-3* ^{= 7}’⁵ 5,37 (dd, 1, 3*-H, J_3M, = 5,5 Hz), 5,19 (s, 2, 6-HH₂), 4,43 (dd,VuiíR (DMSO-dg): d 7.29 (d, 1, 4-H, S = 8.5 Hz), 6.75 (d 1, 7-H, J _? _ ₅ = 1.5 Hz), 6.61 (dd, 1, 5-H), 6.09 (d, 1, 1 * -H, ^J l'-2 * ^{= 6} ' ^{5 Hz)} » ⁵ ' ^{57 2} '“ ^{Hj J} 2'- 3 * ^{= 7} ' ⁵ 5.37 (dd, 1, 3 * -H, J _3M , = 5.5 Hz), 5.19 (s, 2, 6-HH ₂ ), 4.43 (dd,

II

-z-z

5’-H, J_5M, = 2,5 Hz, J_5M„ = 11,0 Hz), 4,40 (ta, 1, 4’~5'-H, J _5M , = 2.5 Hz, J _5M „= 11.0 Hz), 4.40 (ta, 1, 4 '~

-H), 4,36 (dd, 1, 5-H, J_5M, = 6,0 Hz), 2,13, 2,09, 2,04 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 HER (BIIS0-dg); d 170,10, 169,45,-H), 4.36 (dd, 1.5-H, J _5M , = 6.0 Hz), 2.13, 2.09, 2.04 (3 xs, 9, 3 x Ac). ¹³ 0 HER (BIIS0-dg); d 170.10, 169.45,

169,19 (3 x OQOCEp, 146,03 (06), 134,83 (02), 134,06 (07a), 132,92 (03a), 119,35 (04), 112,17 (05), 94,72 (07), 86,67 (01’), 78,46 (04’), 69,75 (02’), 68,58 (03’), 62,51 (05*),169.19 (3 x OQOCEp, 146.03 (06), 134.83 (02), 134.06 (07a), 132.92 (03a), 119.35 (04), 112.17 (05), 94.72 (07), 86.67 (01 '), 78.46 (04'), 69.75 (02 '), 68.58 (03'), 62.51 (05 *),

20,50, 20,21, 19,99 (3 x OOQCHp. A ulterior lavagem e evapo ração das fracções apropriadas proporcionaram 1,86 g (50%) do composto 76, como uma espuma branca. TIS (Ei) m/e 425,0976 (9%, E⁺ = 425,0990). HTffi (BESO-dg); d 7,40 (d, 1, = 8,5 Hz), 6,76 (d, 1, 4-H, J^g = 2,0 Hz), 6,66 (dd, 1,20.50, 20.21, 19.99 (3 x OOQCHp. Further washing and evaporation of the appropriate fractions provided 1.86 g (50%) of compound 76 as a white foam. TIS (Ei) m / e 425.0976 (9%, E ⁺ = 425.0990). HTffi (BESO-dg); d 7.40 (d, 1, = 8.5 Hz), 6.76 (d, 1, 4-H, J ^ g = 2.0 Hz), 6.66 (dd, 1,

6,10 (d, 1, 1»-H, = 6,5 Hz), 5,56 (t, 1, 2»-H, J.6.10 (d, 1, 1 »-H, = 6.5 Hz), 5.56 (t, 1, 2» -H, J.

= 7,0 Hz), 5,39 (dd, 1, 3’~H, J_3M, = 5,0 Hz), 5,10 (br. 0,= 7.0 Hz), 5.39 (dd, 1, 3 '~ H, J _3M , = 5.0 Hz), 5.10 (br. 0,

2, 5~HK₂), 4,40 (m, 3, 4’-H e 5M-1), 2,13, 2,10, 2,02 (3 X s,2.5 ~ HK ₂ ), 4.40 (m, 3, 4'-H and 5M-1), 2.13, 2.10, 2.02 (3 X s,

9, 3 x Ac). ¹³0 HES (BKSO-dg): d 169,91, 169,52, 169,11 (3 x xOCOCHp, 145,31 (05), 142,74 (03a), 137,80 (02), 124,66 (0'^a),9, 3 x Ac). ¹³ 0 HES (BKSO-dg): d 169.91, 169.52, 169.11 (3 x xOCOCHp, 145.31 (05), 142.74 (03a), 137.80 (02), 124.66 (0 '^ a),

112,60 (06), 111,62 (07), 102,23 (04), 86,57 (01»), 78,89 (0^) 70,05 (02’), 68,78 (03’), 62,69 (05*), 20,45, 20,26, 19,98 (3 x ocoosp.112.60 (06), 111.62 (07), 102.23 (04), 86.57 (01 »), 78.89 (0 ^) 70.05 (02 '), 68.78 (03' ), 62.69 (05 *), 20.45, 20.26, 19.98 (3 x ocoosp.

O-fiO-fi

2*2»2 * 2 »

5-amino-2-cloro-l-(^-B-ribofuranosilj-benzimfdazol (composto5-amino-2-chloro-1 - (^ - B-ribofuranosylj-benzimfdazole (compound

78) í78) í

Agitou-se uma solução de 0,363 g (0,852 amoles) do composto 76 em 10 ml de RH^/líeOH numa garrafa de pressão, ã temperatura ambiente, durante 5 horas. Evaporou-se a mistura reaccional e cosvaporou-se com KeOH (3 vezes; temperatura do banho inferior a 40°0). 0 resíduo foi recristalizado era KeOH/ /EtgO, para se obterem 0,203 g (2 recolhas, 78, sob a forma de cristais béges. Ponto de 154°0. (decomposição). MS (Ei) m/e 299,0675 -’-Η WR (BESO-âg): d 7,56 (d, 1, 7-H, J₇~g = 1, 4-H,-(Mg = 2,0 Hz), 6,57 (dd, 1, 6-H),A solution of 0.363 g (0.852 moles) of compound 76 was stirred in 10 ml of RH2 / 1OH in a pressure flask at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and sparged with KeOH (3 times; bath temperature below 40 ° C). The residue was recrystallized from KeOH / / EtgO, to obtain 0.203 g (2 collections, 78, in the form of beige crystals. Point of 154 ° 0. (Decomposition). MS (Ei) m / e 299.0675 - ' -Η WR (BESO-âg): d 7.56 (d, 1, 7-H, J ₇ ~ g = 1, 4-H, - (Mg = 2.0 Hz), 6.57 (dd, 1 , 6-H),

79%) do composto fusão; cerca de (10%, E* = 8,5 Hz), 5,77 (d, 1 = 299,0( 6,73 (d,79%) of the fusion compound; about (10%, E * = 8.5 Hz), 5.77 (d, 1 = 299.0 (6.73 (d,

Ί $ «—ΉΊ $ «—Ή

73).73).

144,82 (05), 142,77 (03a), 138,25 (02), 125,13 (07a), 112,6? (07), 112,22 (06), 101,83 (04), 88,8l (01*), 85,48 (04*), 70,89 (02»), 69,61 (03’), 61,31 (05*).144.82 (05), 142.77 (03a), 138.25 (02), 125.13 (07a), 112.6? (07), 112.22 (06), 101.83 (04), 88.8l (01 *), 85.48 (04 *), 70.89 (02 '), 69.61 (03'), 61.31 (05 *).

6- amino-2-oloro-l-(4-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 79 )s6- amino-2-oloro-1- (4-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 79) s

Agitou-se numa garrafa de pressão ã temperatura ambiente, durante 5 horas, uma solução de 0,283 g (0,665 mvúoles) do composto 77 em 10 ml de MylíeOH. Evaporou-se a mistura reaccional e coevaporou-se com. KeOH (3 vezes, temperatura doA solution of 0.283 g (0.665 mV) of compound 77 in 10 ml of MylieOH was stirred in a pressure bottle at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with. KeOH (3 times, temperature of

ginar 0,170 g (2 recolhas, 85$) do composto 79, sob a forma0.170 g (2 collections, 85 $) of compound 79, in the form of

134,34 (07a), 133,18 (03a), 118,83 (04), 111,71 (05), 95,79 (07), 88,79 (01*), 85,24 (C4‘), 70,17 (02»), 69,70 (03’), 61,55 (05*).134.34 (07a), 133.18 (03a), 118.83 (04), 111.71 (05), 95.79 (07), 88.79 (01 *), 85.24 (C4 ') , 70.17 (02 ”), 69.70 (03 '), 61.55 (05 *).

4,6-âioloro-2-tribluormetil-I-(2,3,5-tri-0-acetil-l-Tg-I)-rib0“ *954,6-âioloro-2-tribluormethyl-I- (2,3,5-tri-0-acetyl-1-Tg-I) -rib0 “* 95

fux^ano sil)-benzimidazol (composto 8la):fux ^ ano sil) -benzimidazole (compound 8la):

Uma mistura de 4,6~dicloro-2~trifluormetirbenzimid zol (composto 28a, 0,99 g, 3,4 mmoles) e 1,2,3,5-tetra-O-ace til-^-D-ribofuranose (1,71 g, 5,36 mmoles) foi aquecida até à temperatura de 170°0 durante 1 hora e meia, sob pressão re duzida. Dissolveu-se a mistura resultante em 20 ml de OHOl^ e cromatografou-se numa coluna de SiOg (2 x 20 cm). A lavage da coluna com hexano: EtOAo (80:20, v/v) e a evaporação da fraoção apropriada originaram 0,67 g (34$) do composto 8la;A mixture of 4,6 ~ dichloro-2 ~ trifluormethrbenzimidol (compound 28a, 0.99 g, 3.4 mmol) and 1,2,3,5-tetra-O-aceyl - ^ - D-ribofuranose (1 , 71 g, 5.36 mmoles) was heated to 170 ° C for 1.5 hours under reduced pressure. The resulting mixture was dissolved in 20 ml of OHO1 and chromatographed on a SiOg column (2 x 20 cm). Washing the column with hexane: EtOAo (80:20, v / v) and evaporating the appropriate fraction gave 0.67 g (34%) of compound 8la;

ponto de fusão: 116-12O°O. ¹H NMR (DISO-dg): d 8,00 (d, 1H,melting point: 116-12 ° C. ¹ H NMR (DISO-dg): d 8.00 (d, 1H,

J = 1,6 Hz, 7-H), 7,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, 5H), 6,15 (d, 1H, ^1^2^{1 =} 6»θ l’H), 5,53 (t, IH, ⁼ 6,7 2*H),J = 1.6 Hz, 7-H), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz, 5H), 6.15 (d, 1H, ^ 1 ^ 2 ^{1 =} 6 »θ l'H ), 5.53 (t, IH, ⁼ 6.7 2 * H),

5,49-5,45 (m, 1H, 3*H), 4,56-4,53 (m, 2H, 4*H e 5*H), 4,37-4,33 (m, 2H, 5H), 2,15, 2,12, 1,92 (3s, 9H, 3 x Ac).5.49-5.45 (m, 1H, 3 * H), 4.56-4.53 (m, 2H, 4 * H and 5 * H), 4.37-4.33 (m, 2H, 5H), 2.15, 2.12, 1.92 (3s, 9H, 3 x Ac).

4,6-dicloro-2-trifluorraetil-l-Çg-D-ribofuranosil)-benzÍRiidazol (composto 8lb):4,6-dichloro-2-trifluorraethyl-1-Çg-D-ribofuranosyl) -benzIDiazole (8lb compound):

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 10 horas, uma mistura do composto 8la (0,57 g, 1,1 mmoles) e MeOK-HH^ (20 ml). Removeu-se o excesso de MeOH e sob pressão reduzida. 0 produto assim obtido foi cromatografado numa coluna de SiOg (2 x 14 cm) (230-400 mesh). Procedeu-se à lavagem da coluna com CHCl^jIíeOH (98:2, v/v), o produto que foi cristal:, zado da mistura de KeOH-ELO, para originar 0,268 g (62,4$) do composto 8lb. Ponto de fusão: 162°C; Πϊ HLS (DMSO-dg): d 8,59 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 7H), 7,68 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 5'H), 5,82 (d, 1E, “ 7,62 Hz, 1Ή), 5,50-5,47 (m, 2H, trocas comA mixture of compound 8la (0.57 g, 1.1 mmol) and MeOK-HH2 (20 ml) was stirred at room temperature for 10 hours. Excess MeOH was removed and under reduced pressure. The product thus obtained was chromatographed on a SiOg column (2 x 14 cm) (230-400 mesh). The column was washed with CHCl3 (OH: 98: 2, v / v), the product which was crystalized from the KeOH-ELO mixture, to give 0.268 g (62.4%) of the 8lb compound. Melting point: 162 ° C; Πϊ HLS (DMSO-dg): d 8.59 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 7H), 7.68 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 5'H), 5.82 (d, 1E, “7.62 Hz, 1Ή), 5.50-5.47 (m, 2H, exchanges with

D₂0,2’0H e 5ΌΗ), 5,29 (d, 1H, trocas comDgO), 4,41 (q, IH, ^J2U3» = ⁶>°6 Hz, 2Ή), 4,16 (bs, 1H, 3*H), 4,04 (bs, 1H, 4*1(0, 3,75 (m, 2H, S*H e 5”H). Anal. Calcd. para (^qg^^UgO^F^Olg);D ₂ 0.2'0H and 5ΌΗ), 5.29 (d, 1H, exchanges with DgO), 4.41 (q, IH, ^J 2U3 »= ⁶ > ° 6 Hz, 2Ή), 4.16 (bs, 1H, 3 * H), 4.04 (bs, 1H, 4 * 1 (0, 3.75 (m, 2H, S * H and 5 ”H). Anal. Calcd. For (^ qg ^^ UgO ^ F ^ Olg);

0, 40,33; H, 2,86; U, 7,23; Verificados 0, 40,02; H, 2,66; U, 6,74.0, 40.33; H, 2.86; U, 7.23; Found 0, 40.02; H, 2.66; U, 6.74.

2,4-dioloro-l-(2,3,5-tri-Q -benz il-^-B-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol e 2,4-dioloro-l-(2,3,5-tri-O-benzil- ω-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol;2,4-dioloro-l- (2,3,5-tri-Q-benzyl - ^ - B-ribofuranosyl) -6-trifluormethyl-benzimidazole and 2,4-dioloro-l- (2,3,5- tri-O-benzyl-ω-D-ribofuranosyl) -6-trifluormethylbenzimidazole;

Para a preparação de l-Q-eloro-2,3,5-tri-Q-bensil-D-ribofuranose, deixou-se passar o gás H01 através de uma solução de l-0-p-nitrobenzoil-2,3,5-tri-O-benzil-^-B-ribofuranose (0,774 g, 1,36 mmoles) em 5 ml de GHgO^ seco, à temperatura de 0°0, por um período de 15 minutos. A suspensão resultante foi filtrada rapidamente e o filtrado foi evapora do. 0 resíduo foi coevaporado com MeOI e depois dissolvido sm 5 ml de MeOI seco, para uso imediato na subsequente reacção de glicosilação.For the preparation of 1Q-eloro-2,3,5-tri-Q-bensyl-D-ribofuranose, the H01 gas was allowed to pass through a solution of 1-0-p-nitrobenzoyl-2,3,5- tri-O-benzyl - ^ - B-ribofuranose (0.774 g, 1.36 mmoles) in 5 ml of dry GHgO ^, at 0 ° C, for a period of 15 minutes. The resulting suspension was filtered quickly and the filtrate was evaporated. The residue was coevaporated with MeOI and then dissolved in 5 ml of dry MeOI, for immediate use in the subsequent glycosylation reaction.

A uma mistura de 0,289 g (1,133 mmoles) do composto 41c esa 5 ml de KeOI adicionaram-se 0,283 ml (1,133 mmoles) de BSA. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 80°0 , durante 25 minutos. Esta solução foi feita reagir oom a solu ção de MeOH, acima citada, do hidrato de- carbono e 0,285 ml (1,473 mmoles) de TMSOTf, ã temperatura de 8ô°0, durante 3θ minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com EtOAc (60 ml). Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução do BaHOO^ saturada (50 ml x 2), uma solução de ITaCl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (1,9 x 35 cm, lavada com 10%, 15%, 20% de EtOAc/hexano). A evaporação das fracçães 20 a 26 (20 ml por fracção) proporcionaram 0,31 g (42%) do anémo royS , sob a forma de xarope. MS; (01) m/e 657,1561 (l%, HH⁺ =fc = 657,1535). -hí IW (MS0-d₆)s d 8,05 (e, 1, 7-H), 7,69 (s,To a mixture of 0.289 g (1.133 mmol) of compound 41c and this 5 ml of KeOI was added 0.283 ml (1.113 mmol) of BSA. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 25 minutes. This solution was reacted with the MeOH solution, mentioned above, of the carbohydrate and 0.285 ml (1.473 mmoles) of TMSOTf, at a temperature of 8 ° C for 3 minutes. The reaction mixture was cooled and diluted with EtOAc (60 ml). The EtOAc solution was washed with a saturated solution of BaHOO ^ (50 ml x 2), a saturated ITaCl solution (50 ml), dried (with Ea ^ SO ^) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (1.9 x 35 cm, washed with 10%, 15%, 20% EtOAc / hexane). Evaporation of fractions 20 to 26 (20 ml per fraction) provided 0.31 g (42%) of the royS anemus, in the form of syrup. MS; (01) m / e 657.1561 (1%, HH ⁺ = fc = 657.1535). - hi IW (MS0-d ₆ ) sd 8.05 (e, 1, 7-H), 7.69 (s,

1, 5-H), 7,35, 6,95 (2 x m, 15, 3 >< Bh), 6,08 (d, 1, 1*~H, ^Jl’-2’ ⁼ θ⁵° ~4,24 (m, 9, 2’-H, 3*-H, 4‘-H, e 3 x x PhOH₂), 3,75 (dd, 1, 5*-H, = 2,0 Hz, = 11,01.5-H), 7.35, 6.95 (2 x m, 15, 3><Bh), 6.08 (d, 1, 1 * ~ H, ^J l'-2 ' ⁼ θ ⁵ ° ~ 4.24 (m, 9, 2'-H, 3 * -H, 4'-H, and 3 xx PhOH ₂ ), 3.75 (dd, 1.5 * -H, = 2.0 Hz, = 11.0

Hz), 3,58 (dd, 1, 5~H, Jp = 3,0 Hz).Hz), 3.58 (dd, 1.5 ~ H, Jp = 3.0 Hz).

A evaporação das íracções 34 a 41 (20 ml por cada fracção) proporcionou 0,262 g (35$) cio anómero a, como xarope. MS: (01) m/e 657,1517 (l$, MH* = 657,1535). ¹H HUR (Dl/SO-dg)s d 7,94 (s, 1, 7-H), 7,66 (s, 1, 5-H), 7,30, 7,08, 6,72 (3 x m, 15, 3 x Ph), 6,51 (cl, 1, l’H, _₂» ^{= 4}’^{5 Hz}^ 4,69~4,07 (m, 9, 2»-H, 3*-H, 4*-H, e 3 >< PhOHg), 3,73 (dd, 1, 5’-H, *7^.9> ⁼ 2,5 Hz, Jff,H = 11,0 Hz), 3,62 (dd, 1, 5¹¹—n, un^|= = 4,5 Hz).Evaporation of the fractions 34 to 41 (20 ml for each fraction) provided 0.262 g (35%) of the anomer a, as syrup. MS: (01) m / e 657.1517 (1 $, MH * = 657.1535). ¹ H HUR (Dl / SO-dg) sd 7.94 (s, 1, 7-H), 7.66 (s, 1.5-H), 7.30, 7.08, 6.72 (3 xm, 15, 3 x Ph), 6.51 (cl, 1, l'H, _ ₂ » ^{= 4} ' ^{5 Hz} ^ 4.69 ~ 4.07 (m, 9, 2» -H, 3 * - H, 4 * -H, and 3><PhOHg), 3.73 (dd, 1.5'-H, * 7 ^ .9> ⁼ 2.5 Hz, Jff, H = 11.0 Hz), 3 , 62 (dd, 1, 5 ¹¹ —n, un ^{| =} = 4.5 Hz).

2,4-dicloro-l- (3 -D-ribofuranosil)-6-trifluorme til-benzimidazol (composto 8lo):2,4-dichloro-1- (3-D-ribofuranosyl) -6-trifluoryl tyl-benzimidazole (compound 8lo):

A uma solução de 0,29 g (0,441 mmoles) do anómero (veja-se a preparação anterior) em 6 ml de CH^Clg, adicionaram-se cuidadosamente, gota, a gota, 4,41 ml de 1 17 BC1-, à temperatura de -78°0* Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°0 durante 2 horas, e depois à temperatura de 40°0 durante 2 horas. Adicionou-se MeOH (3 ml) e a agitação prosseguiu à temperatura cie -40°0 durante 10 minutos. Diluiu se a mistura reaccional com EtOAc (50 ml), A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), uma solução de HaHOO^ saturada (50 al), uma solução de HaOl saturada (50 ml), secou-se (comTo a solution of 0.29 g (0.441 mmol) of the anomer (see the previous preparation) in 6 ml of CH2 Clg, carefully added, dropwise, 4.41 ml of 1 17 BC1-, at -78 ° C * The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours, and then at 40 ° C for 2 hours. MeOH (3 ml) was added and stirring was continued at -40 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml), The EtOAc solution was washed with HgO (50 ml), a saturated HaHOO ^ solution (50 ml), a saturated HaOl solution (50 ml), dried ( with

HagSO^) e evaporou-se» 0 resíduo foi suspenso em uma pequena quantidade de CHOl^ e depois foi filtrado. Lavou-se o produto sólido co¹· porções.de OHOlf e secou-se em vácuo, para se ohter 0,146 g (86$) do composto 8lc, sob a forma de sólido branco. MS: (SI) m/e 386,0038 (14$, K* = 386,0048). 11Έ (DMSO-dg): d 8,75 (s, 1, 7-H), 7,76 (s, 1, 5-H), 5,97 (d, 1, l‘-H, = 8,0 Hz), 5,55 (d, 1, 2»-0H, = 6,0 Hz;HagSO ^) and evaporated. The residue was suspended in a small amount of CHOl ^ and then filtered. Wash the solid co · ¹ porções.de OHOlf and dried in vacuo to ohter 0.146 g (86 $) of the compound 8lc, as white solid. MS: (SI) m / e 386.0038 (14%, K * = 386.0048). 11Έ (DMSO-dg): d 8.75 (s, 1, 7-H), 7.76 (s, 1, 5-H), 5.97 (d, 1, l'-H, = 8, 0 Hz), 5.55 (d, 1, 2 '-OH, = 6.0 Hz;

5,43 (t, 1, 5*-0H, J₅,__5>OH= 4,5 Hz), 5,35 (d, 1, 3*-0H, ^J3*-3^í0H^{=: 4}’^{5 Hz)}’ ⁴’^{43 (bi}’ ²’~^H’ ^J2’-3’ ^{= 5}’^{5 Hz)}’ ⁴’¹⁵ (m, 1, 3Μϊ, = 1,5 Hz), 4,06 (m, 1, 4*-H, = 2,55.43 (t, 1, 5 * -OH, J ₅ , _ _{5> OH} = 4.5 Hz), 5.35 (d, 1, 3 * -OH, ^J 3 * -3 ¹ 0H ^{=: 4} ' ^{5 Hz)} ' ⁴ ^{'43 (bi} ' ² '~ ^H ' ^J 2'-3 ' ^{= 5} ' ^{5 Hz)} ' ⁴ ' ¹⁵ (m, 1, 3Μϊ, = 1.5 Hz), 4.06 ( m, 1, 4 * -H, = 2.5

Hz), 3,69 (u, 2, 5'He 5-H).Hz), 3.69 (u, 2.5'H and 5-H).

2-cloro-4, 5-clibroEio-l-(2,3, 5-tri-O-aoetil-^-D-ribofuranosil) -benzimidazol (composto 84) e 2-oloro-5-bromo-l-(2,3,5-tri-02-chloro-4,5-clibroEio-1- (2,3,5-tri-O-aoethyl - ^ - D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 84) and 2-oloro-5-bromo-1- (2 , 3,5-tri-0

-acetil-/-S-ribofuranosil)-benzimidazol (composto 86):-acetyl - / - S-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound 86):

À ama mistura agitada de 1,228 g (5,498 mmoles) de 0uBr₂ e 0,654 ml (4,949 mmoles) de 90% de t-IBuOHO em 10 ml d OH^OD, adicionou-se gota a gota unia solução de 1,170 g (2,74)3 mnoles) do oompos to 78 em 3 ml de OH^OÍT, Após a adição, pros seguiu a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Pi luiu-se a mistura, reaecional oom 100 ml de EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HgO (100 ml), uma solução de NaHOO^ saturada (100 ml x 2), uaa solução de DaOl saturada (100 ml) foi seca (com HagSO^) e evaporada. Cromatografou-se 0 resíduo numa coluna ds sílica (4,1 x 30 cm, lavada com OECl^). A eva· poração das fracções 59-78 (20 ml por fracção) e a recristalização em TieOH proporcionaram 0,600 g (38%) do composto 84, sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão: 202-203°0.To the stirred mixture of 1,228 g (5,498 mmoles) of 0uBr ₂ and 0.654 ml (4.949 mmoles) of 90% t-IBuOHO in 10 ml of OH ^ OD, a solution of 1.170 g (2, 74) 3 mnoles) of the opto 78 in 3 ml of OH2 OIT. After the addition, stirring was continued at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted, reacted with 100 ml of EtOAc. The EtOAc solution was washed with HgO (100 ml), a saturated NaHOO solution (100 ml x 2), water, saturated DaOl solution (100 ml) was dried (with HagSO4) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica column (4.1 x 30 cm, washed with OECl4). Evaporation of fractions 59-78 (20 ml per fraction) and recrystallization from TieOH provided 0.600 g (38%) of compound 84 as a white solid. Melting point: 202-203 ° 0.

ES (EI) m/e 565,9109 (4%, M⁺ = 565,9091). m (DIBO-dg)i d 7,74 (2 x d, 2, 6-H e 7-H, dg^ = 8,5 Hz), 6,26 (d, 1, l’Y J-, »_₂, = 6,5 Hz), 5,53 (t, 1, 2’-H, d₂,_^, - 7,0 Hz), 5,42 (dd, 1, 3’-H, ^2^-4^ “ 4»5 Hz), 4,42 (m, 9» 4*-H e 5*-H), 2,1 2,11 2,01 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 DER (DESO-dg): d 169,92, 169,42, 169,14 (3 x OCOOI-Ç, 141,56 (03a), 140,91 (02), 132/ (07a), 128,03 (06), 118,58 (05), 114,56 (04), 112,60 (07), 87,12 (01»), 79,41 (04*), 70,60 (02'), 68,66 (03'), 62,55 (05’), 20,47, 20,22, 19,94 (3 xOOOOI^).ES (EI) m / e 565.9109 (4%, M ⁺ = 565.9091). m (DIBO-dg) id 7.74 (2 xd, 2, 6-H and 7-H, dg ^ = 8.5 Hz), 6.26 (d, 1, l'Y J-, »_ ₂ , = 6.5 Hz), 5.53 (t, 1, 2'-H, d ₂ , _ ^, - 7.0 Hz), 5.42 (dd, 1, 3'-H, ^ 2 ^ -4 ^ “4” 5 Hz), 4.42 (m, 9 »4 * -H and 5 * -H), 2.11 2.11 2.01 (3 xs, 9, 3 x Ac). ¹³ 0 DER (DESO-dg): d 169.92, 169.42, 169.14 (3 x OCOOI-Ç, 141.56 (03a), 140.91 (02), 132 / (07a), 128, 03 (06), 118.58 (05), 114.56 (04), 112.60 (07), 87.12 (01 »), 79.41 (04 *), 70.60 (02 '), 68.66 (03 '), 62.55 (05'), 20.47, 20.22, 19.94 (3 x 100%).

Â evaporação das fracções 89-125 (20 ml por fracçã<j)) e a recristalização em EeOH proporcionaram 0,405 g (30%) do composto 86, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão 129-130°0. ES (EI) m/e 487,9973 (5%, K⁺ = 487,9986). DER (DESO-dg) d 7,91 (d, 1, 4-H, d^g = 2,0 Hz), 7,76 (d, 1, 7-HJ d =8,5 Hz), 7,53 (dd, 1, 6-H), 6,25 (d, 1, l’-H, df,^,Evaporation of fractions 89-125 (20 ml per fraction) and recrystallization from EeOH provided 0.405 g (30%) of compound 86 as white crystals. Melting point 129-130 ° 0. ES (EI) m / e 487.9973 (5%, K ⁺ = 487.9986). DER (DESO-dg) d 7.91 (d, 1, 4-H, d ^ g = 2.0 Hz), 7.76 (d, 1, 7-HJ d = 8.5 Hz), 7, 53 (dd, 1, 6-H), 6.25 (d, 1, l'-H, df, ^,

4.4.

fí ......fi ......

= 6,5 Hz), 5,56 (t, 1, 2MI, J₂,~₃, = 7,0 Hz), 5,42 (dd, 1,= 6.5 Hz), 5.56 (t, 1, 2MI, J ₂ , ~ ₃ , = 7.0 Hz), 5.42 (dd, 1,

3’-H, J_3M» = 5,0 Hz), 4,43 (m, 3, 4’~H e 5’-H), 2,14, 2,11,3'-H, J _3M '= 5.0 Hz), 4.43 (m, 3, 4' ~ H and 5'-H), 2.14, 2.11,

2,02 (3 >< s, 9, 3 x Ac). ¹³0 RER (LESO-dg)s d 170,01, 169,52,2.02 (3><s, 9, 3 x Ac). ¹³ 0 RER (LESO-dg) sd 170.01, 169.52,

169,19 (3 xOOOOHf), 142,61 (03a), 140,50 (02), 132,05 (07a),169.19 (3 xOOOOHf), 142.61 (03a), 140.50 (02), 132.05 (07a),

126,51 (06), 121,73 (04), 115,71 (05), 113,58 (07), 86,87 (01»), 79,26 (04¹), 70,44 (02»), 68,73 (03'), 62,64 (05*),126.51 (06), 121.73 (04), 115.71 (05), 113.58 (07), 86.87 (01 »), 79.26 (04 ¹ ), 70.44 (02» ), 68.73 (03 '), 62.64 (05 *),

20,53, 20,29, 20,01 (3 x OOOOH,).20.53, 20.29, 20.01 (3 x OOOOH,).

