JPH06506198A - 種々な剤形の非ステロイド性抗炎症剤の新規な塩／イオン対 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 種々な剤形の非ステロイド性抗 炎症剤の新規な塩／イオン対 〔背景技術〕 塩形成は、プロトン転移または中和反応を包括する酸−塩基反応であり、それ故 このような反応に影響する因子によりコントロールされる。理論的には、酸また は塩基特性を示すいずれの化合物も塩形成に関与し得る。酸または塩基の相対強 度ならびに包含される化学種の酸度および塩基度定数が特に重要である。これら の因子は塩形成が生じるか否かを決定し、そして得られた塩の安定性の尺度であ る。塩の形態は溶解速度、溶解度、安定性および吸湿性を包含する親化合物の多 くの物理化学的性質に影響することが知られている。塩形成は製薬処方物に有用 である。その理由はこれらの性質は順次薬物の利用可能性および処方特性に影響 するからである。

樋口等は＾ｎａ１．　Ｃｈｅｗ、、　３９巻、　９７４−９７９頁（１９６７年 ）に医薬用アミンのイオン対抽出の背後の物理化学的基礎を開示しそして薬物親 油性および吸収の改善のためのイオン対形成の使用を提案している。Ｃａｃｉｎ ｉ等の欧州特許第９６、０１３号には、解熱、消炎活性を有するアセチルサリチ ル酸をエリスロマイシンＡとの新規な塩および粘液溶解および肝防御活性を有す るＤＬ−αメルカプトプロビオニルグリシンとの新規な塩の製造が開示されてい る。これらの化合物は記述によれば抗生物質部分の薬理活性ならびに酸性部分の 薬理活性を有している。これらの新規な塩はまた記述によればエリスロマイシン Ａおよび酸性部分双方とは異なった物理化学的特性を有している。

フランス特許第１．４７９．２０９号には、鎮痛、消炎および気管支分泌も変化 させる咳抑制活性を有する新規な塩としてコディンアセチルサリチレートが開示 されている。

Ｄｅｓａｉ等の米国特許第４．８１６．２４７号およびＤａｌｔｏｎ等の米国特 許第４．５１５．８１１号には塩形成の医薬の適用が開示されている。Ｇｏｂｅ ｔｔｉ等の米国特許第４．５６３．４４３号およびＢａｇｌｉｏｎｉ等の米国特 許第４．５２１．５３８号には、既知化合物のエステルおよびチオニスチル結合 の形成による既知薬物の新規な誘導体が開示されている。日本国特許第１３２７ ３／６５号には、β−ジメチルアミノエチルベンズヒドリルエステルを有するグ リチルレチン酸の塩が開示され、記述によればその個々の医薬成分よりも消炎、 抗ヒスタミン活性が増大している。これらの化合物は酸およびアルカリにゆっく りと溶解し、それにより経口投与で活性成分の徐放作用を生じる。

本文での記載のための用語塩／イオン対は、酸−塩基反応により生じる新規な化 学体が固体結晶形態「塩」であるいは無定形半固体粘張性塊「イオン対」として 存在している事柄を言うのに使用される。

本発明の目的は、製薬上許容し得る無毒性担体を伴う抗ヒスタミン剤、交感神経 興奮剤、咳抑制剤または去たん剤を伴った非ステロイド系消炎剤の新規な塩を製 造するにある。これらの新規な製薬組成物は、先行技術でみられる数種の化合物 の物理的な混合物の代わりに単独の新規化合物の使用を可能とする。新規製薬組 成物はまた個別の医薬成分とは異なった溶解度を有し、これにより徐放性または 増強放出性側形の製造をより容易なものとし得る。そして意外なことには本発明 の化合物は、消炎性薬物のナトリウム塩を抗ヒスタミン剤の強酸塩と組み合わせ たときに予想される製薬上の配合禁忌を示さない。

