PT97457A

PT97457A - Processo de preparacao de derivados de naftossultame e de medicamentos que os contem

Info

Publication number: PT97457A
Application number: PT97457A
Authority: PT
Inventors: Jean-Luc Malleron; Claude Gueremy; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1992-01-31
Also published as: AU7855591A; FR2661177A1; IE911337A1; NZ237885A; WO1991016323A1; IL97918A0; ZA912975B

Description

72 218 ST 90028 PATENTE N9 97 457 "Processo de preparação de derivados de naftossultame e de medicamentes que os contêm" para que RHÔNE-POULENC RORER S.A., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO O presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto de fórmula: . .

<tl na qual n é igual a 2 ou 3 e R^ representa um ciclo de fórmulas:

nas quais R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, bem como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos. 0 processo compreende fazer reagir um derivado halogenado de fórmula:

72 218 ST 90028 -2- com uma amina de fórmula: HR1 (III) O invento refere-se ainda ao processo de preparação de medicamentos contendo aqueles compostos. 72 218 ST 90028 -3- memOria descritiva 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula:

dos seus sais e de medicamentos que os contêm.

Na fórmula (I), n é igual a 2 ou 3 e R^ representa um hete rociclo escolhido de entre as seguintes fórmulas:

H nas quais R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogineo. O invento refere-se igualmente aos sais dos compostos de fórmula (I) com ácidos minerais ou orgânicos.

Os átomos de halogéneo são de preferência átomos de flúor.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reac-ção de um derivado halogenado de fórmula:

(II) -4- 72 218 ST 90028 na qual Hal representa um átomo de halogéneo e n tem os mesmos significados que na fórmula (I), com uma amina de fórmula: HR1 (III) na qual tem os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se geralmente em presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de metal alcalino (de preferência, sódio ou potássio) ou uma trialquilamina, eventualmente em presença de iodeto de sódio, num solvente inerte tal como a dimetilformamida, o benzeno, o tolueno, o tetra-hidrofurano ou a acetona, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a tempe ratura de ebulição do solvente.

Os derivados halogenados de fórmula (II) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por M.T. COMTE e colab., na patente EP 350403.

As aminas de fórmula (III) podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por J.J. PLATTNER, Patente US 4 001 263 e Z. PELCHOWICZ e colab., J. Chem Soc., 847 (1959).

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritos anteriormente são tratadas seguindo métodos clássicos físicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, crq matografia...) ou químicos (formação de sais,...). **

Os compostos de fórmula (I), sob a forma de base livre, podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico, por acção de um tal ácido no seio de um solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais apresentam propriedades interessantes. Estes compostos possuem propriedades antagonistas da serotonina (receptores 5 HT2) e são, portanto, úteis para o tratamento de afecções nas quais a serotonina está implicada, nomeadamente, de afecções do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e de perturbações gastrintestinais.

Estes compostos são, em particular, úteis para o tratamento da ansiedade, das perturbações do sono, da depressão, das psico -5- 72 218 ST 90028 ses e, nomeadamente, da esquizofrenia, da enxaqueca, da asma, da hipertensão e da urticãria, como analgésicos e como inibido res da agregação plaquetária. A afinidade dos compostos de fórmula (I) pelos sítios de receptores centrais da serotonina (tipo S2) foi determinada por uma técnica inspirada na de J.E. LEYSEN e colab., Mol. Pharma-col., 21, 301 (1982), que consiste em medir a afinidade dos produtos pelos sítios de ligação da cetanserina tritiada. Neste teste, a CI5Q dos compostos de fórmula (I) é geralmente inferior a 25 nM.