5-bromo~2~claro-l5-bromo ~ 2 ~ clear-l

87) s87) s

-D-ribofuranosil)-benzimidazol (composto-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (compound

Agitou-se uma solução de 0,304 g (0,621 mmoles) do composto 86 em 10 ml de RHf/MeOH, numa garrafa de pressão, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°C). 0 resíduo foi recristalizado em MeOH, para originar 0,192 g (85$) do composto 87, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusãos 154-155°0. MS (Cl) m/e 362,9735 (40$, MH⁴ = 362,9747). ‘H NMR (DrSO-âg): d 8,01 (d, 1, 7-H, ⁼ 8,5 Hz), 7,87 (d, 1, 4—H, — 2,0 Hz),A solution of 0.304 g (0.621 mmol) of compound 86 in 10 ml of RHf / MeOH was stirred in a pressure bottle at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with MeOH (3 times, bath temperature below 40 ° C). The residue was recrystallized from MeOH to give 0.192 g (85%) of compound 87 as white crystals. Melting point 154-155 ° 0. MS (CI) m / e 362.9735 (40%, MH ⁴ = 362.9747). 'H NMR (DrSO-âg): d 8.01 (d, 1, 7-H, ⁼ 8.5 Hz), 7.87 (d, 1, 4 — H, - 2.0 Hz),

7,41 (dd, 1, 6-H), 5,89 (d, 1, 1»-H, = 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2^,-0H, ^2’-2’0H⁼ ®^s), ^^,2θ ³’ 3’*-ΟΗ, ^₃»_₃»ο' = 4,5 Hz), 5,25 (t, f, 5‘-OH, J₅,_₅,_OH = 5,0 Hz), 4,44 (m, lt 2»-H, J₂,„₃, = 5,5 Hz), 4,13 (mí 1, , ~₄, = 2,5 Hz),7.41 (dd, 1, 6-H), 5.89 (d, 1.1 "-H, = 8.0 Hz), 5.51 (d, 1, 2 ^, -0H, ^ 2'- 2'0H ⁼ ® ^s ), ^ ^{, 2} θ ³ '3' * - ΟΗ, ^ ₃ »_ ₃ » ο '= 4.5 Hz), 5.25 (t, f, 5'-OH, J ₅ , _ ₅ , _OH = 5.0 Hz), 4.44 (m, lt 2 »-H, J ₂ ,„ ₃ , = 5.5 Hz), 4.13 (m 1,, ~ ₄ , = 2 , 5 Hz),

3,98 (m, 1, 4M-I, = 3,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5'-H e 5-H, = 12,0 Hz), ^Ϊ30 O (HESO-dg): d 142,81 (C3a), 141,23 (02), 132,20 (07a), 125,92 (06), 121,32 (04), 115,27 (05), 114,89 (07), 89,08 (01»), 86,21 (04*), 71,47 (02»), 69,73 (03*), 61,22 (05*).3.98 (m, 1, 4M-I, = 3.5 Hz), 3.68 (m, 2, 5'-H and 5-H, = 12.0 Hz), ^Ϊ3 0 O (HESO-dg ): d 142.81 (C3a), 141.23 (02), 132.20 (07a), 125.92 (06), 121.32 (04), 115.27 (05), 114.89 (07 ), 89.08 (01 "), 86.21 (04 *), 71.47 (02"), 69.73 (03 *), 61.22 (05 *).

2-oloro-6,7-dibromo-l-(2,3,5-tri-0-aoetil-Yg-D-ribofuranosil)·2-oloro-6,7-dibromo-l- (2,3,5-tri-0-aoethyl-Yg-D-ribofuranosyl) ·

-benzitaidazol (composto 88) e 2-cloro-6-bromo-l-(2,3,5'-tri-0·-benzitaidazole (compound 88) and 2-chloro-6-bromo-1- (2,3,5'-tri-0 ·

-acetil-_j/8-S-ribofuranosil)-benzimido_Jzol (composto 89):-acetyl- _j / 8-S-ribofuranosyl) -benzimido _J zol (compound 89):

A mistura agitada de 0,564 g (2,525 mmoles) de Ou Br₂ e 0,300 ml (2,270 mmoles) de 90% de t-BuOHO em 5 ml de OH^ON, adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução de 0,538 g (1,263 mmoles) do composto 77 em 3 ml de ΟΗ-,ΟΝ. Ooncluída a adição, a agitação prosseguiu à temperatura ambi ente por um período de 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccio nal com 60 ml de EtOAc, A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), uma solução saturada de EalíOO^ (50 ml x 2), uma solução de ITaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evjs, porou-se. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica (1,9 x 45 cm, lavada com OHOl^). A evaporação das fracções 11 a 22 (20 ml por fracção) e a recristalização em íieOH por duas vezes originaram 0,198 g do composto 89, sob a forma de cristais brancos. A evaporação das fracções 23 a 26 e a recristalização em EeOH originaram 0,015 g do composto 88. Os quidos-mãe foram evaporados e 0 resíduo foi novamente caomattj) grafado numa coluna de sílica (1,9 x 45 cm, lavada com 0A01-,The stirred mixture of 0.564 g (2.525 mmoles) of Ou Br ₂ and 0.300 ml (2.270 mmoles) of 90% t-BuOHO in 5 ml of OH ^ ON, was added dropwise with a solution of 0.538 g (1.263 mmoles) of compound 77 in 3 ml of ΟΗ-, ΟΝ. After the addition was complete, stirring was continued at room temperature for a period of 2 hours. The reaction mixture was diluted with 60 ml of EtOAc. The EtOAc solution was washed with HgO (50 ml), a saturated solution of EtOH (50 ml x 2), a saturated ITaOl solution (50 ml), dried. up (with Ea ^ SO ^) and evjs, porou porou. The residue was chromatographed on a silica column (1.9 x 45 cm, washed with OHO1). Evaporation of fractions 11 to 22 (20 ml per fraction) and recrystallization from OH twice gave 0.198 g of compound 89 as white crystals. Evaporation of fractions 23 to 26 and recrystallization from EeOH gave 0.015 g of compound 88. The mother liquids were evaporated and the residue was again graphed on a column of silica (1.9 x 45 cm, washed with 0A01-,

A evaporação das fracções 24-34 e a recristalização em KeOH por duas vezes produziram uma quantidade adicional de 0,072 g do composto 89, sob a forma de cristais brancos. As fracções 37 a 56 foram evaporadas e 0 resíduo foi novamente purificado por repetição da cromatografia em coluna. A evaporação das fracções adequadas e a recristalização em íleOK proporcionaram uma quantidade adicional de 0,070 g do composto 88, sob a for ma de cristais brancos. 0 rendimento total do composto 88 ora ginou 0,085 g (12%). Ponto de fusãos 121-122°0. MS (EI) m/e 565,9092 (1%, H* = 565,9091). (DMSQ-dg): d 7,74 (d, 1,Evaporation of fractions 24-34 and recrystallization from KeOH twice produced an additional 0.072 g of compound 89 as white crystals. Fractions 37 to 56 were evaporated and the residue was purified again by repeating column chromatography. Evaporation of the appropriate fractions and recrystallization from ileOK provided an additional 0.070 g of compound 88 in the form of white crystals. The total yield of compound 88 was 0.085 g (12%). Melting point 121-122 ° 0. MS (EI) m / e 565.9092 (1%, H * = 565.9091). (DMSQ-dg): d 7.74 (d, 1,

5-H, J_5-4 = 8,5 Hz), 7,65 (d, 1, 4-H), 7,25 (”br. s, 1, 1»-K), 5,80 (dd, 1, 2’-H, = 5,0 Hz, J₂»_₃» = 7,5 Hz), 5,44 (u,5-H, J _5-4 = 8.5 Hz), 7.65 (d, 1, 4-H), 7.25 ("br. S, 1, 1» -K), 5.80 (dd , 1, 2'-H, = 5.0 Hz, J ₂ »_ ₃ » = 7.5 Hz), 5.44 (u,

1, 3’—Η, 1₃|, = 7,5 Hz), 4,46 (dd, 1, 5*—H, ₄, — 3,0 Hz,1, 3'— Η, 1 ₃ |, = 7.5 Hz), 4.46 (dd, 1, 5 * —H, ₄ , - 3.0 Hz,

J₅,~₅„ = 12,0 Hz), 4,39 (ta, 1, 4’-H), 4,29 (dd, 1, 5“-H, _₄„ = 6,0 Hz), 2,13, 2,08, 2,05 (3 x s, 9, 3 x Ac). ¹³0 HLR (DM80-d₆)i d 169,97, 169,45, 169,33 (3 x 00001^), 141,51 (03a),J ₅ , ~ ₅ „= 12.0 Hz), 4.39 (ta, 1, 4'-H), 4.29 (dd, 1, 5“ -H, _ ₄ „= 6.0 Hz), 2.13, 2.08, 2.05 (3 xs, 9, 3 x Ac). ¹³ 0 HLR (DM80-d ₆ ) id 169.97, 169.45, 169.33 (3 x 00001 ^), 141.51 (03a),

141,09 (02), 133,28 (07a), 128,37 (05), 121,92 (06), 120,07 (04), 105,20 (07), 86,58 (01‘), 78,06 (04’), 71,34 (02»), 68,24 (03’), 62,08 (05’), 20,43, 20,08, 20,01 (3x00001^).141.09 (02), 133.28 (07a), 128.37 (05), 121.92 (06), 120.07 (04), 105.20 (07), 86.58 (01 '), 78.06 (04 '), 71.34 (02'), 68.24 (03 '), 62.08 (05'), 20.43, 20.08, 20.01 (3x00001 ^).

rendimento total do composto·89 foi de 0,270g (44/)o Ponto de fusão; 159-170°3 MS (EI) m/e 487,9973 (9/, = 487,9986) ¹H m (DMSO-dg); d 8,01 (d, 1, 7-H, = 1,5 Hz), 7,63 (dtotal yield of compound · 89 was 0.270g (44%) the melting point; 159-170 ° 3 MS (EI) m / e 487.9973 (9 /, = 487.9986) ¹ H m (DMSO-dg); d 8.01 (d, 1, 7-H, = 1.5 Hz), 7.63 (d

1, 4-H, J_4i>5 = 8,5 Hz), 7,49 (m, 1, 5-hT, 6,25 (d, 1, l’-H, ^Jl»-2» ^{= 7}’° ^Hz4 5,57 ²‘“^H» ^J2’-3’ ^{= 7s}° ^Hz4 5,44 (dd, 1, 3’-H, = 4,5 Hz), 4,47, 4,39 (2x a, 3, 4’-H e1, 4-H, J _{4i> 5} = 8.5 Hz), 7.49 (m, 1.5-hT, 6.25 (d, 1, l'-H, ^J l »-2» ^{= 7} '° ^Hz 4 5.57 ² ' “ ^H » ^J 2'-3 ' ^{= 7s} ° ^Hz 4 5.44 (dd, 1, 3'-H, = 4.5 Hz), 4.47, 4.39 (2x a, 3, 4'-H and

5’-H), 2,16, 2,14, *2,02 (3 x s, 9, 3 >< Ao). ¹³0 ΝΪ.ΪΗ (MBO-dg d 169,99, 169,52, 169,19 (3 x OCOOH^), 140,38 (03a), 139,98 133,97 (07a), 126,52 (05), 120,91 (04), 116,33 (06), 114,50 (07), 86,61 (01»), 79,43 (04’), 70,39 (02«), 68,66 (03’), );5'-H), 2.16, 2.14, * 2.02 (3 xs, 9, 3><Ao). ¹³ 0 ΝΪ.ΪΗ (MBO-dg d 169.99, 169.52, 169.19 (3 x OCOOH ^), 140.38 (03a), 139.98 133.97 (07a), 126.52 (05 ), 120.91 (04), 116.33 (06), 114.50 (07), 86.61 (01 "), 79.43 (04 '), 70.39 (02"), 68.66 (03 '),);

:o2),: o2),

62,61 (05’), 20,71, 20,31, 20,02 (3 xOOOOHj.62.61 (05 '), 20.71, 20.31, 20.02 (3 xOOOOHj.

6-bromo-2-cloro-I-(^9-Ώ-ribofuranosil)-benz imidazol (composto6-bromo-2-chloro-I - (^ 9-Ώ-ribofuranosyl) -benz imidazole (compound

90);90);

Agitou-se num. repiciente de pressão, â temperatura ambiente, por um período de 5 horas, uma solução de 0,176 g (0,359 mmoles) do composto 89 em 10 ml de Evaporou·He stirred in one. pressure drop, at room temperature, for a period of 5 hours, a solution of 0.176 g (0.359 mmoles) of compound 89 in 10 ml of Evaporou ·

-se a tais tura reaccional e coevaporou-se com MeOH (3 vezes, temperatura do banho inferior a 40°0). 0 sólido resultante foi recristalizado em FeOH para originar 0,097 g (2 recolhas 74/) do composto 90, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão; 152-153°0. MS (EI) m/e 361,9685 (10/, Tf = 361,966such reaction was carried out and coevaporated with MeOH (3 times, bath temperature below 40 ° C). The resulting solid was recrystallized from FeOH to give 0.097 g (2 × 74 collections) of compound 90 as white crystals. Fusion point; 152-153 ° 0. MS (EI) m / e 361.9685 (10 /, Tf = 361.966

4-1 EKR (WO-dg)s d 8,43 (d, 1, 7-H, = 2,0 Hz), 7,59 (d,4-1 EKR (WO-dg) s d 8.43 (d, 1, 7-H, = 2.0 Hz), 7.59 (d,

1, 4-H, ,T₄__F = 8,5 Hz), 7,43 (dd, 1, 5-H), 5,88 (d, 1, l’-H ^Jl’-2» ^{= δ}’° 5,49 ²*“0H, ^j2j_2’₀H ⁼ Hz), 5,3^Δ (t, x, 5*—O., ₃ iQp' ~ n, 5 .iZ), 5,27 (d, 1, 3’—OH, d₃i_·^ jqj = 4,5 Hz), 4,45 (m, 1, 2»-H, = 5,5 Hz), 4,14 (m,1, 4-H,, T ₄ _ _F = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1.5-H), 5.88 (d, 1, l'-H ^J l'-2 » ^{= δ} '° 5.49 ² * “0H, ^j 2j_2' ₀ H ⁼ Hz), 5.3 ^Δ (t, x, 5 * —O., ₃ iQp '~ n, 5 .iZ), 5.27 ( d, 1, 3'— OH, d ₃ i_ · ^ jqj = 4.5 Hz), 4.45 (m, 1, 2 ”-H, = 5.5 Hz), 4.14 (m,

3’-B, tF2,^41 — 2,0 Hz), 4,00 (m, 1, 4’—H, = =3,5 Hz), 3,70 (m, 2, 5’-H e 5-H, J₅,~₅„ = 12,0 Hz). ^Í303'-B, tF2, ^ 41 - 2.0 Hz), 4.00 (m, 1, 4'— H, = = 3.5 Hz), 3.70 (m, 2, 5'-H and 5-H, J ₅ , ~ ₅ „= 12.0 Hz). ^Í3 0

-¾ lOff(SHSG-clg) s d 140,70 (02), 140,49 (03a), 134,02 (07a), 125,95 (05), 120,46 (04), 116,01 (07), 115,87 (06), 88,99 (01’), 86,32 (04*), 71,40 (02’), 69,79 (03’), 61,15 (05’).-¾Off (SHSG-clg) sd 140.70 (02), 140.49 (03a), 134.02 (07a), 125.95 (05), 120.46 (04), 116.01 (07) , 115.87 (06), 88.99 (01 '), 86.32 (04 *), 71.40 (02'), 69.79 (03 '), 61.15 (05').

-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol (composto 91a) e l-(2,3,5-tri-Ô-benzil- oc-D-ri. mil—MM—I III·! II......... »11 -ιΤ~ ·ι>·ι<·«· 11·,' iwi »1-11 in. Mu.-MW«.r Mi agmm-ua^gMyjÍia. I,. .11 r Tr· 1-jiaiT'· — iil.ii Hfniw itix-iyiMiw-wiifw-·! »Χ.·ΤΜΙΠΜ—Ιητη·..ιΐ—·—ι-,·»*Γ»ηιΐϋιη·ί>»ίΐ^ bofuranosil)-2,4,5, 6-tgtraclorobenzitiiidãzol;-2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole (compound 91a) and l- (2,3,5-tri-Ô-benzyl-oc-D-ri. Mil — MM — I III ·! II ..... .... »11 -ιΤ ~ · ι> · ι <·« · 11 ·, 'iwi »1-11 in. Mu.-MW« .r Mi agmm-ua ^ gMyjÍia. I ,.11 r Tr · 1-jiaiT '· - iil.ii Hfniw itix-iyiMiw-wiifw- ·! »Χ. · ΤΜΙΠΜ — Ιητη · ..ιΐ— ·ιι, ·» * Γ »ηιΐϋιη · ί>» ίΐ ^ bofuranosil) -2,4,5,6-tgtrachlorobenzitiidazole;

Para a preparação de l-0-oloro-2,3,5-tri-0-benzil-S-ribofuranose, fez-se passar gás 101 através de uma soluçãQ de l-0-p-nitrobenzoil-2,3,5-tri-0-benzil-^-L-ribofuranose (1,479 moles) era 10 tal de OHgOlp seco à temperatura de 0°0, durante 15 minutos, k suspensão resultante foi filtra da rapidamente e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi coeya porado com FeON seco e depois -dissolvido em 5 ml de HeOiT seco, para utilização imediata na reacção de glicosilação subsè quente. A um mistura do composto 13 (0,512 g, 2 mmoles) em 10 ml de LeOíí seco, adicionaram-se 0,5 ml (2 mmoles) de ’8SÁ. Ag tou-se a mistura reaccional à tetaperatura de 75°C, durante 20 minutos. Tratou-se a referida solução com a solução de iieCSN ao ima citada do hidrato de carbono bloqueado e 0,464 ml (2,4 mmoles) de TESQTf, à temperatura de 70°0, durante 20 mi nutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com StOA (50 tal). Lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de NaHOO-, saturada (50 ml x 2), uma solução de NaCl saturada (50 ml), secou-se (com UagSO^) e evaporou-se. O resíduo foi croma fado numa coluna de síli (1For the preparation of 1-O-oloro-2,3,5-tri-0-benzyl-S-ribofuranose, gas 101 was passed through a solution of 1-0-p-nitrobenzoyl-2,3,5 -tri-0-benzyl - ^ - L-ribofuranose (1,479 moles) was 10% dry OHgOlp at 0 ° C for 15 minutes, the resulting suspension was filtered quickly and the filtrate was evaporated. The residue was filled with dry FeON and then dissolved in 5 ml of dry HeOiT, for immediate use in the subsequent hot glycosylation reaction. To a mixture of compound 13 (0.512 g, 2 mmoles) in 10 ml of dry Lehi, 0.5 ml (2 mmoles) of ’8SÁ was added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 20 minutes. Said solution was treated with the iCSN solution to the cited imam of the blocked carbohydrate and 0.464 ml (2.4 mmoles) of TESQTf, at a temperature of 70 ° C, for 20 minutes. The reaction mixture was cooled and diluted with StOA (50 µl). The EtOAc solution was washed with a saturated NaHOO- solution (50 ml x 2), a saturated NaCl solution (50 ml), dried (with UagSO4) and evaporated. The residue was chromated on a silica column (1

U v.· 9 > /'XU v. · 9> / 'X

3o cm, lavada com hexano3 cm, washed with hexane

10%, 15% de EtOAo/hexano). A evaporação das fracções 30 a 37 (15 ml por fraoção) originou 0,593 g (45%) do composto 91a, como um xarope incolor. ESj (EI) m/e 658,0780 (2%, E* =658,0^74) ’-Η RER (WSO-dg): d 7,93 (s, 1, 7-H), 7,35, 6,92 (2 x m, 15.10%, 15% EtOA / hexane). Evaporation of fractions 30 to 37 (15 ml by fraction) gave 0.593 g (45%) of compound 91a, as a colorless syrup. ESj (EI) m / e 658.0780 (2%, E * = 658.0 ^ 74) '-Η RER (WSO-dg): d 7.93 (s, 1, 7-H), 7.35 , 6.92 (2 x m, 15.

x PhOH₂), 5,99 (d, 1, l’-H, ₌ 8,0 Hz), 4,72, 4,58,x PhOH ₂ ), 5.99 (d, 1, l'-H, ₌ 8.0 Hz), 4.72, 4.58,

9, 2’-H, 3’-H, 4*-H, e 3 x PhCI-L·), 3,76 (dd, 1.9, 2’-H, 3’-H, 4 * -H, and 3 x PhCI-L ·), 3.76 (dd, 1.

4,35 (3 til,4.35 (3 tilde,

5'-Η, = 2,0 Ηζ, = 11,0 Ηζ), 3,65 (dd, 1, 5-Η, ΰ₄^₅„ = 2,5 Hz). ¹³0 BER (DESO-dg) j d 142,00 (02), 138,40 (03a), 137,81, 137,44, 136,74 (3 x PbCH₂), 131,34 (07a), 128,08, 128,03, 127,59, 127,40 127,32, 127,28, 126,97 (3 x x £h?H₂ e 04), 124,64, 122,52 (05 e 06), 112,65 (07), 87,46 (01·), 83,03, 77,08, 74,92 (02», 03», e 04’), 72,43, 71,44, 71,28 (3 x PhCH₂), 69,22 (05’).5'-Η, = 2.0 Ηζ, = 11.0 Ηζ), 3.65 (dd, 1.5-Η, ΰ ₄ ^ ₅ „= 2.5 Hz). ¹³ 0 BER (DESO-dg) jd 142.00 (02), 138.40 (03a), 137.81, 137.44, 136.74 (3 x PbCH ₂ ), 131.34 (07a), 128, 08, 128.03, 127.59, 127.40 127.32, 127.28, 126.97 (3 x x h? H ₂ e 04), 124.64, 122.52 (05 and 06), 112 , 65 (07), 87.46 (01 ·), 83.03, 77.08, 74.92 (02 ”, 03”, and 04 '), 72.43, 71.44, 71.28 (3 x PhCH ₂ ), 69.22 (05 ').

A evaporação das fraoções 44 a 68 (15 ml por fracção) originou 0,69 g do anómero oo sob a forma de um xarope.Evaporation of fractions 44 to 68 (15 ml per fraction) gave 0.69 g of the anomer oo in the form of a syrup.

A referida amostra possuía uma pequena quantidade de material de partida (composto 13) e foi ainda purificada numa coluna de sílica (1,9 x 16 cm, lavada com CHOl^, 0,5% de IleOH/OHOl^). A evaporação das fracções 5 a 10 (15 ml por fracção) proporcionou 0,619 g (47%) do anómero cc, sob a forma de um xarope, HSi (EI) m/e 658,0781 (l%, M* = 658,0774). ELffi (DESO-dg): d 7,82 (s, 1, 7-H), 7,32, 7,15, 6,77 (3 x m, 15, 3 x PhCHg),Said sample had a small amount of starting material (compound 13) and was further purified on a silica column (1.9 x 16 cm, washed with CHO1, 0.5% IOH / OHO1). Evaporation of fractions 5 to 10 (15 ml per fraction) provided 0.619 g (47%) of the cc anomer, in the form of a syrup, HSi (EI) m / e 658.0781 (1%, M * = 658, 0774). ELffi (DESO-dg): d 7.82 (s, 1, 7-H), 7.32, 7.15, 6.77 (3 x m, 15, 3 x PhCHg),

6,42 (d, 1, I’-H, “ 4>5 Ha), 4,58, 4,34, 4,13 (m, t, d, 9, 2Mí, 3’-B, 4’-H, e 3 x PhOHg), 3,68 (m, 2, 5*-H e 5 ,~₅„ = 11,0 Hz). ¹³0 m (DESO-dg)s d 141,18 (02), 138,16 137,89, 137,43, 136,81 (03a e 3 x PhOH₂), 133,19 (07a), 127 oc6.42 (d, 1, I'-H, “4> 5 Ha), 4.58, 4.34, 4.13 (m, t, d, 9, 2M, 3'-B, 4'- H, and 3 x PhOHg), 3.68 (m, 2, 5 * -H and 5, ~ ₅ „= 11.0 Hz). ¹³ 0 m (DESO-dg) sd 141.18 (02), 138.16 137.89, 137.43, 136.81 (03a and 3 x PhOH ₂ ), 133.19 (07a), 127 oc

-pn,-pn,

127,93, 127,56, 127,49, 127,38, 127,22, 126,98, 126,38 (3 x x Pbpiig e 04), 123,91, 121,91 (05 e 06), 113,95 (07), 87,56 (01’), 80,77, 77,60, 77,61 (02·, 03’ e 04’), 72,77, 71,36,127.93, 127.56, 127.49, 127.38, 127.22, 126.98, 126.38 (3 x Pbpiig e 04), 123.91, 121.91 (05 and 06), 113, 95 (07), 87.56 (01 '), 80.77, 77.60, 77.61 (02 ·, 03' and 04 '), 72.77, 71.36,

71,82 (3 xPhOSE,), 69,50 (05’).71.82 (3 xPhOSE,), 69.50 (05 ').

l-Ç4-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraolorobenzinidazol (composto 92);1-Ç4-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetraolorobenzinidazole (compound 92);

A uma solução de 0,565 g (Ο,85θ mmoles) do composto 91a em 8 ml de CHgClg adicionaram-se, gota a gota, 8,58 ml do 1 E BOl^/OHgOlg, â temperatura de -7θ°0. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78 0 durante 2 horas e depois à temperatura de -40°C durante 2 horas. Adicionou-se IZeOH (2,5 ml) gota a gota e a agitação prosseguiu à temperatura de -40' durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (75 ml)· A solução de EtOAc foi lavada com HgO (50 ml), com uma solução de HaHOO^ saturada (50 ml), uma. solução de NaOl saturada (50 ml), secou-se (com Ea^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi suspenso numa pequena quantidade de OHOl^ e depois foi filtrado, lavou-se o produto sólido com porções de CH01-, e foi recristalizado em líeOH, para originar 0,271 g (81%) do composto 92, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão 172-175°C (dec.). (BUSO-dg): d 8,62 (s, 1, 7-H), 5,89To a solution of 0.565 g (Ο, 85θ mmoles) of compound 91a in 8 ml of CHgClg was added, dropwise, 8.58 ml of 1 E BOl ^ / OHgOlg, at a temperature of -7θ ° 0. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then at -40 ° C for 2 hours. IZeOH (2.5 ml) was added dropwise and stirring continued at -40 'for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with EtOAc (75 ml). The EtOAc solution was washed with HgO (50 ml), with a saturated HaHOO3 solution (50 ml), one. saturated NaOl solution (50 ml), dried (with Ea ^SO ^) and evaporated. The residue was suspended in a small amount of OHOl ^ and then filtered, the solid product was washed with portions of CH01-, and was recrystallized from lOH to give 0.271 g (81%) of compound 92 as crystals. whites. Melting point 172-175 ° C (dec.). (BUSO-dg): d 8.62 (s, 1, 7-H), 5.89

1. 1*-Ii, = 8,0 Hz), 5,52 (d, 1, 2*-0H, J₂,_₂,_0K = = 6,5 >,46 (t, 1, 5’-0íí, Jpj õ'-3*0B1. 1 * -Ii, = 8.0 Hz), 5.52 (d, 1, 2 * -0H, J ₂ , _ ₂ , _0K = = 6.5>, 46 (t, 1, 5'- 0íí, Jpj õ'-3 * 0B

4,14 (m, 1, 3’-H, J4,5 Hz), 5,31 (d, 1 4,5 Hz), 4,39 (m, 1, 2’-H, =5,5 Hz4.14 (m, 1, 3’-H, J4.5 Hz), 5.31 (d, 1 4.5 Hz), 4.39 (m, 1, 2’-H, = 5.5 Hz

2,0 Hz), 4,04 (m, 1, 4’-H, ,2.0 Hz), 4.04 (m, 1, 4’-H,,

3>_4’ “ iiziy, -i-,w-í- ν,ΐχΐ, j_, t — ϋ, = ^J4i-5» = ²»^{5 Ha}b 3,72 (m, 2, 5’-B e 5-H, J₅,^„ = 12, Hz). -¹¾ 1M3> _4 '“iiziy, -i-, w-í- ν, ΐχΐ, j_, t - ϋ, = ^J 4i-5» = ² » ^{5 Ha} b 3.72 (m, 2, 5'-B e 5-H, J ₅ , ^ „= 12, Hz). - ¹ ¾ 1M

-5»-5 »

-dg)s d 142,44 (02), 138,56 (03a), 131,95 126,91 (04), 124,52, 122,39 (05 e 06), 113,55 (07), 89,58 (C: 86,44 (04‘), 71,95 (02’), 69,53 <03’), 60,82 (05*). Anal. Oalcd. para O^H^Ol^UgO^: 0, 37,14; H 2,60; E, 7,22. Verifi cado: 0, 37,01; H, 2,60; M, 7,01.-dg) sd 142.44 (02), 138.56 (03a), 131.95 126.91 (04), 124.52, 122.39 (05 and 06), 113.55 (07), 89, 58 (C: 86.44 (04 '), 71.95 (02'), 69.53 <03 '), 60.82 (05 *). Anal. Oalcd. for O ^ H ^ Ol ^ UgO ^: 0.37.14; H 2.60; E, 7.22. Checked: 0, 37.01; H, 2.60; M, 7.01.

