PT97372B - Processo de preparacao de ciclobutanos substituidos e de analogos de nucleosidos - Google Patents

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Esta é uma continuação em parte do pedida de patente americana, nS série 509 938, depositado em 16 de Abril de 1990.
Campo Técnico presente invento refere-se a um processo para a preparação de ciclobutanos substituídos e a sua utilização como intermediários para a preparação de análogos de nucleásidos antivirais.
Antecedentes do Invento
Foi recentemente descoberto que certos análogos ciclobutano
substituídos de nucleósidos púricos possuem actividade antiviral.
Ver Zahler, et al . . pedida de patente europeia n° EP 322 854, publicado em 5 de Julho de 1989; Ichikawa, et al . . pedido de patente europeia nS EP 330 992, publicado em 6 de Setembro de 1989;
Slusarchyk, et al.. pedido de patente europeia nQ EP 335 355, publicado em 4 de Outubro de 1989; e Norbeck, et al . . pedido de patente europeia n° EP 366 059, publicado em 2 de Maio de 1990. Em particular, o (1'<x ,2'(2 ,3'«)-isómero de (I) é descrito como um eficiente composto antiviral.
(1'a ,2'<3 ,3'«)-isómero de (I) e as purinas substituídas com bis-hidroximetiIciclobutilo foram preparadas via intermediários tais como o isómero trans de (II). Ver Slusarchyk, et al . , EP 335 355; Honjo, et al.. Chem. Pharm. Buli. 37 1413 (1989); e Norbeck, et al.. EP 366 059.
HOCH
HOCH,
(II)
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-3'
No entanto, os processos utilizados para preparar o isómero trans de (II) proporciona um composto racémica o que conduz à preparação de (1 'α ,Ξ'β ,3'a)-isómero racémico de (I).
Katagiri, et_al.. , Çhem_._P_harm ._BuJ 38 288 (1990), revela intermediários tais como o (Ια,2β,3a)-isómero racémico de (III), que são também úteis para a preparação do (1'a ,2'β ,3'<x)-isómero racémico de (I) .
HOCH
MeOOCz
(III)
Acontece por vezes que o (+)-enantíómero e o (-)-enantiómero de um composto tenham diferentes actividades biológicas. Por isso, seria útil ter um processo para a preparação de enantiómeros, substancialmente puros, do (1'α,2'β,3'cò-isómero de (I).
Um processa para a preparação de um precursor (trans-(IV)) para os enant iómeros, substancialmente puros, de trans-(II) -foi descrito por Hayashi, et al.. (Chemistry Letters, 793 (1989)). Este processo envolve uma reacção de ciclo-adição assimétrica
C2+23 entre 3-(3-(metoxicarbani 1)-acriΙοί 1)-1,3-oxazolidin-2-ona e 1,1-bis(metiltio)-etileno que é catalisada por um reagente de titânio quiral
Este processo foi aplicado ã preparação do (+)-enantiómero (1'a ,2'β ,3'«)-isómero de (I) (Ichikawa, et al . . pedido de pado
7Ε 395 4800.PG.01
-4tente europeia N° EP 358 154, publicado em 14 de Março de 1990) .
Norbeck, et al. , (EP 366 059), descreve o uso do (+)-enantiómero do (1R,2R)-1,2-bis(metoxicarbonil)-3-metilenociclapropano como um precursor para a preparação do (+)-enantiómero do (1'a ,2'β,3'a)-isómero de (X).
Descrição do Invento
Ver i-ficou-se agora que o trans-(II), enant iomer icamente puro, pode ser preparado através da reacção de um tioacetal de ceteno com diésteres de ácido fumárico, enantiomericamente puros, na presença de um ácido de Lewis. Em particular, a reacção do di-(-)-mentiléster de ácido -fumárico ou do di-(+)-mentiléster de ácido fumárico com um ditioacetal de ceteno, na presença de um catalisador ácido de Lewis, proporciona um enantiómero, substancialmente puro, de ciclobutanos tal· como trans-(V), no qual Men significa mentilo e Ra e R^ são alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e Rb, tomados em conjunto, formam -(CHg)n- onde n é £ ou 3.
enantiómero de trans-(V) resultante do di-(-)-mentiléster do ácido fumárico pode ser preparado cuidadosamente de forma a proporcionar o ( + )-(1'a,2'β,3'a)-isómero de (I), substancialmente puro, como é esboçado, de uma maneira geral, no Esquema I.