Os compostos de Formula (I) apresentam uma toxicidade fraca. Eles são, geralmente, atõxicos a 300 mg/kg por via oral, para o ra-tinho, numa única administração. São particularmente interessantes os seguintes compostos: - 2-{2-(1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7-2-indolil)-etil1, nafto/”l,8-cd_7isotiazolo-l, 1-diõxido - 2-(2-(8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7~2--indolil)etilj-nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido - 2-j3-(8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7-2--indolil)propil}nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido - 2-^2-(1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/ 3,4-b_7-2-indolil)-etil]nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido - 2-^3-(1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/ 3,4-b_7-2-indolil)-propil- nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido

Para utilização terapêutica, pode fazer-se uso dos compostos de fórmula (I) tal qual ou no estado de sais farmaceuticamen te aceitáveis.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citados, nomeadamente, os sais de adição com os ácidos minerais tais como os cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou orgânicos, tais como os acetatos propionatos, succinatos, oxalatos, benzo-atos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, isetionatos, teo-filinaacetatos, salicilatos, fenolftalinatos, metileno-bis-3 --oxinaftoatos ou derivados de substituição destes derivados.

Os exemplos que se seguem, dados a titulo não limitativo, mostram como o invento pode ser posto em prática. -6- 72 218 ST 90028 EXEMPLO 1

Leva-se ao refluxo durante 48 horas, uma mistura de 2,08 g de monocloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7in- dolo, 2,67 g de 2-(2-cloroetil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1,- -dióxido, 1,68 g de hidrogenocarbonato de sódio e 1,5 g de io- 3 _ deto de sódio em 25 cm de dimetilformamida. Apos evaporaçao até ã secura a 80°C sob pressão reduzida 2,7 kPa (20 mm de mer cúrio), o resíduo é retomado em 50 cm^ de água e extractado duas vezes com 50 cm de diclorometano. As fases organicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e levadas até à secura a 80°C, sob pressão reduzida (2,7 kPa, 20 mm de mercúrio). O resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna de silica, sob pre£ são de azoto, a pressão média (0,5 x 10^-1,5 x 10^ Pa) com .uma mistura de diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluerite. Obtêm-se 3,1 g de um óleo amarelo que é cristalizado em 30 cm^ de acetona ebuliente. Isolam-se assim 1,62 g de 2—{2—(1,2,3,4--tetra-hidro-5H-pirido/~4,3-b_7-2-indolil)etil]nafto-/ 1,8-cd_7-isotiazolo-1,1-diõxido fundindo a 1Q4°C. O monocloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7-indolo pode ser preparado de acordo com o método descrito por J.J. PLATTNER, patente americana 4 001 263. O 2-(2-cloroetil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido pode ser preparado de acordo com o método descrito por M.T.COMTE e colab., patente europeia 350 403. EXEMPLO 2

Leva-se ao refluxo durante 60 horas, uma mistura de 1,9 g de 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7~indolo, 2,67 g de 2-(2-cloroetil)nafto/ l,8-cd_7isotiazolo-l,l-diôxido, 0,84 g de hidrogenocarbonato de sódio e 1,5 g de iodeto de sódio em 30 cm^ de dimetilformamida. Após evaporação até ã secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa, 20 mm de mercúrio), o resíduo ê 3 3 retomado com 50 cm de água e extractado duas vezes com 50 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e levadas até à secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio). O resíduo é purificado por cromatograf ia flash em coluna de sílica, scb pressão de azoto, a -7- 72 218 ST 90028 -- 5 5 pressão media (0,5 x 10 -1,5 x 10 Pa) com uma mistura de diclo rometano-metanol (97-3 em volume) como eluente. Obtim-se 1,9 g de um óleo castanho que ê cristalizado em 50 cm^ de etanol ebu-liente. Isolam-se assim 1,2 g de 2-{2-(8-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7~2-indolil)etiljnafto/ 1,8-cd_7isotia-zolo-1,1-diõxido fundindo a 169°C. O 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7indolo pode ser preparado de acordo com o método descrito por J.J. PLAT TNER na patente americana 4 001 263. EXEMPLO 3