更に他の本発明の目的は、非鎮静性抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤を非ステ ロイド性消炎剤との新規な塩／イオン対を製造するにあり、これらは当該分野で 既知の多層状軽減医薬にまさる独特の物理化学的性質を有している。特に、例え ばメクロフェナム酸、サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフィ ナック、スリンダックおよびアスピリンのような非ステロイド系消炎剤を、例え ばジフェンヒドラミン、シュードエフェドリン、ヒスマナール、テルフヱナジン 、ロラチジン、ラニチジン、シメチジン等の抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤 を新規な塩／イオン対を形成させるのに使用する。

メクロフエナム酸は次の式を有する消炎、解熱作用を有する化合物である。

ナプロキセンは次の式を有する非ステロイド系消炎、鎮痛および解熱薬である。

スリンダックは次の構造を有する消炎剤である。

サリチル酸は次の構造を有する局所角質溶解剤である。

イブプロフェンは次の構造を有する非ステロイド系消炎性化合物である。

ジフェンヒドラミン、シュードエフェドリン、ヒスマナールおよびテルフェニジ ンはそれぞれ次の式を有するいずれも抗ヒスタミン剤である。

ジフェンヒドラミン　シュードエフェドリン〔発明の開示〕 抗ヒスタミン剤またはうっ血除去剤と非ステロイド系消炎薬との新規な塩／イオ ン対を包含する数種の製薬処方物が製造された。これらの新規な化学体の融点、 溶解度、スペクトル（ＮＭＲ，υＶ、　ＩＲ）　、熱特性および結晶構造から、 これらのものは親の酸または塩基とは物理化学的に異なっていることが確認され る。２種の固体および１種の半固体、塩／イオン対、メクロフェナム酸／ジフェ ンヒドラミン、サリチル酸／ジフェンヒドラミンおよびスリンダック／シュード エフェドリンについてのそれぞれの特定および同定試験結果が提供される。種々 の網形にこれら新規化合物を組み入れることにより、それらの独特の物理化学特 性の結果として、現在の多能状製剤例えば感冒／流感治療薬にまさる利点が得ら れる。

〔図面の簡単な説明〕

第１図は、個々の成分としてのシュードエフェドリンおよびスリンダック、これ らの２種の物理的混合物および本発明の塩／イオン対についての４種のフーリエ 、変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

第２図は、サリチル酸単独および本発明のサリチル酸／ジフェンヒドラミン塩の 示差走゛査比色法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