De acordo com o processo do Esquema I, o di(-)-mentiléster do ácido fumárico 1 (no qual Men é utilizado como uma abreviatura de mentilo) é feito reagir com um ditioacetal de ceteno 2 (no qual Ra e R^ são alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e R^, tomados em conjunto, formam -(CHg)n- onde n é 2 ou 3) na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, um reagente de trialquilalumínio, dialquiIcloroalumínio, tetra-alcoxititânio ou dialquilzinco; de
395 4S00.PS.01
-5-fc.
preferência, cloreto de diisobutilalumínio) para originar o (-)-enantiómero do diéster 3, substancialmente puro. A reacção tem lugar, de preferência, a uma temperatura reduzida (por exemplo, -100°C a -40°C, muito preferivelmente a -78°C) num solvente não polar, tal como, um solvente hidrocarboneto, um solvente hidrocarboneto halogenado ou um solvente etéreo, tal como, éter etílico ou tetra-hidrofurano. Ds solventes preferidos incluem hexano ou um solvente aromático, tal como, tolueno ou trimetiIbenzeno. 0 diéster 3 é então transformada no diol 4, enantiomericamente puro,
de preferência através de tratamento com um agente redutor, por exemplo hidreto de alumínio e lítio. Em alternativa, o diéster 3 pode ser hidrolisado para originar o correspondente diácido o qual é, por sua vez, reduzido com um agente redutor, tal como, borano, para originar o diol 4, enantiomericamente puro. 0 diol 4 é tratado com um reagente adequado para proteger os grupos hidroxilo, tal como, cloreto de t-butiIdimetiIsi1ilo (cloreto de TBS, Rl=TBS), seguido de hidrólise do ditiocetal com um agente, tal como, N-cloro-succinimida/nitrato de prata para originar o composto 5, enantiomericamente puro. □ composto 5 é convertido numa oxima & (por exemplo, por tratamento com hidroxilamina ou Q-metil-hidroxilamina em presença de uma base amina, como piridina). A oxima 6 é tratada com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio na presença de ácido trifluoroacético, para originar a amina 7, enantiomericamente pura. A amina 7 é feita reagir com 8 para originar a pirimidina 9. A redução de 9 (por exemplo, por zinco ou Hg e um catalisador com Pd) na presença de ácido fórmico e a ciclização (de preferência através de calor), seguida de tratamento com uma base aquosa (por exemplo, amoníaco aquoso), dá o ( + )-(1'a,2'β,3'a)-isómero de I, substancialmente puro. Em alternativa, a redução de 9 até à amina, seguida por (1) tratamento com um agente de formilaçãa tal como ortoformato de trietilo e ácido e ciclização (de preferência através de calor) seguido de amoníaco e remoção dos grupos protectores; ou (2) tratamento com acetato de dietoximetilo e ciclização seguida de amoníaco e, então, de ácido e remoção dos grupos protectores, proporciona o (+)-(1'«,2'β,3'a)-isómero de I, substancialmente puro.
De uma maneira semelhante, começar com o di-(+)-mentiléster do ácido fumárico proporciona o (-)-(1'α,2'β,3'a)-isómero de I,
395 4800.PG.01 t-6substancialmente puro. Outros derivados diéster do ácido -fumárico 10 (no qual R3O- deriva do (+)-enantiómero puro ou do (-)-enantiómero puro de um álcool R3OH (por exemplo, -fenchol , borneol , a-na-ft i letanol, mirtanol, nopol e semelhantes) no qual R3 é capaz de induzir enantiosselectividade em reacçães de ciclo-adição 2+2, também irão proporcionar o composto 4, enantiomericamente puro.
Além disso, os derivados diamida e ditioéster 11 do ácido -fumárico com aminas ou tióis enantiomericamente puros que são capazes de induzir enantiosselectividade em reacçQes de ciclo-adição 2+2 produzirão o trans-12, enantiomericamente puro.
Além disso, substituindo o composto 8 com outras pirimidinas adequadamente substituídas (por exemplo, 5-amino-4,6-dicloropirimidina) proporciona o acesso a outros análogos nucleósidos púricos tais como 13 e 14.
Ί2. 395 4800.PG.01
-7ESQUEMA I
(+)-enantiómero
395 4300.PG.01
-8, c(o)or3 r3o(o)c
termo alquilo inferior tal como é aqui usado, refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 7 -átomos de carbono incluindo, mas não lhes estando limitadas, metilo, etilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo e semelhantes termo cicloalquilo, tal como é aqui usado, refere-se a um grupo carbocíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono no anel incluindo, mas não lhes estando limitados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes.
□ termo alcóxi, tal como é aqui usado, refere-se a -ORg na qual Rg é um grupo alquilo inferior.
termo halo, tal como é aqui usado, refere-se a um átomo de halogêneo seleccionado de entre I, Br, Cl e F.
395
4800.PG.01
-90 termo fenilo substituído, tal como é re-se a um grupo fenilo que é substituído com tuintes, independentemente seleccionados, do
aqui usado, refeum ou dois substigrupo constituído por alquilo interior, alcoxi e halo.
