PT97903A - Processo de preparacao de derivados piridinilpiperazina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
72 677 R/3687-566 . ;f':.......-'"'«"«í»# 4*
3
Μ!:! MOR IA DESCRITIVA Âmbito.....do ..Invento. ϋ presente Invento refere-se a processos de preparação de derivados da piridinilpiperazina, para uso no tratamento da depressão., fetLadq... açtu.a 1.....da... Arte. A Patente Francesa NQ. 1 580 446 refere compostos do tipo 2~ ~amino- e 2~nítrobenzamída« Estes compostos cão descritos como possuindo uma potência relatívamente reduzida na depressão do sistema nervoso central e nas actividades antipsicóticas. A presença dum grupo alcoxi e dum átomo de azoto na posição 2 da porção benzamida da molécula έ, evídentemente, importante para esta activIdade., Q^scriçâo.....Sumária.....do.....Invento
VerifIcou-se agora surpreendentemente,, que removendo o grupo alcoxi e o átomo de azoto da porção benzamida da molécula descrita, ou usando outros eubstituíntes seleccionados e utilizando um grupo piridinilo em vez do grupo fenilo, a actividade do composto inverte-se de depressiva do sistema nervoso central para anti-depressiva. Além disso, os compostos do presente invento são extrernamente potentes. 0 invento inclui portanto compostos anti--depressivos possuindo uma estrutura geral de fórmula Is
em que R·^ é seleccionado de entre o grupo constituído por hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidrogénio; R^> é hidrogénio ou alquilo inferior; X é CH ou um átomo de azoto; ALK é um hidrocarboneto alifátieo saturado, linear ou ramificado, possuindo 1 a 7 átomos de carbono; e Z é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo ou alquilo inferior;
72 677 R/3687-566 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado
Os compostos exibem actividade de ligação preferencial da » ~HTmeihorada, com mu11o pouca ou nenhuma actividade antagonis-ta da dopamína. 0 presente invento incluí também processos para a preparação dos compostos e seus saís-
Uma vez preparados,, os compostos podem ser usados na produção de urn medicamento para o tratamento e/ou prevenção da ocorrência ou re-ocorrência da depressão., Por exemplo., os compos tos são administrados, nutria base regular, a um mamífero, tal como um humano que se creia sofrer de depressão- Administra~se uma quantidade suficiente de composto, numa base cie miligrama por quilograma de peso corporal, durante um período de tempo suficu-ente para combater a depressão..
Descrição.....das.....Concretizações Preferidas
As composições preferidas exibem uma actividade de ligação preferencial aos receptores da 5-HT1A (serotonina JLA), relativa-mente ao receptor de 5-HT·^ (serotonina 113)- Preferivelmente, o pki (constante de ligação) dos receptores da serotonina ia, excederá 7 e ma is preferivelmente,, excederá 8. 0 pki do receptor da serotonina 1B será portanto inferior ao pki do receptor da serotonina IA para um composto particular.,
Preferivelmente, num composto de formula l, ALK. é um hidro-carboneto alifático saturado, não ramificado, possuindo 2 a 5 átomos de carbono e„ mais preferivelmente 2 átomos de carbono, X é CH, Rjl e R2 s.ao hidrogénio e L é hidrogénio ou halogénio e, mais preferivelmente flúor- 0 grupo trifluorometilo está ligado preferivelmente à posição 4 ou 6 do anel piridinilo- 0 composto rnais preferido é a 4--fluoro-N~C2-|M-[6-(trifluo-rometilo)-2-piridinilIÍ"l-piperazini lOetil^Jbenzamida, ou um sal seu derivado, farmaceuticamente aceitável-
72 677 R/3687-566 ALK pode ser saturado ou insaturado. exemplos deste grupo sâo os grupos JU2~etanodiilo 1,3-propanodiϊ lo, ..l,4-*butanodiilo, l-meti1-1,2~etanodiilo„ 2,4~d i met i1-1,4-bu tan od i i1o e 2-buteno-
nao ramificados com 2-5 átomos de carbono. 0 grupo mais preferido e o 1,2-etanodiilo.
Para R^, o grupo alquilo inferior é preferivelmente metilo. Tal como é aqui utilizado, o termo alquilo inferior, significa um grupo alquilo linear ou ramificado, possuindo um a quatro átomos de carbono, tal como meti lo, etilo, propilo, butilo ou isopropilo. 0 termo alcoxi inferior significa um grupo alcoxi possuindo uma porção alquilo que é a mesma que a definida para alquilo inferior. 0 alcoxi inferior preferido é o grupo metoxi. 0 termo halogéneo, usado na definição da fórmula l, significa flúor, cloro ou bromo.
