PT98955B - Processo de preparacao de composicoes quimicas secas estabilizadas contendo um sal de adicao de acido soluvel em agua de um composto basico pouco soluvel, e de aumento da insensibilidade de um procedimento de granulacao - Google Patents

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Description

Processo de preparação de composições químicas secas estabilizadas, contendo um sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel, e de aumento da insensibilidade de um procedimento de granulação
RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição química seca o qual compreende: a granulação conjunta de a) um sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel (p. ex. mianserina, apomorfina, clorpromazina, imipramina ou prometazina); e de b) um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose e hidrogenofosfato de cálcio numa quantidade de cerca de 30 a cerca de 80 por cento em peso da composição química seca; com c) um estabilizante alcalino solúvel em água, para estabilizar a composição durante a granulação, numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso da composição química seca.
A composição seca é relativamente mais estável do que aquela que não contenha o estabilizador alcalino solúvel em água, especialmente após um processo de granulação a alta temperatura. 0 processo para a preparação da composição seca é também mais insensível com a adição do estabilizador alcalino solúvel em água.
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-2MEMÓRIA DESCRITIVA
Antecedentes do invento
Campo. Este invento refere-se a composições químicas de uma forma geral, especialmente a preparações farmacêuticas sólidas e estáveis contendo o sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel.
Estado da Arte: os processo para a produção de comprimidos e outras preparações farmacêuticas sólidas e secas são bem conhecidos. Por exemplo em Chase, et al, Remincrton7 s Pharmaceutical Sciences . páginas 1553-1576 (16a. Edição, 1980, Mack Publ. Co. de Easton, PA, Estados Unidos da América), são descritos os processos de produção de comprimidos, cápsulas e pílulas e seus respectivos componentes.
Dois processos de produção de comprimidos são os processos de granulação em húmido e granulação em seco. 0 processo de granulação em seco é especialmente adequado para compostos medicinais que são sensíveis à humidade ou que não sejam capazes de resistir a elevadas temperaturas de secagem associadas aos processos de granulação em húmido.
Mesmo com a utilização destes processos de granulação contudo, a produção de comprimidos de certos compostos (por exemplo, sais de adição de ácidos solúveis em água de drogas básicas pouco solúveis) não é a ideal. Os processos de granulação utilizando estes compostos não são muito insensíveis (rugged), ou seja, os processos têm tolerâncias relativamente rigorosas tornam o processo de granulação extremamente sensível a mudanças nas variáveis do processo (por exemplo, mudanças na temperatura e humidade). Um processo que não seja muito insensível tem tolerâncias operacionais relativamente rigorosas o que torna o processo sensível a mudanças nas variáveis processuais. Isto é especialmente desvantajoso no que respeita a processos de granulação de alta temperatura que envolvem temperaturas e humidades elevadas.
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Mesmo depois de se produzirem os comprimidos ou outras preparações farmacêuticas de dosagem secas contendo os sais de adição de ácidos solúveis em água de drogas básicas pouco solúveis, as preparações resultantes não são geralmente muito estáveis. Sob certas condições elas ficam descoradas e/ou degradam-se. Por exemplo, elas podem descorar-se ou degradar-se por exposição à luz, a humidade relativamente alta ou a temperaturas elevadas. As mudanças de cor e degradação são sinais de instabilidade. Estes sinais de instabilidade podem ocorrer muito rapidamente, por vezes em meses, forçando o farmacêutico ou grossista que armazena os comprimidos a reabastecer-se frequentemente.
O composto pirofosfato de sódio (Na4P2O7) tem sido descrito como estabilizador de certos compostos de fosfato de cálcio. Por exemplo, na Patente Americana N2. 2 287 699 de Moss et al, os pirofosfatos metálicos alcalinos (por exemplo, Na4P207) são utilizados para preparar uma forma estabilizada de fosfato dicálcico (por exemplo, CaHPO4.2H2O). Na patente americana N2. 3 012 852 de Nelson et al, é também revelado um processo para a produção de di-hidrato de fosfato dicálcico estabilizado internamente utilizando iões pirofosfato.