□ termo benzilo substituído, tal como é- aqui usado, refere-se a um grupo benzilo no qual o anel -fenilo é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquila interior, alcoxi e halo.
□ termo grupo protector de hidroxilo, tal como é aqui usado, refere-se àqueles grupos que se destinam a proteger um grupo hidroxilo contra reacçSes indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Qs grupos protectores de hidroxilo, incluem, mas não lhes estão limitados, éteres metílicos substituídos, por exempla, benzílico, trifeniImetί1ico, metoximetilo , benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etaximetilo e tetra-hidropiranilo; éteres etílicos substituídos, por exemplo, 2,3,2-tricloroetílico e t-butílico; éteres silílicos, por exemplo, trimetilsilílico, t-butiIdimetiIsilί1ico e t-butiIdifeniIsi1ί1ico; grupos acilo tais como formilo, acetilo e benzoilo; e outros grupos protectores de hidroxilo tais como os descritos em Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, pp. 10-71, (J. Wiley & Sons, 1981).
A designação (1'a,2'β ,3'tx) tal· como é usada em relação ao composto (I) destina-se a indicar que os substituintes nas posiçães 1 e 2 no anel ciclobutano são trans relativamente um ao outro e que os substitutos nas posiçães 2 e 3 no anel ciclobutano são trans relativamente um ao outro.
que foi referido anteriormente pode ser melhor entendido com os exemplos seguintes, que são apresentados com o propósito de ilustrar e não pretendem limitar o âmbito do invento tal como definida nas reivindicaçSes.
395 4300.PG.01 ¢ + )-9-(111 'R ,2'R ,3'53-2
-10EXEMPLQ 1
3'-b is(h idroximet i1)-ciclobut i1)quanina
Passo A: 1,2-dicarboxilato de di-(-)-mentil[15,2S3-3w3~bis(met iltio)ciclobutano
Uma solução de 3,27 g (8,33 mmol) de éster di-(-)-mentί1ico do ácido -fumárico (C.H. Heathcock, et al. . J. Med . Chem. , 32:197-202 (1989)) em 50 ml de hexano -foi arrefecida até -78°C. A esta solução -foram adicionados 20 ml (2,5 equivalentes) de uma solução 1,0 M de cloreto de diisobutilalumínio em hexano e a mistura reaccional -foi agitada a -78°C durante 0,5 horas. A mistura reaccional a -78°C -foi adicionada, em -forma de gotas, durante um período de 90 minutos uma solução de 1 g (8,33 mmol) de l,l-bis(metiItio)etileno em 15 ml de hexano. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional -foi agitada a -78°C durante 1 hora e, a seguir, a reacção foi parada a -78°C com a adição de 40 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1,0 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extractada com 50 ml de hexano. As fases orgâ nicas foram combinadas e lavadas com 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1,0 N, 50 ml de água e 50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 3% em hexano para se obter 3,921 g (92% de rendimento) do composto do título.
Ea3D 23 = -25,7° (c 0,44; hexano); *H RMN (CDCl3) <50,5-2,0 (36 H, m, mentol Η), 2,05 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,38 (1H, dd), 2,52 (1H, dd), 3,63 (1H, ddd), 3,75 (1H, d), 4,7 (2H, m).
Passo B: [15,253-1,2-bis(h idroximet i1)-3,3-bis(met iltio)ciclobutano produto do Passo IA (27,6 g, 0,054 mol) foi dissolvido em 100 ml de THF seco e esta solução foi adicionada a uma suspensão de 5,1 g de hidreto de alumínio e lítio em 200 ml de THF seco numa atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e, então, arrefecida a 0°C. A mistura reaccional foi parada através da adição lenta de 5,1 ml de água, 5,1 ml de NaOH aquoso a 15% e 15,3 ml de água. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com acetona
ΊΈ. 395 4800.PG.01
-11quente. A solução -foi concentrada para dar um óleo que -foi retomado em hexano e lavado três vezes com água. As -fases aquosas -foram combinadas, saturadas com NaCl e extractadas três vezes com éter etílica. A secagem sobre MgSO^, a concentração e a recristalização em CCI4 originou 6,3 g do composto do título, CalD 23 =-89,85 (c 1,01; CHeCl2); C<x3D @S0°C =-9,7°(c 1,38; EtOAc) iH RMN (CDC13) <58,08 (1H, dd) , 8,05 (3H, s) , 8,06 (3H, s) , 8,30 (1H, dd) , 8,51-8,68 (4H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,75-3,85 (3H, m) , 4,70 (8H, m) . Um excesso enantiomérico (e.ej de 98,4% -foi detei— minado através da análise de ^-H RMN do bis(R)-cx-metoxi-a~(trifluorometi1)fenilacetiléster do composto do título.
