PT97739B

PT97739B - Processo para a preparacao de uma pastilha medicamentosa mascavel e para mascarar o sabor de medicamentos

Info

Publication number: PT97739B
Application number: PT97739A
Authority: PT
Inventors: Edward J Rocha
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1990-05-23
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1998-10-30
Also published as: IE911752A1; EP0459695A1; CA2042289C; IE67062B1; IN172428B; US5075114A; JPH06316536A; AU7723491A; PT97739A; NZ238131A; GR910100204A; GR1002092B; CA2042289A1; AU639334B2; JP3157190B2; ES2073677T3; EP0459695B1

Description

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA PASTILHA MEDI' CAMENTOSA MASCÁVEL E PARA MASCARAR 0 SABOR DE MEDICAMENTOS”

INVENTORES: Edward J. Roche.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 23 de Maio de 1990, sob o número de série 528,003.

INPI. MOD. 113 RF 18732 *·κ»λ («ia, srira

Descrição referente à patente de invenção de McNeil-PPC, Inc., norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Van Liew Ave., Millttown, NJ 08850, Estados Unidos da América, (inventor: Edward J. Roche, residente nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA PASTILHA MEDICAMENTOSA MASCÁVEL E PARA MASCARAR 0 SABOR DE MEDICAMENTOS».

Descrição

Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a pastilhas contendo meios para mascarar o sabor dos ingredientes activos e/ou proporcionar a libertação controlada desses ingredientes. Mais particularmente, os meios para proporcionar o mascarar do sabor e/ou libertação controlada dos ingredientes activos são revestimentos incluindo misturas de hidroxi-propil-celulose com acetato de celulose e/ou acetato - butirato de celulose.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

E.I.

Os medicamentos administrados oralmente são dados ao doente em várias formas, tais como, soluções líquidas, emulsões ou suspensões ou na forma sólida como cápsulas ou pastilhas (como aqui utilizado o termo pastilha significa qualquer forma de dosagem sólida moldada e comprimida, incluindo comprimidos oblongos).

Os medicamentos administrados na forma de pastilhas

ou cápsulas são normalmente considerados como sendo totalmente engolidos. Assim, o sabor muitas vezes desagradável do ingrediente activo não necessita de ser tido em consideração nas formulações medicinais, a não ser para proporcionar meios para evitar que o sabor seja notado durante o curto espaço de tempo em que a formulação medicinal está na boca. Tais meios podem incluir, proporcionar a pastilha com um revestimento fino e de dissolução rápida, adequado a utilização de formas de cápsulas de gelatina (a camada exterior de gelatina da cápsula mantém o ingrediente activo dentro dela até que a cápsula tenha sido engolida) , ou simplesmente uma pastilha firmemente comprimida de forma que não se comece a desintegrar durante o curto espaço de tempo que é suposto permanecer na boca.

As crianças, pessoas idosas e várias outras pessoas têm dificuldade em engolir as pastilhas inteiras e mesmo as cápsulas. Assim, nos casos em que a dosagem a ser administrada não pode ser feita em pastilhas ou cápsulas muito pequenas, é desejável proporcionar a formulação medicinal na forma líquida ou numa forma sólida mascável, em adição às pastilhas ou cápsulas que são concebidas para serem engolidas inteiras. Mesmo quando a formulação medicinal pode ser formulada como um líquido é, também, desejável que seja possível proporcionar uma forma sólida mascável porque é, normalmente, mais conveniente transportar o fornecimento de pastilhas a tomar durante um dia do que um recipiente de líquido medicinal.

Um problema comum com as formas de pastilhas mascáveis é o sabor muitas vezes desagradável do ingrediente activo que se manifesta durante o mascar. Nalguns casos, o sabor do medicamento activo numa pastilha pode ser controlado por adição de ingredientes aromatizantes à pastilha, de forma que, quando esta for mascada o sabor do ingrediente activo seja simplesmente controlado. Por exemplo, fez-se isto com a aspirina para crianças onde a dosagem é suficientemente pequena de modo que, a quantidade de agentes aromatizantes necessária para mascarar o sabor da formulação medicinal, não é tão grande que torne a pastilha exageradamente grande. Existe uma pastilha de tamanho

's ilWttíí»* para criança de acetamínofeno (para-amino-fenol-acetilo ou

APAP), disponível comercialmente, na qual o APAP está presente em grânulos que são revestidos com etil-celulose. Uma proporção significativa do APAP permanece protegida pelo revestimento (e por isso não contribui para o sabor) enquanto a pastilha está na boca, apesar de alguma rotura do revestimento de etil-celulose, durante a compressão das pastilhas e alguma rotura adicional do revestimento durante o mascar. 0 APAP torna-se disponível por intermédio de penetração através do revestimento (embora a etil-celulose não seja solúvel em fluídos aquosos, a água não penetra através do revestimento) e a partir dos grânulos em que o revestimento se rompe.