第３図は、本発明のサリチル酸／ジフェンヒドラミン塩の熱重量分析（ＴＧ＾） サーモグラムを示す。

第４図は、サリチル酸、ジフェンヒドラミンおよび本発明のサリチル酸／ジフェ ンヒドラミン塩の４種の比較プロトンＮＦ４Ｒスペクトルを示す。

第５図は、サリチル酸および本発明のサリチル酸／ジフェンヒドラミン塩につい てのＦＴＴＡスペクトルを示す。

第６図は、サリチル酸および本発明のサリチル酸／ジフェンヒドラミン塩につい ての比較Ｘ線回折グラムパターンを示す。

第７図は、メクロフエナム酸および本発明のメクロフエナム酸／ジフェンヒドラ ミン塩／イオン対についての比較ＤＳＣサーモグラムを示す。

第８図は、本発明のメクロフェナム酸／ジフェンヒドラミン塩／イオン対のＴＧ ＾サーモグラムを示す。

第９図は、メクロフエナム酸、ジフェンヒドラミンおよび本発明のメクロフエナ ム酸塩／イオン対の比較プロトンＮＩＲスペクトルを示す。

第１θ図は、メクロフエナム酸および本発明のメクロフエナム酸／ジフェンヒド ラミン塩／イオン対のＦＴＩＲスペクトルを示す。

第１１図は、メクロフエナム酸および本発明のメクロフェナム酸／ジフェンヒド ラミン塩／イオン対の比較Ｘ線回折グラムを示す。

〔発明の開示〕

本発明の目的は、適当な製薬上許容し得る無毒性の担体または医薬品添加物と組 み合わされた抗ヒスタミン剤例えばジフェンヒドラミン（ラニチジン、ロラチジ ンおよびシメチジンをも包含）、交感神経興奮剤（算用うっ血除去剤、気管支拡 張剤）、咳抑制剤または去たん剤と共に調製された非ステロイド系消炎剤の新規 な塩（すなわちイオン対）の用途を保護するにある。新規な塩は、咳、風邪、風 邪類似および（または）流感症状の処置に使用するために、カプセル剤、錠剤、 エリキシル剤、非経口剤、経皮粘剤、懸濁剤、サツシェ（ｓａｃｈｅｓ）　、坐 剤、局所剤等を包含する種々の網形に組み入れることができる。非ステロイド系 消炎剤の新規な塩／イオン対を製造するのに使用される個々の化合物のいずれも が組成物中では遊離の形態でまたはその許容し得る塩として存在し得る。新規な 塩／イオン対はまた網形中で他の薬物と組み合わせることもできる。

関係する非ステロイド系消炎剤を等量の抗ヒスタミン交感神経興奮剤または咳抑 制剤と共に有機溶媒に溶解する。次に、溶液を室温で窒素雰囲気下に蒸発させて 液体／半固形粘張性塊とする。次に、化合物を適当な有機溶媒例えばアルコール 、アルコール／水等の使用により結晶化させる。液体の残りは連続して加熱する ことにより除去することができる。化合物を次に当該分野で既知の手段により多 くの既知の網形または送達システムのいずれかに処方する。次に実施例をあげて 本発明の組成物の特定の態様を具体的に説明する。これらの実施例は例示のため にのみ提供されるものであり、些少の変化および変形が可能であり、以下の請求 の範囲で定義される本発明の精神および範囲外にあるものと解すべきではないこ とが明らかである。

〔発明を実施するための最良の形態〕

実施例！ ジフェンヒドラミン塩基およびシュードエフェドリン塩基をそれぞれの塩のアル カリ性にした溶液を抽出し濾集した。次に、スリンダック［ＳＳＴ　Ｃｏｒｐ、 、　Ｃ１１ｆｔｏｎ、　Ｎ。

Ｊ、］を酸性メチル／メトキシエタノール（６０／　４０）に溶解し、そして等 モル量のシュードエフェドリンを撹拌しながら加えた。透明な溶液が得られ、次 に溶媒を蒸発させると暗橙色半固形形態となった。

ａ）新規な化学体がどの程度形成されたかを分析するために、フーリエ・変換赤 外分光法（ＦＴＩＲ）を塩／イオン対の特性と個々の成分の特性とを比較するの に用いた。

各々の臭化カリウム（ＫＢｒ）ペレットを調製した。半固形薬物／抗ヒスタミン 物質について、そのメチレンクロライド溶液をＫＢｒに滴定しないで溶媒を蒸発 させ、そして通常のペレット形成を行った。

得られたスペクトルを第１図に示し、そして関係あるピークを、シュードエフェ ドリン（ＰＳＥＵ）およびスリンダック（ＳＵＬ）の塩／イオン対および物理的 混合物について表１に示す。物理的混合物は単に個々の成分のスペクトル集約で あるスペクトルを生じ、これに対して塩／イオン対（ＳＯＬ／　ＰＳＥＵ）スペ クトルはカルボニル基の１７００ｎ−から１５８７ｎｗへのシフトを示す。スペ クトル中のシフトは、ＳＵＬとＰＳＥＵとの間の化学反応が生じて得られた塩／ イオン対となったことを確認するものである。

表　１ 塩／イオン対または物理的混合物としてのスリンダック、シュードエフェドリン のＩＲスペクトルピーク　ＳＯＬ　ＰＳＥＵ　混合物　５ｔｌＬ／　ＰＳＥＵＣ ＝０　１７０１　ＮＡ　ｌ７００　１５８７実施例■ ａ）　サリチル酸−ジフェンヒドラミン塩（Ｓ入／　ＤＰｆＴ）を実施例Ｉの化 合物と同様にして調製した。溶媒蒸発後採集した乾燥物質は、ｌＯ〜５０μ範囲 の粒子サイズを有する結晶性オフホワイト粒子であった。菖ｅｔｔｅｒ、　Ｈｏ ｔ、　ＳｔａｇｅＦＰ２を用いて測定した溶融範囲はサリチル酸−ジフェンヒド ラミン塩については９９〜１０７℃であり、これはサリチル酸の溶融範囲（１５ ８〜６１℃）よりも低く、かつジフェンヒドラミン塩基（室温で液体）よりも高 い。Ｓ入／　ＤＰＨについての明らかに異なった融点は、このものが新規な化学 体であることを指示している。