Passo C: E1S.8S3-1,£-bis(((1, 1-dimetileti1)dimetilsi1i1)αχimet i 1) -3,3-b is(metiltio)ciclobutano produto do Passo 1B (300 mg, 1,44 mmol) -foi dissolvido em 3 ml de N ,N-d imet i 1-formamida seca (DMF) sob uma atmos-fera de azoto e -foi adicionado e dissolvido 0,34 g (4,99 mmol) de imidazol . A mistura reaccional -foi arrefecida num banha de gela e foram adicionados, numa porção, 490 mg (3,85 mmol) de cloreto de t-butiIdimetilsi1ilo . Deixou-se a mistura reaccional aquecer até á temperatura ambiente removendo α banho de gela e agitau-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com 150 ml de salmoura e foi extractada com 3 x 80 ml de hexano. As soluçães de hexano combinadas foram lavadas com 3 x 80 ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter 591 mg (94% de rendimento) do composto do título; CaUf) @S5°C =+19,1° (c 3,36; EtOAc); lH RMN (CDClg) & 0,004 (18H, s), 0,88 (9H, s), 0,89 (9H, s) , 8,04 (3H, s) , 8,05 (3H, s) , 8,00-8,08 (1H, m) , 8,80 (1H, dd), 8,86 (1H, m) , 8,64 (1H, ddd) , 3,58-3,64 (3H, m) , 3,88 (1H, dd) .
Passo D : C8S.3S3-8,3-b is ( ( (1 .l-dimetiletiDdimetilsiliDoximet i1)-ciclobutanona
Processo 1
Dissolveu-se nitrato de prata (897 g, 3,0 eguivalentes) em 5 litros de acetonitrilo aquoso a 80% à temperatura ambiente. Adicionou-se N-clorosuccinimida (194 g, 8,5 equivalentes) e a mistura resultante foi arrefecida a -6°C num banho de gelo/sal . Adicionou-se bicarbonato de sódio (183 g, 3,8 equivalentes), com
4800.PG.01
-12agitação, à mistura -fria. 0 LIS,253-2,3-bis(((1 ,1-dimetiletil)dimet iIsili1)-oximeti1)-3,3-bis(metiItio)ciclobutano (254 g, 0,583 moles), do Passo 1C, -foi adicionado puro, durante um período de 5 minutos, à mistura bem agitada. A mistura resultante -foi agitada durante aproximadamente 5 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -4°C. 0 balão de vidro da reacção -foi purgado com azoto e a mistura reaccional -foi tratada durante um período de 5 minutos com 465 ml de sul-fito de sódio aquoso saturado, seguido durante um período de 1 minuto, por 465 ml de carbonato de sódio aquoso saturado, e, a seguir, -foram adicionadas, numa porção, 465 ml de salmoura. Adicionou-se cloreto de metileno-hexano (1,5 l, 1:1) e a mistura -foi agitada vigorosamente durante 1 minuto. A mistura •foi -filtrada através de um -filtro de almo-fada de Celit^®. Depois, o bolo -filtrado -foi lavado cuidadosamente com cloreto de met i leno-hexano (1:1), a -fase orgânica do -filtrado -foi lavada com salmoura, seca sobre sul-fato de magnésio anidro, -filtrado e concentrado in vacuo. Adicionou-se hexano ao resíduo e -filtrou-se mistura resultante. 0 -filtrado -foi armazenado a -20°C para utilização no próximo passo sem mais nenhuma puri-ficação.
Processo 2
Uma solução de C1S,2S3-1,H~bis(((1,1-dimetiletil)dimetiIsilil)-oximetil)-3,3-bis(metiltio)ciclobutano (100 mg, 0,23 mmol), do Passo 1C, em 0,5 ml de cloreto de metileno, -foi adicionada, gota a gota, a uma solução bem agitada de N-bromosuccinimida (0,32 mg, 1,8 mmol) em 10 ml de acetonitrilo aquoso a 807», a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional amarela -foi agitada durante 5 minutas a 0°C.A reacção -foi parada pela adição de hidrogenossul-fito de sódio aquoso saturado e a mistura aquosa •foi extractada com hexano/cloreto de metileno (1:1) . A -fase orgânica -foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura, -foi seca sobre sul-fato de magnésio anidro, -filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter 45 mg (557. de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 376 (M+NHq.) + .