Pedido de Patente Norte Americano Série N2. 214.265 copendente, publicado em 30 de Junho de 1988 como uma continuação, em parte, do pedido da série ns. 121.692 publicado em 16 de Novembro de 1987, agora abandonado, por Thomas N. Julian e Galen W. Radebaugh descreve pastilhas medicamentosas mascáveis nas quais os grânulos do ingrediente activo são revestidas com uma mistura de acetato de celulose ou acetato - butirato de celulose e polivinilpirrolidona (PVP).

A presente invenção refere-se à descoberta de um revestimento que possa ser utilizado para revestir grânulos de medicamento activo, que permita alcançar um equilíbrio melhor entre o mascarar do sabor e o controlo da biodisponibilidade que se pode conseguir com etil-celulose ou outras combinações anteriormente conhecidas. Adicionalmente, o revestimento desta invenção, pode proporcionar um revestimento de libertação controlada para medicamentos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Como uma forma de realização, aqui totalmente descrita, a presente invenção proporciona um revestimento de medicamento constituído por uma mistura de acetato de celulose (CA) e/ou acetato-butirato de celulose (CAB) e hidroxi-propil-celu• lose (HPC). 0 revestimento proporciona um mascarar excelente do

sabor enquanto que permite ainda uma bio-disponibilidade aceitável do ingrediente activo. Adicionalmente o revestimento pode proporcionar uma libertação controlada do medicamento.

Nas formas de realização preferidas desta invenção o medicamento revestido está incluido numa pastilha mascável, constituída por partículas individuais comprimidas, de partículas do medicamento revestidas com uma mistura de CA e/ou CAB e HPC.

Em formas de realização preferidas, as partículas de ibuprofeno são revestidas com uma mistura de CA e/ou CAB e HPC e são depois comprimidas na forma de pastilhas, juntamente com agentes aromatizantes e outros ingredientes que são, normalmente, utilizados no fabrico dessas pastilhas mascáveis.

Esta invenção proporciona também um processo de fabrico e métodos de utilização das pastilhas mascáveis assim como, um método de utilização das partículas de medicamento revestidas para libertação controlada dos ingredientes activos.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Esta invenção é, em seguida, descrita, especificamente , em termos das suas formas de realização mais preferidas, que é a preparação de pastilhas mascáveis de ibuprofeno, um medicamento utilizado em preparações de venda ao balcão e em farmacos de prescrição para fins analgésicos e anti-piréticos. São também feitas aqui referências pormenorizadas a outras formas de realização preferidas das composições, processos e métodos desta invenção.

Na forma de realização preferida do processo desta invenção, o medicamento, de preferência, ibuprofeno na forma granular, é revestido com uma mistura de HPC e CA e/ou CAB de modo que os grânulos ficam revestidos com a mistura do polímero. Os grânulos revestidos, conjuntamente com outros ingredientes, tais como, agentes aromatizantes, extensores, excipientes e análogos, são comprimidos na forma de pastilhas. (Como aqui utilizado, o termo grânulo” refere-se a partículas indi4

viduais ou a aglomerados de partículas individuais de medicamentos). Uma proporção suficientemente elevada do revestimento permanece efeetivamente intacta sobre os grânulos de ibuprofeno durante a compressão da pastilha e durante o mascar normal na boca, para permitir um mascarar adequado do sabor, normalmente, amargo do ibuprofeno. 0 termo efeetivamente intacto significa que o revestimento permanece suficientemente integro para mascarar o sabor ou aroma do medicamento, detectável através do revestimento. Este mascaramento do sabor proporciona um meio para limitar a quantidade de outros agentes aromatizantes na pastilha, de modo a não ser tão grande que exija uma pastilha excessivamente grande para dominar em vez de mascarar o aroma desagradável do medicamento.

Quando os grânulos revestidos são engolidos, o medicamento activo torna-se bio-disponível por intermédio de penetração através do revestimento. A penetração pode ocorrer quer através do revestimento intacto quer através do revestimento que se torna poroso pela dissolução do componente HPC, solúvel na água, do revestimento; os componentes CA e CAB são insolúveis na água. A penetração ocorre também por via da desintegração do revestimento, que é provocada, em parte, pelo mascar, em parte, pelo processamento do comprimido (compressão) e, em parte, pela remoção do componente HPC do revestimento, por dissolução .