ｂ）示差走査比色法（ＤＳＣ）をＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｗｅｒ　ＤＳＣ２０を用い て窒素雰囲気下５°／分の速度で行った。ＤＳＣは、ＳＡ／ＤＰｌ’ｌについて ９５６℃の開始で一つの吸熱ピークを示した。サリチル酸単独では１５０．１℃ での開始で一つの鮮明な吸熱ピークを有していた（第２図）。ＤＳＣにより、Ｓ 入／ＳＰＲが一つの新規な化合物として存在することが確認される。

Ｃ）熱重量分析（ＴＧ＾）を実施し、そしてサリチル酸−ジフェンヒドラミン塩 ＴＧ＾は、３０〜１００℃の温度範囲にわたって０．０７％の重量損失を示し、 Ｓ入／ＤＰＲ中に痕跡量の水または溶媒を指示している（第３図）。実験元素分 析の結果はＳ入／ＳＰＨの塩／イオン対に対する理論値とよ（一致した。

聚−１ ％Ｃ％Ｎ　％Ｎ 理論値　７３．１９　６．８６　３．５６実験値　７３．３４　６．９０　３． ４３ｄ）核磁気共鳴（ＮＩＲ）をプロトン分光光度計で行った。

サリチル酸、ジフェンヒドラミンおよびサリチル酸−ジフェンヒドラミン塩に対 するＮＩＲスペクトルを第４図に示す。Ｓ＾／ＤＰＲサンプルについて、ＳＡの 芳香族プロトンに対する若干の上場シフトおよびＤＰＩＩの脂肪族プロトンに対 する著しい丁場シフトが認められた。Ｎ１１１スペクトルでのＳ入／ＤＰｆｌに ついて認められたシフトは化学反応例えばプロトン転移が起こっていたことを指 示している。

ｅ）　次に、化合物をＣｙｇｎｕｓ　１００　ＦＴＩＲを用いるフーリエ・変換 赤外分光法（ＦＴＩＲ）にかけた。臭化カリウム（ＫＢｒ）ペレットを前のよう に薬物と共に調製した。ＳＡおよびＳ入／ＤＰＦＩに対する赤外スペクトルを第 ５図に示す。

サリチル酸の特徴あるカルボニル延伸ピークがＳＡ／５ＰＩＩについて１６７５ ｎｍから１６２７ｎ−にシフトしていた。このＦＴＩＲスペクトルのシフトは、 Ｓ＾／ＤＰＩ’ｌの新規な塩／イオン対の形成に化学反応が生じたことを指示し ている。

ｆ）サリチル酸−ジフェンヒドラミン塩について紫外（ＵＶ）吸収スペクトルを め、そして等モル濃度のメタノール中の個々の成分のスペクトルと比較した。化 合物の吸収極大および吸光度を表３にまとめる。

東−１ ＳＡ　３０４　２６．７？ Ｓ＾／ＤＰ）！　２９８　８．１９ Ｕｖスペクトルは３０６から２９８への吸収極大（λ、８Ｋ）のシフトを明瞭に 示している。吸収極大および吸光度スペクトル双方のシフトもまた新規化学体の 形成を実証している。

ｇ）個々の成分およびサリチル酸−ジフェンヒドラミン塩／イオン対の等モル溶 液を、薄層クロマトグラフィー　（ＴＬＣ）分析により、ＥＩ　５ｃｉｅｎｃｅ 社製のシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０，２５ｍｍ）を用いて比較し、そし てメタノール、イソプロパツールまたは８：２：１モル比の酢酸エチル：メタノ ール・水酸化アンモニウムの混合物の飽和室中で分割した。次に、成分帯域を紫 外光線およびヨウ素蒸気を用いて可視化した。Ｓ入／　ＤＰＩＩ化合物のＴＬＣ 分析により、Ｒｆ値が遊離酸および塩基の値と一致する２種の溶質が示された。