Leva-se, ao refluxo durante 24 horas, uma mistura de 1,9, g de 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7indolo, 3,1' g de 2-(3-cloropropil) nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l, l-di,óxido. e 0,84 g de hidrogenocarbonato de sódio em 30 cm^ de dimetilforma mida. Aoôs evaporação até à secura, a 80°C, sob pressão reduzi- 3 da (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio), o resíduo e retomado em 50 cm 3 de agua e extractado duas vezes com 50 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e levadas até à secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio). O resíduo é purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica sob pressão de azoto, a pressão média 5 5 (0,5 x 10 -1,5 x 10 Pa) com uma mistura de diclorometano-meta-nol (97-3 em volume) como eluente. Obtêm-se 2,8 g de um óleo castanho que, dissolvido em 35 cm^ de acetona e após adição de 0,41 g de ácido oxãlico, origina 1,9 g de 2-j3-(8-fluoro-1,2, 3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7-2-indolil)propiljnafto/ 1,8--cd_7isotiazolo-l,1-diõxido sob a forma de oxalato, fundindo a 250°C. O 2-(3-cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido pode ser preparado de acordo com o método descrito por M.T. COMTE na patente europeia 350 403. EXEMPLO 4

Leva-se ao refluxo, durante 48 horas, uma mistura de 1,7 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/ 3,4-b_7indolo, 2,67 g de 2—(2— -cloroetil)nafto/~l,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido, 1,7 g de hidro -8- 72 218 ST 90028 genocarbonato de sódio e 1,5 g de iodeto de sódio em 25 cm1 2 3 4 de dimetilformamida. Apôs evaporação até à secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio), o resíduo é retomado com 50 cm3 de água e extractado tris vezes com 25 cm3 de diclo-rometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e levadas até à secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio). O resíduo é purificado por croma-tografia flash numa coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 x 10-1,5 x 105 Pa) com uma mistura de diclo rometano-acetato de etilo (99,5-0,5 em volume) como eluente. 0-btêm-se 2,6 g de um sólido castanho que é recristalizado em 80 cm de acetonitrilo ebuliente. Isolam-se assim 2,2 g de 2-|2-(l, 2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/~3,4-b_7-2-indolil)etil^ nafto/ 1,8--cd_7isotiazolo-l,1-dióxido fundindo a 180°C. EXEMPLO 5 1

Leva-se ao refluxo, durante 16 horas, uma mistura de 1,7 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/ 3,4-b_7indolo, 3,4 g de 2-(3--cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-dióxido, 1,7 g de hidrogenocarbonato de sódio e 1,5 g de iodeto de sódio em 40 cm3 de dimetilformamida. Após evaporação até à secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio), o resíduo 3 ^ 3 e retomado com 50 cm de agua e extractado tres vezes com 50 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e levadas até â secura a 80°C sob pressão reduzida (2,7 kPa; 20 mm de mercúrio). 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azo to, a pressão média (0,5 x 105-1,5 x 105) com uma mistura de diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluente. Obtim-se 2 2,6 g de um sólido "beige" que é recristalizado numa mistura de 3 3 4 200 cm de etanol e de 50 cm de acetona ebuliente. Isolam-se, assim 2 g de 2-j3-(1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/~3,4-b_7-2-in-dolil)propillnafto/ 1,8-cd_7isotiazolo-l,1-diõxido fundindo a 189°C. 5

Os medicamentos de acordo com o invento são constituídos por um composto de fórmula (I), sob forma livre ou sob a forma de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma de uma composição, na qual ele -9- 72 218 ST 90028 estã associado a qualquer outro produto farmaceuticaraente compa tível, que pode ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com o invento podem ser empregues por via oral, parenteral, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, põs (cápsulas de gelatina, hóstias) ou grânulos. Nestas composições, o principio activo de acordo com o invento ê misturado com um ou vários diluentes iner tes, tais como amido, celulose, sacatose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e de elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes. edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, sus- . pensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode empregar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular óleo de oliva, ésteres orgânicos injectãveis, por exemplo oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenien tes. Estas composições podem, igualmente, conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dis persões e estabilizantes. A esterilização pode ser feita de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando, na composição, agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a for ma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, no momento de utilização, em água estéril ou qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os supositôri os ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, -10- 72 218 ST 90028 excipientes tais como manteiga de cacau, glicéridos semi-sinté-ticos ou polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.