Passo E: C2R .3S3-2.3~bis(((1.1-dimetiletil)dimet ilsiliDoximet i1)-c iclobutanona-D-metilox ima
Uma solução de 415,3 g (1,16 mol) de C2S,3S3-2,3-bis(((l,l-dimetiletíl)diemtiIsilil)oximetil)-ciclobutanona, o produto da
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Μ·
-13Passo 1D, em 540 ml de piridina é adicionada a 117 g (1,3 equivalentes) de hidrocloreto de metoxilamina. A mistura reaccional foi agitada mecanicamente durante 1 hora à temperatura ambiente acetona material e verificada através de TLC em sílica-gel eluindo com a 4*/. em hexano. A mistura reaccional foi agitada até o de início se ter consumido de acordo com a análise de
TLC e, então, foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi, então, diluído com acetato de etilo (1 1) e água (0,5 1). As fases resultantes foram separadas e a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada duas vezes com água (350 ml) e uma vez com salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash numa coluna de lkg de sílica-gel eluída com éter etílico a 10% em hexano para se obter 435 g (94% de rendimento) do composto do título, @35°C = -35,8° (c 3,36; EtQAc) .
Passo F : C IR ,3R ,3SZI-3,3-bis ( ( (1 «1-dimet i let i 1) dimet ilsilil)oximeti1)-ciclobutilamina
A 186,3 g (4,9 mol) de boro-hidreto de sódio em 4 1 de tetra-hidrofurano (THF) foram adicionados (durante um período de 30 minutos) 376 ml (4,9 mol) de ácido trifluoroacêtico (TFA), com arrefecimento de água-gelo para manter a temperatura abaixo de 15°C. A C3R,3S3-3,3-bis(((1,1-dimetileti1)dimetiIsi1i1)oximetil)ciclobutanona-0-metil-oxima (400 g, 1,03 mol), do Passo 1E, foi adicionada a 3 1 de THF, com arrefecimento de água-gelo para manter a temperatura abaixo de 30°C. Depois de agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, ela foi concentrada, diluída com cloreto de metileno (3 1) e lavada (com arrefecimento) com 400 ml de salmoura em porçães. Depois da filtração, as fases do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidra, filtrada e concentrada para se obter o composto do título bruto que foi usado no passo seguinte, sem purificação.
Passo G
CIR,3R,3S]-3-((3'-amino-4z-hidroxi-5'-nítro-6'-pirímidi ni1)-ami no-1,3-bis(((1,l-dimetiletil)dimetilsilil)oximetil)ciclobutano
ΊΈ. 395 4300.PG.01
Uma solução de produto bruto do Passo 1F (409 g) em 1 1 de DMF seca -foi combinada com 197 g (1,0 equivalente) de 2-amino-6-cloro-3,4-di-hidroxi-5-nitro-4-oxipirimidina (preparada tal como •foi descrito por C. Temple et al.. em J. Orq. Chem. , 40:3141-3142 (1975)) e com 217 ml de trietilamina em 1 1 de DMF seca e esta mistura -foi agitada mecanicamente, durante a noite, à temperatura ambiente. 0 solvente -foi evaporado in vacuo e o resíduo -foi dissolvido em 2,5 1 de cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno -foi lavada com 1 x 500 ml de água, -filtrada e as •fases do -filtrado -foram separadas. A -fase orgânica -foi lavada com 2 x 500 ml de água e todas as -fases aquosas -foram submetidas a uma lavagem de retorno, com cloreto de metileno. As -fases orgânicas combinadas -foram lavadas com 750 ml de salmoura, -foram secas sobre sul-fato de magnésio anidra, -foram -filtradas e concentradas até aproximadamente '4 do volume. Adicionou-se etanol absoluto (1 1) à solução concentrada e a solução -foi reconcentrada até 1 1. A solução de etanol -foi então arre-fecida até 0°C durante 2 horas, -filtrada e o bolo da -filtração -foi lavado com etanol (200 ml). 0 sólido -foi submetido a sucção até à secura e, a seguir, -foi transformado numa lama com 500 ml de água. A lama -foi filtrada e o bolo da -filtração -foi lavada com água (300 ml) e -foi submetida a sucção até à secura numa membrana de látex. □ sólido -foi seco a 50°C durante 24 horas para se obter 270 g (51% de rendimento) do composto do título como um pó quase branco.
Passo H: ( + )-9- (ΓΙ' R , 2^.3^3 -2' ,3'-b is(h ídroximet i 1) c i clobut i1)quanina
CIR ,2R,3S3-3-((2'-amino-3',4'-di-hidro-5'-nitro-4'-oxo-6'-pirimidinil)-ami no-1,2-b is(((1,1-dimetiletiDdimetilsilíl)oximeti 1)ciclobutano (80 g, 0,156 mol) do Passo 1G -foi hidrogenado a 4 atmosferas de hidrogénio, em 400 ml de ácido fórmico a 96%, sobre 8,0 g de paládio a 10% em carbono durante, 1,5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração, o bolo da filtração lavado com 150 ml de ácido fórmico e o filtrada foi diluído com ácido fórmico até 600 ml. 0 filtrado foi carregado numa bomba Hastelloy, aspargido com árgon durante 15 minutos e aquecido a
13O°C, durante 15 horas. A bomba foi descarregada, arrefecida e decantada por canulação. As fases foram separadas e a camada superior foi excluída. 0 ácido fórmico foi, então, evaporado in
ΊΈ. 395 4800.PG.01
vacuo da camada inferior e o resíduo transformado em lama com 350 ml de água. A água foi removida in vacuo e adicionaram-se 350 ml de água ao resíduo para formar uma lama que foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi tratado com 500 ml de hidróxido de amónio concentrado e foi concentrado até à secura. □ resídua sólido é retomado em 900 ml de água a ferver e tratado'com 1,5 g de carvão activado (Darcc^ G-50). A solução aquosa foi filtrada quente através de um funil de Buchner aquecido em forno, e foi arrefecido até à temperatura ambiente por agitação. Os cristais que se formaram foram filtrados, lavados com água fria e 100 ml de acetona e foram secos sob vácuo a 50°C para se obter o composto da título coma agulhas branco-sujo, p.f. 333-334°C, = +26,0° (c 0,53; 0,5 M NaOH) ; MS DCI-NH3 M/Z: 366 (M+H)+; *H RMN (Ds0) δ 3,17 (ddd, 1H, J=J'=10 Hz, J=9 Hz, H-4') , 3,16-3,38, 3,58-3,66, 3,69-3,78 (3m, 3H, H-4 ' , H-3 ' , H-3 ' ) , 3,73, 3,74 (3d, 4H, J=6 Hz, 3 CH20) , 4,51 (ddd, 1H, J=J'=J=9 Hz, H-l'), 7,97 (s, 1H, H-8).
EXEMPLO 3 (-) -9- (Cl /S,3'S,3,R3-3'' ,3'-bis (h idroximet i 1) -ciclobut i 1) quanina
Passa A: 1 ,3-diccarboxilato de di-(+)-menti1CIR,3R3~3,3-bis(met iIt io)ciclobutano éster di-(+)-mentί1ico do ácido fumárico foi preparado a partir de (+)-mental e de anidrido maleíco de uma forma análoga a C.H. Heathcock, et al.. J. Med. Chem. . 33: 197-303 (1989). De uma forma análoga ao Exemplo IA, 1,0 g deste diéster e 0,306 g de bis(meti1tio)etileno reagiram, de forma a dar 1,31 g do composto do título bruto com valores de ^H RMN idênticos aos do produto do Exemplo IA.
Passo B: CIR,SR3-1,3-bis(hidroximeti1)-3,3-bis(metiltio)ciclobutano
A uma solução de 1,31 g de produto bruto do Passo 3A em 10 ml de THF seco, numa atmosfera de azoto, foram adicionados 6,3 ml de uma solução 1M de LiAlHq.. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora ao refluxo, arrefecida a 0°C e parada pela adição sequencial de 0,24 ml de água, 0,34 ml de NaOH aquoso a 15%, e 0,73 ml de água. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi lavada duas vezes com porçQes de 50 ml de acetona quente. Depois
7Ξ 395 4800.RG.01
-16da secagem (MgSOq.) e da concentração da solução de acetona, o resíduo -foi retomado em 30 ml de hexano e 30 ml de água. A -fase hexano -foi lavada duas vezes com 80 ml de agua e as -fases aquosas -foram combinadas, saturadas com cloreto de sódio, e extractadas três vezes com éter etílico. A secagem (MgSOq.) e a concentração originam 0,505 g do composto do título dextro-rotatório, que •foi recristalizada em éter et í l ico/hexano. Coc3q @20°C = +8,98° (c 1,025; EtOAc). RMN idêntico ao do produto do exemplo IB.
Passo C : (-)-9-( Cl 'S ,2'S ,3'Rl-S z ^'-bisChidroximetin-ciclobutiDguanína
De uma -forma análoga ao Exemplo 1, Passos 1C até 1H, o produto do Passo 2B -foi convertido no composto do título, p.-f. 322-324°C, CalD 23 = -24,4° (c 0,50; 0,10 M NaOH) ; MS DCI - NH3, M/Z: 266 (M+H) + ; XH RMN (D20) δ 2,17 (ddd, 1H, J=J'=1Q Hz, J=9 Hz,
H-4') , 2,16-2,28, 2,58-2,66, 2,69-2,78 <3m, 3H , H-4', H-2' , H-3'); 3,72, 3,74 (2d, 4H, J=6 Hz, 2 CH20) , 4,51 (ddd, 1H, J=J'=J=9Hz, H-l ') , 7,97 (s, 1H, H-8) .
que -foi re-ferido anteriormente é meramente ilustrativo do invento e não deve ser entendida como limitando o invento às concretizaçães descritas. As variaçães e mudanças que são óbvias aos especilaiistas na arte, são entendidas como estando dentro do âmbito e natureza do invento que são de-finidas nas rei vi ndicaçães em anexo.