水数ミリの入ったシンチレーションバイアル中に過剰の化合物を入れ、次いで一 夜振とうすることにより、サリチル酸−ジフェンヒドラミン塩／イオン対の室温 での水に対する溶解度を評価した。試料を０．４５８■ナイロンフイルターを通 して濾過し、そして濾液を■ＰＬｃによりジフェンヒドラミン濃度について分析 した。

室温でのＳ入／ＤＰＩの水に対する溶解度をＤＰＩＩ濃度から算出し、表４に示 す。Ｓ入／　ＤＰｆｌは極性有溶媒に可溶である。

Ｓ入／　ＤＰＩＴ塩／イオン対の形成によるＤＰＴＩの水への溶解度の著しい増 大は、親の塩基または酸とは完璧に異なった化学体の存在を明示している。

ＤＰＲ２７５ Ｓ入／ＤＰＲ２８２７ ＳＡ　２１７４（４） ｈ）サリチル酸−ジフェンヒドラミン塩についてＸ線回折グラムをめ、そしてサ リチル酸単独のそれと比較した。プレスした粉末試料を０．０２ｄｅｇの検知器 サンプリング間隔セットを有する３　ｄｅｇ乃至５０ｄｅｇ　（２−シータ）５ 　ｄｅｇ／分の速度で走査した。４０　ｋＶ／４Ｑ　■Ａ出力レベルで操作する 銅源を用いてＸ線を発生させた。サリチル酸およびＤＰＦＩ／サリチル酸につい て得られたＸ線回折グラムを第６図に示す。回折グラムは化合物間の主要ピーク でのオーバーラツプがないことを示している。サリチル酸の４個の微小ピークが Ｓ＾／ＤＰＩ’ｌの回折グラムと一致することが判り、元のサリチル酸結晶構造 の一部がＳ＾／ＤＰｎ化合物中にそのまま残存していることを示している。

回折グラムはＳＡ／ＤＰＩ’ｌの結晶構造がＳＡのそれとは完全に異なっている ことを確認している。

実施例■ メクロフェナム酸およびジフェンヒドラミン塩酸塩をｌａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅ ｒｔ　Ｃｏ、、　Ｈｏ１ｌａｎｄ、璽ｉｃｈ、から入手した。塩／イオン対組成 物を実施例Ｉに開示した操作に従って調製し、そしてｌＯ〜４０μの範囲の粒子 サイズを有する白色結晶性粉末を得た。

ａ）化合物およびその個々の成分の融点範囲をＩｅｔｌｅｒＲｏｔ　Ｓｔａｇｅ 　ＦＰ２を用いて測定した。メクロフエナム酸−ジフェンヒドラミン（Ｉ＾／　 ＤＰＩ）に対する融点範囲は７６〜８０℃であり、これは箇＾の融点（２５７〜 ２５９℃）よりも低く、かつＤＰＩｌ塩基（室温で液体）よりも高い。ＭＡ／Ｄ ＰＩについての明瞭に異なっている融点は、このものがいずれの粗化合物とも異 なった化学体であることを示している。

ｂ）示差走査比色力（ＤＳＣ）により、６６．２４℃の開始を伴って４７．４６ 〜８６．４２℃の一つの吸熱ピークを示した。メクロフェナム酸単独では２５８ ．４℃の開始を伴って２５１〜２６３℃の一つの吸熱ピークを有していた（第７ 図）。ＤＳＣは、璽＾／ＤＰｆｌが一つの新規な化学体として存在することを確 認している。

Ｃ）実施例！および■の如く窒素雰囲気下１０ｄｅｇ／分の速度で熱重量分析（ ＴＧＡ）を行った。結果は３０〜７４℃の温度範囲で３，３９％の重量損失を示 し、少量の水または溶媒の存在を示している（第８図）。