2-oloro-l-(2,3,5-tri-O-ac etil-^-D-ribofuranosil)-4,5,6-tribro mobenzimidazol (composto 102)2-oloro-1- (2,3,5-tri-O-ac ethyl - ^ - D-ribofuranosyl) -4,5,6-tribenz mobenzimidazole (compound 102)

A uma suspensão de 0,779 g (2 mmoles) do composto 20 em 10 ml de líeOE seco adicionaram-se 0,5 ml (2 mmoles) de 3SÁ. Agitou-se a mistura reaccional á temperatura de 75°0, durante 15 minutos. A referida solução foi tratada com 0,700 g (2,2 mmoles) de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofuranose e 0,43 ml (2,2 amoles) de TllSOTf, à temperatura de 75°0, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com EtOAc (50 ml), lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de KaHOOT saturada (50 ml x 2), uma solução de HaOl saturada (50 ml), seeou-se (com Na^SO^) e evaporou-se. 0 resíduo foi reoristaligado em HeOH, para produzir 1,1 g do nucleósido em blocos, sob a forma de cristais brancos. 0 mencionado produto continha alguma impureza por 210 e foi ainda purificadoTo a suspension of 0.779 g (2 mmoles) of compound 20 in 10 ml of dry oil, 0.5 ml (2 mmoles) of 3 SA were added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 15 minutes. Said solution was treated with 0.700 g (2.2 mmoles) of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl - ^ - D-ribofuranose and 0.43 ml (2.2 amoles) of TllSOTf, at 75 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled and diluted with EtOAc (50 ml), the EtOAc solution was washed with a saturated KaHOOT solution (50 ml x 2), a saturated HaOl solution (50 ml), (with Na ^ SO ^) and evaporated. The residue was reoristalized in HeOH to produce 1.1 g of the block nucleoside, in the form of white crystals. The mentioned product contained some impurity by 210 and was further purified

lizaçao em EeOH proporcionaram 0,974 g (2 recolhas, 75%) do composto 102, sob a forma de agulhas cristalinas brancas. PonUse in EeOH provided 0.974 g (2 collections, 75%) of compound 102 as white crystalline needles. Pon

132,58 (07a), 121,30 (05), 119,07 (06), 115,93 (04), 115,72 (07), 86,94 (01»), 79,74 (04*), 70,73 (02’), 68,62 (03*),132.58 (07a), 121.30 (05), 119.07 (06), 115.93 (04), 115.72 (07), 86.94 (01 »), 79.74 (04 *) , 70.73 (02 '), 68.62 (03 *),

0, 33,30; H, 2,33; N, 4,31.0, 33.30; H, 2.33; N, 4.31.

2-cloro-l-Cá -D-ribofuranosil)-4,5,6-tribromo-benzimidazol (composto 103);2-chloro-1-Ca -D-ribofuranosyl) -4,5,6-tribromo-benzimidazole (compound 103);

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 6 horas, uma mistura, de 0,430 g (0,664 mmoles) do nucleósido bloqueado (composto 102) e 0,216 g (3,317 mmoles) de EON, em 13 ml de 70% de EtOH. Diluiu-se a mistura reaccional com 75 ml de EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com E^O (50 ml), com uma, •solução de KaOl saturada (50 ml), foi seca (com l'Ta_?SO.) e eva porada. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna, de sílica (l,9 x 15 cm, lavada suoessivamente com 0HG1-,, 1%, 2%, 3% de UeOH/OHOl.). A evaporação das fracções 43 a 60 (10 ml por caA mixture of 0.430 g (0.664 mmoles) of the blocked nucleoside (compound 102) and 0.216 g (3.317 mmoles) of EON in 13 ml of 70% EtOH was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with 75 ml of EtOAc. The EtOAc solution was washed with E ^ O (50 ml), with a saturated KaOl solution (50 ml), dried (with l'Ta _? SO.) And evaporated. The residue was chromatographed on a column of silica (1.9 x 15 cm, suction-washed with 0HG1-1, 1%, 2%, 3% UeOH / OHOl.). Evaporation of fractions 43 to 60 (10 ml per ca

ί da fracção) e a recristalização era MeOH/MeOE originaram O,15|7 g (2 recolhas, 44%) do composto 103, sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão: 168-170°0. MS: (PAB) m/e 518,7947 (28%, Í'.B⁺ = 518,7957). ¹H M (DKSO-cV): d 8,76 (s, 1, 7-H), 5,87 (d, 1, 1»-H, ~ 8,0 Hz), 5,51 (d, 1, 2’-0H, 2’ = 6,0 , 5,42 (t, 1, 5»-0H, Jfraction fraction) and recrystallization from MeOH / MeOE gave 0.15 | 7 g (2 collections, 44%) of compound 103 as white crystals. Melting point: 168-170 ° 0. MS: (PAB) m / e 518.7947 (28%, I'B ⁺ = 518.7957). ¹ HM (DKSO-cV): d 8.76 (s, 1, 7-H), 5.87 (d, 1, 1 »-H, ~ 8.0 Hz), 5.51 (d, 1, 2'-0H, 2 '= 6.0, 5.42 (t, 1.5 »-0H, J

3*-Ou, ^₃ϊ_3»οΒ -4,5 ^{ls U}5’-5‘OH = 4,5 Hz), 5,30 (d, 13 * -Or, ^ ₃ ϊ_3 »οΒ -4.5 ^{ls U} 5'-5'OH = 4.5 Hz), 5.30 (d, 1

Hz), 4,37 (m, 1, 2«-H, '-3Hz), 4.37 (m, 1, 2 «-H, '-3

Hz)Hz)

4,14 (m, 1, 3’““H, d31 j — 2,0 Hz), 4,02 (m, 1, 4’—H, 3^ , = J₄,-_§„ = 2,5 Hz), 3,71 (m, 2, 5»-H e 5”-H, = 12,0^4.14 (m, 1, 3 '““ H, d31 j - 2.0 Hz), 4.02 (m, 1, 4'— H, 3 ^, = J ₄ , - _§ „= 2.5 Hz), 3.71 (m, 2.5 "-H and 5" -H, = 12.0 ^

Kzb ^lo0 EAE ('.DtlSO-dg); â 142,32 (02), 140,94 (03a), 132,50 (07a), 120,62 (05), 118,44 (06), 117,10 (07), 115,34 (04), 89,58 (01»), 86,50 (04»), 71,93 (02’), 69,63 (03’), 60,89 (05*). Anal. Oalcd. para C^&jQBr^CINgO^ 0,3 MeCN: 0, 28,36; H, 3O6; N, 6,04. Verificados 0, 28,25; H, 1,84; H, 5,90. (0 teor de 0,3 MeCN foi também indicado porKzb ^lo 0 EAE ('.DtlSO-dg); 142.32 (02), 140.94 (03a), 132.50 (07a), 120.62 (05), 118.44 (06), 117.10 (07), 115.34 (04), 89.58 (01 "), 86.50 (04"), 71.93 (02 '), 69.63 (03'), 60.89 (05 *). Anal. Oalcd. for C ^ & jQBr ^ CINgO ^ 0.3 MeCN: 0.28.36; H, 306; N, 6.04. Found 0.28.25; H, 1.84; H, 5.90. (The content of 0.3 MeCN was also indicated by

2-azldo-5,6-dicloro-l-( 2-des oxi-3„, ,5-di-Q-p-toluo il-^-D-erltr 3 -p entofurano sil)-benzimidas ol (c 0 mposto ~110a)2-azldo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-3 ',, 5-di-Qp-toluoyl - ^ - D-erltr 3-entofuran sil) -benzimides ol (with the compound ~ 110a)

Agitou-se 0 composto 110(5,74 g, 10 mmoles) comCompound 110 (5.74 g, 10 mmol) was stirred with

4,90 g (100 mmoles) de LiN, em 50 ml de DAR seca, à temperaO tura de 70 C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada e coevaporada com tolueno. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaCl semi-saturada (250 ml/200 ml). k camada de EtOAc foi lavada com uma solução de NaCl semi-sa turada, foi seca (com Na₂S0_A) e evaporada. 0 resíduo foi seco em vácuo de bomba de óleo, à temperatura ambiente, durante 2 horas, para originar 0 composto 110a, sob a forma de um5, espuma amarelada (6,0 g, cerca de 103%). A referida amostra xxiu e bsequentes, sem mais purificação. Obteve-se uma amostra analí tica por meio de recristalização em EtOH . Ponto de fusão 5 82·η4.90 g (100 mmoles) of LiN, in 50 ml of dry DAR, at a temperature of 70 ° C, for 16 hours. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with toluene. The residue was partitioned between EtOAc and a semi-saturated NaCl solution (250 ml / 200 ml). The EtOAc layer was washed with a semi-saturated NaCl solution, dried (with Na ₂ SO 0 _A ) and evaporated. The residue was dried in an oil pump vacuum at room temperature for 2 hours to give compound 110a as a yellow foam (6.0 g, about 103%). Said sample xxiu and subsequent, without further purification. An analytical sample was obtained by recrystallization from EtOH. Melting point 5 82 · η

-85°0.-85 ° 0.

MSs (EI) m/e 579,1065 (2,5%, = 57b, 1076).MSs (EI) m / e 579.1065 (2.5%, = 57b, 1076).

NMRNMR

H), 7,96, 7,88H), 7.96, 7.88

7,36, 7,30 (4 x d,-8, Rh, J = 8,0 Hz), 6,36 (dd, 1, l’-H, ^Jl’-2* ^{= 3}*5 ^Jl’-2’' ⁼ 6>° 5,72 (m, 1, 3’-H, = 2,0 Ez, J_3M,r = 3,5 Hz), 4,71 (dd, 1, 5* 5*-57.36, 7.30 (4 xd, -8, Rh, J = 8.0 Hz), 6.36 (dd, 1, l'-H, ^J l'-2 * ^{= 3} * 5 ^J l ' -2 '' ⁼ 6> ° 5.72 (m, 1, 3'-H, = 2.0 Ez, J _3M , r = 3.5 Hz), 4.71 (dd, 1.5 * 5 * -5

5'M (m, 1. , (2 x s, 6, 2 x Ke). ¹³C EME (jlSO-dg): d 165,46, 165,31 (2 x x p-MePhOO), 149,07 (02), 144,04, 143,78 (2 x p-LCePhOO), 140 (03a), 132,63 (07a), 129,49, 129,24, 129,20 (2 x p47ePh00), 126,55, 126,43, 125,35, 124,57 (2 x p-EePhOO, 06 e 05), 118, (04), 112,78 (07), 83,78 (01*), 81,19 (04*), 73,90 (03’), 63,72 (05*), 35,31 (02»), 21,15, 21,10 (2 xp-ffiePhOO). Anal. Oalcd. para O^H^OI^O^s 0, 57,94; H, 3,99; N, 12,07. Veri ficados 0, 53,07, H, 4,12; N, 11,94.5'M (m, 1., (2 xs, 6, 2 x Ke). ¹³ C EME (jlSO-dg): d 165.46, 165.31 (2 x p-MePhOO), 149.07 (02 ), 144.04, 143.78 (2 x p-LCePhOO), 140 (03a), 132.63 (07a), 129.49, 129.24, 129.20 (2 x p47ePh00), 126.55, 126.43, 125.35, 124.57 (2 x p-EePhOO, 06 and 05), 118, (04), 112.78 (07), 83.78 (01 *), 81.19 (04 * ), 73.90 (03 '), 63.72 (05 *), 35.31 (02 »), 21.15, 21.10 (2 xp-ffiePhOO). Anal. Oalcd. For O ^ H ^ OI ^ O ^ s 0, 57.94; H, 3.99; N, 12.07. Found 0, 53.07, H, 4.12; N, 11.94.

(DHSO-âg)s d 7,97, 7,81 (2(DHSO-âg) s d 7.97, 7.81 (2

O s, 2, 7-H e — 7,0 Hz, ^₃t_₂it ηϊ,O s, 2, 7-H e - 7.0 Hz, ^ ₃ t_ ₂ it ηϊ,

3,5 Hz, - 12,0 Hz), 4,63 (dd, 1, 5-H, ,, = 5,0 Hz), 4,53 (lí, 1, 4*-H), 3,05 (m, 1, 4’-H), 3,05 2»-H. J = 15,0 Hz), 2,60 (m, 1, 2»-H), 2,40, 2,35 ,523.5 Hz, - 12.0 Hz), 4.63 (dd, 1.5-H, ,, = 5.0 Hz), 4.53 (li, 1, 4 * -H), 3.05 (m, 1, 4'-H), 3.05 2 '-H. J = 15.0 Hz), 2.60 (m, 1.2 »-H), 2.40, 2.35, 52

2-azido-5,6-dicloro-l—(2-desoxi-/j -benzimidazol (composto 110b)s2-azido-5,6-dichloro-l— (2-deoxy- / j-benzimidazole (compound 110b) s

Ό-pentoíuranosil)Tratou-se o composto 110a (6,0 g, preparado a partir de 10 mmoles do composto 110) com 150 tal de NH₃/í’eOH, à temperatura ambiente, durante 2 dias. A mistura reaccional foi evaporada.e coevaporada com MeOtí. Triturou-se o sólido resultante com 0H01, (50 ml). A suspensão de 0H11, foi manti da à temperatura de 0 0 durante 1 hora e depois foi filtrada Lavou-se o sólido cou porções de OHOl^ e depois recris talizo' -se em MeQH, para originar 2,462 g (2 recolhas) do compostoΌ-pentoururanosyl) Compound 110a (6.0 g, prepared from 10 mmoles of compound 110) was treated with 150 ml NH ₃ / eOH at room temperature for 2 days. The reaction mixture was evaporated and coevaporated with MeOt. The resulting solid was triturated with 0H01, (50 ml). The 0H11 suspension was kept at 0 ° C for 1 hour and then filtered. The solid was washed with portions of OHOll and then recrystallized in MeQH to give 2.462 g (2 collections) of the compound.

Λ—Λ—

110b, sob a forma, de agulhas branoas, Ooncentrou-se o filtra do de 0fiOl₃ até 20 ml e manteve-se num congelador (cerca de -15°0) durante a noite. Retomou-se o composto precipitado e recristalizou-se em ITeOH, para produzir uma quantidade adicib nal de 0,569 g (2 recolhas) do composto 110 h. 0 rendimento total foi de 3,031 g (88/ do composto 110). Ronto de fusão;110b, in the form of white needles, The filtrate of 0 0Ol _{3 was} concentrated to 20 ml and kept in a freezer (about -15 ° C) overnight. The precipitated compound was taken up and recrystallized from ITeOH to produce an additional 0.569 g (2 collections) of the compound 110 h. The total yield was 3.031 g (88% of compound 110). Fusion point;

159-161°0 (decomposição). ES; (Έ5Χ) m/e 343,0232 (30%, = 343,0239). HE® (DESO-dg); d 8,26 (s, 1, 7-H), 7,81 (s, 1, 4-H), 6,09 (dd, 1, 1*-H, ~ 2,0 Hs, ^ιι_2* ~ ^Jl*-2 “ 6>° Bz), 5,36 (d, 1, 3’-0H, = 4,5 Hz), 5,15 (t, 1, 5’-0J, = 5,0 Hz), 4,39 (m, 1, 3’“H, , — = 6,5 Hz, ^{= 2}»5 Kz, ^^,„4, = 3,0 Hz), 3,84 (ta, 1, 4’-®,159-161 ° 0 (decomposition). ES; (Έ5Χ) m / e 343.0232 (30%, = 343.0239). HE® (DESO-dg); d 8.26 (s, 1, 7-H), 7.81 (s, 1, 4-H), 6.09 (dd, 1, 1 * -H, ~ 2.0 Hs, ^ ιι_2 * ~ ^J l * -2 “6> ° Bz), 5.36 (d, 1, 3'-0H, = 4.5 Hz), 5.15 (t, 1, 5'-0J, = 5.0 Hz ), 4.39 (m, 1, 3 '"H,, - = 6.5 Hz, ^{= 2} » 5 Kz, ^^, „4, = 3.0 Hz), 3.84 (ta, 1, 4'-®,

E)_₅i = 3,5 Hz), 3,65 (m, 2, 5’-H), 2,50 (m, 1, 2»-H, J₂,_₂,= = 13,0 Hz), 2,09 (m, 1, 2-H). ¹³0 HE® (DESO-dg); d 149,00 (02), 140,90 (03a), 132,11 (07a), 125,13, 124,25 (05 e 06), 118,79 (04), 114,11 (07), 87,52 (04*), 84,08 (01»), 70,15 (03'), 60,10 (05’), 38,54 (02’). Anal. Oalcd. para C₁₂H₁₁0I₂H₅O₃: 0, 41,88; H, 3,22; H, 20,35. Verificado; 0, 42,01; H, 3,13; H, 19,98.E) _ ₅ i = 3.5 Hz), 3.65 (m, 2, 5'-H), 2.50 (m, 1, 2 »-H, J ₂ , _ ₂ , = = 13.0 Hz), 2.09 (m, 1, 2-H). ¹³ 0 HE® (DESO-dg); d 149.00 (02), 140.90 (03a), 132.11 (07a), 125.13, 124.25 (05 and 06), 118.79 (04), 114.11 (07), 87 , 52 (04 *), 84.08 (01 '), 70.15 (03'), 60.10 (05 '), 38.54 (02'). Anal. Oalcd. for C ₁₂ H ₁₁ 0I ₂ H ₅ O ₃ : 0, 41.88; H, 3.22; H, 20.35. Checked; 0, 42.01; H, 3.13; H, 19.98.

2-ο.Κίίηο-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-/-D-eritro-pentofura,nosll) —benzimidazol (composto 113) s2-ο.Κίίηο-5,6-dichloro-l- (2-deoxy - / - D-erythro-pentofura, nosll) —benzimidazole (compound 113) s

Uma mistura do corrposto 110b (1,032 g, 3 mínoles) e ®a-Hi (0,24 g, húmido) em 30 ml de EtO3 foi hidrogenada (50 psi de Hg), ã temperatura ambiente, durante 6 horas, Viltrou-se a mistura reaccional e evaporou-se 0 filtrado. Suspendeu--se 0 resíduo em, 20 ml de EeO® e filtrou-se a suspensão para produzir 0,856 g (90%, 2 recolhas) do composto 113, sob a for ma de um sólido branco. Obteve-se uma amostra analítica (sob a forma de agulhas brancas) por recristalização em. Me0E/Ee0H< Ponto de fusão; 216-221°0 (dec.). MS; (Sl) m/e 317,0340 (37%. í.C = 317,0334). “'H HE® (BíSO-dg); d 7,71 (s, 1, 7-H), 7,29 (s, 1, 4-H), 6,93 (br s, 2, 2-NHg), 6,23 (dd, 1, l’-H,A mixture of 110b (1.032 g, 3 minoles) and ®a-Hi (0.24 g, wet) in 30 ml of EtO3 was hydrogenated (50 psi of Hg) at room temperature for 6 hours. the reaction mixture and the filtrate was evaporated. The residue was suspended in 20 ml of EeO® and the suspension was filtered to yield 0.856 g (90%, 2 collections) of compound 113 as a white solid. An analytical sample (in the form of white needles) was obtained by recrystallization from. Me0E / Ee0H <Melting point; 216-221 ° 0 (dec.). MS; (Sl) m / e 317.0340 (37%. I.C = 317.0334). “'H HE® (BíSO-dg); d 7.71 (s, 1, 7-H), 7.29 (s, 1, 4-H), 6.93 (br s, 2, 2-NHg), 6.23 (dd, 1, l '-H,

- 8,5 Hz, = 6,0 Hz), 5,40 (t, 1, 5’-0H, J₅,_₅,_OE = 4,5- 8.5 Hz, = 6.0 Hz), 5.40 (t, 1.5'-0H, J ₅ , _ ₅ , _OE = 4.5

Hz), 5,34 (d, 1, 3*-0H, J₃i_₃»_O7í = 4,0 Hz), 4,40 (m, 1, 3’-H.Hz), 5.34 (d, 1, 3 * -OH, J ₃ i_ ₃ » _O7i = 4.0 Hz), 4.40 (m, 1, 3'-H.

^J3’~2’ ⁼ Bz, ^3»u-2 ~ ^2,θ ^J3'-4 ’ “ ²j5 3,82 (m, ^J 3 '~ 2' ⁼ Bz, ^ 3 »u-2 ~ ^2, θ ^J 3'-4 '“ ² j5 3.82 (m,

1, 4*-H, = 2,5 Hz), 3,68 (m, 2, 5*-H), 2,40 (m, 1, 2’J₂, o_tl = 13,0 Hz), 2,05 (ta, 1, 2-H). ¹³0 HE® (DMSO-dg): d1, 4 * -H, = 2.5 Hz), 3.68 (m, 2, 5 * -H), 2.40 (m, 1, 2'J ₂ , _tl = 13.0 Hz), 2.05 (ta, 1, 2-H). ¹³ 0 HE® (DMSO-dg): d

155,35 (02), 143,16 (03a), 132,40 (07a), 122,94, 119,77 (05 e 06), 115,35 (04), 110,69 (07), 86,91 (04»), 83,87 (01*), ' 70,20 (03»), 60,74 (05»), 38,05 (02’). Anal. Oalcd. para 0₁₂ ^H13⁰¹2^T3°3^{? 45}’³⁰’ ^H» ⁴’¹²’ ⁿ’ ¹³>²¹· Verificado; 0, 45,41·;155.35 (02), 143.16 (03a), 132.40 (07a), 122.94, 119.77 (05 and 06), 115.35 (04), 110.69 (07), 86, 91 (04 ”), 83.87 (01 *), '70.20 (03”), 60.74 (05 ”), 38.05 (02'). Anal. Oalcd. for 0 ₁₂ ^H 13 ⁰¹ 2 ^T 3 ° 3 ^{? 45} ^'30' ^H ^'4' ¹² ^'n' ^13> ²¹ · Verified; 0.45.41 ·;

H, 4,10; R, 13,28.H, 4.10; R, 13.28.

2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-Q-benzil-^-D-arabinofuranosil)-benzimidazol (composto 133);2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-Q-benzyl - D-arabinofuranosyl) -benzimidazole (compound 133);

Dissolveu-se o composto 5 (59θ mg, 2,7 mmoles) em 0H-, CR seco (60 ml) e 97% de RaH (80 mg, 3 mmoles). Agitou-se a mistura sob R^ durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se lentamente,'gota a gota, cloreto de 2,Compound 5 (59θ mg, 2.7 mmoles) was dissolved in 0H-, dry CR (60 ml) and 97% RaH (80 mg, 3 mmoles). The mixture was stirred under R ^ for 1 hour at room temperature. Then, 2-fold chloride was slowly added

3.5- tri-0-benzil-B-arabinofuranosilo (preparado a partir de3.5- tri-0-benzyl-B-arabinofuranosyl (prepared from

2.3.5- tri-O-benzil-l-O-p-nitrobenzoil-D-arabinofuranose) (ΐ,θ3 g, 3 mmoles) dissolvido em OH^OR seco (20 ml). Agitou-se a mistura sob R_₂ durante a noite, à temperatura ambiente. Piltrou-se a solução reaccional através de Celite. 0 filtrado foi evaporado para se obter um xarope, e o referido xarope foi submetido a uma cromatografia em coluna, sobre gel de sílica. (Zieselgel 60, 230-400 mesto) e lavado com OHgOlg. Com binaram-se as fracções que continham 0 composto 133 e evaporaram-se para se obter 1,6 g (95%) do composto 133. (Ifi E3r cm*¹ í 1140-1060 (0-0-0).2.3.5- tri-O-benzyl-10-nitrobenzoyl-D-arabinofuranose) (ΐ, θ3 g, 3 mmoles) dissolved in dry OH ^ OR (20 ml). The mixture was stirred under R ₂ overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through Celite. The filtrate was evaporated to obtain a syrup, and said syrup was subjected to column chromatography on silica gel. (Zieselgel 60, 230-400 mesto) and washed with OHgOlg. The fractions containing the compound 133 were combined and evaporated to obtain 1.6 g (95%) of the compound 133. (Ifi E3r cm * ¹ 1140-1060 (0-0-0).

2,5,, S-tricloro-l-Çg-D-arabinofuran osil)-benzimidazol (compos· to 134);2.5 ,, S-trichloro-1-Çg-D-arabinofuran osyl) -benzimidazole (compound 134);

Dissolveu-se 0 composto 133 (1,25 g, 2 mmoles) em OHgOlg seco (20 ml) e arrefeceu-se a mencionada solução num banho de gelo seco com acetona. Adicionou-se uma solução de 1 K de BOI-, em ORgOlp ^{e a}giIoR““®^e a mistura à temperatura de -70 , durante 4 horas e meia. Reste ponto, a análise TBC não revelou nenhum material de partida. Adicionou-seCompound 133 (1.25 g, 2 mmol) was dissolved in dry OHgOlg (20 ml) and the solution was cooled in a dry ice bath with acetone. A solution of 1 K of BOI-, in ORgOlp ^and giIoR ““ ® ^and the mixture was added at a temperature of -70 ° C for 4 ½ hours. At this point, the TBC analysis did not reveal any starting material. Added

CH.OH (10 ml) e a solução foi tornada neutra com ΕΗ,,ΟΗ. TÍvaporou-se a solução ern. vácuo até à secura. Adicionou-se HgO (20 ml) e extraiu-se a solução com BtOAc. lavou-se a camada de RtOAc com. H.-.O, secou-se (com Ha^SO,) e evaporou-se eia vácuo, para se obter um xarope. 0 referido xarope foi submetidf) a uma cromatografia ern coluna sobre gel de sílica (Kieselgel 60, 230-400 mesh) com CHgCl-líeOSÍ (20 íl) como dissolvente de lavagem, para produzir o composto 134. Rendimento? 0,551CH.OH (10 ml) and the solution was made neutral with ΕΗ ,, ΟΗ. The solution was evaporated. vacuum to dryness. HgO (20 ml) was added and the solution was extracted with BtOAc. the RtOAc layer was washed with. H .-. O, dried (with H2 SO4) and evaporated in vacuo to obtain a syrup. Said syrup was subjected to column chromatography on silica gel (Kieselgel 60, 230-400 mesh) with CHgCl-lyosil (20 µl) as a washing solvent, to produce compound 134. Yield? 0.551

77,9%.77.9%.

2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(l,3-dibenziloxl-2-propoxi)-taeti] -benzimidazol (composto 154):2,4,5,6,7-pentachlor-l - [(1,3-dibenzyloxy-2-propoxy) -taeti] -benzimidazole (compound 154):

Preparou-se o composto do título a partir de 2,4,The title compound was prepared from 2.4,

5.6.7- pentacloro-benziriidazol (composto 14) (0,29 g, 1,0 mmoles), (35 ml), NaH (97%, dispersão em óleo, 0,033 g,5.6.7- pentachloro-benziriidazole (compound 14) (0.29 g, 1.0 mmoles), (35 ml), NaH (97%, dispersion in oil, 0.033 g,

1,4 mmoles) e cloreto de (l,3-bis-(benziloxi)-2-propoxi -metilo (0,49 g, 1,5 mmoles) em OH^ON (10 ml), para proporciona? um óleo. 0 óleo formado foi purificado por meio de cromatogra fia em coluna (2 x 20 cm) (230-400 mesh), preparado com SiOg húmido em hexano. A lavagem com hexanos BtOAc (8?-2, v/v) proporcionou 0,32 g do produto bloqueado, 0 composto 154, sob a forma de um óleo, Embora os espectros de “1 RlR revelassem Ur,a pequena quantidade de impureza, utilizou-se o composto, sem mais nenhuma purificação, na fase processual seguinte.1.4 mmoles) and (1,3-bis- (benzyloxy) -2-propoxymethyl chloride (0.49 g, 1.5 mmoles) in OH3 ON (10 ml), to provide an oil. The oil formed was purified by means of column chromatography (2 x 20 cm) (230-400 mesh), prepared with SiOg wet in hexane. Washing with hexanes BtOAc (8-2 -2, v / v) provided 0, 32 g of the blocked product, compound 154, in the form of an oil. Although the spectra of “1 RlR revealed Ur, the small amount of impurity, the compound was used, without further purification, in the next procedural step.

2.4.5.6.7- pGntacloro-l-» [(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)*— metil} -benzimidazol (composto 155):2.4.5.6.7- pGntachloro-l- »[(1,3-dihydroxy-2-propoxy) * - methyl} -benzimidazole (compound 155):

Preparou-se 0 composto 155 (0,52 g, 51%) a partir do composto 154 (1,5 g, 2,6 mmoles), BOl^ (solução de 5 14 em ORgOlg, 14 ml), OHgOlg (30 ml) e AeOH (20 ml) de acordo com 0 processo descrito a. respeito do composto 166, 0 qual, após uma recristalização em HtOAc, produziu 0 composto 155s ponto ¹H F:3 (Brso-<V) d 5,76 (s ( υ, 2Compound 155 (0.52 g, 51%) was prepared from compound 154 (1.5 g, 2.6 mmol), BOl ^ (solution of 5 in ORgOlg, 14 ml), OHgOlg (30 ml ) and AeOH (20 ml) according to the procedure described a. with respect to compound 166, which, after recrystallization from HtOAc, produced compound 155s point ¹ HF: 3 (Brso- <V) d 5.76 (s (υ, 2

3,43-3,25 (a, 4 H, C-4’ e 5’H)3.43-3.25 (a, 4 H, C-4 'and 5'H)

C>v 0, 33,46; H, 2,28; IT, 7,09. Verificado ϊζ 6,91.C> v 0, 33.46; H, 2.28; IT, 7.09. Checked ϊζ 6.91.

trocas coa D^O, 2 í / S -> S Analexchanges with D ^ O, 2 / S -> S Anal

3,54-3,3.54-3,

Ο tt ? “^,J>Ο tt? “ ^{, J} >

σ-1·), 4,63 (m, 1 H, 0-3’),σ-1 ·), 4.63 (m, 1 H, 0-3 ’),

Oalcd. para 0-, _Ί H,JR01 ^x 11 y 2 5 O, 33,60; H, 2,1Oalcd. for 0-, _Ί H, JR01 ^x 11 y 2 5 O, 33.60; H, 2.1

2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-f (1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-me mr-1. -r-n ..· ·ιγ· ·ι j i. jg- ;;gs-iOTnr»-r -«si^airif;· i.r,·.nninmii · itt íuuiui^yjiWM^^ÍMMÍMauacaficica^niaHct-juniaxts „.r^aeBW5^«ac“*'Mi!ii«wiejCSwi«*«uatfhar3iiarsír*aexm«!i.-ua*ÍSi!t(Wí.2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1-f (1,3-dihydroxy-2-propoxy) -me mr-1. -r-n .. · · ιγ · · ι j i. jg- ;; gs-iOTnr »-r -« si ^ airif; · ir, · .nninmii · itt íuuiui ^ yjiWM ^^ ÍMMÍMauacaficica ^ niaHct-juniaxts „.r ^ aeBW5 ^« ac “* 'Mi! ii« wiejCSwi «*« Uatfhar3iiarsír * aexm «! I.-ua * ÍSi! T (Wí.

til] -bgnziraidaz ol (composto_157a) e 2-amino-4, Jg_L6,7-tetraglo ro-1- f(l, 3-di-hiúroxi-2-propoxi)-metil |-benaitaidazol (compostyl] -bgnziraidaz ol (compound_157a) and 2-amino-4, Jg _L 6,7-tetraglo ro-1- f (1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl | -benaitaidazole (compos

...... I . ·Γ. I .Γ.·ΙΊΙ·» «,r,iM...iiiir».«i n-.b, —ι·.·ιι—iimwi ta .il iiw=riMiiwiiMim>uiH'iww».a—mwiirwa««goJLra',wri— iur.·-^MUat-arangJiWr WWWI, ntiWini.y.>r~WHWia^WMH· WM*»¹ to 156):...... I. · Γ. I .Γ. · ΙΊΙ · »«, r, iM ... iiiir ».« I n-.b, —ι ·. · Ιι — iimwi ta .il iiw = riMiiwiiMim>uiH'iww ».a — mwiirwa« «GoJLra ', wri— iur. · - ^ MUat-arangJiWr WWWI, ntiWini.y.> R ~ WHWia ^ WMH · WM *» ¹ to 156):

Agitou-se uma mistura do composto 155 (0,28 g, 0,71 mmoles) e amónia metanólica (metanol saturado com amónia, á temperatura lo 0°C, 60 ml), à temperatura ambiente durante 36 horas hw a garrafa de pressão. A mistura resultante foi evaporada até à secura e foi purificada por meio de cromato5 cm) (230-400 mesh). A lavagem da co eOH (97:3 v/v) e a evaporação das fracçóes apropriadas, seguida pela recristalização em MeOH proporcionaram 0,06 g (20$) do composto 157a; ponto de fusão: 192°0;A mixture of compound 155 (0.28 g, 0.71 mmoles) and methanolic ammonia (methanol saturated with ammonia, at 0 ° C, 60 ml) was stirred at room temperature for 36 hours at a pressure bottle . The resulting mixture was evaporated to dryness and was purified by chromate (5 cm) (230-400 mesh). Washing the co eOH (97: 3 v / v) and evaporating the appropriate fractions, followed by recrystallization from MeOH provided 0.06 g (20%) of compound 157a; melting point: 192 ° 0;

BTR (ZDMSO-dg): d 5,71 (s, 2 H, 0-1«), 4,59 (t, 2 H, trocafe com B₂0, 2 x 0H), 4,19 (s, 3 H, 00¾), 3,75-3,21 (m, 5 Η, 0-β 0-4’ e 0-S’). Anal. Oalcd. para O-^H-,gBgOl^O^ : 0, 36,92; H, 3,07; B, 7,17. Verificado: 0, 37,20; H, 2,99; B, 6,93= A ulterior lavagem de 03₂01₂:íieOK (90:1 v/v) e a evaporação das fracçóes apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir da mistura BMSG-B^O originaram 0,2 g (69$) do composto 156; ponto de fusão: 268^Or** grafia eu. coluna (3 x lu luna ooa O-igOlgBTR (ZDMSO-dg): d 5.71 (s, 2 H, 0-1 «), 4.59 (t, 2 H, trocar with B ₂ 0, 2 x 0H), 4.19 (s, 3 H, 00¾), 3.75-3.21 (m, 5 Η, 0-β 0-4 'and 0-S'). Anal. Oalcd. for O- ^ H-, gBgOl ^ O ^: 0.36.92; H, 3.07; B, 7.17. Found: 0.37.20; H, 2.99; B, 6.93 = The subsequent washing of 03 ₂ 01 ₂ : okOK (90: 1 v / v) and evaporation of the appropriate fractions, followed by recrystallization from the BMSG-B ^ O mixture gave 0.2 g (69%) of compound 156; melting point: 268 ^Or ** spelling eu. column (3 x lu luna ooa O-igOlg

H BR (TFSO-dJ: d 7,40 (bs, 2 H, ti —oH BR (TFSO-dJ: d 7.40 (bs, 2 H, ti —o

1, trocas cas com. D₂0, B.A->), 5,75 (s, 2 H, 01’), 4,77 (bs, 1 com D₂O, 2 x 0H), 3,58-3,34 (m, 5 H, 0-3’, 0-4’ e 0-S’). Ana?-* Oalcd. para O-jUL,-J^Ol^O₃s 0, 35,1, exchanges cas with. D ₂ 0, BA->), 5.75 (s, 2 H, 01 '), 4.77 (bs, 1 with D ₂ O, 2 x 0H), 3.58-3.34 (m, 5 H, 0-3 ', 0-4' and 0-S '). Ana? - * Oalcd. for O-jUL, -J ^ Ol ^ O ₃ s 0, 35,

ϋ.ϋ.

2,93; B, 11,20. Veri licado; 0, 35,37; H, 3,02; B. 10,86» , 7-p entacloro -1- (2-ac e toxi e toxime t il) -b en. z i mi d az o 1 posto 165):2.93; B, 11.20. I checked it; 0, 35.37; H, 3.02; B. 10.86 ', 7-p entachloro -1- (2-ac and toxi and toxime thyl) -b en. z i mi d az o 1 rank 165):

(cora(blush

Adicionou-se DaK (0,12 g, 3,0 eimoles, 60% ãe úispe: são oleosa) a uma suspensão“agitada de 2,4,5,6,7-pentaclorobenzimidazol (composto 14) (1,0 g, 3,4 mmoles) en OH-.OR seco (120 ml) sob uma atmosfera de 3¾. Agitou-se a solução até qu tivesse terminado a evolução de Hg e se obtivesse uaa soluçã límpida (20 minutos). A seguir adicionou-se lentanente, gota a gota, brometo de (2-acetoxi-etoxi)-metilo (0,68 10,66 amoles) em CHybiT (34 al). Agitou-se a mistura reaecional por um período adicional de 3 horas. Oonoentrou-se a misturo- resultante sob pressão reduzida, diluiu-se com H₂0 (50 ml), extra -se com EtOAc (100 ml), lavou-se com HgO (100 ml), secou-se (oom DagSO^ anidro) e removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida para originar um óleo (composto 165). 0 óleo resultante foi purificado mediante cromatografia. em coluna (2 x x 24 cm) (230-400 mesh). A lavagem da coluna com hexano: 12 tO. (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas proporoion ram um sóiDaK (0.12 g, 3.0 eimoles, 60% to the oil: are oily) was added to a “stirred suspension of 2,4,5,6,7-pentachlorobenzimidazole (compound 14) (1.0 g, 3.4 mmoles) in dry OH-OR (120 ml) under a 3¾ atmosphere. The solution was stirred until the evolution of Hg had ended and a clear solution was obtained (20 minutes). Then (2-acetoxy-ethoxy) methyl bromide (0.68 10.66 amoles) in CHybiT (34 al) was added dropwise slowly. The reaction mixture was stirred for an additional 3 hours. The resulting mixture was entered under reduced pressure, diluted with H ₂ O (50 ml), extracted with EtOAc (100 ml), washed with HgO (100 ml), dried (with DagSO®) anhydrous) and the solvent was removed under reduced pressure to give an oil (compound 165). The resulting oil was purified by chromatography. column (2 x x 24 cm) (230-400 mesh). Washing the column with hexane: 12 tO. (6: 4 v / v) and evaporation of the appropriate fractions

LU ic .ido, que foi recristalizado em F'eOHLU ic .ido, which was recrystallized from F'eOH

1,39 g (72,. ) do composto 165; ponto de fusão s 119°0* para se obter NFB (31)0¾) S d 5,93 (s, 2 H, 0-1»), 4.143,92 (m, i1.39 g (72%) of compound 165; melting point s 119 ° 0 * to obtain NFB (31) 0¾) S d 5.93 (s, 2 H, 0-1 '), 4,143.92 (m, i

0-3*0-3 *

1,83 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. para 0^gH^NgCl^O^í 0, 35,45;1.83 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. for 0, 0.45, 0.45;

il,il,

2,23; D, 6,89. Verificados 0, 35,57? K, 2,17; D, 16,91·2.23; D, 6.89. Checked 0, 35.57? K, 2.17; D, 16.91

2,4,5,6,7-pentacloro-l- (2-benziloxie toxitae til)-benzimidazol:2,4,5,6,7-pentachlor-1- (2-benzyloxy toxite useful) -benzimidazole:

Aclicionou-se DaH (0,033 â, 1,52 mmoles, 90% de dis persão oleosa) a uma suspensão agitada de 2,4,5, 6,7-pentaelo ro-benzimidazol (composto 14) (0,3 g, 1,03 mmoles) em OH^ON seco (35 ml) numa atmosfera de Agitou-se a solução até ter terminado a evolução de H₂ e se ter obtido utaa solução límpida (20 minutos). Oloreto de 2-benziloximetoxi-metilo (0,31 g, 1,54 mmoles) em OH^OE (10 ml) foi então adicionado lenta-mente, gota a gota,. Agitou-se a mistura reaccional por um período adicional de 15 horas. Concentrou-se a mistura obtida, sob pressão reduzida, diluiu-se com íígC (50 ml), ex traiu-se com EtOAc (100 ml), lavou-se com SAO (100 ml), secou-se (com Ea^SO^ anidro) e removeu-se o dissolvente sob pres são reduzida para produzir um óleo. 0 referido óleo foi purí4fioado por cromatografia em coluna (2 x 24 cm) (230-400 mesh|). A lavagem da coluna com hexano: EtOAc (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir de hexano:Et0Ac originaram 0,18 g (38,4%) de um pro duto bloqueado; ponto de fusão: 95°C; hl EUR (COCl-,) d 7,22H, CE„ ·DaH (0.033 â, 1.52 mmoles, 90% oily dispersion) was added to a stirred suspension of 2,4,5,6,7-penta-ro-benzimidazole (compound 14) (0.3 g, 1 03 mmol) in dry oN ^ OH (35 ml) was stirred under an atmosphere of the solution to have ended the evolution of H ₂ and having UTAA clear solution obtained (20 minutes). 2-Benzyloxymethoxymethyl oloride (0.31 g, 1.54 mmol) in OH2 OE (10 ml) was then added slowly dropwise. The reaction mixture was stirred for an additional 15 hours. The obtained mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with IgC (50 ml), extracted with EtOAc (100 ml), washed with SAO (100 ml), dried (with Ea ^ SO anhydrous) and the solvent was removed under reduced pressure to produce an oil. Said oil was purified by column chromatography (2 x 24 cm) (230-400 mesh |). Washing the column with hexane: EtOAc (6: 4 v / v) and evaporating the appropriate fractions, followed by recrystallization from hexane: Et0Ac gave 0.18 g (38.4%) of a blocked product ; melting point: 95 ° C; hl EUR (COCl-,) d 7,22H, CE „·

-7,34 (m, 5 H, 0₆H₅), 5,93 (s, 2 H, 0-1*), 4,47 (s, 2 G₅H₅), 3,70-3,73 (m, 2 H, 0-3’), 3,45-3,57 (®, 2 H, 0-4‘ 1,θ3 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. para Ο^Η-^ΗΟΙ,Μ^! 0, 44,(-7.34 (m, 5 H, 0 ₆ H ₅ ), 5.93 (s, 2 H, 0-1 *), 4.47 (s, 2 G ₅ H ₅ ), 3.70-3, 73 (m, 2 H, 0-3 '), 3.45-3.57 (®, 2 H, 0-4' 1, θ3 (s, 3 H, Ac). Anal. Oalcd. For Ο ^ Η - ^ ΗΟΙ, Μ ^! 0, 44, (

88:88:

H, 2,86; E, 6,16. Verificado: 0, 44,95, H,H, 2.86; E, 6.16. Checked: 0, 44.95, H,

2,59; E, 6,05.2.59; E, 6.05.

2,4,5,6,7-pentaoloro-1-(2-hidroxi-etoxi-metilj-benzimidazol (composto 166):2,4,5,6,7-pentaoloro-1- (2-hydroxy-ethoxy-methyl-benzimidazole (compound 166):

2,63 mmo °C, numa atmd>2.63 mmo ° C, in an atmd>

A uma solução do produto 'bloqueado (1,2 les) em OHgOlg seco (25 ml) à temperatura de -78 fera de Eg, adicionou-se BOl^ (solução 5 M em. OHgOlg, 18 ml) lentamente gota a gota, enquanto se manteve a temperatura do banho a 78°C. Agitou-se a mistura reaccional durante um perí^ do adicional de 4 horas, adicionou-se A.eOH (l8 ml) à tempera tura de Q°C, e a solução fria foi imediatamente neutralizada (pH de 7) com EE^OH. Deixou-se aquecer a solução até à tenipef ratura ambiente e depois concentrou-se à temperatura de 40°0 para se produzir um óleo. Diluiu-se a mistura resultante coai H_?0 (100 ml), extraiu-se com EtOAc (250 ml), lavou-se oorn (100 ml), secou-se (com EagSO^ anidro) e concentrou-se em vácuo. 0 produto assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (2 x 24 cm) (230-400 mesh), À lavagem da coluna cojii hexano;EtOAc (6:4 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas produziram um sólido que, após a recristalização eta hexa nosEtOAc originou 0,45 g (45%) do composto 166; ponto de fusão; 168-170% ³-H NKR (MSO-dg); d 5,83 (s, 2 H, 0-1»), 4,62 (t,To a solution of the blocked product (1.2 les) in dry OHgOlg (25 ml) at the temperature of -78 Egg, BOl ^ (5 M solution in. OHgOlg, 18 ml) was added slowly dropwise, while maintaining the bath temperature at 78 ° C. The reaction mixture was stirred for an additional 4 hours, A.eOH (18 ml) was added at Q ° C, and the cold solution was immediately neutralized (pH 7) with EE ^ OH . The solution was allowed to warm to room temperature and then concentrated to 40 ° C to produce an oil. The resulting mixture was diluted with H _? 0 (100 ml), extracted with EtOAc (250 ml), washed (100 ml), dried (with anhydrous EagSO4) and concentrated in vacuo. The product thus obtained was purified by column chromatography (2 x 24 cm) (230-400 mesh), washing the column with hexane; EtOAc (6: 4 v / v) and evaporation of the appropriate fractions produced a solid which, after recrystallization eta hexa nosEtOAc gave 0.45 g (45%) of compound 166; fusion point; 168-170% ³ -H NKR (MSO-dg); d 5.83 (s, 2 H, 0-1 ”), 4.62 (t,

H, trocas com D₂0, OH), 3,54-3,50 (ta, 2 Η, G-3’), 3,44-3,3β (m, 2 H, 0-4*). Anal. Oalcd. para Ο-^θΗγϊ^ΟΙρΛ^ ϊ θ’ 82,92; H, 1,92; 17, 7,68. Verificado: 0, 32,58; H, 1,82; 17, 7,33. 2-aetoxi-4,5,6,7-tetraoloro-1-(2-hidroxie toximetil)-h enzimidazol (composto 166a) e 2-amino-4,5?6,7-tetracloro-l-(2-hid xietoximetil)-benzimidazol (composto 167):H, exchanges with D ₂ 0, OH), 3.54-3.50 (ta, 2 Η, G-3 '), 3.44-3.3β (m, 2 H, 0-4 *). Anal. Oalcd. for Ο- ^ θΗγϊ ^ ΟΙρΛ ^ ϊ θ '82.92; H, 1.92; 17, 7.68. Found: 0, 32.58; H, 1.82; 17, 7.33. 2-aetoxy-4,5,6,7-tetraolor-1- (2-hydroxy toxymethyl) -h enzimidazole (compound 166a) and 2-amino-4,5? 6,7-tetrachloro-l- (2-hid xietoxymethyl) -benzimidazole (compound 167):

Agitou-se uma mistura do composto 165 (0,2 g mmoles) e amónia metanólica (metanol saturado com. amónia, à temperatura de 0°C, 30 ml), à temperatura ambiente, durante 12 horas, nume, garrafa de pressão. A mistura resultante foi evaporada até à. secura e purificada por cromatografia de coluna (2 x 25 cm) (230-400 mesh), A lavagem, da coluna com 05E ClgíMeOH (9753 v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalização a partir da mistura de hexano:A mixture of compound 165 (0.2 g mmoles) and methanolic ammonia (methanol saturated with ammonia, at 0 ° C, 30 ml) was stirred at room temperature for 12 hours in a pressure bottle. The resulting mixture was evaporated to room temperature. dry and purified by column chromatography (2 x 25 cm) (230-400 mesh), washing the column with 05E ClgíMeOH (9753 v / v) and evaporating the appropriate fractions, followed by recrystallization from the mixture of hexane:

:EtOAc proporcionaram 0,02 g (13,24%) do composto 166a; ponto de fusão; 139% ΠΕΗ (DESO-dg): d 5,44 (s, 2 H, 0-1’), 4,69 (t, 1 H, trocas coml^O, OH), 3,86 (s, 3 H, OQH-,), 3,46 -3,41 (m, 4 H, 0-3’ e 0-4’). Anal. Oalcd. para θ_Ί1 ^Η10^Ν2^αΐ4⁰2 0, 34,81; H, 3,62; 57, 12,16. Verificado: 0, 34,59; H, 2,55;: EtOAc provided 0.02 g (13.24%) of compound 166a; fusion point; 139% ΠΕΗ (DESO-dg): d 5.44 (s, 2 H, 0-1 '), 4.69 (t, 1 H, exchanges with ^ O, OH), 3.86 (s, 3 H , OQH-,), 3.46-3.41 (m, 4H, 0-3 'and 0-4'). Anal. Oalcd. for θ _Ί1 ^Η 10 ^Ν 2 ^αΐ 4 ⁰ 2 0, 34.81; H, 3.62; 57, 12.16. Found: 0, 34.59; H, 2.55;

17, 11,79· Uma ulterior lavagem de CHgClgíEeOB (90;l v/v) e a evaporação das fracções apropriadas, seguindo-se a recristalisa ção a partir da mistura de DES0-tí₂0 produziram 0,06 g (39,5% do composto 167;. ponto de fusão; 268°0;17, 11,79 · A further washing of CHgClgíEeOB (90; lv / v) and evaporation of the appropriate fractions, followed by recrystallization from the DES0-tí ₂ 0 mixture produced 0.06 g (39.5 % of compound 167; melting point; 268 ° 0;

7,42 (s, 2 H, trocas com D₂0, ITH₂), 5,66 (s, (hs, 1 H, trocas com P₂°? OB), 3,47 (m, 4 H,7.42 (s, 2 H, exchanges with D ₂ 0, ITH ₂ ), 5.66 (s, (hs, 1 H, exchanges with P ₂ °? OB), 3.47 (m, 4 H,

Anal. Oalcd. para C^qHJECI^: 0, 36,62; H,Anal. Oalcd. for C ^ qHJECI ^: 0.36.62; H,

4Q ^,Ori- •’έ NLS (DESO-d_r): d —o4Q ^{, Ori} - • 'έ NLS (DESO-d _r ): d —o

ΙΊ, 0-1»), 4,69ΙΊ, 0-1 ”), 4.69

0-3’ e 0-4’)0-3 ’and 0-4’)

2,79; H, 7,782.79; H, 7.78

Verificado·. 0, 36,61; K, 2,16; N, 7,65 l-benail-2, 5,6-triQlo~ro-bengiQidazol (composto 181) gChecked ·. 0, 36.61; K, 2.16; N, 7.65 l-benail-2, 5,6-triQlo ~ ro-bengiQidazole (compound 181) g

Dissolveu-se 2,5,6-tricloro-bengiiniã.aaol (composto2,5,6-trichloro-bengini was dissolved (compound

5, 50 mg, 0,0002 moles) em 15 ol de OH^OR e adicionou-se E 'Έ5, 50 mg, 0.0002 moles) in 15 µl of OH ^ OR and E 'Έ was added

002 (33 mg, 0,0002 raoles). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, e então adicionou-se brometo de ben zilo (0,024 ml, 0,0002 raoles). Era seguida agitou-se a mistur· durante dois dias. Â análise TIO revelou a formação de um no vo composto, cora, ura Rf mais elevado do ^ue o do material de partida. A mistura foi então concentrada e efectuou-se uraa :tracção líquido/líquido utilizando002 (33 mg, 0.0002 raoles). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then benzyl bromide (0.024 ml, 0.0002 mmol) was added. The mixture was then stirred for two days. TIO analysis revealed the formation of a new compound with an Rf higher than that of the starting material. The mixture was then concentrated and a liquid / liquid traction was performed using

Ϊ-anteve-se a camada de ΟΠΟΙ-,, secou-se com MgSO_/(, filtrou-se e depois concentrou-se. Realizou-se então uraa cromatografia era coluna usando 2% de EeOH/OHOl^, para lavar os compostos. Recolheu-se as fracçÕes e concentrar ara-se aquelas que continham o coja posto. 0 composto foi reoristalizado era MeOH, originando 60 mg de l-benzil-2,5,β-tricloro-benziraidazol (composto 181) (96,2$). ^ΧΗ ΑΪΈ (0D01₃)s d 3,49 ppm (s, 33), 7,13 (m, 2H),Ϊ-the de- ,, layer was dried, dried with MgSO _{/ (} , filtered and then concentrated. A column chromatography was then performed using 2% EeOH / OHOll, to wash the compounds The fractions were collected and concentrated to those containing the coja posta The compound was reoristalized was MeOH, giving 60 mg of 1-benzyl-2,5, β-trichloro-benziraidazole (compound 181) (96.2 $). ^Χ Η ΑΪΈ (0D01 ₃ ) sd 3.49 ppm (s, 33), 7.13 (m, 2H),

7,32 (m, 43), 7,78 (s, IH). ¹³0 OiR (CDCI^)í d 43,20 ppm, 106,25, 115,78, 121,62, 122,24, 122,66, 123,50, 124,15, 129,$5 129,16, 135,97, 137,68. G-O-MSs m/e 310, 273, 239, 221, 197, 170, 158, 133, 120, 100, 91, 77, 65, 51, 39. Mí 175-176°O Análise elementar: (O^H^Ol^Ng) s Calculados 0, 53,85; H7.32 (m, 43), 7.78 (s, IH). ¹³ 0 OiR (CDCI ^) d 43.20 ppm, 106.25, 115.78, 121.62, 122.24, 122.66, 123.50, 124.15, 129, $ 5 129.16, 135 , 97, 137.68. GO-MSs m / e 310, 273, 239, 221, 197, 170, 158, 133, 120, 100, 91, 77, 65, 51, 39. Mí 175-176 ° O Elemental analysis: (O ^ H ^ Ol ^ Ng) are calculated 0.53.85; H

2,8S2.8S

3, 8,97. Verificados 0,'53,92; 3, 2,85; 3, 8,89. DV I_r(e x 104): (pH 7) 263 (0,080), 290 (0,102), 299 (0,15^ 1) 224 (0,412), 258 (0,157), 290 (0,155), 299 (0,166),3, 8.97. Found 0, '53, 92; 3.85; 3, 8.89. DV I _r (ex 104): (pH 7) 263 (0.080), 290 (0.102), 299 (0.15 ^ 1) 224 (0.412), 258 (0.157), 290 (0.155), 299 (0.166),

2-araino-l-benzil~5, õ-dicloro-benzimidazol (qpapogto_^l82}: Processo A (c0raposto_182) 52-araino-1-benzyl ~ 5, 6-dichloro-benzimidazole (qpapogto_ ^ l82}: Process A (c0raposto_182) 5

Dissolveu-se 2-araino-5,6-diclorobenzimidazol (cota-2-araino-5,6-dichlorobenzimidazole was dissolved (

posto 4) (l g, 4,95 mmoles) em acetonitrilo (200 ml) e adiei) xiou-se ITaOíi (Ι9θ mg, 4,95 mmoles). Depois de se agitar duran te 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se brometo cie be; zilo (0,589 ml, 4,35 mmoles) e deixou-se agitar a mistura du rante a noite. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se numa coluna de sílica (3,5 x 5 cm) utilizando 5$ de meOH/OOClf, para originar 1,23 g (85$) de 2-amino-l-benzil-5,6-dicloro-benzimidazol (composto 182). 0 composto foi depois recristalizado em EtOH/HgO, para se obter um pó branco,post 4) (1 g, 4.95 mmoles) in acetonitrile (200 ml) and postponed) IToOii (Ι9θ mg, 4.95 mmoles) was added. After stirring for 1 hour at room temperature, cyclic bromide was added; zyl (0.589 ml, 4.35 mmol) and the mixture was allowed to stir overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified on a silica column (3.5 x 5 cm) using 5% meOH / OOClf, to give 1.23 g (85%) of 2-amino-1-benzyl -5,6-dichloro-benzimidazole (compound 182). The compound was then recrystallized from EtOH / HgO, to obtain a white powder,

T, 'Ή (DMSO-dg)? d 5,28 ppm (s, 2B), 6,95 (íT, 'Ή (DMSO-dg)? d 5.28 ppm (s, 2B), 6.95 (í

2H)2H)

7,16 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (m, 4'H). ¹³C NTT (DMSO-dg): d 44,74 ppm, 109,15, 115,37, 119,62, 122,66, 126,82, 127,37, 128,55, 134,10, 136,46, 143,13, 156,91. ES (impacto de electrões) mentai· m/e 291, 200, 158, 91, 65, Pf: 245-246°9. Análise eis (Of^HffOlr/íf,); Calculados 0, 57,55; H, 3,79; IT, 14, Verificados 0, 57,66; Η, 3,θ3; D, 13,98. UV Irnax nn (e x 10⁴(pH 7), 230 (0,761), 260 (0,324), 302 (0,452); (pH 1) 238 (0,306), 294 (0,383), 299 (0,359); (pH 11) 229 (0,863), 257 (0,316), 301 (0,443).7.16 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (m, 4'H). ¹³ C NTT (DMSO-dg): d 44.74 ppm, 109.15, 115.37, 119.62, 122.66, 126.82, 127.37, 128.55, 134.10, 136.46 , 143.13, 156.91. ES (electron impact) mentai · m / e 291, 200, 158, 91, 65, Mp: 245-246 ° 9. Lo analysis (Of ^ HffOlr / if,); Calculated 0, 57.55; H, 3.79; IT, 14, Found 0, 57.66; Η, 3, θ3; D, 13.98. UV Irnax nn (ex 10 ⁴ (pH 7), 230 (0.761), 260 (0.324), 302 (0.452); (pH 1) 238 (0.306), 294 (0.383), 299 (0.359); (pH 11) 229 (0.863), 257 (0.316), 301 (0.443).

Processo B (composto 182);Process B (compound 182);

Tratou-se 0 composto 118 com amónia metanólica durante 18 horas, numa temperatura elevada, para se obter 0 co Xjosto 182, após um processo convencional de isolamento e purp. ficação.Compound 118 was treated with methanolic ammonia for 18 hours at an elevated temperature to obtain Xjosto 182 after a conventional isolation and purp process. fication.

D·“ Actividade anti-vírus dos coi^gstogsD · “Anti-virus activity of coagulants

Adoptaram-se os seguintes processos de ensaio, par se obterem os dados apresentados nas Figuras 3 a 9.The following test procedures were adopted in order to obtain the data presented in Figures 3 to 9.

<3 <<3 <

ProcessosLaw Suit

(1) τ ropasacáEo de células e vírusi(1) Cell and virus spreading

J------,-1-τ—111- --J---n·,-1-iir---1-------~-i-----(a) Células;J ------, - 1-τ — 111- --J --- n ·, -1-iir --- 1 ------- ~ -i ----- (a) Cells;

crescimento e passagem de rotina, das células U3, uma linha de células neoplãsticas epidermóides humanas foram realizados em. culturas de mono camadas usando um meio essenoial mínimo (O1M), quer coo sais de Hanksjj,CU'-(u)^ ou com sais de Earle [j.'IETT(E)J com um suplemento de 10% de soro de vitela ou 5 a 10% de soro de feto bovino. Variou-se s. concentração de bicarbonato de sódio para satisfazer a capacidade de tamponamento exigida. Células BSC-1 (rim do macaco verde africano) foram desenvolvidas e passadas em DuTbecco modificado íU3D(U) con o suplemento de 5% dum caldo de fosfato-triptose e 5% de soro de cavalo. Desenvolveram-se culturas de fibroblastos de epiderme humana (HF3?) num meio constituído por FSK(E) coei 10% de soro de feto bovino.growth and routine passage of U3 cells, a line of human epidermoid neoplastic cells were performed in. monolayer cultures using a minimal essenoial medium (O1M), either with Hanksjj, CU '- (u) ^ salts or with Earle salts [j.'IETT (E) J with a 10% supplement of calf serum or 5 to 10% bovine fetus serum. It varied s. sodium bicarbonate concentration to satisfy the required buffering capacity. BSC-1 cells (African green monkey kidney) were developed and passed in modified DuTbecco íU3D (U) with the supplement of 5% of a phosphate-tryptose broth and 5% of horse serum. Cultures of human epidermis fibroblasts (HF3?) Were grown in a medium consisting of FSK (E) with 10% fetal bovine serum.

As células foram passadas em diluições de ls2 a Is slO de acordo com processos convencionais, oom utilização d<=» 0,05% de tripsina mais 0,02% de BDTA numa solução de sal tam ponada oom. ÚEF3S. As células HED passaram sémente em diluições de Ií2.The cells were passed in ls2 to Is slO dilutions according to conventional procedures, using <= »0.05% trypsin plus 0.02% BDTA in a buffered salt solution. ÚEF3S. HED cells passed only at dilutions of 1.2.

(b) Vírus(b) Viruses

Ha maior parte dos ensaios usou-se a estirpe S-148 m \.-r do vírus HSV-1, que foi fornecido pelo Dr.Most of the assays used the HSV-1 virus strain S-148 m \ .- r, which was provided by Dr.

Schering Corporation. A estirpe UB do vírus HSV-1 foi utilizada em ensaios seleccionados e foi obtida do Dr. G,H₀ Oohen Universidade de Pensilvânia. A estirpe Towne, uni isolado P , purificado era placa, do HOí.rV foi uma dádiva do Dr. Mark Stin: ki, Universidade de lowa.Schering Corporation. UB strain HSV-1 virus was used in selected studies and was obtained from Dr. G, H ₀ Oohen University of Pennsylvania. The strain Towne, a purified P-isolated plaque, from HOí.rV was a gift from Dr. Mark Stin: ki, University of Iowa.