revestimento pode ser escolhido de forma que o medicamento se liberte relativamente rápido ou numa forma de libertação controlada, dependendo da proporção entre o revestimento e o medicamento nos grânulos, ou da proporção entre o CA e/ou CAB e o HPC no revestimento, ou sua combinação. Geralmente, a utilização de proporções elevadas de HPC no revestimento conduz a uma libertação mais rápida do medicamento.

acetato de celulose e acetato-butirato de celulose são quase que insolúveis na água mas são solúveis em solventes orgânicos. Podem proporcionar boas propriedades de mascaramento do sabor, visto que não se dissolvem na boca e são suficientemente resistentes para permanecerem efeetivamente intactos du5

Wesfr.

rante o processamento e o mascar normal na boca. Se utilizado sozinho, no entanto, um revestimento de CA e/ou CAB pode não proporcionar uma bio-disponibilidade adequada do ingrediente activo depois de se engolir a pastilha mascada. Para proporcionar a bio-disponibilidade necessária adiciona-se HPC. 0 HPC é um polímero que é solúvel quer na água quer em solventes orgânicos. A solubilidade do HPC na água proporciona a bio-disponibilidade do medicamento activo no tracto Gl por via dos mecanismos anteriormente discutidos. A solubilidade do HPC em solventes orgânicos permite uma mistura rápida com o CA ou CAB durante a produção dos grânulos revestidos, visto que o CA e CAB não são muito solúveis, pelo menos em água e aplicam-se mais convenientemente a partir duma solução do solvente orgânico. 0 HPC e CA e/ou CAB formam soluções claras compatíveis em solventes orgânicos, de preferência misturas de acetona/metanol, que são adequadas para revestimentos farmacêuticos. A mistura de CA e/ou CAB e HPC proporciona o equilibrio necessário para um bom mascaramento do sabor enquanto se masca na boca, juntamente com uma bio-disponibilidade rápida ou controlada do medicamento activo no tracto Gl, depois de engolida.

Verificou-se que as misturas de HPC e CA e/ou CAB desta invenção são mais versáteis do que as misturas de PVP de Julian e Radebaugh anteriormente discutidas. Devido à flexibilidade superior do polímero HPC em comparação com o PVP, podem ser utilizadas percentagens mais elevadas de HPC (até 50%) do que é recomendado por Julian e Radebaugh para o PVP (3 a 30$). Quantidades maiores do componente HPC solúvel na água aumentam a velocidade e extensão da desintegração do revestimento aumentando assim a porosidade do revestimento. A presença de tais quantidades elevadas do componente HPC, solúvel na água, aumenta, com vantagem, a bio-disponibilidade dos medicamentos revestidos. 0 revestimento utilizado é, de preferência, uma mistura contendo de aproximadamente 50 a aproximadamente 95 por cento de CA e/ou CAB, em peso do revestimento, e de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 por cento de HPC. Dentro da gama indicada, se se desejar a libertação controlada do medicamento, pode ser utilizada uma proporção inferior do HPC solúvel na água. Quando

se deseja a libertação rápida do medicamento, utiliza-se uma proporção elevada do HPC solúvel na água, isto é, até 50 por cento. Experiências de rotina são suficientes para determinar as proporções adequadas dos dois polímeros a utilizar em casos individuais como se ilustra mais especificamente a seguir. 0 limite superior de aproximadamente 50 por cento de HPC é limitado por considerações práticas de processamento. A gomosidade da solução de revestimento aumenta para quantidades de HPC numa gama elevada e quantidades superiores a 50 por cento podem conduzir à aglomeração das partículas durante o processo de revestimento. Adicionalmente, a velocidade de libertação pode ser controlada pela utilização de HPC de peso molecular específico, pelo que, HPC de peso molécular elevado conduz a uma libertação lenta do medicamento.

Os grânulos revestidos podem ser produzidos revestindo os grânulos do medicamento com uma solução solvente orgânica dos polímeros numa operação de revestimento de leito fluidizado. Pode ser utilizada uma larga variedade de solventes orgânicos para preparar a solução solvente orgânica dos polímeros de revestimento. Por exemplo, um solvente preferido é acetona-metanol, mas podem também ser utilizados outros sistemas solventes, incluindo cloreto de metileno/metanol (por exemplo 9:1), acetona/acetato de etilo, tolueno/etanol e outros. Como regra geral, a proporção do polímero na solução solvente pode ser de aproximadamente 5 a 20 e, de preferência, 8 a 15 porcento em peso para um mascaramento do sabor óptimo e libertação rápida do fármaco, dependendo dos solventes específicos utilizados e outras considerações semelhantes.