ｄ）表５に示す実験元素分析の結果は水１モルについて調節した予測値と精密に 一致する。

表　５ １１Ａ／　ＤＰＩ’ｆの元素分析 ％Ｃ％Ｎ　％Ｎ 理論値　６７．４５　５．９８　５．０８実験値　６５，１７　６．０７　４． ８２ｅ）メクロフエナム酸（ｌ＾）、ジフェンヒドラミン（ＤＰＩ）およびメク ロフエナム酸−ジフェンヒドラミン塩（Ｉ＾／　ＤＰＲ）についてのプロトン核 磁気共鳴（ＮＩＲ）を第９図に示す。閣＾／ＤＰＨおよびＭＡ試料中に水の存在 を検知した。菖＾／ＤＰＩ試料においてカルボン酸基のプロトンのアップフィー ルドシフト、ＤＰＩ’ｌの脂肪族プロトンの若干ダウンフィールドのシフトおよ びＩＡビークの芳香族プロトンの若干のアップフィールドシフトが認められた。

曹＾／ＤＰＩについてみられたＮＩＩＲスペクトルのシフトは化学反応例えばプ ロトン転移が生じていたことを指示している。

ｆ）　Ｃｙｇｎｕｓ　１００　ＦＴＩＲを用いて、化合物についてフーリエ・変 換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を行った。前のとおり、メクロフェナム酸−ジフェン ヒドラミン塩および個々の成分双方の臭化カリウム（ＫＢｒ）ペレットを調製し た。菖＾および璽＾／　１）ＰＲのＩＲスペクトルを第１０図に示す。ｌ＾／　 ＤＰｌ’１試料においてメクロフエナム酸の特徴のあるカルボニル延伸ピークが １６５３ｒｖから１６１７ｎ−にシフトした。ＦＴＩＲスペクトル中のこのシフ トは、菖＾／ＤＰＩの新規な塩／イオン対の形成に化学反応が生じたことを示し ている。

ｇ）　メクロフェナム酸（Ｍ＾）およびメクロフエナム酸−ジフェンヒドラミン 塩（菖＾／ＤＰＩ）についてのＵＶ吸収極大および算出吸光度を表６に示す。

菖Ａ　２８０　２１．２１ ３３４　２２、６２ 舗＾／ＤＰＲ２８６１２，旧 ３２４　１０、９４ また、Ｕｖスペクトルは、粗化合物と新規化合物との間の吸収極大（λ□８）お よび吸光度双方でのシフトを明らかに示し、これにより新規な化学体の形成を実 証する。

ｈ）　メクロフェナム酸−ジフェンヒドラミン塩化合物およびその個々の成分の 溶解度を実施例Ｈに記載したのと同じ方法に従って室温で測定した。比較結果を 表７にＤＰｔｌ　２７６ 箇＾／　ＤＰＲ９７ 璽＾　３０（４） ｉ）Ｘ線回折 メクロフエナム酸−ジフェンヒドラミン塩およびメクロフェナム酸単独のプレス した粉末試料を調製し、そして０．０２ｄｅｇにセットされた検知器サンプリン グ間隔で３ｄｅｇ乃至５０ｄｅｇ（２−シータ）の速度で走査した。４０　ｋＶ ／４０１１＾出力レベルで操作する銅源を用いてＸ線を発生させた。メクロフェ ナム酸およびＤＰｆｌ／メクロフエナム酸について得られたＸ線回折グラムを第 １１図に示す。Ｍ＾／ＤＰＦＩに一致するメクロフェナム酸の主ピークはみられ なかった。置＾の元の構造の一部が璽＾／ＤＰＩＩにそのまま残存していること を示している４つの微小ピークが菖＾および曹＾／ＤＰＨについてオーバラブプ していた。回折グラムは璽＾／ＤＰＥの結晶構造が麗＾のそれとは完全に異なっ ていることを示している。

上述した物理化学データの全てから、本発明の新規な製薬化合物がその個々の成 分単独にまさる改善された特性を有することが明瞭である。異なった溶解度結晶 構造、融点およびその他の特性は、２種の活性成分が組み合わさって二元作用薬 物適用を可能とした事実と組み合わさって、これらの化合物が徐放性および増強 放出性網形での症状軽減を可能とするものである。