Em terapia humana, os compostos de acordo com o invento são particularmente úteis para o tratamento de afecções nas quais a serotonina está implicada e nomeadamente das afecções do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e das per turbações intestinais. Eles são úteis, em particular, para o tratamento da ansiedade, das perturbações do sono, da depressão, das psicoses e nomeadamente da esquizofrenia, da enxaqueca, da asma, da hipertensão e da urticãria, como analgésicos e como-inibidores da agregação plaquetãria.

As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada, elas estão geralmente compreendidas entre 10 e 300 mg por dia, por via oral, para um adulto, com doses unitárias que vão de 5 a 150 mg de substância activa.

De uma forma geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os. outros fácto-res próprios do sujeito a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram composições de acordo com o invento.

EXEMPLO A

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, gêlulas do-seadas a 50 mg de produto activo possuindo a seguinte composição: - 2-12-(1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido/ 4,3-b_7-2-indolil)-etil nafto/ l,8-cd_7isotiazolo-l,1-di- óxido ...................................... 50 mg - Celulose ................................... 18 mg - Lactose .................................... 55 mg - Sílica coloidal ............................ 1 mg - Carboximetilamido sõdico ................... 10 mg -11- 72 218 ST 90028 - Talco .................................. 10 mg - Estearato de magnésio .................. 1 mg

EXEMPLO B

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo possuindo a composição habitual: - 2- [3-(8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido-/ 4,3-b_7-2-indolil)propil>nafto/ l,8-cd_7iso tiazolo-1,1-diõxido .......................... 50 mg - Lactose ...................................... 104 mg - Celulose ..................................... 40 mg - Polividona ................................... 10-mg' - Carboximetilamido sédico ..................... 22 mg - Talco ........................................· 10 mg - Estearato de magnésio ........................ 2 mg - Silica coloidal .............................. 2 mg - Mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (71-3, 5-24, 5) ........q.s.p. 1 comprimido peliculado terminado a 245 mg

EXEMPLO C

Prepara-se uma solução injectãvel, contendo 10 mg de produto activo, possuindo a seguinte composição: - 2-|2-(1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido/ 3,4-b_7~ 10 mg 80 mg 0,06 cm^ 80 mg 0,4 cm 24 mg i £ 3 1,6 cm 3 4 cm -2-indolil)etiljnafto/~l,8-cd_7isotiazolo-l,1--dióxido ..................................... - Acido benzoíco ............................... - Álcool benzílico ............................. - Benzoato de sódio ............................ - Etanol a 95 % ................................ - Hidroxido de sódio ........................... - Propileno-glicol ............................. - Agua ....................................q.s.p

Claims

72 218 ST 90028 -12- RE IVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de compostos de fórmula (I): 02S-N - (CH2)n -

(I)

na qual n é igual a 2 ou 3 e representa um ciclo escolhido de entre as fórmulas:

R, H

nas quais R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, assim como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, ca-racterizado por se fazer reagir um derivado halogenado de fórmula:

(II) na qual Hal representa um átomo de halogéneo e n é igual a 2 ou 3, com uma amina de fórmula: 72 218 ST 90028 -13- HR1 (III) nas quais tem os mesmos significados que anteriormente.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar um composto no qual R2 representa um átomo de flúor, e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.
3 - Processo de preparação de um medicamento, caracteriza- do por se associar pelo menos um composto de fórmula (I) da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, co- ou mo princípio activo, com veículos/excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, Por RH0NE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL -