PT97032B - Processo para a preparacao de derivado do acido (benzidriloxi-etilpiperidil)-alifatico utilizaveis como agente anti-histaminicos - Google Patents

Description

SANKYO COMPANY LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO (BENZIDRILO XI-ETILPIPERIDIL)-ALIFÁTICO UTILIZÁVEIS

COMO AGENTES ANTI-HISTAMlNICQS

Antecedentes da Invenção

A presente invenção diz respeito a uma série de novos derivados do ácido 1-/T2-benzidriloxietil)-4-piperidil/-alifático que possuem excelentes actividades anti-histamínicas, anti-alérgicas e anti-asmáticas sem mostrar os efeitos secundários tão comuns nos compostos com este tipo de actividade. A presente invenção proporciona também métodos e composições que utilizam estes compostos, assim como processos para a sua preparação.

Determinados derivados do ácido l/T^-benzidriloxietil)-4-piperidil2-acético que possuem uma actividade semelhante à dos compostos da presente invenção estão referidos no pedido de patente de invenção japonesa Kokai,

NS. Sho. 63-68564 (equivalente ao pedido de patente de invenção europeia ns 259 227), mas as actividades dos compostos da presente invenção são substancialmente melhores do que as dos compostos desta técnica anterior; os compostos da presente invenção possuem também uma potente acção inibidora sobre

- 2 a acumulação dos eosinôfilos nos fluído de lavagem broncoalveolar e não possuem os efeitos secundários comuns â maioria dos anti-histamínicos, nomeadamente, efeitos sedativos (vulgarmente sonolência), secura da mucosa oral, etc. Eles possuem também uma toxicidade baixa e, por conseguinte, espera-se que se encontrem vastas aplicações no tratamento e profilaxia de perturbações relacionadas com a histamina, particularmente asma e doenças alérgicas.

Além da técnica anterior referida antes, o pedido de patente de invenção japonesa Kokai NS Hei. 2-212472 que foi publicado após estas datas de prioridade, mas antes da data de depósito, descreve determinados derivados do ácido l-/(2-benzidriloxietil)-4-piperidil7-acético que possuem uma actividade semelhante â dos compostos da presente invenção, mas que são diferentes por os compostos da presente invenção terem outros grupos ácidos alifáticos além do grupo ácido acético dos compostos da técnica anterior.

Breve Sumário da Invenção

Ê um objectivo da presente invenção proporcionar uma série de novos derivados do ácido 1-^2-benzidriloxietil)-4-piperidil7-alifático que possuem actividades anti-histamínicas e outras afins.

É um objectivo adicional da presente invenção proporcionar compostos que possuem excelentes actividades anti-histamínicas e, por isso, anti-alêrgicas e anti-asmáticas, sem mostrarem efeitos secundários significativos.

Outros objectivos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes quando se proceder à sua des- 3 crição.

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se novos compostos que se podem representar por meio da fônnula geral

Z\ <^si>2 lj • · \/ • · » \h-o-ch,ch,-it \-A-COOH (I) / \ / z\ ^(a2>j li • · \/ na qual cada um dos grupos ou átomos representados por meio dos símbolos R^ e R₂ & escolhido, independentemente, entre grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos nitro e átomos de halogêneo;

o símbolo A representa um grupo hidrocarbonado alifático de cadeia linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono cuja cadeia contêm, pelo menos, átomos de carbono em uma cadeia linear entre o •i

- 4 -Z, 'Ζ i * grupo piperidina e o grupo-COOH, sendo o referido grupo saturado ou incluindo, pelo menos uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono; e os símbolos men representam, independentemente, 0 ou os números inteiros 1, 2 ou 3;

e os seus sais e ésteres, aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico.

A presente invenção proporciona também composições para o tratamento ou profilaxia das perturbações relacionadas com a histamina, tais como alergias ou asma, nos mamíferos, por exemplo, um ser humano, e que contêm uma quantidade eficaz de um anti-histamínico em mistura com um veículo ou um dissolvente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o anti-histaminico ê pelo menos um composto escolhido entre os compostos de fónnula geral (I) e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção proporciona também um método para o tratamento ou profilaxia de perturbações relacionadas com a histamina, tais como alergias ou asma, nos mamíferos, por exemplo, um ser humano, ô qual consiste em administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um anti-histaminico, em que o anti-histamínico é pelo menos um composto escolhido entre os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção refere-se também a novos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, os quais se descrevem a seguir com mais pormenor.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Nos compostos da presente invenção, em que um dos símbolos R^ e R₂ representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos, incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo, 2-metilbutilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo e 2,3-dimetilbutilo, dos quais são preferidos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, partieularmente os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. Destes, o grupo metilo é o mais preferido.