Alguns compostos de magnésio são também conhecidos por estabilizar compostos de fosfato de cálcio. Por exemplo, na patente americana N2. 2 018 410 de McDonald et al, o fosfato de trimagnésio, sulfato de magnésio, estearato de magnésio e fosfato dimagnésio são todos descritos como estabilizando os compostos de fosfato dicálcico hidratados substancialmente isentos de fosfato monocálcico para uso em preparações dentífricas. Na patente britânica Ns. 1 548 465 de Hoechst Aktiengesellschaft, o tri-hidrato de fosfato dimagnésio é utilizado para estabilizar o di-hidrato de fosfato dicálcico. Na patente americana N2 . 3 411 873 de Harnisch et al, é revelado um processo para estabilizar o di-hidrato de fosfato dicálcico por meio de um fosfato de magnésio.
No pedido de patente alemã N2 . 2 741 513 de J. H. Benckiser GmbH, é descrito um procedimento para estabilizar o di-hidrato de
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-4hidrogenofosfato de cálcio contra a hidrólise, utilizando um ácido difosfónico ou os seus sais solúveis em água.
Na patente europeia N2. 054 333 de Stauffer Chemical Co., partículas finas de um fosfato de cálcio (por exemplo, pirofosfato de cálcio) são compactadas sob pressão para formar uma folha. A folha pode então ser cominuída para dar um material granular. Este material granular pode então ser utilizado como um excipiente em comprimidos ou bolachas (wafers) farmacêuticas.
A patente americana N2. 4 743 450 de Harris et al revela composições farmacêuticas contendo uma droga (ou seja, um inibidor ACE), um estabilizador alcalino, e um sacárido. Harris et al prefere estabilizadores insolúveis em água tais como carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, e silicato de magnésio, os quais nem sempre têm provado ser adequados na tentativa de estabilizar um processo de granulação de alta temperatura e humidade. Harris et al também requer especificamente um componente sacárido nas composições descritas, o que desnecessariamente adiciona custos a tais composições. Além disso Harris et al não revela qualquer processo de aumento da insensibilidade de um procedimento de granulação, nem revela procedimentos de granulação insensíveis utilizando temperaturas superiores a 45°C. É agora sabido que quando a temperatura de secagem excede os 45°C, tais procedimentos tornam-se menos irregulares. A mesma situação crítica é encontrada no que respeita às temperaturas de granulação.
pedido de patente europeia 380 021 de Abbott Laboratórios revela que podem ser utilizados tampões para obter a completa solubilização de certas drogas, e que estes tampões podem aumentar a estabilidade térmica de uma formulação de droga durante o passo de secagem do processo de granulação. O pedido de patente revela também formas de dosagem sólidas que têm uma maior estabilidade que podem conter estrona, um tampão trometamina, e um agente tampão alcalino adicional, tal como fosfato de sódio dibásico. As formas de dosagem podem também conter um excipiente, tal como fosfato de cálcio dibásico.
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Até à data ninguém foi capaz de aumentar economicamente a insensibilidade de um passo de mistura a alta temperatura de procedimentos de granulação que envolvam certos compostos químicos instáveis (por exemplo, sais de adição de ácidos solúveis em água de um composto básico pouco solúvel).
Sumário do invento
Geralmente, o invento inclui uma composição química seca contendo o sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel (por exemplo, uma droga); um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose, hidrogenofosfato de cálcio, e suas misturas; e um estabilizador alcalino solúvel em água. A composição seca é relativamente mais estável do que uma composição que não contém o estabilizador alcalino solúvel em água. A inclusão do estabilizador alcalino solúvel em água no processo de preparação da preparação farmacêutica seca torna o processo surpreendentemente mais insensível” no que respeita à estabilização da droga, especialmente no que se refere a técnicas de granulação a altas temperaturas e humidade.
Os produtos básicos pouco solúveis para utilização no invento incluem mianserina, apomorfina, clorpromazina, imipramina, e prometazina. Os sais de adição de ácidos particulares dos compostos escolhidos serão, pelo menos parcialmente, capazes de estabilização, no excipiente seleccionado, pelo estabilizador particular durante armazenagem e durante um processo de granulação a alta temperatura (>45eC)
A preparação contém uma quantidade suficiente de estabilizador (geralmente de 0,5 a 10% em peso da preparação farmacêutica seca) para estabilizar o sal de adição do ácido do composto na preparação durante um período de tempo e temperatura desejados. Um estabilizador típico é solúvel em água (>2 miligramas/mililitro (mg/ml)); é alcalino em solução aquosa; e deverá ser aceitavél (por exemplo, farmaceuticamente) para a utilização pretendida da preparação.