Conjuntos de HSV-1, de elevada titulação, foram prèHighly titrated HSV-1 sets were

Schafer, da daSchafer, from da

parados da seguinte maneira: Efectuarara-se culturas de célullas E3, era. monocamadas quase confluentes, era vasos de vidro de 32 oz. contendo KSI/(E) tamponado com 25 aK de HEPfiS e cora 0 suplemento de 5$ de soro fetal bovino e 0,127 g/litro de 1-arginina (VGíT, meio do crescimento do vírus). As culturas foram infectadas numa multiplicidade de baixo acesso, para reduzir a formação de vírus defeituosos. Depois de a citopatologia das células ter chegado a três até quatro mais, re colheram-se as células mediante uma agitação vigorosa e concentraram-se por centrifugação (800 x g por 5 minutos). As bolsas dí vírus resultantes foram armazenadas à temperatura de -76°C até serem retomadas para utilização em ensaios.stopped as follows: E3 cell cultures were performed, era. almost confluent monolayers, it was 32 oz glass vases. containing KSI / (E) buffered with 25 aK of HEPfiS and with a 5% supplement of fetal bovine serum and 0.127 g / liter of 1-arginine (VGiT, virus growth medium). The cultures were infected in a multiplicity of low access, to reduce the formation of defective viruses. After the cytopathology of the cells reached three to four more, the cells were harvested with vigorous agitation and concentrated by centrifugation (800 x g for 5 minutes). The resulting virus bags were stored at -76 ° C until resumed for use in assays.

Preparou-se um conjunto de HCMV mediante miecça de células liFF, cora uma infecção múltipla (ra.o.i) inferior a 0,01 unidades formadoras de placas (p.f.u) por célula» Kudou -se 0 meio de desenvolvimento das células de quatro era quatro dias, atê que a citopatologia estava evidente era todas as células (cerca de 21 dias). Retiveram-se os fluídos sobrenadan·· tes como produto de vírus. Quatro dias depois, as células rema nescentes foram rasgadas por três ciclos de congelaraento-des congelaraento e as células corri 0 seu meio foram conservadas cd> mo uma fonte adicional de vírus. Fez-se a armazenagem era. azoto líquido.A set of HCMV was prepared using liFF cells per ml, with a multiple infection (ra.oi) of less than 0.01 plaque-forming units (pfu) per cell »Kudou The cell development medium of four was four days, until cytopathology was evident it was all cells (about 21 days). Supernatant fluids were retained as a virus product. Four days later, the remaining cells were ripped for three cycles of freezing-freezing and the cells in their medium were conserved with an additional virus source. The storage was done. liquid nitrogen.

vírus HSV-1 foi titulado usando-se culturas em monocamadas de células de BSO-1. Plantaran-se as células era 3 X 10^ células por recipiente usando placas aglomeradas era 6 por recipiente» Como meio utilizou-se OK(E), complementado cora 10$ de soro de feto bovino. Decorridas 22 a 24 horas, as células eram confluentes era 90$ e estavam inoculadas em triplicado empregando-se pelo menos três diluições com 0,2 ml da suspensão do vírus a ser ensaiada e incubada- numa atmosfe ra de ar húmido a 4$ de 00₂ θ S0$ de ar, durante 1 hora, pars permitir a adsorção do vírus. Após a adsorção do vírus, a camada de células foi recoberta com 5 ml de KiEíi(E) con 5% de soro mais 0,5% de metocel (4000 OPS) e incubada por mais dois ou três dias. As células foram fixadas e tingidas com 0,1% de violeta da cristal em 20% de metanol e enumeradas em placas macroscópicas.HSV-1 virus was titrated using BSO-1 cell monolayer cultures. Cells were planted in 3 X 10 6 cells per container using 6 agglomerated plates per container. OK (E) was used as the medium, supplemented with 10% fetal bovine serum. After 22 to 24 hours, the cells were 90% confluent and were inoculated in triplicate using at least three dilutions with 0.2 ml of the virus suspension to be tested and incubated - in a 4% moist air atmosphere. 00 ₂ θ S0 $ of air, for 1 hour, to allow virus adsorption. After adsorption of the virus, the cell layer was covered with 5 ml of KiEii (E) with 5% serum plus 0.5% methocel (4000 OPS) and incubated for another two or three days. The cells were fixed and stained with 0.1% crystal violet in 20% methanol and listed on macroscopic plates.

de 24 x 10⁴ vírus KOMV foi titulado em placas de aglomerados por recipiente, que foram plantadas para conterem 5 x de células KPR/recipiente, desenvolvidas conforme descrito anteriormente. Quando as células estavam confluentes em 70 a, 80%, adicionou-se 0,2 ml d< suspensão do vírus por recipiente, e aâsorveu-se conforme já se descreveu acima. Utilizaram-se pelo menos três diluições de cada preparação₀ Após a adsorção do vírus, as camadas de células foram. recobertas com 0,5% de metocel (4000 OPS) no meio de manutenção Q'W(E) com. 1,1 g/litro de UaHOO^ 100 unidaâes/ml de penicilina. G,24 x 10 ⁴ KOMV virus was titrated on agglomerate plates per container, which were planted to contain 5 x KPR cells / container, developed as previously described. When the cells were 70 to 80% confluent, 0.2 ml of the virus suspension was added per well, and was absorbed as described above. At least three dilutions of each preparation were used. ₀ After virus adsorption, the cell layers were removed. covered with 0.5% metocel (4000 OPS) in the maintenance medium Q'W (E) with. 1.1 g / liter of UaHOO ^ 100 units / ml penicillin. G,

100 yíg/ml de estreptomicina e 5% de coro de feto bovinoj. As culturas foram incubadas numa atmosfera humidificada de 4% de OOg e 96/ de ar. Os focos dos vírus eram visíveis 5 a 7 dias após a infeeção usando-se pelo menos uma ampliação de 10 vezes. As células foram fixadas e manchadas por uma expôs.L ção de 0,1% de violeta cristal em 20% de metanol, 7 a 12 dias depois da infeeção. Os focos microscópicos foram contados numa ampliação de 20 vezes utilizando-se um projector de perfil100 µg / ml streptomycin and 5% bovine fetus chorus. The cultures were incubated in a humidified atmosphere of 4% OOg and 96% air. Virus outbreaks were visible 5 to 7 days after infection using at least a 10-fold magnification. The cells were fixed and stained with an exposure of 0.1% crystal violet in 20% methanol, 7 to 12 days after infection. Microscopic foci were counted at a magnification of 20 times using a profile projector

Nikon.Nikon.

(2) Ensaios sobre a actividade anti-vírus:(2) Tests on anti-virus activity:

(a) HSV-1(a) HSV-1

Realizaram-se ensaios de redução das placas com HSV-1, usando culturas de células BSO-1 em monocataad&s. 0 en saio foi efectuado exactamente conforiae se descreveu acima,HSV-1 plaque reduction assays were performed using monoclonal BSO-1 cell cultures. The test was carried out exactly as described above,

V-V-

excepto pelo facto de a suspensão de 0,2 ml de vírus conter cerca de 100 p.f.u. de HSV-1. Os compostos a serem ensaiados foram dissolvidos no meio de recobertura, em. concentrações que variavam, geralmente, entre 0,1 e 100 ern diluições de meio ou um logaritmo^. Efectuaram-se os ensaios sobre a redução do título mediante a plantação de células K3 em frasco de cultura de tecido plástico de 25 cm², num período compreendido entre 10 e 24 antes da infecção. Ho início dos ensaio as culturas em monocamadas de réplicas desenvolvidas de forma logarítmica eram confluentes em 60 a 80% e continham 2,5 a 4,5 x 10° de células por frasco. Decantou-se o meio e infectaram-se as culturas com 2 a 10 p.f.u. de HSV-1 por célula. 0 vírus estava contido em. 1,0 ml de VGÍ4, complementado com 5% de soro de feto bovino. Após um período de adsorção durante 1 hora â temperatura de 37°O, a camada de células fo lavada por duas vezes com 2 ml de VG?.'í sem soro, para remover o vírus não adsorvido e 5 ml de VGE contendo drogas em. três a cinco concentrações escolhidas adicionadas e». duplicado. Após uma incubação durante 18 a 20 horas à temperatura de 37°0, trataram-se as monocamadas infectadas com tripsina-EDT. para suspender as células; removeram-se aliquotas submeteram -se a três ciclos d^c congelamento e descongelamento e arôiaze naram-se à temperatura de -76°0, para um ensaio com vírus su sequente.except that the 0.2 ml virus suspension contains about 100 pfu of HSV-1. The compounds to be tested were dissolved in the coating medium, in. concentrations that varied, generally, between 0.1 and 100 in dilutions of medium or a logarithm. Titration reduction assays were carried out by planting K3 cells in a 25 cm ² plastic tissue culture flask, between 10 and 24 hours before infection. At the beginning of the assays, replicate monolayer cultures developed in a logarithmic fashion were confluent in 60 to 80% and contained 2.5 to 4.5 x 10 10 cells per flask. The medium was decanted and the cultures were infected with 2 to 10 pfu of HSV-1 per cell. The virus was contained in. 1.0 ml of VGÍ4, supplemented with 5% bovine fetus serum. After a period of adsorption for 1 hour at 37 ° C, the cell layer was washed twice with 2 ml of VG2 without serum to remove the non-adsorbed virus and 5 ml of VGE containing drugs . three to five chosen concentrations added and ». double. After an incubation for 18 to 20 hours at 37 ° C, the infected monolayers were treated with trypsin-EDT. to suspend cells; Aliquots were removed underwent three cycles themselves to d ^c freezing and thawing and arôiaze nated at a temperature of -76 ° 0, for a test with sequential su virus.

foi ac i ma d escrito.it was just written.

^?írus foi titulado nas células 3S0-1, conforme ^? virus was titrated on 3S0-1 cells, as

Empregaram-se também técnicas de análise E1ISA de acordo com processos convencionais, para determinar a activi dade contra o vírus HSV-1, Os efeitos do medicamento foram calculados como percentagem da redução nos títulos dos vírus na presença de cada concentração da droga, em comparação com o título obtido na ausência da droga. Empregou-se aciloviro como controlo positivo em. todos os ensaios.E1ISA analysis techniques were also used in accordance with conventional procedures to determine the activity against the HSV-1 virus. with the title obtained in the absence of the drug. Aciloviro was used as a positive control in. all tests.

(b) \?Πΐ· 'Π-T íivi 7(b) \? Πΐ · 'Π-T íivi 7

efeito dos compostos da réplica de HOEV foi medi do usando-se tanto um ensaio de redução da placa (foco), como um ensaio de redução do título (rendimento). Quanto ao prg. me iro ensaio, infectaram-se células IIP? em 24 discos de cultura, tendo cerca de 50 p.f.u. de HOEV por recipiente, usando os processos anteriormente descritos cou. pormenores. Adioionaram-se compostos dissolvidos no meio de desenvolvimento em três a seis concentrações escolhidas, para triplicar os receptores a seguir ã adsorção dos vírus. Após a incubação à temperatura de 37°0 durante 7 a 10 dias, as camadas de céluforam fixad?The effect of the HOEV replication compounds was measured using both a plaque reduction (focus) assay and a titer reduction (yield) assay. As for the prg. my assay, did IIP cells become infected? on 24 culture discs, having about 50 p.f.u. of HOEV per container, using the previously described methods. details. Compounds dissolved in the development medium were added in three to six concentrations chosen to triple the receptors following adsorption of the viruses. After incubation at 37 ° C for 7 to 10 days, the cellulose layers were fixed.

e manchadas, e as placas tnicroscóuicas fo/ «*· u.and stained, and the fo / «* · u.

rata enumeradas conforme já se descreveu anteriormente. Calou laram-se os efeitos da droga como percentagem da redução do número de focos na presença de cada concentração da droga, e comparação oom o número verificado na ausência do medicamento. Utilizou-se DHPG (ganciclovir) como controlo positivo em todos os ensaios.rats listed as previously described. The effects of the drug were reported as a percentage of the reduction in the number of outbreaks in the presence of each concentration of the drug, and comparison with the number found in the absence of the drug. DHPG (ganciclovir) was used as a positive control in all assays.

Para os ensaios sobre a redução dos taram-se células HPd conforme acima descrito.For the assays on the reduction of HPd cells were used as described above.

títulos, planem discos aglo nerados em 24 receiítores, ou em frascos de 25 emS Quando as nonocamanas itavam confluentes em cerca de 70$, adicionou-se 'ICHF num m.o.i. de 0,5 p.f.u. por célula e adsorveu-se conforme foi anteriormente descrito cou pormenores. Adiciona ram-se compostos dissolvidos num meio de desenvolvimento, em diluições de um ou um e meio lagorítmo^, e a incubação pros seguiu à temperatura de 37 C. Depois de 10 dias de incubação os discos de cultura nos frascos foram congeladostitles, plan discs agglomerated in 24 receivers, or in 25-EMS flasks When the nonocamanas were confluent at about $ 70, 'ICHF was added in a m.o.i. 0.5 p.f.u. per cell and adsorbed as detailed above. Compounds dissolved in a growth medium were added in dilutions of one or one and a half lagorithms, and the incubation continued at 37 ° C. After 10 days of incubation, the culture discs in the flasks were frozen

Ζ*0.Ά ra ra a determinação do título, descongelaram-se as células e depois submeteram-se a mais dois ciclos de congelamento e de congelamento à temperatura de 37°0. Prepararam-se diluições ;m série, d~ um logaritmoΆ * 0.Ά To determine the titer, the cells were thawed and then subjected to two more freezing and freezing cycles at 37 ° C. Dilutions were prepared in a series, giving a logarithm

10^: da suspensão final e inocularam-se em novas culturas de células WP. A determinação do títu foi realizada conforme se descreveu acima, com pormenores, na parte (b).10 ^: from the final suspension and inoculated into new cultures of WP cells. The title determination was carried out as described above, with details, in part (b).

(3) Ensaios de oitotoxioidade (a) Protocolo para, determinar os efeitos dos compostos nas sínteses de ATM, Aí® e d<(3) Octotoxicity tests (a) Protocol to determine the effects of compounds on the synthesis of ATM, A® and d <

;ínasines

Plantaram-se células K3 ou células APP usando-se uu transplante Gostar 96 (Gostar, Oambridge, Hassachusetts) em discos aglomerados Gostar de 96 reentrâncias, numa conoen tração compreendida entre 10.000 e 12.000 células por cada reentração. As células foram suspensas em 200 de meioK3 cells or APP cells were planted using a Like 96 transplant (Gostar, Oambridge, Hassachusetts) in Like 96 recessed clustered discs, in a concentration of between 10,000 and 12,000 cells for each reentry. The cells were suspended in 200 µl

NErí(N) mais 0,7 g/litro de líaHCO^, com o suplemento de 10% de soro de vitelo por reentrância. Após a incubação de 16 a 24 horas à temperatura de 37°G numa atmosfera humidificada com 4/ de 00? no ar, removeram-se 150 do meio era oada reentrância. Adicionaram-se cem ^1 do meio, cora ou sem. compostos, oom duas vezes a sua concentração final, a cada reentrâii cia, utilizando-se uma pipeta de múltiplos canais Sitertek. Adicionou-se também a cada reentrância um meio de cultura em concentrações finais do composto compreendidas entre 0,1 e 320 2*1, contendo precursores radioactivos, para originar uma concentração final entre 1 e 3 de Gl/ml de precursor rotulado. pKpíhd foi diluído oom dThd não rotulado, para se obte 'uma concentração final entre 3 © 6 ytM.NErí (N) plus 0.7 g / liter of liquidHCO3, with a 10% supplement of calf serum by indentation. After 16 to 24 hours incubation at 37 ° C in a humidified atmosphere with 4/00? in the air, 150 were removed from the medium was the indentation. One hundred µl of the medium was added, color or without. compounds, at twice their final concentration, at each reentry, using a multi-channel Sitertek pipette. A culture medium in final concentrations of the compound comprised between 0.1 and 320 2 * 1, containing radioactive precursors, was also added to each recess, to give a final concentration between 1 and 3 of Gl / ml of labeled precursor. pKpíhd was diluted with unlabeled dThd to obtain a final concentration between 3 © 6 ytM.

Depois da adição das drogas e dos precursores rotu4 lados, as plncas foram incubadas como se descreveu anterior mente, por um período adicional entre 18 e 24 horas. Um deser. volvimento logarítmico cie células ocorreu durante o citado pç ríodo, com una tomada contínua de percursores rotulados. NoAfter the addition of the drugs and the precursors rotated, the plates were incubated as described above, for an additional period between 18 and 24 hours. A deser. logarithmic cell development occurred during the aforementioned period, with a continuous taking of labeled precursors. At the

L.L.

fim do período de incubação, colheram-se células individual~ nente de cada reentrância usando-se um retirador de células Skatron (Skatron, Inc., Sterling, Virgínia). Culturas para reentrâncias individuais foram recolhidas no papel de filtro e lavadas de qualquer rétulo incorporado corn nove lavagens sequenciais com 5% de ácido tricloroacético, nove lavagens com água e nove lavagens oom etanol, utilizando-se o disposi tivo Skatron. Secaram-se os filtros, cortaram-se círculos da· culturas individuais no filtro e colocaram-se em frasquinbos Adicionou-se uma solução de cintilação líquida e determinou-se a radioactividade num espectrómetro de cintilação em líquido, modelo Beclman LS 8 100. Todas as amostras foram contadas, por 2 minutos cada amostra, co-a três voltas de contagem. As contagens por minuto foram determinadas consoante a aplicação de processos estatísticos para eliminar os índices de contagem que não se enquadravam nos limites de distribuição definidos pelo critério de rejeição de Chauvenetys.At the end of the incubation period, cells were harvested individually from each recess using a Skatron cell harvester (Skatron, Inc., Sterling, Virginia). Cultures for individual recesses were collected on filter paper and washed from any label incorporated with nine sequential washes with 5% trichloroacetic acid, nine washes with water and nine washes with ethanol using the Skatron device. The filters were dried, circles of individual cultures were cut on the filter and placed in flasks. A liquid scintillation solution was added and radioactivity was determined on a liquid scintillation spectrometer, model Beclman LS 8 100. All the samples were counted, for 2 minutes each sample, with three counting rounds. The counts per minute were determined according to the application of statistical processes to eliminate counting indices that did not fit the distribution limits defined by the Chauvenetys rejection criterion.

Todas as análises foram realizadas era triplicado. Isto significa que se utilizaram três reentrâncias de cultu ras por cada precursor radioactivo e concentração de droga em todos os ensaios. Os resultados obtidos nos ensaios em tr plicado foram convertidos em percentagens do controlo e regi tados como curvas das respostas ãs dosagens, nas quais se in polaran 50% de concentrações do agente inibidor (l^_Q). Em to das as placas incluiram-se três concentrações de vidarabine, como controlo positivo.All analyzes were performed in triplicate. This means that three culture recesses were used for each radioactive precursor and drug concentration in all trials. The test results obtained in three plicate were converted to percentages and the control region tados as curves of responses dosages, in which 50% in polaran inhibitor concentrations (I ^ _Q). In all plates, three concentrations of vidarabine were included as a positive control.

(b) Avaliação visual;(b) Visual assessment;

A citotoxioidade produzida nas células OP e 3S0-1 foi calculada por avaliação visual das células não afectadas pela infecção do vírus nos ensaios de redução das placas cor HOLÍV e HSV-1. Calculou-se a citopatologia numa ampliação deThe cytotoxicity produced in OP and 3S0-1 cells was calculated by visual assessment of cells unaffected by virus infection in the HOLIV and HSV-1 color plate reduction assays. Cytopathology was calculated in a magnification of

- 124 i;124 i;

e de 60 vezes e avaliou-se na base de uma escala de zero a quatro. As reentrâncias foram avaliadas no dia do manchamento.and 60 times and was evaluated on a scale of zero to four. The indentations were assessed on the staining day.

(4) índioesde desenvolvimento das células;(4) cell development Indians;

Mediram-se os tempos da duplicação da população e a viabilidade das células, em células HEP e/o; Z3 não infectadas, As células foram plantadas eni discos de réplicas de culturas de tecido plástico com 6 reentrâncias ou em. recipientes de 25 cm², conforme já se descreveu acima na Parte 1, Após um período de incubação, durante o qual as células se ligaram ao substrato, o meio foi decantado, a oamada de célu las foi lavada uma vez com H3S e adicionou-se um meio novo.Population doubling times and cell viability were measured in HEP and / or cells; Z3 uninfected, The cells were planted on discs of replicas of plastic tissue cultures with 6 recesses or in. 25 cm ² containers, as described above in Part 1, After an incubation period, during which the cells bound to the substrate, the medium was decanted, the cell layer was washed once with H3S and added if a new medium.

meio era formado por KEK(E) oom 1,1 g de ITaKCOg/litro e 10% de soro de feto bovino ou soro de vitela, mais as adequadas concentrações de dose ou meia-dose da droga. Após os período^ adicionais cie incubação compreendidos entre 1 e 72 horas á ternqeratura de 37 0, recolheram-se as células por meio de 0,05% de tripsina mais 0,02% de EDTÀ numa solução salina com um tampão de HEPES. As células foram enumeradas usando-se um tador de Ooulter ou um homocitómetro e determinou-se a viabi· lidade usando-se uma exclusão com tinta azul de tripsano.medium was formed by KEK (E) with 1.1 g of ITaKCOg / liter and 10% of bovine fetus serum or calf serum, plus the appropriate dose or half-dose concentrations of the drug. After additional incubation periods of 1 to 72 hours at 37 ° C, cells were harvested by means of 0.05% trypsin plus 0.02% EDTÀ in saline with a HEPES buffer. The cells were enumerated using an Ooulter scanner or a homocytometer and viability was determined using an exclusion with trypsan blue ink.

(5) Eficiência no plaqueamento;(5) Plating efficiency;

concon

Empregou-se um ensaio sobre a eficiência de plaque mento para confirmar e ampliar os resultados acima descritos Em resumo, suspenderam-se células O num meio de desenvolvimento e adicionou-se uma aliquota contendo 1000 células a um$, placa de Petri com. as dimensões de 140 x 25 mm. Adicionou-sc um meio de desenvolvimento (40 ml) com concentrações escolhidas dos compostos de ensaio, e as culturas foram incubadas ηφ ma atmosfera humedecida, con 4% de 00o e 96% de ar, ã temperáAn assay on plaque efficiency was used to confirm and extend the results described above. In summary, O cells were suspended in a development medium and an aliquot containing 1000 cells was added to a $ Petri dish with. the dimensions of 140 x 25 mm. A growth medium (40 ml) with chosen concentrations of the test compounds was added, and the cultures were incubated in a humidified atmosphere, with 4% of 00 ° and 96% of air, at room temperature.

tura de 37 3, durante 14 dias. Em seguida decantou-se o meio e as colónias foram fixadas cou metanol e manchadas com 0,1/ de cristal violeta ern 20/ de metanol. Contaram-se as colónia, macroscópicas, tendo um diâmetro superior a 1 mm. Calcularam· -se os efeitos da droga oomo percentagem de redução do námerf> de Cvlónias fornadas na presença de cada concentração da dro em comparação com o número de colónias formadas na ausên para a inibição ds cia de drogas. Realizaram-se as curvas de respostas às dosagens e calcularam-se as concentrações 1 formação de plaqueamento por colónia.37 3 for 14 days. Then the medium was decanted and the colonies were fixed with methanol and stained with 0.1 / 20 violet crystal / methanol. Macroscopic colonies were counted, having a diameter greater than 1 mm. The effects of the drug were calculated as a percentage of reduction in the number of clones supplied in the presence of each concentration of dro compared to the number of colonies formed in the absence for drug inhibition. Dosage response curves were performed and concentrations 1 colony plating were calculated.

(6) Análise de dadoss(6) Data analysis

Usaram-se as relações entre respostas e dosagens, para comparar os efeitos do medicamento. Os citados efeitos foram processados mediante a regressão linear da percentagem de inibição dos parâmetros derivados nas secções precedentes em relação às concentrações da droga. As concentrações inibildoras 50 (I^q) foram calculadas a partir das linhas de regregs são, sendo usados os métodos descritos por Goldstein. Oonsul tar Goldstein, A, Biostatistiqs; An Introductory Text. Mac Killan, Nova Iorque, páginas 156-161 (1964). Oalcularam-se a$s médias das três concentrações Ι™ para inibição das síntes?Relationships between responses and dosages were used to compare the effects of the medication. These effects were processed by linear regression of the percentage of inhibition of the parameters derived in the preceding sections in relation to drug concentrations. Inhibitory concentrations 50 (I ^ q) were calculated from the regreg lines, using the methods described by Goldstein. Oonsul tar Goldstein, A, Biostatistiqs; An Introductory Text. Mac Killan, New York, pages 156-161 (1964). Were the average $ s of the three Ι ™ concentrations calculated to inhibit synthesis?

ADR, ARE e proteína e registaram-se nas tabelas. Oompararam-se, com as concentrações Ι^θ, as concentrações Ι^θ para a inibição da formação de réplicas do HOW ou HSV-1. Oonsidera}· ram-se, para um estudo posterior, os compostos para os quais a pronorcão de concentrações l_r~ com oitotoxioidade para as concentrações anti-vírus (índice terapêutico in vitro) era, superior a 10.ADR, ARE and protein and registered in the tables. The concentrations Ι ^ θ were compared with the concentrations Ι ^ θ to inhibit the formation of replicates of HOW or HSV-1. Considering, for further study, compounds were found for which the pronouncing of concentrations l _r ~ with octotoxicity for anti-virus concentrations (therapeutic index in vitro) was greater than 10.

RESULTADOS:RESULTS:

(l) Actividade antivírus e citotoxicids.de dos benzimidazóis:(l) Antivirus and cytotoxicids activity of benzimidazoles:

V-i.«_/Saw."_/

-.12% ΑΙΑ Pigura 3 mostra um sumário dos resultados dos ensaios, a partir da avaliação dos benzimidazóis quanto à acção anti-vírus e à oitotoxicidade· Por exemplo, os compostos 45 s 52 eram activos contra ο Η3ΪΎ no intervalo micromolar inferi ou reduzido e não produziram uma citotoxicidade nas células não infectadas em concentrações até 100 ^m. Esta actividade anti-vírus potente e selectiva contra o vírus HCT.-V forma um contraste nítido com a actividade reduzida e aparente contra o mencionado vírus exercida pelo composto de dicloro designa do por DE3, composto esse que foi inicialmente descrito por Taram (T. Saiam, Science, 120; 847-848, 1954). No mencionado composto, as posições EA e SA são substituídas por cloro, ma a posição Rg não é substituída. Embora o referido composto ρ reça ter uma actividade fraca contra o HOMV e o RSV-1 (Pigura 3)j a citada actividade foi observada sómente nas concentrações que produziram uma citotoxicidade nas células não in íectadas (Piguras 3 e 8). Assim, em contraste com os compostos revelados na presente neciória Descritiva, a actividade d DEB contra o vírus Α01Ύ não é uma autêntica actividade anti-vírus, mas antes uma manifestação de citotoxicidade.-.12% ΑΙΑ Figure 3 shows a summary of the test results, from the evaluation of benzimidazoles for anti-virus action and octotoxicity · For example, compounds 45 s 52 were active against ο Η3ΪΎ in the inferred or reduced micromolar range and did not produce cytotoxicity in uninfected cells at concentrations up to 100 µm. This potent and selective anti-virus activity against the HCT.-V virus forms a sharp contrast to the reduced and apparent activity against the aforementioned virus exerted by the dichloro compound called DE3, which was initially described by Taram (T. Exit, Science, 120; 847-848, 1954). In the aforementioned compound, the EA and SA positions are replaced by chlorine, but the Rg position is not substituted. Although said compound ρ appears to have a weak activity against HOMV and RSV-1 (Figure 3), the said activity was observed only at concentrations that produced cytotoxicity in non-infected cells (Pigments 3 and 8). Thus, in contrast to the compounds disclosed in the present specification, the DEB activity against the Α01Ύ virus is not an authentic anti-virus activity, but rather a manifestation of cytotoxicity.

Cutros compostos que revelara urna boa ou melhor act|i vidade do que o composto 45 contra o vírus HCr.V e provocam uma cittoxicidade reduzida são os compostos 52, 85, 95, 99 e o composto 111 (o análogo de desoxiribosil do composto 45). Outros compostos com a referida actividade compreendem os conpostos 61, 8l, 83a e 107. Todos os compostos tinham tamb acção contra 0 vírus nSV-1, excepto os compostos 81, 95 e 98Other compounds that will show good or better activity than compound 45 against the HCr.V virus and cause reduced cytotoxicity are compounds 52, 85, 95, 99 and compound 111 (the deoxyribosil analog of compound 45 ). Other compounds with said activity include the compounds 61, 8l, 83a and 107. All compounds also had action against the nSV-1 virus, except compounds 81, 95 and 98

A Pigura 9 apresenta um sumário dos resultados do ensaios a partir õa avaliação dos'benzimidazóis e compostos correlatos quax-to à actividade de combate aos vírus e à cito toxicidade. Os mencionados compostos são activos contra 0 ví rus 'ílClrV, e alguns desses compostos são também activos contiFigure 9 presents a summary of the test results from the evaluation of benzimidazoles and compounds related to the activity of fighting viruses and cytotoxicity. The aforementioned compounds are active against the virus, and some of these compounds are also active continuously.

os vírus aSV-l. Por exemplo, os compostos 57, 65, 65a, 87, 103, 113, 134, 155, 156, 182, 92, 8lc e 54 foram aotivos ÍOEV na gama inferior dos micromoles, tanto nos en90, conrra o safos de placas, como nos ensaios sobre a redução do rendiaeh bOaSV-l viruses. For example, compounds 57, 65, 65a, 87, 103, 113, 134, 155, 156, 182, 92, 8lc and 54 were active in the lower range of micromoles, both in the en90, against the plate slabs, and in tests on the reduction of rendiaeh bO

Ainda cue alguns compostos revelassem também efeitos ci totúxicos ea alguns ensaios, a actividade contra o Z3FV foi separada da citotoxicidade. Todos os outros compostos apresei tados na Figura 9 eram também aotivos contra o HOW, mas com uma menor intensidade.Even though some compounds also showed cytotoxic effects and in some tests, the activity against Z3FV was separated from cytotoxicity. All the other compounds shown in Figure 9 were also active against HOW, but to a lesser extent.