Conhecida a estrutura dos compostos, os processos para a sua preparação serão evidentes para os peritos na arte. No entanto, tal como é descrito em maior detalhe nos Exemplos, os processos de preparação dos compostos envolvem geralmente a alquilação da grupo amina primária terminal dum composto de fórmula
ou de seus derivados, em que e ALK têm os significados definidos anteriormente e P é NHR2 (em que R2 tem o significado definido anterdormente) ou Hal, em que Hal é um átomo de halogéneo Cpor exemplo cloro, bromo ou iodo), com um composto haleto de benzoilo substituído ou não substituído, de fórmula
em que Z e X têm os significados definidos anter iormente e Q é
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Hal quando P é NHR-;>, ou NHR2 quando P é Hal
Do compostos de fórmula I podem também ser preparados pela condensação dum derivado de piridina de fórmula.
(como definido anteriormente) ou JL-piperazínilo» com um composto possuindo a fórmula
X em que R2, ALK, X e L têm os significados indicados anteriormente & 0’ é Hal quando P' é 1-piperazinilo ou 1-piperazinilo quando P’ é Hal- E possível converter os produtos obtidos por um dos processos anteriormente mencionados, noutro produto de acordo com o invento- Usando processos geralmente conhecidos, é possível, por exemplo, converter substituintes aromáticos noutros substituintes aromáticos- Os substituintes alcoxi podem ser tratados com ácidos fortes como BBrg, para originar o substítuinte hidroxi. Os compostos substituídos com hidroxi podem ser condensados com álcoois inferiores, em meio ácido, para originar derivados alcoxi- Os compostos em que R2 é hidrogénio podem ser alquilados, por exemplo por meio duma reacçâo de Leuckart-Wallach, para originar compostos em que R2 é alqullo-
Os novos compostos de fórmula I, podem ser isolados a partir duma mistura reaccional, na forma dum sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser obtidos tratando a base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como HC1, HBr, Hl, H2S04, HgP04, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malonico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico. w
72 677 R/3687-566 7 ou ácido a,ocorb i— acido clorídrico e ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido benzoico co, são especialmente preferidos os saís de acido fumárico, apesar de se poder também usar a própria base li v re „ n tAUÍIl X Π1 & LI aVr· • — · · j — ipêutica do composto particular. e tratamento da depressão. A dosagem administrada dependera qe™ ralmente da gravidade da. depressão a tratar, do tipo de paciente envolvido, da sua idade, saúde, peso, tipo de tratamento concorrente se existir, duração e frequência do tratamento $ razâo tera
As formas de dosagem serão administradas durante períodos de tempo variáveis. Para o tratamento da depressão, os compostos são administrados a um paciente durante um período de tempo suficiente para aliviar os sintomas associados à depressão de que o paciente sofre. Este período de tempo pode variar, mas são especialmente preferidos os períodos de tempo que excedam as duas semanas, Apos alívio dos sintomas, a administração do composto pode ser interrompida, para determinar se esta continua a ser requerida pelo paciente particular.
Para impedir a ocorrência ou re-ocorrência de depressão e consequentemente aliviar a necessidade de tratamento, os compostos são administrados a uma pessoa que se creia ser susceptível a essas desordens, durante todo o tempo que se creia que essa pessoa, ele ou ela, seja susceptível. As pessoas que podem ser susceptíveis a essas desordens incluem as predispostas geneticamente, as que estão em situação de desabituação de drogas, as que sofreram perdas pessoais, etc.. A duração dessa administração preventiva dos compostos variará obviamente mas, da mesma forma que anteriormerite referido, são preferidos os períodos de tempo superiores a duas semanas. Se a razão da suposta susceptibilidade à depressão cessar, a administração do composto pode ser interrompida . A titulo ilustrativo refere-se que os níveis de dosagem dos ingredientes actívos administrados se podem situar entre 0,1 mg e 72 677 R/3687-566
8 10 mg, por Kg d© peso corporal. Em terapia humana utilizar—ee-ao preferivelmente doses diárias compreendidas entre 1 mg e 1000 mg, administradas oralmente. As composições farmacêuticas contendo os compostos descritos são administrados de preferência em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, põs, grânulos, supositorios, soluções ou suspensões parentèricas estéreis e soluções ou suspensões não parentèricas, contendo quantidades adequadas dum ingrediente activo ou dum sal farmacêutica- adm i n i st ração o ra 1 ólidas ou fluidas. mente aceitável dum ingrediente activo. Para podem preparar-se formas de dosagem unitaria s
Os processos e composições para a preparação dessas formas de dosagem sáo bem conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, os processos e composições para a preparação de comprimidos e pílulas encontram-se descritos na referência padrão, Chase et
a1., Remi ngton, s..........Pharmaceutical Sciences (16â. e d . MacK
Publishing Co., Easton. PA, EUA, 1980). 0 termo "forma de dosagem unitaria" tal como é aqui utilizado refere-se genericamente a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagem unitária para humanos e animais, contendo cada. uma, uma quantidade predeterminada de material activo, calculada de forma a produzir o efeito psicotròpico desejado. 0 invento será seguidamente explicado com referência aos exemplos que se seguem.