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-60 invento inclui também um processo de aumento da insensibilidade de um procedimento de granulação utilizando temperaturas superiores a 45°C, envolvendo uma mistura de sais de adição de ácidos solúveis em água de compostos básicos pouco solúveis, e um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose, hidrogenofosfato de cálcio e suas misturas incluindo: a adição de um composto alcalino aceitável tendo uma solubilidade em água de pelo menos 2 miligramas/mililitro à mistura, estando o composto alcalino aceitável presente numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento do peso seco da mistura de granulação.
Além de aumentar a insensibilidade do procedimento de granulação, as composições resultantes são surpreendentemente estáveis, tendo uma vida em prateleira mais longa. Além disso, os compostos contidos nas composições resultantes não migram para o exterior da composição como é por vezes o caso com as composições produzidas com a arte anterior, e não se formam fissuras nas composições. Inesperadamente, as preparações farmacêuticas produzidas utilizando o invento têm melhor biodisponibilidade.
Descrição das concretizações preferidas
A composição seca, estável é de preferência um comprimido, pílula, cápsula ou pó. Os comprimidos são a preparação mais preferida no presente, especialmente para preparações farmacêuticas.
A quantidade de droga numa preparação farmacêutica seca dependerá obviamente da potência da droga escolhida e do seu uso pretendido. A quantidade de droga utilizada numa unidade de dosagem é bem conhecida pelos peritos na arte, e depende do sal de adição de ácido particular utilizado como o composto. Ilustrativamente, os comprimidos de hidrocloreto de mianserina contêm de 10-60 mg de sal de adição de ácido; os comprimidos (hipodérmicos) de hidrocloreto de apomorfina contêm de 5 a 6 miligramas; os comprimidos de hidrocloreto de clorpromazina contêm de 10 a 200 miligramas; os comprimidos de hidrocloreto de imipramina contêm de 10 a 50 miligramas; e os comprimidos de hidrocloreto de prometazina contêm de 12,5 a 50 miligramas de hidrocloreto de
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-7prometazina.
Os processos de produção da droga básica pouco solúvel (por exemplo, amina) descrita para utilização na preparação são conhecidos. Por exemplo, os processos de produção da imipramina são revelados na patente americana NB. 2 554 736. A mianserina (mono-hidrocloreto de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metil-dibenzo[c,f]pirazino[l,2-a]azepina), e os compostos similares podem ser produzidos de acordo com os ensinamentos das patentes americanas Nss. 3 534 041 e 4 128 641. Outras drogas básicas pouco solúveis que podem formar sais de adição de ácidos solúveis em água estão já disponíveis comercialmente.
Os sais de adição de ácidos derivam de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico e semelhantes. Os sais de adição de ácido podem ser obtidos pela reacção da droga básica pouco solúvel com um ácido apropriado num solvente adequado.
O excipiente é seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose, hidrogenofosfato de cálcio, e suas misturas. A quantidade de excipiente seleccionado varia geralmente de cerca de 30 a cerca de 80% em peso da preparação farmacêutica seca. De preferência os excipientes compreenderão 50 a 80% em peso da preparação farmacêutica seca.
Os compostos úteis para estabilizar os comprimidos uma vez feitos, e para tornar o processo de granulação anteriormente descrito mais insensível, incluem bicarbonato de sódio (NaHC03), carbonato de amónio, carbonato de sódio anidro (Na2CO3), mono-hidrato carbonato de sódio, tartarato de sódio, tartarato de potássio e sódio, citrato de sódio (C6H5Na3O7.2H2O), hidróxido de sódio (NaOH), acetato de cálcio, acetato de sódio, fosfato de sódio dibássico (Na2HPO4.14H2O), fosfato de sódio dibásico anidro, hidrogenofosfato diamónio ((NH4)2HPO4), levinulato de cálcio
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-8(c10H14Ca06·2H20), pirofosfato de sódio (Na4P2O7), e suas misturas. Destes compostos, os mais preferidos são o bicarbonato de sódio, carbonato de amónio, citrato de sódio, fosfato de sódio dibásico, bifosfato de sódio dibásico anidro, hidrogenofosfato diamónio, pirofosfato de sódio e suas misturas.