Além da actividade contra o vírus HCEV, os compostos 44, 65a, 113, 134, 182, 54, 19, 12c, 13 e 26 são também aotivos contra o vírus HSV-1.In addition to activity against the HCEV virus, compounds 44, 65a, 113, 134, 182, 54, 19, 12c, 13 and 26 are also active against the HSV-1 virus.

(2) Estudos pormenorizados cosa o composto 45 s(2) Detailed studies with the compound 45 s

Devido à potente actividade do composto 45 contra o vírus ‘HCEV, e à sua muito baixa citotoxicidade, o referido composto teu sido estudado mais longamente. Os dados airressn tados na Figura 3 são a evidência do facto de que o composto 45 é altamente específico para o citomegalovírus humano. Os dados mostram que o composto é altamente activo contra o ref£ rido vírus, mas é menos activo contra a doença herpes simple tipo 1, herpes simples tipo 2, citomegalovírus do rato.Due to the potent activity of compound 45 against the ‘HCEV virus, and its very low cytotoxicity, the said compound has been studied further. The data shown in Figure 3 is evidence of the fact that compound 45 is highly specific for human cytomegalovirus. The data show that the compound is highly active against said virus, but is less active against herpes simplex type 1, herpes simplex type 2, rat cytomegalovirus.

vírus da varicela-soster e ovaricella-soster virus and the

Por causa da citada actividade potente única contra.Because of the said unique potent activity against.

o vírus HOEV, o composto 45 foi comparado ao conhecido agente contra o HOW, ganoielovir, assim como o DR'3. A Figura 5 mostra que o composto 45 ó pelo menos tão eficaz como o ganciclo vir, na produção de múltiplas reduções eai dez duplicados no título do vírus. Assim, com uma concentração de 32 o composto 45 produziu uma redução de ICO.000 duplicados nas répli aas do HOEV. A falta de citotoxicidade do composto 45 nestathe HOEV virus, compound 45 was compared to the well-known HOW agent, ganoielovir, as well as DR'3. Figure 5 shows that compound 45 is at least as effective as the ganciclo in producing multiple reductions and there are ten duplicates in the virus titer. Thus, at a concentration of 32, compound 45 produced a reduction of ICO,000 duplicates in HOEV replicas. The lack of cytotoxicity of compound 45 in this

gama de actividade contra o vírus está ilustrada n&, Figura 6 Os dados na referida Figura estabelecem que, coa 32 a 100 o composto 45 teve pouco ou nenhum efeito sobre o crescimento das células H3 não infectadas. A Figura 7 mostra que os efei tos inibidores produzidos por una concentração tão elevada quanto 320 yzii poderiam ser revertidos pela simples retirada da droga para fora das células não infectadas. Em contraste, a Figura 8 mostra que os efeitos do conhecido composto DE3 foram totalnente inibidores para as células não infectadas numa concentração de DH3 de 100 e os mencionados efeitos não puderam ser revertidos pela retirada da droga para fora da cultura respeotiva, determinando assim a citotoxicidade do citado composto.range of activity against the virus is shown in Figure 6. The data in said Figure establish that, with 32 to 100, compound 45 had little or no effect on the growth of uninfected H3 cells. Figure 7 shows that the inhibitory effects produced by a concentration as high as 320 yzii could be reversed by simply removing the drug from the uninfected cells. In contrast, Figure 8 shows that the effects of the well-known compound DE3 were completely inhibitory for uninfected cells at a DH3 concentration of 100 and the effects mentioned could not be reversed by withdrawing the drug out of the respectful culture, thus determining cytotoxicity of said compound.

A falta de citotoxicidade do composto 45 foi ainda estabelecida por ensaios sobre a eficácia no explacamento.The lack of cytotoxicity of compound 45 was further established by tests on explantability.

Nos referidos ensaios, que medem tanto a capacidade das cela para se desenvolverem, como de se ligarem a um substrato, o composto 45 não teve nenhum efeito a 100 /úí.In the aforementioned tests, which measure both the cells' ability to develop and to bind to a substrate, compound 45 had no effect at 100 µl.

(3) Estudos adicionais com os compostos 45. e 52 5(3) Additional studies with compounds 45. and 52 5

Devido à potente actividade dos compostos 45 e 52 contra o vírus BOliV, e à sua citotoxicidade muito reduzida, os mencionados compostos foram ainda mais estudados. 0 compo^ to 52 foi também comparado com o conhecido agente anti-ΗΟϊΎ o ganciclovir, nos ensaios sobre a redução do rendimento. 0 composto 52 é mais eficaz do que o ganciclovir na produção d^ múltiplas reduções em 10 duplicados no título do vírus₀ Assir com uma concentração de 32 /£!, o composto 5 produziu quase uma redução de 100.000 duplicados nas réplicas de Η0ΓΎ. Sm contraste, foi necessária uma concentração de 32 /d.l de ganciclovir para se obter uma redução semelhante no título de HOJ-l Ensaios separados (Figura 3) constataram uma falta de citoto-Due to the potent activity of compounds 45 and 52 against the BOliV virus, and their very low cytotoxicity, the mentioned compounds have been further studied. Compound 52 was also compared with the well-known anti-ganciclovir agent in yield reduction assays. Compound 52 is more effective than ganciclovir in producing multiple reductions in 10 duplicates in virus titer. ₀ With a concentration of 32%, compound 5 produced almost a 100,000 duplicate reduction in replicates of Η0ΓΎ. In contrast, a 32 / dl concentration of ganciclovir was required to achieve a similar reduction in HOJ-1 titer. Separate trials (Figure 3) found a lack of cytotoxicity.

xioidade do composto 52 na gama de actividade antivírus. Os dados apresentados na citada Figura 3 mostram que, até 100 jA o composto 52 tinha pouco ou nenhum efeito sobre o creseimen to das células K3 não infectadas.compound 52 in the range of anti-virus activity. The data presented in the aforementioned Figure 3 show that, up to 100 µA, compound 52 had little or no effect on the growth of uninfected K3 cells.

A falta cie toxicidade dos compostos 45 e 52, no se intervalo de dosagens antivírus, foi ainda verificada atravéb do exame do efeito doa dois compostos sobre as células humanas da medula óssea do progenitor. Ambos os compostos são pe lo menos seis vezes menos tóxicos para as células granulócito/mecrófagas do progenitor, do que o ganciclovir. 0 composto 45 é peio menos menos quatro vezes menos tóxico para as oélulas de progenitor eritróides do que o ganciclovir; o com· posto 52 é quase três vezes menos tóxico. Assim, ambos os co. postos são mais activo contra o vírus HOhV, do que o gancicl vir, e ambos são menos tóxicos para as oélulas humanas.The lack of toxicity of compounds 45 and 52, in the range of anti-virus dosages, was further verified by examining the effect of two compounds on human bone marrow cells of the parent. Both compounds are at least six times less toxic to the parent's granulocyte / mecrophage cells than ganciclovir. Compound 45 is at least four times less toxic to erythroid progenitor cells than ganciclovir; com · post 52 is almost three times less toxic. Thus, both co. posts are more active against the HOhV virus, than gancicl vir, and both are less toxic to human cells.

(4) Combinação de drogas e sinergia:(4) Combination of drugs and synergy:

Os compostos de acordo com a presente invenção, taji como os compostos 45 e 52, proporcionam vantagens adicionais quando são utilizados em combinação com outros medicamentos antivírus. Por exemplo, a combinação do composto 45 com o co nhecido medicamento antivírus, o ganciclovir, resulta numa maior actividade (isto é, sinergia) contra o citomegalovírus humano (HCMV), do que o uso de cada agente isoladamente, qua: do utilizados em certas concentrações (cerca de 0,1 a 10 yuJi) mais provavelmente conseguida in vivo pela administração de quantidades terapêuticas de cada droga, Em concentrações ciais elevadas (cerca de 3 a 10 y«M), o composto 45 também é sinérgico contra o vírus HCL/V quando é utilizado com uma outra droga antivírus conhecida, o acilovir. De forna semelhan te, a comoinação do composto 52 com o ganciclovir ou o acilo2È0The compounds according to the present invention, such as compounds 45 and 52, provide additional advantages when used in combination with other antivirus drugs. For example, the combination of compound 45 with the well-known antivirus drug, ganciclovir, results in greater activity (ie synergy) against human cytomegalovirus (HCMV) than the use of each agent alone, when used in certain concentrations (about 0.1 to 10 yuJi) more likely to be achieved in vivo by administering therapeutic amounts of each drug. At high concentrations (about 3 to 10 yuM), compound 45 is also synergistic against the virus HCL / V when used with another known antivirus drug, acilovir. Similarly, the combination of compound 52 with ganciclovir or acyl2È0

vir resulta numa actividade sinérgica contra ο Η3ΤΎ.coming results in synergistic activity against ο Η3ΤΎ.

Os compostos da invenção tais como os compostos 45 e 52, poderiam assim ser utilizados no tratamento das infecç provocadas pelo AOEJ em pacientes oom SIDA que já receber&E droga antivírus zidovudine (AZT). A combinação de um dos com postos 45 ou 52 com a AZT oferece a vantagem de uma menor to. cidade do que no caso da combinação do ganciclovir com a AZT A combinação do oomposto 45 ou 52 com 0 AZT produz menos tox cidade (isto é, antagonismo) em células humanas cultivadas, do que ura dos agentes sózinho. Em oontraste, a combinação do ganciclovir com a AZT produz maior citotoxicidade nas célula aes •11 numansn, damente.The compounds of the invention, such as compounds 45 and 52, could thus be used in the treatment of infections caused by AOEJ in AIDS patients already receiving & zidovudine antiviral drug (AZT). The combination of one of the 45 or 52 stations with AZT offers the advantage of less. city than in the case of the combination of ganciclovir with AZT The combination of opposit 45 or 52 with 0 AZT produces less toxicity (that is, antagonism) in cultured human cells than one of the agents alone. In contrast, the combination of ganciclovir with AZT produces greater cytotoxicity in human cells • 11, in particular.

Lo jue 0 uso de qualquer das referidas drogas isola.The use of any of these drugs isolates.

(5) Actiyidade das prodrogas de éster(5) Activity of ester prodrugs

Prodrogas de benzimidazóis polissubstituídos podem ser úteis para a administração oral» Por exemplo, as prodrogas de ésteres dos compostos 45 (compostos 42 e 42a) e 52 (compostos 52a e 52b) têm sido preparadas, respectivamente, e sao aotivas contra o xiOtZV·Polysubstituted benzimidazole prodrugs may be useful for oral administration »For example, the ester prodrugs of compounds 45 (compounds 42 and 42a) and 52 (compounds 52a and 52b) have been prepared, respectively, and are active against xiOtZV ·

A descrição anterior revela e descreve simplesmente formas de realização exemplificativas da presente invençã Um técnico especialista reconhecerá prontamente de tal descrj ção e dos desenhos e reivindicações anexadas, que se podem e varian conforme s fazer na citada invenção alterações, modificações e variantes •9 t ύ sem afastamento do espirido e âmbito da invenção, encontram definidos nas reivindicações que se seguem. Qualqufer discrepância na nomenclatura dos compostos na Memória Descritiva e nas reivindicações deve ser resolvida consultando as estruturas e os substituintes mencionados nas Tabelas repre sentadas nas Figura 1 e 2.The foregoing description simply reveals and describes exemplary embodiments of the present invention. A skilled technician will readily recognize such a description and the attached drawings and claims, which can and will vary as changes, modifications and variants are made to said invention • 9 t ύ without departing from the spirit and scope of the invention, are defined in the following claims. Any discrepancy in the nomenclature of the compounds in the specification and in the claims must be resolved by consulting the structures and substituents mentioned in the Tables represented in Figures 1 and 2.

Composto NsCompound Ns

RiLaugh

_íIABELA__ 1_íIABELA__ 1

R2R2

RaFrog

R4R4

RsLOL

11 11 H H * F * F F F H ' H ' nh₂ nh ₂ 12 12 H H F F F F H H a The 12b 12b H H Cl Cl F F H H nh₂ nh ₂ 12C 12C H H CJ CJ F F H H Cl Cl 13 13 Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H Cl Cl 13b 13b Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H nh₂ nh ₂ 17 17 H H Br Br Br Br H H Cl Cl 19 19 H H no₂ no ₂ H H H H Cl Cl 20 20 Br Br Br Br Br Br H H Cl Cl 25 25 H H nh₂ nh ₂ no₂ no ₂ H H Cl Cl 26 26 H H I I no₂ no ₂ H H α α 26a 26a H H I I nh₂ nh ₂ H H α α 34 34 H H Cl Cl H H H H NHj NHj 35 35 H H Cl Cl H H H H Cl Cl 41 41 H H 1 1 1 1 H H Cl Cl 41b 41b Cl Cl H H CF₃ CF ₃ H H NHj NHj 41c 41c Cl Cl H H cf₃ cf ₃ H H Cl Cl

-132TABELA 1a-132TABELA 1a

-133--133-

RO.. _ORRO .. _OR

CcniDOsto. ^i- CcniDOsto. ^ i- R R Ri Laugh R2 R2 Rs LOL FU FU Rs LOL 42 42 Ac B.C H H Cl Cl Cl Cl H H α α 42a 42a Ac(5’) Ac (5 ’) H H α α Cl Cl H H α α 43 43 Ac B.C H H α α Cl Cl H H NH_Z NH _Z 44 44 H H H H Cl Cl α α H H nh₂ nh ₂ 52a 52a Ac B.C H H Cl Cl Cl Cl , H , H Br Br 52b 52b Ac(5') Ac (5 ') H H α α o O H H Br Br 53 53 H H H H d d Cl Cl H H SH SH 54 54 H H H H ο ο α α H H SCHzCçHç SCHzCçHç 56 56 Ac B.C H H Br Br Br Br H H Cl Cl 57 57 H H H H Br Br Br . Br. H H Cl Cl 54 54 Ac B.C H H F F ' F 'F H H Cl Cl 55 55 H H H H F F F F H H Cl Cl 65a 65a H H H H CI(F) CI (F) F(CI, F (CI, H H Cl Cl 56 56 Ac B.C H H H H α α H H o O 67 67 H H H H H H α α H H Cl Cl 72 72 Ac B.C H H Cl Cl H H H H Cl Cl 73 73 H H H H Cl Cl H H H H Cl Cl 74 74 Ac B.C H H NOz Nut H H H H Cl Cl 75 75 AC B.C H H H H NOz Nut H H Cl Cl 76 76 Ac B.C H H NHa NHa H H H H Cl Cl 77 77 Ac B.C H H H H NHz NHz H H α α 76 76 H H H H NH2 NH2 H H H H α α 79 79 H H H H H H nh₂ nh ₂ H H Cf Cf 61a 61a Ac B.C α α H H α α H H cf₃ cf ₃ 61b 61b H H α α H H α α H H cf₃ cf ₃ 61C 61C H H α α H H CF, CF, H H Cl Cl 66 66 Ac B.C Η Η Br Br H H H H Cl Cl 67 67 H H Η Η Br Br H H H H α α 89 89 Ac B.C Η Η H H Br Br H H α α SO ONLY H H Η Η H H Br Br H H Cl Cl S1a S1a Bn Bn α α Cl Cl α α H H Cl Cl 82 82 H H α α Cl Cl Cl Cl H H Cl Cl 102 102 Ac B.C Br Br Br Br Br Br H H α α 103 103 H H Br Br Br Br Br Br H H α α

-134TABELA 2-134 TABLE 2

OROR

Composto N2 RCompound N2 R

R,R,

R₂ RiR ₂ Ri

R, RjR, Rj

110 p-toluciloU110 p-tolucylU

111 Η H111 Η H

112 K H112 K H

Cl Cl Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H Br Br

-135-135

TABELA 2aTABLE 2a

Composto N^s Compound N ^s R R R¹ R ¹ R² R ² 110a 110a p-toluojlo p-toluojlo H . H . 0 0 110b 110b H H K K Cl Cl 113 113 H H H H Cl Cl

r3_Rj α h n₃ r3_Rj α hn ₃

Cl Η N3Cl Η N3

Cl Η NH2Cl Η NH2

5ab ela 35ab she 3

Actividade antivirulenta e citotoxicidade iMÍM>1TnW—wAntivirulent activity and cytotoxicity iMIM> 1TnW — w

Activ idade ant ivirulen-Anti-viral activity

Composto Número Compound Number ta contra: is against: Oitotoxicidade na Oitotoxicity in nco nco HSV-1 Placa. HSV-1 Board. linta de células cell lint Placa Board Rendi- mento Rendered ment HBB^C 3S0HBB ^C 3S0 0 zoo 0 zoo 45 45 2,8e 2.8e l,4e l, 4e 151e 151e 23Se >100 23If> 100 175e 175e 52 52 2,5e 2.5e 0,3e 0.3e 99 e 99 and 100 e 100 and >100 > 100 61 61 19e 19e - - 27e 27e 32e 32e 9 9 81 81 11 11 2,0 2.0 >100 > 100 32 32 >100 > 100 83a 83a 30 e 30 and 26e 26e 21 e 21 and >10 Oe > 10 Oe 23 23 85 85 5,7e 5.7e 2,5s 2.5s 55 55 75e 75e 10 9 e 10 9 e 95 95 6,0e 6.0e 1, 5e 1.5e >100 e > 100 e 100 e 100 and 156e 156e 99 99 7,0e 7.0e 2,8e 2.8e >100e > 100e lOOe lOOe 139© 139 © 107 107 1, 7θ 1, 7θ 2,0 2.0 50 50 10 e 10 and 19 19 11.1 11.1 20 e 20 and 12 12 41 41 >320e > 320e 53 53 112 112 35e 35e 6 6 - - 32e 32e 171e 171e 42e 42e 19e 19e 30 e 30 and 24e 24e 36e 36e a Número da a Number of estrutura structure química chemistry indicada indicated no texto. in the text. b Apresenta b Features -se a conc up the conc entraçao entry inibitóri inhibitory a iíOp (Iqq) · iiop (Iqq) · o Oitotoxicida.de visual avalia oitotoxicida.de visual evaluates ,da era células de EBP ou BSC-1 , from the EBP or BSC-1 cells era ΘΠΐ V ΘΖ· Cl <3- ΘΠΐ V ΘΖ · Cl <3- contagem score em placa., plate., de EOtV of EOtV em HSV—1. in HSV — 1. d Inibição d Inhibition percentual percentage média de average of A3>, AW A3>, AW e síntese de and synthesis of s proteí- s protein

nas ou desenvolvimento de células determinada em célulasin or development of cells determined in cells

X3 como se descreve no texto.X3 as described in the text.

e Média de dois a oito ensaios repetidos.e Average of two to eight repeated tests.

Inioialraente descrito por IInitially described by I

Tamm:Tamm:

Science 120:847-848, 1QScience 120: 847-848, 1Q

Tabela 4.Table 4.

Efeito do Oo tipos to 45 sobre a replioação de vírus de bernes inibitória 50 litotoxicidadEffect of Oo types to 45 on the replication of inhibitory berne virus 50 lithotoxicity

OonoeutraçãoOonoeutral

VírusVirus

Vinha de célulasCell vine

VSV-1 VSV-1 Eibroblastos do pre- Eibroblasts from the pre- >57 > 57 -14C -14C púcio humano human puke ESV-1 ESV-1 Eira de coelho Rabbit threshing floor >284 > 284 >284 > 284 3SV-1 3SV-1 Eibroblastos do embrião Embryo fibroblasts de rato rat 28 28 -140 -140 HSV-2 HSV-2 Eibroblastos do pre- Eibroblasts from the pre- púcio humano human puke >57 > 57 -140 -140 doV-2 doV-2 Eira de coelho Rabbit threshing floor >284 > 284 >284 > 284 ESV-2 ESV-2 Pibroblastos do embrião Embryo pibroblasts de rato rat 14 14 -140 -140 vzv vzv Pibroblastos do pre- Pibroblasts of the pre- púcio humano human puke 94 94 — - TDLV TDLV Pibroblastos do embrião Embryo pibroblasts de rato rat 57 57 140 140 HOVV HOVV Eibroblastos do pre- Eibroblasts from the pre- púcio humanos pucian human 19 4 19 4 »28 »28 a Oito‘1 the Eight‘1 toxicidade visual na linha de visual toxicity in the c élulas c cells usada para px used for px

pagar vírus.pay for viruses.

Tabela 5.Table 5.

Actividade antivirulenta e citotoxicidad?Antivirulent activity and cytotoxicity?

o no entrarão inlb itór ia_ 50$ )o will enter inlb itór ia_ 50 $)

OitotoxicidadOitotoxicidad

Ac tividacle antivirulentaAc antivirulent tividacle

Placa Rendij b mentoPlate Rendij b ment

na linha de c lulas;in the cell line;

<P XDÍ<P XDÍ

3ii’ /' .ODv3ii ’/ '.ODv

7 7 4 4 10 10 12c 12c 111 e 111 and >100 θ > 100 θ 42e 42e 77s 77s 45 45 13 13 18 18 79 79 32 32 19 19 6e 6e 0,01 0.01 21e 21e 20 e 20 and 26 26 o o u j O the o u j O 7,0 7.0 25 25 10 10 32 32 5,le 5, le >100 e > 100 e 32e 32e >100 > 100 41 41 20 20 32 32 41c 41c 25 25 32 32 44 44 40 40 50 50 ' 32 '32 54 54 22 22 7,0 7.0 25 25 100 100 100 100 >100 > 100 57 57 30 e 30 and 0,03 0.03 >100 > 100 44 e 44 and 81 81 65 65 >100 e > 100 e 8,0 8.0 >100 e > 100 e 65a 65a 32e 32e 3,8e 3.8e 149e 149e 111 e 111 and >100 > 100 67 67 127e 127e 50 e 50 and >100 > 100 >100 e > 100 e 81b 81b >100 > 100 161e 161e 100 100 3lc 3lc 30 30 1,0 1.0 100 100 87 87 127e 127e 17s 17s >100 > 100 161e 161e so only >10 Oe > 10 Oe 10 e 10 and >100 > 100 161 161 >100 > 100 92 92 0,3e 0.3e 0,01 0.01 32 e 32 and 103 103 0,5© 0.5 © 0,4 0.4 3e 3e 113 113 30 30 0,5 0.5 19 19 32 32 19 19 134 134 60 e 60 and 19 19 28 28 >10 Oe > 10 Oe ι- o □o ι- o □ o

Tabela 5,. (Cont.)Table 5 ,. (Cont.)

Activíc Active ade antiv good antiv irulenta e irulent and c i totoxic idade c i totoxic age Cone Cone sntração inibi inhibition UUX ia UUX ia 1! 1! C itotoxicidade C itotoxicity Ac tividade antivirulenta Antivirulent activity na linha on the line de cé from heaven HSV-1 HSV-1 lulas 5 squid 5 Composto Compound Plac Plac a Rendi- the Income Placa Board n vrr} U n vrr} U Número Number , b iiienuo , b iiienuo A.l*) A.l *) 155 155 11 11 0,06 0.06 100 100 32 32 70 70 156 156 10 D 10 D 6,0 6.0 100 100 100 100 166 166 69e 69e Ι49θ Ι49θ 100 100 97θ 97θ 62 62 166a 166a 24 24 100 100 100 100 100 100 100 100 16? 16? 16 e 16 and 168 e 168 and 100 e 100 and 100e 100 100e 100 100 s 100 s 182 182 127e 127e 1, le 1, le 152e 152e 99 99 14 2 e 14 2 e a)Número de a) Number of estrutura structure química i chemistry i ndiçada no teix in the teix :to. : to.

b)Ooncentração inibitória 90% (Iqq) indicada.b) The 90% inhibitory concentration (Iqq) indicated.

o )Citotoxioidade visual avaliada em células HW ou 3SC-1 em vez da contagem da placa de HCKV ou IxSV-l.o) Visual cytotoxicity assessed in HW or 3SC-1 cells instead of HCKV or IxSV-1 plaque count.

d)Pereentaget.i média de inibição d teínas ou desenvolvimento de oé e ÂDB, APJT e síntese de prolulas determinado en célulasd) Pereentaget.i average inhibition of the proteins or development of oe and ÂDB, APJT and synthesis of cells determined in cells

KB como se descreve no t<KB as described in t <

e)Eédia de dois a _Uuatro ensaios repetidos.e) Eédia two _U uatro repeated tests.

ΡΡίνίΡΒΤΟΑΡΏΒΡ:ΡΡίνίΡΒΤΟΑΡΏΒΡ:

lê, - Processo para, a preparação d3 benzimidazóis polissubstituídos de fórmula Ireads, - Process for the preparation of polysubstituted benzimidazoles of formula I

R, na qual os vários símbolos significamR, in which the various symbols mean

01; H; R^, 01; e Rg, y#-D-ribofuranosilb01; H; R1.01; and Rg, y # -D-ribofuranosilb

Ί “1 . T) ±; riΊ “1. T) ±; laughs

Pq, Η; IE, Br; e Rg, />-D-ribofi iranosx ^Ll^! .η, TE, 2θ2’ ^3^J K0₂; R silo ?Pq, Η; IE, Br; and Rg, /> - D-ribofi iranosx ^L l ^! .η, TE, 2θ2 '^ 3 ^J K0 ₂ ; R silo?

4’ ns r ^L5^; e Rg,4 'ns r ^L 5 ^; and Rg,

-D-ribof urano-D-ribof uranus

^rl³ ^r l ³ 01 01 , Kg, aí. , Kg, there. 01; 01; ri⁰'Slaughs ⁰ 'S T> •^s T> • ^ s 01; 01; 0 v_> 0 v_> P ^ALg jP ^AL gj 1 1 0 5 0 5 L) l^s L) l ^s H; H; ΪΕ, 01; ώ^{7 7} ΪΕ, 01; ^{7 7 7} R₃,R ₃ , 01; 01; Κ.Λ J ‘r Κ.Λ J ‘r Hs Hs r₅,r ₅ , I; I; e ' and ' Rg, . Rg,. Ί⁵ Ί ⁵ Br Br ; Rg, Br ; Rg, Br ; Rg ; Rg , H; , H; ^fi4’ ^fi 4 ' iij iij Hg, Hg, 01; 01; e and •o -^L6³ • o - ^L 6 ³ T5 '1’ T5 '1' H; H; Rg, 3r; Rg, 3r; R-,, R- ,, rt-j , D— rt-j, D— P AA^ , P AA ^, H; H; r₅,r ₅ , 01; 01; Ô O Hg, Hg, H; H; P 01 · •^u2’ -»P 01 · • ^u 2 '- » Br; Br; Ώ Ep Ώ Ep H; H; b₅,b ₅ , 01; 01; e and »6- »6- ³1’ ³ 1 ' li; li; R T · t₂,RT · t ₂ , R^, R ^, 1; R 1; R ΪΪ 4’ ^J“ 1ΪΪ 4 ' ^J “1 ; R, ; R, -, 01; e -, 01; and R₍ R ₍ 5’ / 5 ’/ ' Ί ⁹ 'Ί ⁹ H; H; Rg, 01; Rg, 01; Rg, Rg, 01; 01; P Λρ P Λρ M; M; -••ρς S - •• ρς S Γ<Ί » VJL ₉ Γ <Ί »VJL ₉ e and P -V P -V n n OSilo; OSilo; D 9 D 9 H· H· p 01 ⁰ p 01 ⁰ % % Cl; Cl; R4, R4, V ” ir; V ” go; R^, R ^, Br; Br; e and ‘0 ·%’ ‘0 ·% ’ ·►*» · ► * » anosilo; anosyl; '2 ~^L1^S '2 ~ ^L 1 ^S K« K « Τ) ΗΊ _fi ⁹ $Τ) ΗΊ _fi ⁹ $ P Kg, P Kg, «Ί A «Ί A Pq , Why, H; H; T) T) Br; Br; e and *0 ^iL6^} * 0 ^iL 6 ^}

-D-rib 0 furanos i-D-rib 0 furans i

2’-desoxi-ribofura e Rg, 2*-desoxi-ribofu-2'-deoxy-ribofura and Rg, 2 * -deoxy-ribofu-

R 1’ R 1' Η- Η- R₂, 01; R₃, E; RR _2, 01; R ₃ , E; R 4 j h- 3 4 j h- 3 R₅, 01; e R ₅ R 01; and R TT g 3 ^Ώ STT g 3 ^Ώ S T> 1’ T> 1' , τ> , ό rt-i „ 2 2 j L 2 , τ>, ό rt-i „ 2 2 j L 2 T) -ri· n₄, dT) -ri · n ₄ , d 5 E₅, 01; e5 AND ₅ , 01; and Rg, rí; Rg, ri; R 1’ R 1' H; H; •p ρ·) 0 Ώ σ. J. j-g f ~ ⁷ Q S D } J• p ρ ·) 0 Ώ σ. J. jg f ~ ⁷ QSD} J h.4, H; h.4, H; R^, 01; e R1.01; and Rg, H; Rg, H; P TL ’ P TL ’ Rg, I; R₃, ÍTO₂;Rg, I; R ₃ , ITTO ₂ ; R Bl· i.L^ 9 ΛΑ j R Bl · i.L ^ 9 ΛΑ j R^, 01; e R1.01; and Rg, K; Rg, K; ^Sl’ ^S l ' 01 01 » *p ή ^a t? m 2 ***** v-i- ;»* P ή ^a t? m 2 ***** vi-; p R· ^iu4’ ^u?p R · ^iu 4 ' ^u ? R^, 015 e R ^, 015 and Rg, H; Rg, H; p ^Kl^s p ^K l ^s ‘ί; ‘Ί; Rg, T; R₃, I; R₄ Rg, T; R ₃ , I; R ₄ , H; R , H; R 01; e Rg 01; and Rg ϊΐ ® J ^xi5ϊΐ ® J ^xi 5 ^Rl’ ^R l ' 01 01 ; Rg, H; R₃, 0^;; Rg, H; R _3.0% ; r₄, hr ₄ , h ; R₅, 01; e; ₅ R 01; and Rg, H; Rg, H; ^pl⁵ ^p l ⁵ H; H; Rg, 01; R₃, 01;Rg, 01; ₃ R 01; 12^ j xí 2 12 ^ jx 2 Rpj, NHg ; e Rpj, NHg; and Rg, β-Ώ-ribofurano Rg, β-Ώ-ribofuran

silo;silo;