Exemplo I 0 sal (E)~2~buteriodioato de 4-fluoro-N-[2~[4-[6-(trifluoro-metíl)-2”pirídínil3-l~piperazinil]etíl3benzamida (1:1), foi preparado de acordo com o processo seguinte. a... dissolvem-se 54,4 g de 2-cloro-6-trifluorometilpiridína numa mistura de 350 ml de acetonitrílo e 77,4 g de piperaziria anidra., A rnístura è filtrada e lavada com acetonitrílo. 0 solvente é evaporado. 0 resíduo é retomado em diclorometano e lavado com água. A solução é seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente é evaporado ε o residuo é destilado para se obter 9 f; R/3687-566 V" &'L· 56,4 g de l-[6-(trifluorometil)-2-piridÍnil]piperazina (rendimento 81,4%), com um ponto de ebulição de 103 WC a 11,6 Pa (0,05 mm Hg)« b..
Aquece-se ao refluxo durante 23 horas uma mistura de 69,3 g de l~[6-(trifluorometil )-2-piridiníl"jpiperazina e 129,6 g de N-(2-bromoeti1)ftalimida e 57,2 g de carbonato de sódio, 0 precipitado resultante é removido por filtração e o etanol é evaporado, 0 concentrado e dissolvido em diclorornetano, lavado com agua, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, 0 precipitado resultante é recristalizado em isopropanol para originar 39,5 g de [2~[4~[6-(tríf luorometil)~2~piridini 1)-1---piperaziní 1 'Jetíi ]-iH-iso-índol-i,3-diona (rendimento 33%), c. Aquece-se ao refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 39,5 g do composto 2~[2-[4“[ó~(trifluorometil)-2-píridinil~j-l-pipe~ razinil3etil/]-lH-isoindol"l,3“diona e 7,3 g de hidrato de hi-drazina em 250 ml de etanol. Após adição de 300 ml de HC1 IN, a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante duas horas, 0 precipitado resultante é removido por filtração e a solução é lavada duas vezes com éter dietilíco (200 ml). A solução é basifiçada com hidrogenocarbonato de sódio e ex~ tractada com diclorornetano, 0 extracto é seco sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado para originar 24,7 g de 4~[6-[(t r i f1u o romet i1)-2-p i r i d i n i1]p i pe raz i n a-l-etan am i n a (rendimento 93%). d- Adiciona-se gota a gota uma mistura fria (0°C) de 20 g de 4--[ 6-[ (trif luorometil)-2-piridinilIpiperazina-l-etanamina. e 12,1 g de trietílamina em 200 ml de tolueno, a 13 g de cloreto de 4-fluoroberizoílo. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante é filtrado e lavado com diclorornetano. A solução resultante é evaporada e o concentrado é dissolvido ern diclorornetano, lavado sucessí-vamente com hidrogenocarbonato de sódio diluído e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para originar a base bruta que é recrístalizada em 2-metíl-l--propanol, para originar 14,1 g de base purificada. 0 sal fu- 10 72 677 R/3687-566 marato e preparado por adição do 2,4 g de acido fumárico em etanol absoluto à base.. 0 composto resultante é recristaliza-do duas vezes em etanol absoluto e duas vezes em ísopropa-nol, originando assim 14,8 g (rendimento 40%) de íE)-2-t>ute~ nodioato de 4-fluoro-N-(2-[4-(6-trifiuorometiI~2-piridinil)~ -l-piperazinillletlljbenzamlna (1:1), p.f, 152°C,
Exemplo li 0 sal (E)-2-butenodioato de N~(2-84-(6-(trífluoromoti1)-2- -piridinill-l-piperaziniljetii Jbenzamida (l;i), foi preparado de acordo com um processo semelhante ao descrito para o Exemplo 1, mas usando 9,8 g de 4~(6~(trífluorometíl)-2~piridinii3~l-pip©razina e 5,9 g de trietílamina em 100 ml de tolueno, após adição de 5,4 g de cloreto de benzoilo, obtendo-se assim 4,4 g de base, cujo sai fumarato tem um ponto de fusão de 175°C.