A preparação contém de preferência de 0,5 a 10% em peso da preparação farmacêutica seca de estabilizador. Muito preferivelmente, a composição contém 1 a 5% em peso da preparação farmacêutica (por exemplo, 1 a 5% do peso do comprimido).
Tal como é aqui utilizado, estabilizador é um termo relativo. Estabilizar significa a capacidade para prevenir ou retardar o começo dos sinais de instabilidade. Por exemplo, uma composição seria considerada estabilizada se, com a adição de um composto de estabilização (estabilizador”), levasse mais tempo (por exemplo, duas semanas em vez de uma semana) a descorar na presença de um estímulo desestabilizador (por exemplo, armazenamento da solução a uma temperatura elevada (60° centígrados (C)).
Os processos para a produção de formulações farmacêuticas secas são bem conhecidos. Os processos para a produção de pós são descritos em Reminqtonrs Pharmaceutical Sciences, páginas 1534-1552, estando o conteúdo incorporado por esta referência. Os processos para a produção de comprimidos, cápsulas e pílulas são revelados na mesma referência nas páginas 1553-1584, cujo conteúdo é também aqui incorporado por esta referência.
As preparações são produzidas de preferência num processo de granulação em húmido como descrito em Reminqton's Pharmaceutical Sciences nas páginas 1560-1563. As formulações podem ser estabilizadas para secagem a alta temperatura através de, primeiro, mistura a seco do estabilizador com o excipiente do comprimido antes da adição de um líquido de granulação (e.g. exemplo I). Alternativamente o estabilizador pode também ser dissolvido no liquido de granulação. As combinações destes dois processos também podem ser utilizadas.
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-9Apesar de eminentemente adequado para utilização em unidades de dosagem farmacêutica, o invento tem amplas aplicações gerais não necessariamente envolvidas com o campo médico. 0 invento pode ser utilizado onde quer que sejam requeridas técnicas de granulação a alta temperatura e humidade para composições que contenham sais de adição de ácidos solúveis em água de compostos químicos pouco solúveis (por exemplo, adubos, comprimidos anti-sépticos ou desinfectantes, herbicidas, etc.).
invento é melhor explicado através da referência aos seguintes exemplos ilustrativos:
EXEMPLO I
Preparação de comprimidos estabilizados Num misturador de elevada tensão de corte de 300 litros, foram preparadas quatro lotes de acordo com a seguinte Formulação 1:
FORMULAÇÃO mianserina.HC1 amido de batata (intragranular) metilcelulose
SiO2 coloidal (intragranular)
NaHC03 di-hidrato de hidrogenofosfato de cálcio amido de batata (intergranular)
SiO2 coloidal (intergranular) estearato de magnésio .1. (Kg)
7.5 1
2.5 74,2 2,5 1
0,2
...2 (kg)
7,5
76,8
2,5
0,2 hidrocloreto de mianserina, dióxido de silício coloidal, di-hidrato de hidrogenofosfato de cálcio, amido de batata seco e bicarbonato de sódio são misturados durante 3 minutos. A mistura é então granulada com uma solução aquosa de metilcelulose (aproximadamente 15 litros).
Os quatro lotes de granulados foram secos de acordo com os procedimentos Ia, lb, Ic e Id respectivamente.
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Ia. Um secador de leito fluidizado com uma temperatura do leito de grânulos de cerca de 45-50°C para um nível de humidade de aproximadamente 3,2% e colocado em contentores fechados.
lb. Um secador de leito fluidizado com uma temperatura do leito de grânulos de cerca de 30-35°C para níveis de humidade de aproximadamente 3,2% e colocado em contentores fechados.
lc. Numa câmara de secagem com uma temperatura do leito de grânulos de cerca de 35-40°C para níveis de humidade de aproximadamente 3,2% e colocado em contentores fechados.
ld. Numa câmara de secagem com uma temperatura do leito de grânulos de cerca de 45-50°C para níveis de humidade de aproximadamente 3,2% e colocado em contentores fechados.
Os grânulos de Ia a Id são crivados através de um crivo de 3,5 e 0,71 mm respectivamente. Os lotes resultantes são misturados com amido de batata, dióxido de silício coloidal, e finalmente com estearato de magnésio, de onde são preparados os comprimidos de 100 mg numa prensa rotativa.
EXEMPLO II
Preparação de comprimidos sem adição de estabilizador Com o mesmo equipamento e o mesmo processo descrito no Exemplo I, foram também produzidos quatro lotes da preparação de FORMULAÇÃO 2 (ou seja, a formulação sem o agente estabilizador). Os granulados são secos num secador de leito fluidizado e numa câmara de secagem nas mesmas condições que as descritas em Ia a Id do Exemplo I, e são referidas como lia a Ild respectivamente. Depois de crivar os grânulos, e misturar o amido de batata, o dióxido de silício coloidal e o estearato de magnésio, são preparados comprimidos de 100 mg (peso total).
EXEMPLO III
Testes de insensibilidade
Os lotes respectivos (ou seja, lotes Ia a Id e lia a Ild) são analisados imediatamente depois de se produzirem os comprimi-
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-lidos. As cargas lia e Ild quase de imediato amarelecem, enquanto as outras cargas mantêm um branco brilhante.
EXEMPLO IV
Testes de desestabilização acelerada Vários lotes (ou seja, lotess Ia-Id, Ilb e IIc) foram analisados através de testes de desestabilização acelerada, onde os comprimidos foram armazenados em contentores fechados e em placas de dose unitária a temperaturas elevadas durante períodos de tempo relativamente curtos.
A. 40 °C de 0. a 14 dias - todos os lotes mantiveram o seu aspecto branco brilhante durante o período de tempo testado.
B. 50°C de 0. a 14 dias - os lotes Ia a Id mantiveram o seu aspecto branco brilhante durante o período de tempo testado. Os lotes Ilb e IIc começaram a amarelecer após 7 dias num contentor fechado.
C. 60°C de 0 a 14 dias - os lotes Ia a Id mantiveram o seu aspecto branco brilhante durante o período de tempo testado. Os lotes Ilb e IIc começaram a amarelecer após 4 dias num contentor fechado. Os lotes Ilb e IIc começaram a amarelecer após 7 dias numa placa de dose unitária.
EXEMPLO V
Preparação de comprimidos estabilizados Num misturador de elevada tensão de corte de 300 litros, são preparados quatro lotes de acordo com a seguinte FORMULAÇÃO 3:
FORMULAÇÃO mianserina.HCl amido de batata (intragranular) amido de batata (intergranular) metilcelulose
Na2HPO4 dióxido de silício coloidal estearato de magnésio di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico
ÍKg),
7.5
2.5 1 qbp
0,6
100,0 (k,g).
7.5
2.5 1
0,6
100,0
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-12Num misturador de elevada tensão de corte (300 litros) é preparada a Formulação 3 misturando durante quatro minutos a mianserina.HC1, metade do dióxido de silício coloidal, o di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, e o amido de batata (6,5 kg (intragranular)). É então adicionado o líquido de granulação, uma mucilagem de 1 kg de amido de batata (intragranular) e 1 kg de metilcelulose em aproximadamente 15 kg de água quente (90°C) e a granulação tem início. A Formulação 3 é seca num secador de leito fluidizado com uma temperatura do leito de grânulos de cerca de 30 a 35°C até se alcançar um valor de humidade residual de cerca de 3,2%, e são então colocados em contentores fechados (estanques ao ar).
É utilizado exactamente o mesmo procedimento para a Formulação 4 com a excepção de os 3 kg de Na2HPO4 serem misturados a seco com os outros constituintes do comprimido antes da adição do líquido de granulação.
Os lotes resultantes são misturados com amido de batata (2,5 kg), dióxido de silício coloidal, e finalmente com estearato de magnésio. Os respectivos lotes são analisados imediatamente à produção dos comprimidos. Os lotes preparados como FORMULAÇÃO 3 amareleceram quase imediatamente, enquanto que os lotes preparados como FORMULAÇÃO 4 mantêm um branco brilhante.
EXEMPLO VI
Teste de insensibilidade combinado com teste de desestabilizacão acelerada (cenário do pior caso)
Foram preparados três lotes numa escala de 2 kg num mistura-
dor Gral de 10 1 de elevada tensão de corte com as seguintes
formulações, respectivamente: FORMULAÇÃO 3 (Kq) 5 & 6 (kq)
mianserina.HC1 10 10
amido de batata (intragranular) 7,5 7,5
amido de batata (intergranular) 2,5 2,5
metilcelulose 1 1
Na4P20y - 3
dióxido de silício coloidal 2 2
estearato de magnésio 0,6 0,6
di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico qbp 100,0 100,0
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-13As formulações 3, 5 e 6 foram processadas em grânulos e comprimidos de acordo com a mucilagem a quente amido e metilcelulose (90°C) tal como descrito no EXEMPLO V, com a excepção de os grânulos terem sido secos numa câmara de vácuo a aproximadamente 35 °C. As diferenças são:
Formulação 3; sem estabilizador.