K-J f K-J f TJ*. Ό Hl _e ϋ 2 *^2 J V/ *L 2TJ *. Ό Hl _and ϋ 2 * ^ 2 JV / * L 2 1l , Cl; Ryj 3 1l, Cl; Ryj 3 H * R il 5 9 H * R il 5 9 S0H₂0gK₅; ₂ S0H 0gK _5; e Rg, ^-D-ribofu and Rg, ^ -D-ribofu ranosilo; ranosyl; Ώ Ώ H ° T? 87* · ^ix9 -^a2> ^D“ 5H ° T? 87 * · ^ix 9 - ^a 2> ^D “5 R-,, Br; E,, 3 4 R- ,, Br; AND,, 3 4 1J á 775 5 ^PJ $ 1J to 775 5 ^ PJ $ 01; e Rg, 01; and Rg, ^-D-ribofuranosi ^ -D-ribofuranosi

P . L-] , P . L-], ή; Rg, E; ή; Rg, E; K₃, EfK ₃ , Ef 3x .·, n; 4 3x. ·, N; 4 01; e 3 01; and 3 Ig, ^-D-ribofuranosilo Ig, ^ -D-ribofuranosyl Ώ ^Ll’Ώ ^L l ' ii; Rg, 01; lo; ii; Rg, 01; it; R₃, E;R ₃ , E; R₄, ii;R ₄ , ii; P -5, P -5, 01; e 01; and Rg, yg-D-ribofuranosi- Rg, yg-D-ribofuranosi- -^,Li»- ^{, L} i » i-ϊ α p j T s, ¹¹ ? ^il2^{9 J3?} i-ϊ α pj T s, ¹¹ ? ^il 2 ^{9 J3?} R₃, 01; ₃ R 01; P B· fp -^j·?PB · fp - ^j ·? p ~^l<2 }p ~ ^l <2} 01; e 01; and Rg, β-B-rib0 furanosi- Rg, β-B-rib0 furanosi- lo; it; Ό ^xvl’Ό ^xv l ' 01; Rg, n; silo; 01; Rg, n; silo; r₃, 01r ₃ , 01 0 ρ 3 3 J 0 ρ 3 3 J I . P . 5 I. P . 5 •^Λ(·ρ ®• ^Λ (· ρ ® e Rg, y^-D-ribofurano- and Rg, y ^ -D-ribofuran- T> ^Λ1’T> ^Λ 1 ' 01; Rg, íí; silo; 01; Rg, y; silo; r₃, 0?r ₃ , 0? 35 ,-íyp 35, -yp H; R H; R ΗΊ ® J ? ^vx ?ΗΊ ® J? ^vx ? e Rg, ^-D-ribofurano- and Rg, ^ -D-ribofuran- Ό ^XL1^? Ό ^XL 1 ^? H; Rg, Br; H; Rg, Br; R₃, R;R ₃ , R; R₄, H;R ₄ , H; R^ j R ^ j 01; e 01; and Rg, y^-B-ribofuranosi- Rg, y ^ -B-ribofuranosi-

lo;it;

RR

R,R,

Br; R,Br; R,

R e Rg, -D-ribof uranos i·R and Rg, -D-ribofurans i ·

--s--s

1’1'

5’5 ’

^Rl» ^R l » ΠΊ ® P 'Ή o P ΗΊ o vA j 5 $ »«“5 ΠΊ ® P 'Ή o P ΗΊ o vA j 5 $ »« “5 R,, R ,, B; B; r_5> r _5> 01; 01; e ^R6⁵ and ^R 6 ⁵ fi fi silo; silo; Ή’ Ή ’ Br; Rg, 3r; Rg, Br; Br; Rg, 3r; Rg, Br; Ό Ό A ^an.A ^to n. p j?_tg,p j? _t g, n-s » v -L j n-s »v -L j e Rg, and Rg, Silo; Silo; R -^L-] jR - ^L -] j H; Rg, 01; Rg, 01; H; Rg, 01; Rg, 01; ^L4^J ^L 4 ^J I; I; Rg, Rg, HH₂;HH ₂ ; e Rg, and Rg, C\ ck Ç\ ck -ribofuranosilo; -ribofuranosyl; ^RP ^R P H; Rg, 01; Rg, 01; H; Rg, 01; Rg, 01; , j , j I; I; R -Ag , R -Ag, Cl; Cl; θ ^e6> )θ ^and 6>) 4~ 4 ~ nosilo; nosilo; ^RP ^R P 01; Rg, 01; Rg, Cl; 01; Rg, 01; Rg, Cl; ^R4 ’ ^R 4 ' 01 01 ο τ> ο τ> J XaZ .A, J XaZ .A, i e Hg i and Hg f f xi-2-prúpoxj)-aetil xi-2-prúpoxj) -aetil o; O; p -‘η » P -‘Η » 01; Rg, 01; Rg, 01; 01; Rg, 01; Rg, 01; p P fll vi fll saw • P Kg • P Kg , In , In 2 ? e R 2 ? and R 6’ 6 ’ xi-2-pr opoxi)-me ti xi-2-pr opoxi) -me ti lo; it; P - ‘η , P - ‘η, 01; R₂, 01; Rg, 01;01; R _2, 01; Rg, 01; ^R4⁵ ^R 4 ⁵ 01 01 Rg Rg , 01 , 01 ’ e Rg ’And Rg ? ?

metilo;methyl;

Kj, 01; Rg, 31; Rg, 01; R^, 01; Rg, OOH^; e Rg, 2-hidroxieto ximetilo:Kj, 01; Rg, 31; Rg, 01; R1.01; Rg, OOH4; and Rg, 2-hydroxyethoxymethyl:

Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R^, 01; Rg, RH₂; e Rg 2-hidroxietoxi metilo;Rp 01; Rg, 01; Rg, 01; R1.01; Rg, RH ₂ ; and Rg 2-hydroxyethoxy methyl;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, 01; e Rg, 5-0-acetil-^-D-ribofuranosilo;Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, 01; and Rg, 5-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl;

Rp H; Rg, 31; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 5-O-acetil-^-B-ribo furanosilo;Rp H; Rg, 31; Rg, 01; R3, H; Rg, Br; and Rg, 5-O-acetyl-β-B-ribo furanosyl;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, 01; e Rg, 2,3,5-tri-O-aoetil-^-B-ribofuranos ilo;Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, 01; and Rg, 2,3,5-tri-O-aoethyl - B-ribofurans yl;

Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R^, H; Rg, Br; e Rg, 2,3,5-tri-0-acetil-^-B-ribofuranosilo;Rp H; Rg, 01; Rg, 01; R3, H; Rg, Br; and Rg, 2,3,5-tri-O-acetyl-B-ribofuranosyl;

oaraoterisado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral IIoaraoterisado by the reaction of a compound of general formula II

Claims

acima, co.. uri composto protegido âe fórmula na qual gabove, with a compound protected from the formula in which g

Rg representa uci hidrato de carbono protegido ou um grupo seraelhante a hidrato de carbnno; eRg represents a protected carbohydrate or a group similar to carbnno hydrate; and

X representa um grupo de fácil eliminação e posteriormente se elimina o grupo de protecção para formar o composto pretendido sendo o composto de fórmula Rg^Cj Σ representa do por unia das fórmulasX represents an easily eliminated group and then the protecting group is removed to form the desired compound, the compound of formula Rg ^Cj Σ represented by the formulas

RO na qual Σ representa um grupo de fácil eliminação e R representa um grpo de protecção do hidroxi,RO in which Σ represents an easily eliminated group and R represents a hydroxy protecting group,

28. - Processo para a preparação de benzimidazóis polissubstituídos de fórmula geral representa 3;28. - Process for the preparation of polysubstituted benzimidazoles of general formula represents 3;

Eg e E^ representam 01;Eg and E ^ represent 01;

E_r representa Cl ou eE _r represents Cl or e

Sg representa benzilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir utn composto de fórmula cou um composto de fórmula R*** X, na qual R* significa aralquilo .Sg represents benzyl, characterized in that a compound of formula is reacted with a compound of formula R *** X, in which R * means aralkyl.

3^â» - Processo de acordo cota a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto, como produto final, se obter um dos seguintes compostos3 '- dimension Method according to claim 1, ca racterizado in that, as final product, to obtain one of the following compounds

a) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;a) 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazolb) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole

o) 2-cloro-5,o-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazolo) 2-chloro-5, o-dinitro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole

Λ ^!ϊ~Λ ^! ϊ ~

d) 2,4,6~tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol5d) 2,4,6 ~ trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole5

e) 5?o-dicloro-2-iodo-l-(b eta-D-ribofuranos il)-benzimidazol;e) 5'-dichloro-2-iodo-1- (beta-D-ribofurans yl) -benzimidazole;

f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-S-ribofuranosil)-benzimidazolf) 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-S-ribofuranosyl) -benzimidazole

g) 5-bromo-2,6-dioloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazolg) 5-bromo-2,6-dioloro-l- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole

h) 6-bromo-2,5-dioloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazolh) 6-bromo-2,5-dioloro-l- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole

i) 2-cloro-5,β-di-iodo-l-(be ta-D-ribofuranos il)-benzinidazoli) 2-chloro-5, β-diiodo-l- (be ta-D-ribofurans il) -benzinidazole

j) 2,5,6-trioloro-l-(2 *-ά68θχί*43βΐα-Ώ-ΓίΒοίνΐΓ&ηο8ί1)-Ββηζί»ιιί·|dazol;j) 2,5,6-trioloro-l- (2 * -ά68θχί * 43βΐα-Ώ-ΓίΒοίνΐΓ & ηο8ί1) -Ββηζί »ιιί · | dazol;

k) 5,6-diolj>ro-2-bromo-l-(2’-desoxi-beta-D-ribofuranosil)«ben zimidazol;k) 5,6-diol> ro-2-bromo-1- (2'-deoxy-beta-D-ribofuranosyl) «ben zimidazole;

l) 2-bromo—5,6-diclorobenzinidazol;l) 2-bromo — 5,6-dichlorobenzinidazole;

s i) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;s i) 2-chloro-5-nitrobenzimidazole;

n) 2-oloro-5(6)-ioao-6(5)-nitrobenzimidazol;n) 2-oloro-5 (6) -ioao-6 (5) -nitrobenzimidazole;

0) 2,4,6-triolorobenzimidazol;0) 2,4,6-triolorobenzimidazole;

p) 2-benziluio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;p) 2-benzyl-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

q) 2-oloro-5,6-dibromo-l-(beta-L-ribofuranosil)-benzimiáazolq) 2-oloro-5,6-dibromo-l- (beta-L-ribofuranosyl) -benzimiáazole

r) 2-cloro-5,6-diflúor-l-(beta-D-ribofuranosil/benzir) 2-chloro-5,6-difluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl / benzyl

s) múâs 0s) muãs 0

2, 5-dioloro-6-flúor-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol (2,5) e 2,6-dicloro-5”flúor-l=beta-D-ribofuranosil-benzimidacol (2,6);2,5-dioloro-6-fluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole (2,5) and 2,6-dichloro-5 ”fluoro-1 = beta-D-ribofuranosyl-benzimidacol (2,6 );

t) 2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;t) 2,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

u) 4,6-dioloro-2-trifluormetil-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;u) 4,6-dioloro-2-trifluormethyl-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

v) 2,4-dio10r0 —1-(beta-D-rib0íuran0sil)-6-trif1ú0r-metiloenzimidazol;v) 2,4-dio10r0 —1- (beta-D-ribouran0sil) -6-trifluoro-methylenzimidazole;

w) 5-brono-2-oloro-l-(be ta -Ό-r ibofuranosil)-benzic.idazol;w) 5-brono-2-oloro-l- (be ta -Ό-r ibofuranosyl) -benzic.idazole;

x) 6-bromo-2-oloro-l-(beta-B-riboíuranosil)-beiizimidasol;x) 6-bromo-2-oloro-1- (beta-B-ribouranosyl) -beizimidasol;

y) l-(beta-B-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraolorobenziaiidasol;y) 1- (beta-B-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetraolorobenziaiidasol;

z) 2-oloro-l-(beta-B-ribofuranosil)-4, 5, 6-tribronobenzirj.idazol;z) 2-oloro-1- (beta-B-ribofuranosyl) -4,5,6-tribronobenzirididazole;

3.9,3.9,

i) 2—amino-5,6-u:i) 2 — amino-5,6-u:

, v-dioloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro~jjentafuranosil)-bonzimidazol;, v-dioloro-1- (2-deoxy-beta-D-erythro-jjentafuranosyl) -bonzimidazole;

ab) 2,5, β-tricloro-1-(b e ta-B-arab ino furano s il) -b enz ir -idas o 1; ao) 2,4,5, S, 7“peiitaoioro-l-[/l, 3-ãi-hidroxi~2-proqoxi)-Eietil •Den.ab) 2,5, β-trichloro-1- (b and ta-B-arabine furanyl isyl) -b enzymes 1; ao) 2,4,5, S, 7 "peiitaoioro-l - [/ 1,3-hydroxy ~ 2-proqoxy) -Eethyl • Den.

ad) nino-4,5,6,7-tetracloro-l-Ql,3-di-hidroxi-2-propoxi) -metil] -benziciidazol;ad) nino-4,5,6,7-tetrachloro-1-Q1, 3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benziciidazole;

ae) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoxie_e til )-benzir-idazol;ae) 2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxyethyl) -benzir-idazole;

aí) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-bidroxietoximetil)-benzi cxciasoi;there) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) -benzoxy;

ag) 2-amino-l-benzil-5,β-dicloro-benzimidazol;ag) 2-amino-1-benzyl-5, β-dichloro-benzimidazole;

ab) l-(5-0-aoetil-beta-B-riboíuranosil)-2,5,6-trielorobenzimidazol;ab) 1- (5-0-aoethyl-beta-B-ribouranosyl) -2,5,6-trielorobenzimidazole;

ai) 1—(5-R-aoetil-beta-B-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclcrobensimidazol;ai) 1— (5-R-aoethyl-beta-B-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-diclcrobensimidazole;

aj) 2,5,6-trioloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-B-ribofuranosi -benzimidazol;aj) 2,5,6-trioloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-B-ribofuranosi-benzimidazole;

ak) 2-brotao-5,6-die'loro-l-(2,3,5-tri-O-aoetil-oeta-B-ribofuranoeil)-benzicidazol.ak) 2-bud-5,6-die'loro-l- (2,3,5-tri-O-aoethyl-oeta-B-ribofuranoeyl) -benzicidazole.

4a. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de como produto final se obter um dos seguintes compostos:4th. Process according to claim 2, characterized in that as a final product one of the following compounds is obtained:

b) 5,6-dicloro-2-bromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ;b) 5,6-dichloro-2-bromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

c) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;c) 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

d) 2,5,6-tricloro-l-(2-desoxi-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;d) 2,5,6-trichloro-1- (2-deoxy-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

e) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;e) 2-benzylthio-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

f) 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;f) 2-chloro-5,6-difluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

g) 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol, e 2,6-dicloro-5-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;g) 2,5-dichloro-6-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole, and 2,6-dichloro-5-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

h) 2,4,-dicloro-1-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol;h) 2,4, -dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -6-trifluormethyl-benzimidazole;

i) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;i) 5-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

j) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;j) 6-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol;k) 1- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole;

l) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;l) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-l - [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole;

152152

m) 2-amino-l-benzil-5,6-dicloro-benzimidazol;m) 2-amino-1-benzyl-5,6-dichloro-benzimidazole;

η) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2<5,6-triclorobenzimidazol;η) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2 <5,6-trichlorobenzimidazole;

o) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenz imidazol;o) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-dichlorobenz imidazole;

p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol; e q 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol .p) 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole; and q 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole.

5a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirjalentas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um benzimidazol polissubstituído de fórmula geral (I) ou um dos seus sais de adiçao de ácido, na qual os símbolos significam:5th. Process for the preparation of anti-viral pharmaceutical compositions, characterized by the fact that at least one polysubstituted benzimidazole of general formula (I) or one of its acid addition salts is mixed, in which the symbols mean:

R H; R₂ Cl; R₃; ClHR; R ₂ Cl; R ₃ ; Cl

R. H; R_c Cl; e R, beta-D-ribofu4 O 0 ranosilo;R. H; R _c Cl; and R, beta-D-ribofu4 O 0 ranosyl;

H; R₂ Cl; R^; Cl; R^ H; R^ Br; e R^ beta-D-ribófuranosiloH; R ₂ Cl; R ^; Cl; R ^ H; R ^ Br; and R ^ beta-D-ribopuranosyl

153153

Rg H; R₂ N0₂; Rg; R₄ H; Rg Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo Rg Cl; R₂ H; Rg Cl,R₄ H; Rg e Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;Rg H; R ₂ N0 ₂ ; Rg; R ₄ H; Rg Cl; and Rg beta-D-ribofuranosyl Rg Cl; R ₂ H; Rg Cl, R ₄ H; Rg and Cl; and Rg beta-D-ribofuran silo;

Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; H; Rg 1; e Rg beta-D-ribofurano silo;Rg H; R ₂ Cl; Rg Cl; H; Rg 1; and Rg beta-D-ribofuran silo;

Rg Br; R₂ Br; Rg H; R₄ H; Rg? Cl; e R_g beta-D-ribofurano silo;Rg Br; R ₂ Br; Rg H; R ₄ H; Rg? Cl; and R _g beta-D-ribofuran silo;

Rg H; R₂ Br; Rg Cl; R₄ H; Rg? Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo; ,Rg H; R ₂ Br; Rg Cl; R ₄ H; Rg? Cl; and Rg beta-D-ribofuran silo; ,

Rg H; R₂ Cl; Rg Br; R^ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;Rg H; R ₂ Cl; Rg Br; R ^ H; Rg, · Cl; and Rg beta-D-ribofuran silo;

Rg H; R₂ 1; Rg 1; R^ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;Rg H; R ₂ 1; Rg 1; R ^ H; Rg; Cl; and Rg beta-D-ribofuran silo;

Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R^ H; Rg,· Cl; e Rg 2'-disoxi-ribofura nosilo;Rg H; R ₂ Cl; Rg Cl; R ^ H; Rg, · Cl; and Rg 2'-disoxy-ribofura nosyl;

Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R₄ H; Rg,· Br; e Rg 2'-disoxi-ribofura nosilo;Rg H; R ₂ Cl; Rg Cl; R ₄ H; Rg, · Br; and Rg 2'-disoxy-ribofura nosyl;

Rg H; R₂ Cl; Rg Cl; R₄ H; R_g; Br; e Rg H;Rg H; R ₂ Cl; Rg Cl; R ₄ H; R _g ; Br; and Rg H;

R₁ H; R₂ Cl; Rg F; R₄ H; Rgj Cl; e Rg H;R ₁ H; R ₂ Cl; Rg F; R ₄ H; Rgj Cl; and Rg H;

Rg 'Cl; R₂ Cl; Rg Cl? R₄ H; Rg? Cl; e Rg H;Rg 'Cl; R ₂ Cl; Rg Cl? R ₄ H; Rg? Cl; and Rg H;

Rg H; R₂ NO₂; Rg H; R₄ H; Rg; Cl; e Rg Ή;Rg H; R ₂ NO ₂ ; Rg H; R ₄ H; Rg; Cl; and Rg Ή;

Rg H; R₂ 1; Rg NO₂? R₄ H; Rg? Cl; e Rg H;Rg H; R ₂ 1; Rg NO ₂ ? R ₄ H; Rg? Cl; and Rg H;

Rg Cl; R₂ H? Rg Cl; R₄ H? Rg; Cl? e R_g H;Rg Cl; R ₂ H? Rg Cl; R ₄ H? Rg; Cl? and R _g H;

Rg H; R₂ 1; Rg 1; R₄ H; Rg? Cl; e R_g H;Rg H; R ₂ 1; Rg 1; R ₄ H; Rg? Cl; and R _g H;

Rg Cl; R₂ H; Rg CFg? R₄ H? Rg? Cl? e Rg H;Rg Cl; R ₂ H; Rg CFg? R ₄ H? Rg? Cl? and Rg H;

154 // // ^G li 7 «154 // // ^G li 7 «

... , // /,-9 .•-v-r-T» ^χ /í ER-j· H; R₂ Cl; silo;..., // /, - 9. • -vrT » ^χ / í ER-j · H; R ₂ Cl; silo;

R_x H; R₂ Cl; furanosilo;R _x H; R ₂ Cl; furanosyl;

H; R₂ Br;H; R ₂ Br;

R₃ Cl; R₄ H;R ₃ Cl; R ₄ H;

R₃; Br; R₄ R ₃ ; Br; R ₄

Rg; NH₂; e Rg beta-D-ribofuranoRg,· SCH₂Cg Hg; e Rg beta-D-riboH; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;Rg; NH ₂ ; and Rg beta-D-ribofuranRg, · SCH ₂ Cg Hg; and Rg beta-D-riboH; Rg, · Cl; and Rg beta-D-ribofuranosyl;

R-L H; R₂ F; Rg; F; R₄ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;RL H; R ₂ F; Rg; F; R ₄ H; Rg, · Cl; and Rg beta-D-ribofuranosyl;

R^ H; R₂ Cl; Rg; F; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofuranosilo;R ^ H; R ₂ Cl; Rg; F; R ₄ H; Rg; Cl; and Rg beta-D-ribofuranosyl;

R^ H; R₂ H; Rg,· Cl; R₄ H; Rgj Cl; e Rg beta-D-ribofurano silo;R ^ H; R ₂ H; Rg, · Cl; R ₄ H; Rgj Cl; and Rg beta-D-ribofuran silo;

R^ Cl; r₂ H; r^ Cl; R₄ H; Rg,· CFgj e Rg beta-D-ribofura nosilo;R1 Cl; r ₂ H; r ^ Cl; R ₄ H; Rg, · CFgj and Rg beta-D-ribofura nosyl;

R₁ Cl; R₂ H; Rg,· CFg; R₄ H; Rg,· Cl; e Rg beta-D-ribofura nosilo;R ₁ Cl; R ₂ H; Rg, · CFg; R ₄ H; Rg, · Cl; and Rg beta-D-ribofura nosyl;

R^ H; R₂ Br; Rg,· H; R₄ H; Rg,· Cl; e R_g beta-D-ribofura nosilo;R ^ H; R ₂ Br; Rg, · H; R ₄ H; Rg, · Cl; and R _g beta-D-ribofura nosyl;

R^ H; R₂ H; Rg,· Br; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofura nos'ilo;R ^ H; R ₂ H; Rg, · Br; R ₄ H; Rg; Cl; and Rg beta-D-ribofura nos'ilo;

R^ Cl; R₂ Cl; Rg; Cl; R₄ H; Rg,· Cl; e -Rg beta-D-ribofura nosilo;R1 Cl; R ₂ Cl; Rg; Cl; R ₄ H; Rg, · Cl; and -Rg beta-D-ribofura nosyl;

Br; R₂ Br; Rg; Br; R₄ H; Rg; Cl; e Rg beta-D-ribofura nosilo;Br; R ₂ Br; Rg; Br; R ₄ H; Rg; Cl; and Rg beta-D-ribofura nosyl;

R^ H; R₂ Cl; Rg? Cl; R₄ H; Rg,· NH₂; e Rg 2'-desoxi-beta-DR ^ H; R ₂ Cl; Rg? Cl; R ₄ H; Rg, · NH ₂ ; and Rg 2'-deoxy-beta-D

-ribofuranosilo;-ribofuranosyl;

R^ H; R2 Cl; R3? Cl; R^ H; Rg? Cl; e Rg beta-D-arabinofuranosilo;R ^ H; R2 Cl; R3? Cl; R ^ H; Rg? Cl; and Rg beta-D-arabinofuranosyl;

Cl; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ Cl; R ₂ Cl; R ₃ ; Cl; R ₄ H; Rgj Cl; e Rg (1,3-di-hidroxi- H; Rgj Cl; and Rg (1,3-dihydroxy- —2-propoxi —2-propoxy )-metilo; )-methyl; R_T Cl; R₂ R _T Cl; R ₂ Cl; Cl; R₃; Cl;R ₃ ; Cl; ^R4 ^R 4 H; R₅; CNH₂; e Rg (1,3-di-hidro-H; R ₅ ; CNH ₂ ; and Rg (1,3-dihydro- xi-2-propoxi)- xi-2-propoxy) - -metilo; -methyl; R_T Cl; R₂ R _T Cl; R ₂ Cl; Cl; R₃? Cl;R ₃ ? Cl; ^R4 ^R 4 Cl; Rg? Cl; e Rg 2-h'idroxietoxi- Cl; Rg? Cl; and Rg 2-hydroxyethoxy- metilo; methyl; - - R_T Cl; R₂ R _T Cl; R ₂ Cl; Cl; R₃; Cl;R ₃ ; Cl; ^R4 ^R 4 Cl; Rg? OCHg? e Rg 2-hidroxieto- Cl; Rg? OCHg? and Rg 2-hydroxyetho- ximetilo; ximethyl; R_T Cl; R₂ R _T Cl; R ₂ Cl; Cl; R₃; Cl;R ₃ ; Cl; ^R4 ^R 4 Cl; Rg? NHg? e Rg 2-hidroxietoxi- Cl; Rg? NHg? and Rg 2-hydroxyethoxy-

metilo;methyl;

Rjl H; R₂ Cl; R₃ Cl; R₄ H; Rgj NH₂; e Rg benzilo;Rj H; R ₂ Cl; R ₃ Cl; R ₄ H; Rgj NH ₂ ; and Rg benzyl;

R₁ H? R₂ Cl; R₃ Cl; R₄ H; Rg,· Cl; e R_g 5-0-acetil-beta-D_ribofuranosilo;R ₁ H? R ₂ Cl; R ₃ Cl; R ₄ H; Rg, · Cl; and R _g 5-0-acetyl-beta-D_ribofuranosyl;

H; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ H; Rg,· Br; e Rg 5-O-acetil-beta-D—ribofuranosilo;H; R ₂ Cl; R ₃ ; Cl; R ₄ H; Rg, · Br; and Rg 5-O-acetyl-beta-D — ribofuranosyl;

R^ H; R₂ Cl; R₃; Cl; R₄ H; Rg; Cl; e Rg 2,3,5,-tri-O-acetil-Beta-D-ribofuranosilo; eR ^ H; R ₂ Cl; R ₃ ; Cl; R ₄ H; Rg; Cl; and Rg 2,3,5, -tri-O-acetyl-Beta-D-ribofuranosyl; and

R^ Ή; R₂'C1; R₃; Cl; R₄ H; Rg? Br; e Rg 2,3,5,-tri-O-acetil-Beta-D-ribofuranosilo;R ^ Ή; R ₂ 'C1; R ₃ ; Cl; R ₄ H; Rg? Br; and Rg 2,3,5, -tri-O-acetyl-Beta-D-ribofuranosyl;

ou as suas combinações, com as substancias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, de tal modo' que as composições farmacêuticas assim preparadasor their combinations, with the pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliary substances, in such a way that the pharmaceutical compositions thus prepared

156156

1) contêm preferivelmente entre cerca de 0,75% e cerca de 25% em peso/peso de ingrediente activo, no caso de se destinarem a administração tópica;1) preferably contain between about 0.75% and about 25% by weight / weight of active ingredient, if they are for topical administration;

2) têm a forma de doses unitárias contendo preferivelmente entre cerca de 10 mg e cerca de 1000 mg de ingrediente activo por dose unitária, no caso de se destinarem a administração por via oral; ou2) they are in the form of unit doses containing preferably between about 10 mg and about 1000 mg of active ingredient per unit dose, if they are for oral administration; or

3) têm a forma de solução e contêm preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 5% em peso/volume de ingrediente activo, no caso de se destinarem a administração intravenosa.3) they are in the form of a solution and preferably contain between about 0.1% and about 5% by weight / volume of active ingredient, if intended for intravenous administration.

6a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I), escolhido do grupo que consiste em6th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that, as an active ingredient, at least one of the compounds of general formula (I) is used, chosen from the group consisting of

a) 2,5,6-tricloro-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;a) 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;b) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

c) '2-cloro-5, β-dinitro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;c) '2-chloro-5, β-dinitro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

d) 2,4,6-tricloro-l-beta-D-furanosil)-benzimidazol;d) 2,4,6-trichloro-1-beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

e) 2-iodo-5,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;e) 2-iodo-5,6-dichloro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;f) 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

g) 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;g) 5-bromo-2,6-dichloro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

h) 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;h) 6-bromo-2,5-dichloro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

i) 2,5,6-triclorobenzimidazol-1-(2-desoxi-beta-D-eritropentafu-ranosilo;i) 2,5,6-trichlorobenzimidazole-1- (2-deoxy-beta-D-erythropentafu-ranosyl;

j) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-benzimidazol;j) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl) -benzimidazole;

k) 2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;k) 2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole;

l) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;l) 2-chloro-5-nitrobenzimidazole;

m) 2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol;m) 2-chloro-5 (6) -iodo-6 (5) -nitrobenzimidazole;

n) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;n) 2-benzylthio-5,6-dichloro-1-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

o) 2-cloro-5,6-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;o) 2-chloro-5,6-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

p) 2-cloro-5,6-difluoro-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol; ep) 2-chloro-5,6-difluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole; and

q) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-furanosil)-benzimidazol ou 2,6- dicloro-5-flúor-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;q) 2,5-dichloro-6-fluoro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole or 2,6-dichloro-5-fluoro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

r) 4,6-dicloro-2-trifluormetil-1-(beta-D-ribofuranosil)benzimidazol;r) 4,6-dichloro-2-trifluormethyl-1- (beta-D-ribofuranosyl) benzimidazole;

s) 5-bromo-2-cloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;s) 5-bromo-2-chloro-1-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

t) 6-bromo-2-cloro-l-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;t) 6-bromo-2-chloro-1-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

u) 1-betã-D-r ibofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol;u) 1-concrete-D-r ibofuranosyl) -2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole;

v) 2-cloro-l-(beta-D-furanosil)-4,5,6-tribromobenzimidazol;v) 2-chloro-1- (beta-D-furanosyl) -4,5,6-tribromobenzimidazole;

w) 2-amino-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-benzimidazol;w) 2-amino-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl) -benzimidazole;

x) 2,5,6-tricloro-l-(beta-arabinofuranosil)-benzimidazol;x) 2,5,6-trichloro-1- (beta-arabinofuranosyl) -benzimidazole;

158158

y) 2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;y) 2,4,5,6,7-pentachloro-1 - [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole;

z) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;z) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1 - [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole;

aa) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)—benzimidazol?aa) 2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) —benzimidazole?

ab) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;ab) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) -benzimidazole;

ac) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;ac) 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole;

ad) l-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;ad) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole;

ae) 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-Q-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;ae) 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-Q-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

af) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-fura-af) 2-bromo-5,6-dichloro-l- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-fura-

nosil)-benzimidazol nosil) -benzimidazole ou as suas misturas or their mixtures farmacologicamente pharmacologically aceitáveis. acceptable. 7a. Processo 7th. Process para a to the preparação preparation de composições of compositions farmacêuticas pharmaceutical de in acordo wake up com a with the reivindicação 6, claim 6, carácterizado characterized pelo fur facto fact that de o ingrediente activo ser the active ingredient is

escolhido do grupo de compostos de fórmula geral (I) que consiste emchosen from the group of compounds of general formula (I) consisting of

b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;b) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

159159

c) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;c) 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

d) 2,5,6-tricloro-benzimidazol-l-(2-desoxi-beta-D-eritro pentofuranosil);d) 2,5,6-trichloro-benzimidazole-1- (2-deoxy-beta-D-erythro pentofuranosyl);

e) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;e) 2-benzylthio-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzi midazole;

f) 2-cloro-5,6-diflúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;f) 2-chloro-5,6-difluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

g) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;g) 2,5-dichloro-6-fluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol or 2,6-dichloro-5-fluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzi midazole;

h) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil -benzimidazol;h) 2,4-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -6-trifluormethyl-benzimidazole;

k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetracloro-benzimida zol;k) 1- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetrachloro-benzimide zol;

l) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propo xi)-metil]-benzimidazol;l) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-l - [(1,3-dihydroxy-2-propo xi) -methyl] -benzimidazole;

m) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;m) 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole;

η) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)—2,5,6-tricloroben zimidazol;η) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) —2,5,6-trichloroben zimidazole;

o) 1-(5-0-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclo robenzimidazol;o) 1- (5-0-acetyl- (beta-D-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-diclo robenzimidazole;

p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofura nosil)-benzimidazol;p) 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl- (beta-D-ribofura nosil) -benzimidazole;

q) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;q) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

e as suas misturas farmacologicamente aceitáveis.and their pharmacologically acceptable mixtures.

8a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se adicionar um agente com actividade antivirulenta que não pertence ao grupo dos compostos de fórmula geral (I) mencionados.8th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that an agent with antivirulent activity is added that does not belong to the group of the compounds of general formula (I) mentioned.

9a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6 tricloro-1-(beta-Dribofuranosil)-benzimidazol.9a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that 2,5,6 trichloro-1- (beta-Dribofuranosyl) -benzimidazole is used as the active ingredient of general formula (I).

10a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I)', se empregar 2-bromo-5,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.10th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I) ', 2-bromo-5,6-dichloro-l- (beta-D-ribofuranosyl) is used ) -benzimidazole.

11a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral11a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as an active ingredient of general formula

161 (I), se empregar 2-cloro-4,5-dibromo-l-(be-ta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.161 (I), if 2-chloro-4,5-dibromo-1- (be-ta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is used.

12a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6-tri-cloro-benzimidazol-l-(2-desoxi-(beta-D-eritropentofuranosilo).12th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that 2,5,6-tri-chloro-benzimidazole-l- (2-deoxy-2) is used as the active ingredient of general formula (I) (beta-D-erythropentofuranosyl).

13a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-benziltio-5,6-dicloro-l—(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.13a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 2-benzylthio-5,6-dichloro-1 (beta-D-ribofuranosyl) is used -benzimidazole.

14a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-cloro-5,6-difluor-l-(beta-D-ribófuranosil)-benzimidazol.14a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 2-chloro-5,6-difluor-l- (beta-D-ribofuranosyl) is used -benzimidazole.

15a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,5-dicloro-6-fluor-l-(be162 ϋ15th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that 2,5-dichloro-6-fluor-l- (be162 ϋ as the active ingredient of general formula (I))

ta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-di-cloro-5-fluor—1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.ta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or 2,6-di-chloro-5-fluor — 1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole.

16a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2,4-dicloro-l-(beta-furanosil)-6-trifluormetil-benzimidazol.16th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 2,4-dichloro-1- (beta-furanosyl) -6-trifluoromethyl-benzimidazole is used .

17a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo 'de fórmula geral (I), se empregar 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-furanosil)-benzimidazol.17th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that 5-bromo-2-chloro-1- (beta-D-furanosyl) - is used as the active ingredient 'of the general formula (I). benzimidazole.

18a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 6-bromo-2-cloro-l-(beta-Dfuranosil)-benzimidazol.18th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 6-bromo-2-chloro-1- (beta-Dfuranosyl) -benzimidazole is used.

19a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de19th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as an active ingredient of

163 fórmula geral (I), se empregar 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetraclorobenzimidazol.163 general formula (I), if 1- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetrachlorobenzimidazole is used.

20a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-amino-4,5,6,7-tetracloro1-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol.20th. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 2-amino-4,5,6,7-tetrachlor1 - [(1,3 -dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole.

21a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo de fórmula geral (I), se empregar 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol.21a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 6, characterized in that, as the active ingredient of general formula (I), 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole is used.

22a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento não pertencente ao grupo de compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo compreender zidovudine (AZT).22a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 8, characterized in that the anti-virulent agent not belonging to the group of compounds of general formula (I), added as an active ingredient comprises zidovudine (AZT).

23a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento não23a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 8, characterized in that the anti-virulent agent does not

164164

J «/' -i íl^'·' -·* tí pertencente ao grupo de compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo compreender ganciclovir.J «/ '-i íl ^' · '- · * belonging to the group of compounds of general formula (I), added as an active ingredient to comprise ganciclovir.

24a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de como composto de fórmula geral (I), se empregar 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)benzimidazol e/ou 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.24a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 8, characterized in that 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) benzimidazole and / or as a compound of general formula (I) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole.

25a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de o agente antivirulento que não pertence ao grupo dos compostos de fórmula geral (I), adicionado como ingrediente activo, compreender zidovudine (AZT).25a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions according to claim 24, characterized in that the anti-virulent agent which does not belong to the group of compounds of general formula (I), added as an active ingredient, comprises zidovudine (AZT).

26a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com26a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier substance is mixed with

2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.2,5,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

165165

Μ ·Μ ·

27a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas_f de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.27a. Process for the preparation of pharmaceutical compositions antivirulentas _f according to claim 5, characterized in that mixing a pharmaceutically acceptable carrier with 2-bromo-5,6-dichloro-l- (beta-D-ribofuranosyl) benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

28a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2—cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.28a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier is mixed with 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

29a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma' substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 5bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.29a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier is mixed with 5bromo-2,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a its pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

30a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a30a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions, according to

166 reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 2—amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.166 of claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier is mixed with 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

31a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceutica-mente aceitável com31a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier substance is mixed with

2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

32a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirulentas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se misturar uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável com 1-(5-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.32a. Process for the preparation of antivirulent pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that a pharmaceutically acceptable carrier substance is mixed with 1- (5-O-acetyl- (beta-D-ribofuranosyl) -2,5,6 -trichlorobenzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

33a. Processo para o tratamento de infecções provocadas em seres humanos por vírus, especialmente, escolhidos do grupo que consiste em citomegalovírus e virus da familia da herpes (particularmente, vírus de herpes simplex) < 167 ,Ζ.''33a. Process for the treatment of infections caused in humans by viruses, specially chosen from the group consisting of cytomegalovirus and virus of the herpes family (particularly, herpes simplex virus) <167, Ζ. ''

t -.....‘ ! 4 t -..... ‘ ! 4 humanos, humans, caracterizado featured pelo fur facto de se administrar fact of administering aos to pacientes patients humanos que humans that são are hospedeiros ^r dos vírus ^r hosts of viruses que what provocam provoke as infecções, infections, uma an quantidade terapeuticamente therapeutically amount

efectiva que, de preferência, origina uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e 10 micromolar, de um composto escolhido do grupo de compostos que tem a seguinte fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formulaçõeseffective, which preferably gives rise to a concentration between about 0.1 and 10 micromolar, of a compound chosen from the group of compounds that has the following general formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts and their formulations

R_x é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, R₅ é Cl e Rg é beta-D-ribofuranosilo;R _x is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, R ₅ is Cl and Rg is beta-D-ribofuranosyl;

R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e Rg é beta-D—ribofuranosilo;R ₁ is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is Br and Rg is beta-D — ribofuranosyl;

R_T é H, R₂ é N0₂, R₃ é N0₂, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;R _T is H, R ₂ is N0 _2, R ₃ is N0 _2, R ₄ is H, R is Cl and R _g is beta-D-ribofuranosyl;

R_x é Cl; R₂ é H, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;R _x is Cl; R ₂ is H, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is Cl and R _g is beta-D-ribofuranosyl;

R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é I e Rg é beta-D—ribofuranosilo;R ₁ is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is I and Rg is beta-D — ribofuranosyl;

é Br, R₂ é Br, R₃ θ H, R₄ é H, Rg é Cl e Rg é beta-D-ribofuranosilo;is Br, R ₂ is Br, R ₃ θ H, R ₄ is H, Rg is Cl and Rg is beta-D-ribofuranosyl;

168168

R_x é H, R₂ é Br, Rj é Cl, R^ -ribofuranosilo;R _x is H, R ₂ is Br, Rj is Cl, R3-ribofuranosyl;

é H, R₂ é Cl, R₃ é Br, R_z—r ibofuranosilo;is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Br, R _z —r ibofuranosyl;

Rj^ é H, R₂ é I, R₃ é I, R₄-ribofuranosilo;Ri is H, _R2 is I, R is R _3, R ₄ -ribofuranosilo;

Rj. é H, R2 é Cl, R^ é Cl, R^ xi-ribofuranosilo;Rj. is H, R2 is Cl, R4 is Cl, R3 xi-ribofuranosyl;

R-L é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄xi-ribofuranosilo;RL is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ xi-ribofuranosyl;

^R1 ^R 1 z e z and H, r₂ é Cl, r₃ é Cl, :H, r ₂ is Cl, r ₃ is Cl,: ^R1 ^R 1 z e z and H, R₂ é Cl, R₃ é F, RH, R ₂ is Cl, R ₃ is F, R ^R1 ^R 1 z e z and Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl,Cl, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, ^R1 ^R 1 z e z and h, r₂ é no₂, r₃ é h, :h, r ₂ is no ₂ , r ₃ is h,: ^R1 ^R 1 z e z and H, R₂ é I, R₃ é NO₂, :H, R ₂ is I, R ₃ is NO ₂ ,: ^R1 ^R 1 z e z and Cl, R₂ é H, R₃ é Cl, :Cl, R ₂ is H, R ₃ is Cl,: ^R1 ^R 1 z e z and H, R₂ é I, R₃ é I, R₄ H, R ₂ is I, R ₃ is I, R ₄ ^R1 ^R 1 z e z and Cl, R₂ é H, R₃ é CF₃,Cl, R ₂ is H, R ₃ is CF ₃ , ^R1 ^R 1 é is H, R₂ é Cl, R₃ é Cl,H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, —ribofuranosilo; —Ribofuranosyl; ^R1 ^R 1 z e z and H, R₂ é Cl, R₃ é Cl,H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl,

-ribofur anos ilo;-ribofur anos ilo;

R_T é H, R₂ é Br, R₄ é ] -r ibofuranosilo;R _T is H, R ₂ is Br, R ₄ is] -r ibofuranosyl;

R_T é H, R₂ é F, R₃ é F, R₄—ribofuranosilo;R _T is H, R ₂ is F, R ₃ is F, R ₄ —ribofuranosyl;

é H, R^ é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é 2'-desoé H, R₅ é Br e Rg é 2'-desoé H, Rg é Br e Rg é H;is H, R ^ is Cl and Rg is beta-Dé H, Rg is Cl and Rg is beta-Dé H, Rg is Cl and Rg is beta-Dé H, Rg is Cl and Rg is 2'-deoé H, R ₅ is Br and Rg is 2'-deoé H, Rg is Br and Rg is H;

H, Rg é Cl e Rg é H; é H, Rg é Cl e Rg é H;H, Rg is Cl and Rg is H; is H, Rg is Cl and Rg is H;

é H, is H, Rr é Cl e R, é H; 5 6 Rr is Cl and R, is H; 5 6 é H, is H, Rg é Cl e Rg é H; Rg is Cl and Rg is H; é H, is H, Rg é Cl e Rg é H; Rg is Cl and Rg is H; H, R₅ H, R ₅ é Cl e Rg é H; is Cl and Rg is H; é H, is H, Rg é Cl e Rg é H; Rg is Cl and Rg is H; é H, is H, R₅ é NH₂ e Rg é beta-DR ₅ is NH ₂ and Rg is beta-D

é H, Rg é '^SCH2 ^{e R}6 ® beta-D, R_c é Cl e R_r é beta-D5 .6 é H, Rg é Cl e Rg é beta-D169is H, Rg is' ^SCH 2 ^{and R} 6 ® beta-D, R _c is Cl and R _r is beta-D5 .6 is H, Rg is Cl and Rg is beta-D169

R₁ é H, R₂ é Cl, R₃ é F -ribofuranosilo;R ₁ is H, R ₂ is Cl, R ₃ is F-ribofuranosyl;

R^ é H, R₂ é H, R₃ é Cl —ribofuranosilo;R ^ is H, R ₂ is H, R ₃ is Cl — ribofuranosyl;

é Cl, R₂ é H, R₃ é Cl, R₄ é H, Rj é CFj e Rg é beta-D«ribofuranosilo;is Cl, R ₂ is H, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rj is CFj and Rg is beta-D «ribofuranosyl;

R₁ é Cl, R₂ é H, R₃ é CF₃, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D«ribofuranosilo;R ₁ is Cl, R ₂ is H, R ₃ is CF ₃ , R ₄ is H, Rg is Cl and R _g is beta-D «ribofuranosyl;

R_x é H, R₂ é Br, R₃ é H, R₄ é H, Rg é Cl e R_g é beta-D-ribofuranosilo;R _x is H, R ₂ is Br, R ₃ is H, R ₄ is H, Rg is Cl and R _g is beta-D-ribofuranosyl;

R₁ é H, R₂ é H, R₃ é Br, R₄ é H -ribofuranosilo;R ₁ is H, R ₂ is H, R ₃ is Br, R ₄ is H-ribofuranosyl;

R_c é Cl e R_r5 6 é beta-Dé Cl, R₂ é Cl, Rj é Cl, R₄«ribofuranosilo;R _c is Cl and R _r 5 6 is beta-Dé Cl, R ₂ is Cl, R j is Cl, R ₄ 'ribofuranosyl;

Rj é Br, R₂ é Br, Rg é Br, R₄—ribofuranosilo;Rj is Br, R ₂ is Br, Rg is Br, R ₄ —ribofuranosyl;

R_x é H, R₂ é Cl, R₄ é H, Rg é -D-ribofuranosilo;R _x is H, R ₂ is Cl, R ₄ is H, Rg is -D-ribofuranosyl;

é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄-arábinofuranosilo;is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ -arabofuranosyl;

R_x é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ «di-hidroxi-2-propoxi)-metilo; R_x é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄-di-hidroxi-2-propoxi)-metilo; Rg^ é Cl, R₂ é Cl, R₄ é -hidroxietoximetilo;R _x is Cl, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ 'dihydroxy-2-propoxy) methyl; R _x is Cl, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ -dihydroxy-2-propoxy) methyl; Rg is Cl, R ₂ is Cl, R ₄ is -hydroxyethoxymethyl;

R, é H, R,. é Cl e R, é beta-DR, é H, R_K é Cl e R, é beta-Dé H, R_c é Cl e R, é beta-Dé H, Rg é Cl e Rg é beta-DNH₂, e Rg é 2'-desoxi-betaé H, Rg é Cl e Rg é beta-Dé Cl, R^ é Cl e Rg é (1,3é Cl, Rg é NH₂ e Rg é (1,3Cl, Rg é Cl e Rg é 2170R, is H, R ,. is Cl and R, is beta-DR, is H, R _K is Cl and R, is beta-Dé H, R _c is Cl and R, is beta-Dé H, Rg is Cl and Rg is beta-DNH ₂ , and Rg is 2'-deoxy-betaé H, Rg is Cl and Rg is beta-Dé Cl, R ^ is Cl and Rg is (1,3é Cl, Rg is NH ₂ and Rg is (1,3Cl, Rg is Cl and Rg is 2170

R^ é Cl, R₂ é Cl, Rg é Cl, R₄ é Cl, Rg é OCH₃ e R_g é 2—hidroxietoximetilo;R ^ is Cl, R ₂ is Cl, Rg is Cl, R ₄ is Cl, Rg is OCH ₃ and R _g is 2 — hydroxyethoxymethyl;

R₁ é Cl, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é Cl, Rg é NH₂ e R_g é 2-hidroxietoximetilo;R ₁ is Cl, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is Cl, Rg is NH ₂ and R _g is 2-hydroxyethoxymethyl;

R₄ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é NH₂ e Rg é benzilo; R_T é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, é Cl e R_g é 5-0-acetil-beta-D-furanosilo;R ₄ is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is NH ₂ and Rg is benzyl; R _T is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, is Cl and R _g is 5-0-acetyl-beta-D-furanosyl;

R^ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e Rg é 5-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo;R4 is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is Br and Rg is 5-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl;

R^ é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Cl e Rg é 2,3,5—tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo;R ^ is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is Cl and Rg is 2,3,5 — tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl;

R_T é H, R₂ é Cl, R₃ é Cl, R₄ é H, Rg é Br e R_g é 2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosilo; e as suas combinações apropriadas.R _T is H, R ₂ is Cl, R ₃ is Cl, R ₄ is H, Rg is Br and R _g is 2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl; and their appropriate combinations.

34a. Processo de tratamento, especialmente, de infecções provocadas pelos vírus da herpes, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se administrar um dos compostos de fórmula geral (I) escolhidos do grupo formado por34a. Process for the treatment, in particular, of infections caused by the herpes viruses, according to claim 33, characterized in that, as an active ingredient, one of the compounds of general formula (I) chosen from the group formed by

a) 2,5,6-tricloro-1-(beta-D-furanosil)-benzimidazol;a) 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-furanosyl) -benzimidazole;

b) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol?b) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole?

c) 2-cloro-5,6-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;c) 2-chloro-5,6-dinitro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

171 $ β171 $ β

d) 2,4,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;d) 2,4,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

e) 2-iodo-5,β-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;e) 2-iodo-5, β-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

f) 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;f) 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

g) 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;g) 5-bromo-2,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

h) 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;h) 6-bromo-2,5-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

i) 2-cloro-5,6-di-iodo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;i) 2-chloro-5,6-diiodo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

j) 2,5,6-tricloro-benzimidazol-1-(2-desoxi-(beta-D-eri tropento-furanosil;j) 2,5,6-trichloro-benzimidazole-1- (2-deoxy- (beta-D-eri tropento-furanosil;

k) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-D-eritro-pentofura nosil)-benzimidazol;k) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (deoxy-beta-D-erythro-pentofura nosil) -benzimidazole;

l) 2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;l) 2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole;

m) 2-cloro-5-nitrobenzimidazol;m) 2-chloro-5-nitrobenzimidazole;

n) 2-cloro-5(6)-iodo-6(5)-nitrobenzimidazol;n) 2-chloro-5 (6) -iodo-6 (5) -nitrobenzimidazole;

o) 2,4,6-triclorobenzimidazol;o) 2,4,6-trichlorobenzimidazole;

p) 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzi midazol;p) 2-benzylthio-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzi midazole;

q) 2-cloro-5,6-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol;q) 2-chloro-5,6-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol;

r) 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimida zol?r) 2-chloro-5,6-difluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimide zol?

172172

s) 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;s) 2,5-dichloro-6-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or 2,6-dichloro-5-fluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

u) 4,6-dicloro-2-trifluormetil-1-(beta-D-ribofuranosil)—benzimidazol;u) 4,6-dichloro-2-trifluormethyl-1- (beta-D-ribofuranosyl) —benzimidazole;

v) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetil-benzimidazol?v) 2,4-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -6-trifluormethyl-benzimidazole?

w) 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;w) 5-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

x) 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;x) 6-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

y) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,6,7-tetraclorobenzimidazol;y) 1- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,6,7-tetrachlorobenzimidazole;

z) 2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-4,5,6-tribromobenzimidazol;z) 2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -4,5,6-tribromobenzimidazole;

aa) 2-amino-5,6-dicloro-l-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentafuranosil)-benzimidazol;aa) 2-amino-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-beta-D-erythro-pentafuranosyl) -benzimidazole;

ab) 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-arabinosil)-benzimidazol;ab) 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-arabinosyl) -benzimidazole;

ac) 2,4,5,6,7-pentacloro-l-[(1,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil] -benzimidazol;ac) 2,4,5,6,7-pentachloro-1 - [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole;

ad) ' 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(l,3-di-hidroxi-2-propoxi)-metil]-benzimidazol;ad) '2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1 - [(1,3-dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -benzimidazole;

ae) 2-metoxi-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;ae) 2-methoxy-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) -benzimidazole;

af) 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-(2-hidroxietoximetil)-benzimidazol;af) 2-amino-4,5,6,7-tetrachloro-1- (2-hydroxyethoxymethyl) -benzimidazole;

173 ag) 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol;173 ag) 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole;

ah) 1-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;ah) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole;

ai) 1-(5-0-aceti1-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;ai) 1- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole;

aj) 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;aj) 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

ak) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol, de acordo com a reivindicação 34, e a suas combinações apropriadas.ak) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole, according to claim 34, and their appropriate combinations.

35a. Processo de tratamento especialmente de infecções provocadas por vírus da familia da herpes, por exemplo, citormegalovírus humano e vírus de herpes simplex, de acordo com a reivindicação 34, caracterízado pelo facto de se administrar como ingrediente activo, se administrar um composto de fórmula geral (I) escolhidos do conjunto formado por35a. Process of treatment especially of infections caused by viruses of the herpes family, for example, human cytormegalovirus and herpes simplex virus, according to claim 34, characterized in that it is administered as an active ingredient, if a compound of general formula ( I) chosen from the group formed by

d) 2,5,6-triclorobenzimidazol-1-(2-dexosi-beta-D-eritro-pentofuranosilo);d) 2,5,6-trichlorobenzimidazole-1- (2-dexosi-beta-D-erythro-pentofuranosyl);

174174

f) 2-cloro-5,6-diflúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;f) 2-chloro-5,6-difluoro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

g) 2,5-dicloro-6-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ;g) 2,5-dichloro-6-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or 2,6-dichloro-5-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

h) 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol;h) 2,4-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -6-trifluoromethylbenzimidazole;

k) 1-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6,-tetraclorobenzimidazol;k) 1- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6, -tetrachlorobenzimidazole;

η) 1-(5-0-acetil-beta-D-furanosil)-2,5,6-triclorobenzimidazol;η) 1- (5-0-acetyl-beta-D-furanosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole;

o) 1-(5-0-acetil-beta-D-furanosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol;o) 1- (5-0-acetyl-beta-D-furanosyl) -2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole;

p) 2,5,6-tricloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol;p) 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole;

q) 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol e as suas combinações operativas.q) 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole and its operative combinations.

175175

36a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-dinitro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.36a. Treatment process according to claim 34, characterized in that 2-chloro-5,6-dinitro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

37a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,4,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.37a. Treatment process according to claim 34, characterized in that 2,4,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

38a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-iodo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.38a. Treatment process according to claim 34, characterized in that 2-iodo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

39a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 5-bromo-2,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.39a. Treatment process according to claim 34, characterized in that 5-bromo-2,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

40a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 6-bromo-2,5-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.40a. Treatment process according to claim 34, characterized in that 6-bromo-2,5-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

176 η . ^? 176 η. ^?

Ζ,-j ^υ £-fΖ, -j ^υ £ -f

41a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação41a. Treatment process according to the claim

34 caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-diiodo-i-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.34 characterized by the choice of 2-chloro-5,6-diiodo-i- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole as the active ingredient.

42a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação42a. Treatment process according to the claim

34, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(desoxi-beta-Deritropentofuranosil)-benzi-midazol.34, characterized by the fact that 2-bromo-5,6-dichloro-1- (deoxy-beta-Deritropentofuranosyl) -benzi-midazole is chosen as the active ingredient.

43a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação43a. Treatment process according to the claim

35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,6-tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.35, characterized by the fact that 2,5,6-trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

44a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.44a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

45a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação45a. Treatment process according to the claim

35 caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-4,5-dibromo-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol.35 characterized by the choice of 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole as the active ingredient.

177177

46a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,β-triclorobenzimidazol-l-(2-desoxi-beta-D-eritropentofuranosilo.46a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2.5, β-trichlorobenzimidazole-1- (2-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl) is chosen as the active ingredient.

47a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-benziltio-5,6-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.47a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-benzylthio-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

48a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-cloro-5,6-difluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.48a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-chloro-5,6-difluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

49a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5-dicloro-6-fluor-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou 2,6-dicloro-5-flúor-1-(beta-D-ríbofúranosil)-benzimidazol.49a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2,5-dichloro-6-fluor-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or 2,6-dichloro-5-fluorine is the active ingredient -1- (beta-D-ribofúranosyl) -benzimidazole.

50a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,4-dicloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-6-trifluormetilbenzimidazol.50a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2,4-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -6-trifluormethylbenzimidazole is chosen as the active ingredient.

178178

51a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 5-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol .51a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 5-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

52a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 6-bromo-2-cloro-l-(beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol .52a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 6-bromo-2-chloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole is chosen as the active ingredient.

53a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher.como ingrediente activo l-(beta-D-ribofuranosil)-2,4,5,6-tetra-clorobenzimidazol.53a. Treatment process according to claim 35, characterized in that the active ingredient l- (beta-D-ribofuranosyl) -2,4,5,6-tetra-chlorobenzimidazole is chosen.

54a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-amino-4,5,6,7-tetracloro-l-[(1,3-di—hidroxi-2-propoxi)-metil]- benzimidazol.54a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-amino-4,5,6,7-tetrachlor-l - [(1,3-di-hydroxy-2-propoxy) - is the active ingredient methyl] - benzimidazole.

55a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol.55a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole is chosen as the active ingredient.

56a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher 'como ingre179 diente activo l-(5-0-acetil-beta-D-ribofuranosií)-2,5,6-triclorobenzimidazol.56a. Treatment method according to claim 35, characterized in that l- (5-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole is chosen as the active ingredient.

57a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 1-(5-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-2-bromo-5,6-diclorobenzimidazol.57a. Treatment process according to claim 35, characterized in that the active ingredient is 1- (5-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole.

58a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2,5,6-tricloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzi-midazol.58a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2,5,6-trichloro-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) -benzi is used as the active ingredient -midazole.

59a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se escolher como ingrediente activo 2-bromo-5,6-dicloro-l-(2,3,5-tri-0-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol.59a. Treatment process according to claim 35, characterized in that 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) is used as the active ingredient -benzimidazole.

60a. Processo de tratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de, em mistura com o composto de fórmula geral (I), se empregar · também um agente antivirulelento não pertencente a esta classe de composto.60a. Treatment process according to claim 35, characterized in that, in admixture with the compound of general formula (I), an anti-irritating agent not belonging to this class of compound is also used.

61a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado61a. Process for treating infections caused by viruses, according to claim 33, characterized

180 pelo facto de se administrar ao paciente hospedeiro dos vírus uma quantidade terapeutioamente efectiva de 2,5,6tricloro-l-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de uma sua formulação.180 in that the therapeutically effective amount of 2,5,6trichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or a formulation thereof is administered to the patient hosting the viruses.

//

62a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2-bromo-5,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil) -benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.62a. Process for treating infections caused by viruses according to claim 33, characterized in that patients are administered 2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically salt thereof acceptable formulation.

63a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2-cloro-4,5-dibromo-1-(beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.63a. Process for treating infections caused by viruses according to claim 33, characterized in that patients are administered 2-chloro-4,5-dibromo-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically salt thereof. acceptable formulation.

64a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírús, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 5-bromo-2,6-dicloro-l- (beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.64a. Process for treating infections caused by viruses, according to claim 33, characterized in that patients are administered 5-bromo-2,6-dichloro-1- (beta-D-ribofuranosyl) -benzimidazole or a pharmaceutically salt thereof. acceptable formulation.

65a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, Caracterizado65a. Process for treating infections caused by viruses, according to claim 33, characterized

181 pelo facto de se administrar aos pacientes 2-amino-l-benzil-5,6-diclorobenzimidazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua formulação.181 in that patients are administered 2-amino-1-benzyl-5,6-dichlorobenzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

66a. Processo de tratamento de infecções provocadas por vírus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 2,5,6-tricloro1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosil)-benzimidazol ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável ou uma sua formulação.66a. Process for the treatment of infections caused by viruses, according to claim 33, characterized in that 2,5,6-trichloro1- (2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl) is administered to patients ) -benzimidazole or a pharmaceutically acceptable salt or formulation thereof.

67a. Processo de tratamento de infecções provocadas por virus, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes 1-(5-0-acetilbeta-D-ribofuranosil)-2,5,β-triclorobenzimidazol.67a. Process for treating infections caused by viruses according to claim 33, characterized in that patients are administered 1- (5-0-acetylbeta-D-ribofuranosyl) -2,5, β-trichlorobenzimidazole.