Claims (12)

  1. REIVINDICAgóES
    1 - Processo para a preparação de um enantiómero, substancialmente puro, do composto trans com a -fórmula:
    R^CH ^0(¾ 2\_ /—\>
    na qual R^ é hidrogénio ou um grupo protector do hidroxilo, caracterizado por compreender:
    a) reagir um diéster, ditioéster ou diamida de ácido fumárico onde os grupos éster, tioéster ou amida derivam, respectivamente, de álcoois, tióis ou aminas enantiomericamente puros, sendo os ditos grupos éster, tioéster ou amida capazes de induzir enantiosselectividade em reacçães de ciclo-adição 2+2, com um composto com a -fórmula:
    =<
    SRa
    SR na qual Ra e R^ são alquilo in-ferior, cicloalquilo, -fenilo, -fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e R^ , tomados em conjunto, -formam -(CH2>n - onde n é 2 ou 3, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) transformar o diéster, ditioéster ou diamida resultante em diol;
    c) opcionalmente, proteger os grupos hidroxilo; e
    d) hidrolisar o ditiocetal em cetona.
  2. 2 - Processa para a preparação de um enantiómero, substancialmente puro, do composto trans com a -fórmula:
    r10GH2<
    R10CH2
    4800.PG.01
    -18na qual Rj é hidrogénio ou um grupo protector do hidroxilo, caracterizada por camprender :
    a) reagir um diéster de ácido fumárico onde o éster é derivado de um álcool enantiomericamente puro, sendo o dito grupo éster capaz de induzir enantiosselectividade em reacçSes de ciclo -adição 2+2, com um composto com a fórmula:
    na qual Ra e Rj-, são alquilo inferior, cicloalqui lo, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e Rj-, tomados em conjunto, formam -<CHg)n- onde n é 2 ou 3, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) transformar o diéster resultante em diol ;
    c) opcionaímente, proteger os grupos hidroxilo; e
    d) hidrolisar o ditiocetal em cetona.
  3. 3 - Processo de acorda com a reivindicação 2, caracterizado por Rj ser hidrogénio ou t-butiIdimetiIsililo; o diéster de ácido fumárico ser o di-(-)-mentiléster de ácido fumárico; Ra e Rj-, serem alquilo inferior; e o catalisador ácido de Lewis ser cloreto de diisobutilalumínio.
  4. 4 mente puro
    Processo para a preparação do enantiómero substancialdo composto com a fórmula;
    0R^ na qual R^ é hidrogénio ou um grupo protector do hidroxilo, caracterizado por compreender:
    a) reagir o di-(-)-mentiléster de ácido fumárico com um composto com a fórmula:
    SR a
    SRb na qual Ra e Rj-, são alquilo inferior, cicloalqui lo, fenilo, feni
    IR 395 4800.PG.0i
    -19ία substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e Rj-,, tomados em conjunto, formam -(CHgJp- onde n é Ξ ou 3, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) reduzir o diêster resultante a diol;
    c) opcionalmente, proteger os grupos hidroxilo; e
    d) hidrolisar o ditiocetal em cetona.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou t-butiIdimetiIsililo; Ra e R^ serem metilo; e o catalisador ácido de Lewis ser cloreto de diisobutilalumínio.
  6. 6 - Processo para a preparação de um enantiómero, substancialmente puro, do composto trans com a fórmula 15:
    na qual Y é □, S ou NH; o grupo R3Y- é derivado do (+)-enantiómero puro ou do (-)-enantiómero puro de um álcool, amina ou tiol de fórmula R3YH onde R3 é capaz de induzir enantiosselectividade em reacçães de ciclo-adição Ξ+Ξ e Ra e Rj-, são alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituída, ou Ra e Rb, tomadas em conjunto, formam -<CH2)nonde n é 3 ou 3, caracterizado por compreender reagir um composto com a fórmula
    C(O)YR r3y(o)c com um ditiocetal com a fórmula:
    SRa
    SRb na presença de ácido de Lewis.
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caractérizaΊΡ 395 4800.PG.01
    -80da par Ra e Rj-, serem alquila in-ferior e Rg ser um grupo menti la enantiamericamente pura.