Os polímeros são dissolvidos no solvente e a solução do polímero é, depois revestida sobre o ibuprofeno ou outro ingrediente activo do medicamento ou combinação dos grânulos dos ingredientes utilizando um dispositivo de revestimento de leito fluidizado. 0 ar (que pode ser aquecido) passa através de um leito dos grânulos de medicamento para os fluidizar e a solução solvente dos dois polímeros é aspergida sobre o leito fluidizado revestindo, assim os grânulos. 0 ar que passa através do ***β*»«Λ¥

leito seca os grânulos revestidos, obtendo-se assim um grânulo revestido seco. Os grânulos são depois utilizados em combinação com vários excipientes, aromatizantes e corantes para produzir uma pastilha mascavei.

revestimento seco assim aplicado constitui normalmente de aproximadamente 5-20$ do peso seco total do grânulo de ibuprofeno revestido. As proporções exactas, entre o revestimento e o medicamento, desejadas para casos individuais, podem ser determinadas por experiências de rotina. A quantidade do revestimento pode ser variado à luz da aplicação desejada e da massa dos produtos desejada. As pastilhas de mascar podem ser aceitáveis em dimensões maiores do que as pastilhas de engolir porque o mascar pode reduzir a dimensão das pastilhas na boca. Adicionalmente, as pastilhas destinadas a utilização pediátrica incluem geralmente quantidades de dosagem reduzidas e menos massa. Grandes proporções do revestimento podem ser utilizadas para proporcionar uma libertação controlada ou formulação com melhor sabor.

Quando são utilizados dois ou mais medicamentos numa pastilha, os revestimentos podem ser variados para proporcionar uma libertação mais lenta dum medicamento relativamente ao outro. Isto é especialmente vantajoso para dosear uma combinação dos medicamentos que são mais eficazmente libertados em partes diferentes do tracto digestivo ou que se libertam melhor separadamente no tracto digestivo, para evitar interferência de um com o outro, ou outra incompatibilidade. Adicionalmente, o mesmo medicamento pode ser submetido a diferentes composições de revestimento e quantidades para proporcionar a libertação controlada duma porção do medicamento e a libertação imediata de outra porção do medicamento, para se obter uma dosagem óptima, em função do tempo. A obtenção desses perfis dosagem/tempo ópti mos depende dos medicamentos particulares e das necessidades médicas exigidas. As proporções exactas dos materiais de revestimento utilizados para conseguir aqueles perfis podem ser determinadas por experiências de rotina.

Verificou-se que embora a dimensão exacta dos grânu8

los revestidos não seja crítica, os grânulos revestidos devem normalmente ser dimensionados para passar entre aproximadamente uma peneira de malha 10 e malha 200 (U.S. Sieve Series). No caso usual, os grânulos revestidos devem ter uma dimensão entre aproximadamente a malha 40 e a malha 60.

Em adição ao ibuprofeno, qualquer medicamento sólido que necessite de mascarar o sabor pode ser utilizada nesta invenção. Os exemplos ilustrativos incluem aspirina, naproxeno, acetaminofeno, pseudo-efedrina, dexibuprofeno essencialmente puro-(isto é menos do que 20$ do R-antipoda inactivo), dexibuprofeno-lisina, cimetidina, ranitidina, nizatidina, cloridrato de pseudo-efedrina, maleato de olorfeniramina, bromidrato de dextro-metorfano, cloridrato ou citrato de di-fenidramina, dextro-metorfano, olorfeniramina, loperimida, simeticone, seus sais e suas combinações. A identificação dos medicamentos é entendida oomo aplicável aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente, o revestimento desta invenção proporciona um meio conveniente para proporcionar a libertação controlada dos medicamentos e para apresentar uma forma de dosagem viável para combinação dos medicamentos que são incompatíveis antes (durante o armazenamento) ou depois da administração ou para medicamentos para os quais se deseja a libertação no tracto GI para vários tempos ou em vários locais.

Exemplos procedimento a seguir e Exemplos proporcionam exemplos do método e materiais preferidos para a prática da presente invenção. Estes Exemplos devem ser consideradis apenas ilustrativos e não limitativos da presente invenção.

Um procedimento ilustrativo preferido para a preparação dos grânulos revestidos do medicamento de acordo com esta invenção, é o seguinte:

Preparou-se uma solução dos polímeros de revestimento num solvente orgânico por adição simples dos polímeros ao solvente com agitação. Colocou-se o medicamento, na forma granu9 lar, num dispositivo de revestimento de leito fluidizado e fluidizou-se por um jacto de ar quente. Verificou-se que a temperatura do ar não é muito critica e pode variar numa gama larga, mantendo presente o facto de que a temperatura não deve ser suficientemente alta para provocar a decomposição, sinterização ou fusão dos grânulos do medicamento. No revestimento dos grânulos de ibuprofeno, uma temperatura entre aproximadamente 55° e 75°C era adequada, mas essa gama de temperaturas pode variar dependendo do medicamento a ser revestido. Ajustou-se a velocidade do jacto de ar de modo a fluidizar os grânulos. Esse jacto pode variar dependendo de factores, tais como, o equipamento específico utilizado, a dimensão da carga dos grânulos, a dimensão dos grânulos individuais, a gravidade especifica aparente dos grânulos e outros factores que são conhecidos dos especialistas na técnica relacionada com revestimento em leito fluidizado .

Depois de se ter fluidizado o medicamento, aspergiu-se a solução do polímero sobre o leito fluidizado. Continuou-se o fluxo de ar através do leito até que o solvente que permanecia no revestimento fosse reduzido a níveis de partes por milhão. Os grânulos são realmente secos ao tacto dentro de um período de tempo curto a seguir à aspersão da solução de revestimento sobre os grânulos do medicamento, uma questão de alguns segundos nalguns casos. No entanto, o tempo de secagem total necessário para assegurar que o teor do solvente orgânico do revestimento fosse reduzido para o nível desejado pode ser muito mais longo, dependendo da temperatura do ar, da dimensão do lote e análogos. Para lotes de ibuprofeno pesando de quatro a seis quilogramas, utilizaram-se tempos de secagem totais da ordem de uma a três horas. Experiências de rotina são suficientes para determinar as temperaturas de ar adequadas e os tempos totais necessários nos revestidores de leito fluidizado, em casos individuais.

Os Exemplos a seguir mostram os ingredientes e proporções para preparações à escala laboratorial dos grânulos de medicamento revestido. Os materiais utilizados são os seguintes:

Ibuprofeno - na forma de grânulos possuindo uma dimensão de partículas de aproximadamente a malha 60;

Loperamida (sal HC1) - na forma de grânulos possuindo uma dimensão de partícula de aproximadamente a malha 40-80;

APAP - grânulos de acetaminofeno USP possuindo uma dimensão de partículas de aproximadamente 170-270 micra;

Famotidina - na forma de grânulos possuindo uma dimensão de partículas de aproximadamente 170-270 micra;

Dexibuprofeno - lisina - grânulos essencialmente puros do sal

S-ibuprofeno-lisina com menos do que 20 e, de preferência, menos do que 10% do presente antipoda R-ibuprofeno inactivo.

CA - Acetato de celulose NF em pó, por exemplo, CA 398-10 ou CA-320S disponível da Food and Pharmaceutical Products Division de FMC, podem ser utilizados. 0 polímero CA 398-10 possui um teor de acetilo de aproximadamente 39,8% em peso, um teor de hidroxilo de 3,4$ em peso, um grau de substituição de 2,7 e uma viscosidade de solução de aproximadamente 38 poises ou 10 segundos, determinada pelo ASTM Method D 1343 na solução descrita como Fórmula A, ASTM Method D 871. De acordo com 0 fabricante, o peso molecular médio típico é de 177.000 e o peso molecular médio simples calculado é de 58.500. 0 polímero CA-320-S possui um teor de acetilo de aproximadamente 32,0$ em peso, um teor de hidroxilo de aproximadamente 9,0% em peso e um grau de substituição de 2,1. 0 fabricante refere a viscosidade da solução em 90:10 0Η₂01₂:metanol, a 4$ (p/p) de concentração, como 50 Cps.

O peso molecular médio ponderado típico é de 100.500 e o peso molecul^ar médio calculado típico é de 63-500, de acordo com o fabricante. (As viscosidades em poises converteram-se em segundos ASTM equivalentes aos valores obtidos pelo ASTM Method D 871-);

CAT - Tri-acetato de celulose em pó, CA-435-75S é também disponível da FMC. Este teor de acetilo do CAT é de 43,5 e a visco11

sidade da solução é de 68 segundos, determinada pelo Bali Drop Method da ASTM D 1343, utilizando a solução designada por Fórmula D!’ no Quadro 2 da ASTM D 871;

CAB - Acetato -butirato de celulose, CAB 171-15S do FMC. 0 polímero possui um teor de butirilo de 17 porcento em peso, um teor de acetilo de 29,5 porcento em peso e uma viscosidade de 24 Cps numa solução a 4 por cento em peso em cloreto de metileno; metanol (90:10) um dia depois da preparação da solução. Tornou-se o valor de viscosidade aproximadamente 25°C;

HPC - Hidroxi-propil-celulose possuindo um peso molecular de aproximadamente 80.000 a aproximadamente 370.000. Os HPC adequados incluem os disponíveis da Aqualon nos graus conhecidos pelos nomes de marca registada KLUCEL EF, LF, JF ou GF.

termo revestimento total refere-se à proporção entre o revestimento e o medicamento no produto grânulo revestido, carga refere-se ao peso do medicamento, solução de polímero refere-se à proporção do polímero na solução de solvente orgânico e porção total refere-se ao peso do medicamento mais o revestimento.

Os Exemplos I-X, a seguir, mostram a identidade do(s) medicamento(s), polímeros de revestimento, solventes orgânicos e soluções de solventes orgânicos dos polímeros de revestimento e as proporções de todos estes materiais para porções à escala laboratorial típica de grânulos do medicamento revestidos, para utilização nesta invenção, de acordo oom o procedimento preferido para a preparação de grânulos revestidos de medicamento, como anteriormente descrito.

Exemplo I

Ingrediente activo - Acetaminofeno

Forma do Ingrediente Activo - APAP granular com dimensão de partículas de 170-270 micra.

Solução de Revestimento - Acetato de Celulose 398-1O/Klucel LF em Acetona/Metanol 80/20 com 8—12% de sólidos.

Nota; 0 Klucel LF possui um peso molecular médio de 95.000. 0 Klueel EF (Peso Molecular 80.000) pode também ser utilizado .

Proporção da Mistura 70/30 a 90/10 (CA/HPC) para mascarar o sabor. 85/15 a 97/3 para libertação controlada .

Nível de revestimento de 10—15% para mascarar o sabor.

16—28% para libertação controlada.

Exemplo II

Ingrediente Activo - Acetaminofeno

Forma do Ingrediente Activo - APAP Rotogranulado com forma aproximadamente esférica, macia. Dimensão de 170-270 micra.

restante igual ao anterior como em I.

Exemplo III

Ingrediente Activo - Famotidina

Forma do Ingrediente Activo - Rotogranulado com um veículo, tal como lactose do que resulta uma forma aproximadamente esférica, macia. Ligantes, tais como, povidona podem ser incluídos nas partículas Rotogranuladas para níveis de 1—10%. Dimensão granular como em I.

Nível de revestimento de 7—15% para mascarar o sabor.

restante é como o anterior em I.

Exemplo IV

Ingrediente Activo - Dexibuprofeno-lisina (ou outros sais de ibuprofeno, tal como, Ibuprofeno e Sódio)

Forma do Ingrediente Activo - Partículas Rotogranuladas podem incluir um ligante tal como Povidona a níveis de 1—10%. Dimensão granular de 170-270 micra.

Nível de Revestimento: 10—18% para mascarar o sabor.

Exemplo V

Ingrediente Activo - Naproxeno de Sódio

Forma do Ingrediente Activo - Rotogranulado como no Exemplo IV. 0 rentante igual ao anterior em IV.

Exemplo VI

Revestimento Total	12% p/p
Carga	4000 gms		ibuprofeno
polímero	Total		545.45	gms
Polímero	1	65$ p/p	CA	354.54	gms
Polímero	2	10$ p/p	CAB	54.55	gms
Polímero	3	25$ p/p	HPC	136.36	gms
Polímero	Soln	10$ p/p		5454.55	gms
Solvente	1	80$ p/p	acetona	3927-27	gms
Solvente	2	20$ p/p	metanol	981.82	gms
		Lote Total	4545.45 gms

Exemplo VII

Revestimento Total	12%	p/p
Carga	4000	gms			ibuprofeno
	480	gms			pseudoefedrina
Polímero	Total					545.45 gms
Polímero	1		60%	p/p	CA	327.27 gms
Polímero	2		40%	p/p	HPC	218.18 gms
Polímero	Soln		8%	p/p		6818.	18 gms
Solvente	1		80%	p/p	acetona	5018.	18 gms
Solvente	2		20%	P/P	metanol	1254.	55 gms
		Lote Total	5025.45	gms
				Exemplo	VIII
Revestimento Total	12%	p/p
Carga	4000	gms			APAP
	480	gms			pseudoefedrina
	32	gms			clorfeniramina
	240	gms			dextrometorfano
Polímero	Total					545.45 gms
Polímero	1		70%	p/p	CA	381.82	gms
Polímero	2		30%	P/P	HPC	163.63	gms
Polímero	Soln		10%	p/p		5454.55	gms
Solvente	1		80%	p/p	acetona	3927.27	gms
Solvente	2		20%	p/p	metanol	981.82	gms
			Lote '	Total	5297.45	gms

Exemplo IX

Revestimento Total	12%	p/p	aspirina
Carga	4000 gms
Polímero	Total			545.	45 gms
Polímero	1	85%	p/p	CA	463.64 gms
Polímero	2	15%	p/p	HPC	81.82 gms
Polímero	Soln	8$	p/p		6818.18 gms
Solvente	1	90$	p/p	acetona	5645.45 gms
Solvente	2	10$	p/p	acetato de etilo	627.27 gms

Lote Total 4545.45 gms

Exemplo X

Revestimento Total	12$	p/p
Carga	4000 gms			Cloridrato	de loperamida
Polímero	Total			545.45	gms
Polímero	1	80$	p/p	CA		436.36	gms
Polímero	2	20$	p/p	HPC		109.09	gms
Polímero	Soln	8$	p/p			6818.18	gms
Solvente	1	80$	p/p	acetona		5018.18	gms
Solvente	2	20$	p/p	metanol		1254.55	gms
	Lote Total	4545.45	gms

Exemplo XI

Revestimento Total	12%	p/p
Carga	4000	gms		APAP
Polímero	Total			545.45 gms
Polímero	1	857o	p/p	CAB	463.64 gms
Polímero	2	157	p/p	HPC	81.82 gms
Polímero	Soln	87	p/p		6818.18 gms
Solvente	1	807	p/p	ch₂ci₂	5018.18 gms
Solvente	2	207	p/p	metanol	1254.55 gms
		Lote Total	4545.45 gms

Exemplo XII prepararam-se várias combinações de medicamentos revestindo gamas de dosagem desejada dos medicamentos cimetidina, ranitidina e nizatidina e combinações de dois ou mais de cloridrato de pseudo-ufedrina, maleato de clorfeniramina, bromidrato de dextrometorfano, cloridrato ou citrato de difenidramina, acetamínofeno, ibuprofeno e naproxeno, de acordo com o procedimento e revestimentos de qualquer um dos Exemplos I-XI.

Embora a utilização de revestimento em leito fluidizado, tenha sido descrita com algum como um método preferido para produzir os grânulos revestidos que são utilizados nesta invenção, podem ser utilizadas outras técnicas para produzir os grânulos revestidos. Essas outras técnicas incluem várias técnicas de micro-encapsulação, tais como, coacervação e evaporação do solvente.

Os exemplos XI-XIV, a seguir, descrevem a preparação de pastilhas mascáveis.

Exemplo XIII

Os ingredientes referidos a seguir, peneiraram-se, misturaram-se a seco e comprimiram-se por procedimentos padrão em pastilhas mascáveis, redondas (em forma de disco), pesando cada.1100 miligramas. As pastilhas possuiam um diâmetro de 1,43 cm, espessura de 0,573 centímetros e possuiam um volume de 0,919 centímetros cúbicos. Cada pastilha continha 200 miligramas de ibuprofeno activo por pastilha, a partir de grânulos revestidos preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 1 contendo 15 por cento em peso do revestimento no qual a proporção de CA:HPC era de 85:15% p/p. 0 quadro a seguir mostra os ingredientes, mg/pastilha, percentagem e gramas/lote suficientes para produzir 10.000 pastilhas.

Componente mg/Pastilha

Percentagem Gms/Lote

manitol	611.79	64.75	6117.94
AVICEL PH101	71 .76	7.59	717.65
aspartamo	11.84	1 .25	118.41
ácido citrico (anidro)	5.74	0.61	57.41
aromatizante	4.31	0.46	43.06
PROSWEET	2.87	0.30	28.71
Mg estearato	9.33	0.98	93.29
ibuprofeno revestido	227.27	24.05	2272.70

quadro a seguir mostra algumas gamas de proporções típicas para os ingredientes que se utilizaram no Exemplo XIII:

Componente

QUADRO

Gama de Proporções, $ manitol

AVICEL PH101 aspartamo ácido cítrico aromatizante

PROSWEET mg estearato ibuprofeno revestido

0.5

0.1

0.2

0.1

0.4

As funções dos vários ingredientes algumas das suas substituições típicas são as seguintes:

Manitol é um edulcorante. Pode ser substituído por dextrose, fructose, sorbitol, açúcar compressível ou lactose;

Avicel PH101 é celulose microcristalina. É utilizado como um auxiliar da formação de pastilhas, por exemplo, para conceder dureza. Pode ser substituído por fosfato tri-cáloico;

Aspartamo é um edulcorante artificial. Pode ser substituído por outros, tais como, sacarina;

Ácido cítrico é utilizado como um agente de acidificação para melhorar o sabor. Pode ser substituído por outros agentes de acidificação tal como ácido málico;

agente aromatizante pode ser qualquer dos agentes aromatizan tes, tais como, baunilha, hortelã-pimenta, laranja, cereja ou hortelã;

prosweet é outro edulcorante. Pode ser substituído por outros materiais como sacarina, aspartamo, açúcares naturais; e

Estearato de magnésio é um lubrificante (para lubrificar as paredes secas e perfuradores utilizados durante o procedimento de compressão das pastilhas). Pode ser substituído por talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco e aná logos.