Exemplo III 0 sal (E)-2-buteriodioato de 4-fluoro-N-(2-(4-(4~(trifluoro-metil)-2~piridinll]~l~piperazinil]etll3benzamida (1:1), foi preparado de acordo com um processo semelhante ao descrito no Exemplo Id, mas usando 10,1 g de 4-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]pipe-razina-l-etanamína, 6,4 g de trietilamina, 100 ml de tolueno e 6,5 g de cloreto de 4-fluorobenzoilo, obtendo assim 12,2 g de base que pode ser convertida no monofumarato, como descrito previa-mente, originando 5,4 g de 4-fluoro-N-(2-(4~(4-(trifluorometí 1 )--2-piridinilH“i-piperazinil]etilI|benzamida, que possui um ponto de fusão de 159*0,
Exemplo IV 0 sal (E)-2-buteriodíoato de 4-fluoro-N~[4-[4~[6~(trifluoro-metil)-2-piridinil]-l-piperazinil]butil3benzamida (2:1), foi preparado de acordo com o processo seguinte: a. Usando o processo descrito no Exemplo íc, mas com 64,8 g de 2-(4-(4- (6-trif luorometil“2-piridinil)-l-piperazinil.3butil]--lH-iso-indol-l,3-diona, obtiveram-se 44 g de 4~(6~trifluo-ro-metil)-2-piridinil]piperazina-l-butanamina (rendimento 93%),
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b. Usando o processo descrito no Exemplo ld„ partindo de 15«1 g do Exemplo IVa, obtiveram-se 1.1,4 g de base purificada» 0 hemi-furnarato é preparado como usual, em stanol absoluto, originando 3,2 g (,39¾) de sal (E)-2-butenodioato de 4-fXuoro-N-~ í 4- í 4-[ 6- (t r i f 1. u o rom© t i 1,) -2-p i r i d i n i 1 ] -l-p i. pe r az i n i I ] bu til] -benzamída (2:1), p»f. 186,6°CH
Exemplo V 0 s a 1 ( E) - 2 - but e η o d i o a t o d © Η - Γ 4 - [ A ~ í_ 6 - (t r i f luorome t i 1) - 2 - - p i r i dini 1 ] -1 - p i p e r a z i n i 1 ] b u t i. 1 ] b e n z a m i d a (2: 1)f o i p r e p a r a d o d e acordo com um processo semelhante ao descrito para o Exemplo IV, mas usando cloreto de benzoílo, após o que o sal herni fu ma rato foi obtido com um ponto de fusão de 206“C*
Exemplo VI
Preparou-se N-[2~[4-[6-(trifluorometil )-2-píridínil]-l~pipe~ razinil]etil]piridInacarboxamida, de acordo com um processo semelhante ao descrito para o Exemplo I, mas usando cloreto de nicotinoílo em vez do cloreto de 4-fluorobenzoílo no Exemplo Ic. Ponto de fusão 114^0.
Exemplo VII
Preparou-se 4-f1u o ro-N-[2-£4-(6-(t rIf1u o rornet i1)-2-p i r i d i- nil.)-l-piperazinil]eti.l]-N“metilbenzamida, cujo sal furnarato possuía um ponto de fusão de 144°C.
Exemplo VIII
Preparou-se 4-fluoro-N-[3-[4-(6-(trifluorometil)-2-piridi- nil)-l-piperazInil]propil]-N-metilbenzamida, cujo sal furnarato possuía um ponto de fusão de 176°C„
Exemplo IX
Os diversos compostos dos Exemplos l-VII foram analisados quanto à actividade de ligação da serotonina- Os resultados médios dos testes são apresentados na tabela seguinte: / e 12-
^£***ψβ*wfi W
Exemplo pKi 5-HT1b I e>s < 5 11 9,0 r D T ? τ 7,7 r τ v R 1 6 —· -t j. 1 f V 7 6 VI 7,3 5 VII 7,5 < 5 VIII 7,2 c
Claims (4)
- 72 677 R/3687-566-13- REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:em que é seleccionado de entre o grupo constituído por hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidrogénio; F?2 é hidrogénio ou alquilo inferior; X é CH ou urn átomo de azoto; Alk é urn hidrocarboneto alifático saturado, linear ou ramificado, possuindo 1 a 7 átomos de carbono; e Z é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo ou alquilo inferior; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a alquilação do grupo amina primária terminal dum composto de fórmulaem que Rj e ALK têm os significados anteriormente mencionados e P é NHR2 (em que R2 tem o significado anteriormente indicado) ou Hal, em que Hal é um átomo de halogéneo, com um composto haleto de benzoilo substituído ou não substituído, possuindo a fórmulaem que Z e X possuem os significados anteriormente indicados e Cl é Hal, quando P é NHR2, ou NHR2 quando P é Hal; ou a condensação dum derivado de piridina de fórmula /* 72 677 R/3687-566-14-em que Rj tem o significado anteriormente indicado e P1 2 3 é Hal (como definido previamente) ou 1-piperazinilo, com um composto de fórmulaR2 0 I II Q’-ALKN~C em que R2> ALK , X e Z têm os significados anteriormente indicados e Q* é Hal quando P1 é 1-piperazinilo, ou 1-piperazinilo quando P3 é Hal; após o que o composto obtido pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que n é um número inteiro entre 2 e 5, X é CH, Zé hidrogénio ou halogéneo e Rj e R2 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que né2, XéCH, Zé halogéneo; Rl e R2 s^° hidrogénio ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 4-fluoro-N~[2-[4-[6-(trifluorome-til)-2-piridinil]-l-piperazinil]etil]benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 - Processo de preparação duma composição farmacêutica, ca 2 racterizado por se associar um composto de acordo com as 3 reivindicações anter ·;>:···*··* c <u>.i3 lares farmaceuticamente aceitáveis. -15- 72 677 R/3687-566 Lisboa, -7 Jlft 1991 Por fiKZO N.V, =0 AGENTE OFICIAL=
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| US5047406A (en) * | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
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| US5609849A (en) * | 1994-03-11 | 1997-03-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents |
| ES2220422T3 (es) * | 1999-03-03 | 2004-12-16 | Wyeth | Nuevos derivados de diazol como agentes serotonergicos. |
| US6239134B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-05-29 | American Home Products Corp. | Diazole derivatives as serotonergic agents |
| SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
| DE60142355D1 (de) * | 2000-11-20 | 2010-07-22 | Biovitrum Ab Publ | Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor |
| US6432957B1 (en) * | 2001-06-29 | 2002-08-13 | Kowa Co., Ltd. | Piperazine derivative |
| AU2005263592A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Siena Biotech S.P.A | Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof |
| EP1917262B1 (en) | 2005-08-15 | 2011-12-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
| US7731940B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors |
| TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| JP2013528180A (ja) * | 2010-05-28 | 2013-07-08 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性標識化合物及びその製造方法 |
| CN110511215B (zh) * | 2018-05-22 | 2023-03-28 | 复旦大学 | 一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3488352A (en) * | 1966-10-11 | 1970-01-06 | Shulton Inc | Basically substituted alkoxy anthranilamides,their corresponding 2-nitro compounds and derivatives thereof |
| FR1537901A (fr) * | 1967-07-19 | 1968-08-30 | Bruneau & Cie Lab | Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoïques et leur préparation |
| FR95341E (fr) * | 1967-07-19 | 1970-08-21 | Bruneau & Cie Lab | Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoiques et leur préparation. |
| GB1279843A (en) * | 1969-05-23 | 1972-06-28 | Science Union & Cie | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
| ZA825719B (en) * | 1981-09-03 | 1983-06-29 | Recordati Chem Pharm | Alkanoylanilides |
| US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
| JP2771976B2 (ja) * | 1987-08-11 | 1998-07-02 | 株式会社東芝 | 言語解析装置 |
| US5010078A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-23 | American Home Products Corporation | Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| ES2061953T3 (es) * | 1988-11-24 | 1994-12-16 | Akzo Nv | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica. |
| DE3839559A1 (de) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
| US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
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