  7. 8 - Processo para a preparação da substancialmente pura, do composto com a forma (-)-enantiomérica, fórmula :
    (-)-MenC^C
    CC^Men-í-) na qual Men representa mentilo, e Ra e Rj-, sao alquilo in-ferior, cicloalquilo, -fenilo, -fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e R^, tomados onde n é 8 ou 3 caracterizado por -mentiléster de ácido -fumárico com SRa SRb na presença de um ácido de Lewis.
    em conjunta, -formam -(CH£>ncompreender: reagir o di-(-)um ditiocetal com a -fórmula:
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por Ra e Rj-, serem alquilo in-ferior.
  9. 10 - Processo para a substancialmente pura, do preparação da -forma (-)-enant iomér ica, composto com a -fórmula:
    na qual Men representa mentilo, caracterizado por compreender reagir: o di-(-)-mentiléster de ácido -fumárico com 1,1-bis (met i ltio)etileno na presença de um catalisador ácido de Lewis.
  10. 11 - Processo para a preparação de um enantiómero, substancialmente puro, do (1'a ,8'(3 ,3'oc)-isómero do composto com a fórmula:
    72 395 4300.PG.01
    CH2OH caracterizado por compreender:
    a) reagir um diéster, ditioéster ou diamida de ácido -fumárico onde os grupos éster, tioéster ou amida derivam, respectivamente, de álcoois, tióis ou aminas enantiomericamente puros, sendo os ditos grupos éster, tioéster ou amida capazes de induzir enantiosselectividade em reacçães de ciclo-adição 2+2, com um composta com a -fórmula:
    na qual Ra e R^ são alquilo in-ferior, cicloalquilo, -fenilo, -fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e Rj-,, tomados em conjunto, -formam -(CHg)n- onde n é 2 ou 3, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) trans-formar o diéster, ditioéster ou diamida resultante em diol ;
    c) proteger os grupos hidroxilo e hidrolisar o ditiocetal, de -forma a proporcionar em enantiómero, substancialmente puro, da trans cetona com a -fórmula:
    R.,0
    0R1 na qual R^ é um grupo protector de hidroxilo;
    d) preparar um derivado oxima da cetona e reduzir a oxima enantiómero, substancialmente puro, do (Ια,2β ,3a)-isómero amina com a -fórmula:
    ao da
    72 395 4800.PE.01
    -ΞΞna qual Rj é um grupo protector de hidroxilo;
    e) reagir a amina com 2-amino-6-cloro~4-hidroxi-5-nitro-pirimidina;
    f) reduzir o grupo nitro a uma amina;
    g) tratar com um agente de formilação;
    h) ciclizar; e
    i) remover os grupas protectores.
  11. 12 - Processo para a preparação do (+)-enantiómero, substancialmente puro, do composto com a fórmula:
    caracterizado por compreender:
    a) composto reagir o (-)-mentiIdiéster do ácido com a fórmula:
    fumár ico com um na qual Ra e Rj-j são alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, ou Ra e R(-,, tomados em conjunta, formam -(CHg)n- onde n é Ξ ou 3, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) transformar o diéster resultante no diol;
    c) proteger os grupos hidroxilo e hidrolisar o ditiocetal de forma a proporcionar a cetona com a fórmula:
    ---0R1 na qual é um grupo protector de hidroxilo, •4
    72 395
    4800.PG.01
    -23d) preparar um derivado oxima da cetona e reduzir a oxima a uma amina com a -fórmula:
    /\>NH2 í* •r
    --ORp na qual R^ é um grupo protector de hidroxilo;
    e) reagir a amina com 2-amiηο-6-cloro-4-hidroxi-5-nitro-pirimidina;
    f) reduzir o grupo nitro a uma amina;
    g) tratar com um agente de formilação;
    h) ciclizar; e
    i) remover os grupas protectares.
  12. 13 - Processo para a preparação do (+)-enantiómero, substancialmente puro, do composto com a fórmula:
    caracterizado por compreender:
    a) reagir o (-)-mentiIdiéster do ácido fumárico com um composto com a fórmula:
    na qual Ra e Rb são metilo, na presença de um catalisador ácido de Lewis;
    b) reduzir o diéster resultante a diol;
    c) proteger os grupos hidroxilo como éteres t-butiIdimeti1silílicos e hidrolisar o ditiocetal, de forma a proporcionar a cetona com a fórmula:
    72 395 4800.PG.01
    -24RjO na qual R^ é t-butildimetiIsi1ilo;
    d) preparar o derivado Q-metiloxima da cetona e reduzir a oxima a uma amina com a fórmula:
    ,0R1 na qual R^ é t-butildimetiIsililo;
    e) reagir a amina com 2-amino-6-cloro-4-hidroxi-5-nitro-pirimidina;
    f) reduzir o grupo nitro a uma amina;
    g) tratar com ácido fórmico;
    h) ciclizar; e
    i) remover os grupos protectores.
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