âmbito da presente invenção não é limitado pelas descrições, exemplos e sugestões aqui utilizadas e podem ser feitas modificações sem sair do espirito da invenção. Por exemplo, podem ser adicionados outros componentes às pastilhas, incluindo activos adicionais, aromatizantes vários, conservantes e outros excipientes farmacêuticos. A presente invenção pode também ser utilizada para proporcionar uma libertação controlada e/ou forma mascável para vitaminas, minerais ou outros nutrientes.

A aplicação das composições e processos da presente invenção para utilizações médicas e farmacêuticas pode ser efectuada por quaisquer métodos e técnicas clínicas, médicas e farmacêuticas como são presente e prospectivamente conhecidas dos especialistas. Assim deve ser entendido que a presente invenção cobre as modificações e variações desta invenção desde que estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1ã _

Processo para a preparação de uma pastilha medicamentosa mascável caracterizado por compreender os passos de:

revestimento de grânulos medicamentosos com uma mistura polimérica de acetato de celulose, butirato acetato de celulose ou uma sua combinação e hidroxipropil celulose; e moldagem de uma pastilha mascável por compressão do medicamento revestido na presença de excipientes.

- 2* Processo para mascarar o sabor de medicamentos caracterizado por se revestir uma composição de medicamento com uma quantidade eficaz de uma mistura polimérica de acetato de celulose, butirato acetato de celulose ou uma sua combinação e hidroxipropil-celulose.

_ 3a _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o medicamento revestido ser seleccionado no grupo constituído por ibuprofeno, aspirina, naproxeno, acetaminofeno, loperamida, pseudo-epredina, dextrometorfano, clorfeniramina, difenidramina, famotidina, cimetidina, ranitidina, nizatidina, seus sais e suas misturas.

- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o medicamento ser dexibuprofeno lisina.

- 5§ _

Processo para proporcionar a libertação controlada de um medicamento caracterizado por se revestir um medi_ camento com uma quantidade eficaz de libertação controlada de uma mistura polimérica de acetato de celulose, butirato acetato de celulose ou uma sua combinação e hidroxipropil-celulose.

- 6^ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o medicamento ser seleccionado no grupo constituído por ibuprofeno, aspirina, naproxeno, acetaminofeno, loperamida, pseudo-efredrina, dextrometorfano, clorfeniramina, difenidramina, famotidina, cimetidina, ranitidina, nizatidina, seus sais e suas misturas.

_ 71 _ ·». “^e^ γ,'Σ?

Processo para a preparação de uma pastilha medicamentosa mascável caracterizado por se incorporar grânulos revestidos comprimidos quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.

Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por a mistura polimêrica conter entre aproximadamente 3 e aproximada mente 50$ em peso de hidroxipropil-celulose.

_ ₉ã _

Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por os polimeros revestidos conterem entre aproximadamente 5 e aproximadamente 20$ em peso da referida mistura polimêrica.

- 10* Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por os grânulos revestidos conterem aproximadamente 8$ a cerca de 15$ em peso da mistura polimêrica.

- 11* mascável de medicamento

Processo para a preparação de uma pastilha acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o incorpora ibuprofeno.

- 12* Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o • medicamento incorporar dexibuprofeno lisina.

Prooesso para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o medicamento incorporar uma combinação de ibuprofeno e pseudo-efredina.

- I4ã Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o medicamento incorporar loperamida.

- 15^ Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o medicamento incorporar acetaminofeno e cloridrato ou citrato de difenidramina.

- 16a Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o medicamento, incorporar uma combinação de acetaminofeno, pseudo -efredina, dextrometorfano e clorfeniramina.

- 17^â Processo para a preparação de uma pastilha mascável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o medicamento ser uma combinação de um analgésico seleccionado do grupo constituído por ibuprofeno, acetaminofeno e aspirina; com pseudo-efedrina; olorfeniramina e dextrometorfano.

A requerente reivindica a prioridade do pedi- 23 do norte-americano apresentado em 23 de Maio de 1990» sob o nú mero de série 528,003.

Lisboa, 22 de Maio de 1991.

«♦PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA PASTILHA MEDICAMENTOSA MASCÁYEL E PARA MASCARAR O SABOR DE MEDICAMENTOS

A invenção refere-se a um processo para a preparação de uma pastilha medicamentosa mascavei que compreende os passos de:

revestimento de grânulos medicamentosos com uma mistura polimérica de acetato de celulose, butirato acetato de celulose ou uma sua combinação e hidroxípropil celulose; e moldagem de uma pastilha mascavei por compressão do medicamento revestido na presença de excipientes.