波　数 溝　Ｉｔ　（Ｃ） 一 ファイル　ＺＯＯ４＋４．ＲＡＷ ＦＩＧ、７ 温度（Ｃ） 一 波数 ＦＩＧ、ｌＩ 国際調査報告 Ｍｒｎ＊　Ｄｗｎ’ｌａ＋　ＦＲＡＮに国際調査報告 ＩＩｓ　９２００１６４ Ｓ＾　５６５１８ 国際調査報告 ＬＩＳ　９２００１６４ Ｓ＾　５６５１８ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６０　 ＡＢＥ　７４３１−４ＣＩ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．非ステロイド系消炎剤／抗ヒスタミン剤塩／イオン対を包含する改善された 製薬組成物。
2. ２．前記非ステロイド系消炎剤がメクロフェナム酸、サリチル酸、スリンダック 、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフィナックおよびそれらの混合物から なる群から選択される請求項１記載の製薬組成物。
3. ３．前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン、シュードエフェドリン、ラニチ ジン、ロラチジン、シメチジン、ヒスマナール、テルフェナジンおよびそれらの 混合物からなる群から選択される請求項２記載の製薬組成物。
4. ４．非ステロイド系消炎剤対抗ヒスタミン剤の比が１：１である請求項３記載の 製薬組成物。
5. ５．更に医薬添加物および製薬上許容し得る無毒性担体物質を包含する請求項４ 記載の製薬組成物。
6. ６．前記組成物をカプセル剤、錠剤、エリキシル剤、非経口剤、経皮貼剤、坐剤 および局所用軟膏からなる群から選択される治療用剤形に組み入れる請求項５記 載の製薬組成物。
7. ７．非ステロイド系消炎剤と交感神経興奮剤との組み合わせの塩／イオン対を包 含する改善された製薬組成物。
8. ８．前非ステロイド系消炎剤がメクロフェナム酸、サリチル酸、スリンダック、 イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフィナックおよびそれらの混合物からな る群から選択される請求項７記載の製薬組成物。
9. ９．前記交感神経輿奮剤が鼻内用うっ血除去剤および気管支拡張剤からなる群か ら選択される請求項８記載の製薬組成物。
10. １０．前記非ステロイド系消炎剤が前記交感神経與奮剤と１：１の比で組み合わ されている請求項９記載の製薬組成物。
11. １１．更に製薬上許容し得る医薬添加物および無毒性担体物質を包含する請求項 １０記載の製薬組成物。
12. １２．前記組成物をカプセル剤、錠剤、エリキシル剤、非経口剤、懸濁剤、サッ シェ、経皮貼剤、坐剤および局所用軟膏からなる群から選択される治療用剤形に 組み入れるクレーム１１の製薬組成物。
13. １３．非ステロイド系消炎剤と抗ヒスタミン剤との酸−塩基反応により形成され る塩を包含する改善された製薬組成物。
14. １４．非ステロイド系消炎剤と抗ヒスタミン剤との酸−塩基反応により形成され るイオン対を包含する改善された製薬組成物。
15. １５．前記非ステロイド系消炎剤がメクロフェナム酸、サリチル酸、スリンダッ ク、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフィナックおよびそれらの混合物か らなる群から選択される請求項１３または１４記載の製薬組成物。
16. １６．前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン、シュードエフェドリン、ラニ チジン、ロラチジン、シメチジン、ヒスマナール、テルフェナジンおよびそれら の混合物からなる群から選択される請求項１５記載の製薬組成物。
17. １７．前記非ステロイド系消炎剤を前記抗ヒスタミン剤と１：１の比で混合する 請求項１６記載の製薬組成物。
18. １８．更に製薬上許容し得る医薬添加物および無毒性担体物質を添加することを 包含する請求項１７記載の製薬組成物。
19. １９．前記組成物をカプセル剤、錠剤、エリキシル剤、非経口剤、懸濁剤、サッ シェ、経皮貼剤、坐剤および局所用軟膏からなる群から選択される治療用剤形に 組み入れる請求項１８記載の製薬組成物。