Formulação 5: com estabilizador, dissolvido na mucilagem quente antes da granulação.
Formulação 6: com estabilizador, misturado a seco com a droga e os excipientes antes da granulação com a mucilagem quente.
Resultados
Os comprimidos da Formulação 3, 5 e 6 foram armazenados a 60 °C durante 10 dias aproximadamente. Os comprimidos da Formulação 3 ficaram descorados, mas os comprimidos das Formulações 5 e 6 mantêm um branco brilhante, independentemente da grande tensão durante a granulação a quente e armazenagem dos comprimidos em condições extremas.
EXEMPLO VII
Testes de biodisponibilidade
Os comprimidos resultantes das Formulações 2, 5 e 6 foram sujeitos a um teste padrão para predizer a biodisponibilidade (Dissolução em HCl 0,lN com uma pá USP, 50 rpm). As Formulações 5 e 6 dissolveram-se mais rapidamente do que a Formulação 2, o que mostra a vantagem da utilização de passos de granulação a quente”.
As referências aqui feitas a concretizações específicas ou a exemplos não devem ser interpretadas como limitações ao âmbito do invento, que é definido pelas reivindicações em anexo.

Claims (9)

1 - Processo de preparação de uma composição química seca caracterizado por compreender: a granulação conjunta de a) um sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel; e de b) um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose e hidrogenofosfato de cálcio numa quantidade de cerca de 30 a cerca de 80 por cento em peso da composição química seca; com c) um estabilizante alcalino solúvel em água, para estabilizar a composição durante a granulação, numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso da composição química seca.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto básico pouco solúvel ser seleccionado do grupo consistindo em apomorfina, clorpromazina, imipramina, prometazina e mianserina.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto básico pouco solúvel ser mianserina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se usar cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso da composição química seca de um estabilizante alcalino solúvel em água.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido estabilizante ser seleccionado do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, carbonato de amónio, citrato de sódio, fosfato de sódio dibásico, bifosfato de sódio dibásico anidro, hidrogenofosfato de diamónio, pirofosfato de sódio e suas misturas.
6 - Processo para aumentar a insensibilidade de um procedimento de granulação utilizando temperaturas superiores a 45 °C e envolvendo uma mistura de um sal de adição de ácido solúvel em água de um composto básico pouco solúvel e de um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose, hidrogenofosfato de cálcio e suas
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-15misturas, caracterizado por compreender a adição de um composto alcalino tendo uma solubilidade em água de pelo menos 2 kg/m3 à mistura antes da granulação, estando o referido composto alcalino presente numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso seco da mistura de granulação.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido composto alcalino ter uma solubilidade em água de pelo menos 4 kg/m3.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o referido composto alcalino estar presente numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso da mistura de granulação .
9 - Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica seca estabilizada, caracterizado por compreender: misturar um sal de adição de ácido solúvel em água de uma droga básica pouco solúvel seleccionada do grupo consistindo em apomorfina, clorpromazina, imipramina, prometazina;
com cerca de 30 a cerca de 80 por cento, em peso da preparação farmacêutica seca, de um excipiente seleccionado do grupo consistindo em celulose microcristalina, lactose e hidrogenofosfato de cálcio; e depois com cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento, em peso da preparação farmacêutica seca, de um estabilizante alcalino solúvel em água seleccionado do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, carbonato de amónio, citrato de sódio, fosfato de sódio dibásico, bifosfato de sódio dibásico anidro, hidrogenofosfato de diamónio, pirofosfato de sódio e suas misturas, sendo o referido estabilizante utilizado para estabilizar a referida preparação durante um procedimento de granulação para formar a referida preparação farmacêutica seca estabilizada.
PT98955A 1990-09-13 1991-09-12 Processo de preparacao de composicoes quimicas secas estabilizadas contendo um sal de adicao de acido soluvel em agua de um composto basico pouco soluvel, e de aumento da insensibilidade de um procedimento de granulacao PT98955B (pt)

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