Quando um dos símbolos R-^ e R₂ representa um grupo alcoxi, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi. t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, iso-hexiloxi,

2-metilbutoxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi e 2,3-dimetilbutoxi, dos quais são preferidos os grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, partieularmente os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e isobutoxi. Destes, o grupos metoxi ê o mais preferido.

»Quando R·^ ou Rg representa um átomo de halogêneo, este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e ê, de preferência, um átomo de flúor ou de cloro.

Quando há dois ou três grupos ou átomos representados pelo símbolo R^, estes podem ser iguais ou diferentes; e, de modo semelhante, quando há dois ou três grupos ou átomos representados pelo símbolo Rg, estes podem ser iguais ou diferentes. Em geral, porém, são preferidos os compostos em que os símbolos m e n, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, 0 ou 1. Quando há apenas um substituinte representado por R^ e/ou Rg num grupo fenilo do grupo benzidrilo, ele pode estar em qualquer das posições o-, m- ou £-, mas está de preferência nas posições o- ou jo- e, com maior preferência, na posição p-. Preferem-se os compostos nos quais, um dos símbolos m e n representa o número inteiro 1 e o outro representa 0 ou o número inteiro 1 e, com maior preferência, os compostos em que ambos os símbolos ra e n representara o número inteiro

1. De preferência, os símbolos R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou átomos de halogêneo, com mais preferência átomos de halogêneo e vantajosamente, átomos de flúor, símbolo A representa um grupo hidrocarbonado alifático, de cadeia linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono. Esta cadeia contém pelo menos 2 átomos de carbono em uma cadeia linear entre o grupo piperidina e o grupo carboxi, -CQQH, ainda que, sob condição de se obser/ κ

- 7 - .· var o limite de 8 átomos de carbono no total, essa cadeia, possa possuir cadeias alquilo laterais. 0 grupo representado pelo símbolo A pode ser saturado ou pode incluir pelo menos, uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono. Quando o grupo é insaturado, possui, de preferência, 1 ou 2 ligações duplas ou triplas carbono-carbono insaturadas e, com mais preferência, possui 1 ou 2 ligações duplas, 1 ligação tripla ou 1 ligação dupla e 1 ligação tripla.

Os exemplos de grupos saturados que podem ser representados pelo símbolo A incluem os grupos etileno, trimetileno, propileno (1- ou 2- metiletileno), tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 1-propiletileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 1-propiltrimetileno, heptametileno, 1-propiltetrametileno, octametileno, e 1-propilpentametileno. Os exemplos de grupos insaturados incluem os grupos: vinileno (-CH=CH-), 1-metilvinileno £ —GH=G (GH-^)—_7, 1-propenileno (-GH₂-GH=CH-),

2- propenileno (-CH=CH-CH₂-), 1-butenileno (-CH₂CH₂-CH=CH-),

3- butenileno (-CH=CH-CH₂GH₂-), 1,3-butadienileno (-CH=CH-CH=GH-), 1-metil-l-butenileno 2S-CH₂CH₂-CH=C (CH₃) £7,

1-pentenileno £-(CH₂)₃-GH=CH-7, 4-pentenileno Z^lCH=CH(CH₂)₃^

1-propargilvinileno Z^CH=G(CH₂C=CH) £}, 1-metil-l-pentenileno /”-(CH₂) ₃-CH=C(CH₃) £}, 1-hexenileno GH₂) ₄-GH=CH^7, 5-hexenileno £-CH=CH-(CH₂)^^7, 1-heptenileno £-(CH₂) ₅-CH=CH£7, 1,3-heptadienileno £.(CH₂) ₃-CH=CH-GH=CH^ e 1-octenileno Z”-(CH₂)g-CH=CHl7. Destes são preferidos os grupos alquileno com 2 a 7 átomos de carbono e os grupos /

alcenileno com 2 ou 3 átomos de carbono, tais como os grupos vinileno, trimetileno, pentametileno, heptametileno, 1-metiletileno, 1-metiltrimetileno, 1-metiltetrametileno e

1-propenileno, sendo mais preferidos os grupos alquileno com 3 ou 5 átomos de carbono.

Para evitar dúvidas, no parágrafo precedente, os grupos estão numerados de modo a que o átomo de carbono adjacente ao grupo carboxi, -COOH, na fórmula geral (I) ocupe a posição 1.

Os compostos de fórmula geral (I) sao ácidos carboxílicos e podem, por conseguinte, formar ésteres com álcoois apropriados. Não há restrição particular sobre a natureza do éster, desde que este, quando utilizado em terapia, seja aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, isto ê, a sua actividade não seja reduzida (ou seja reduzida de modo aceitável) e a sua toxicidade não aumente (ou aumente de modo aceitável) quando comparado com o ácido. Dado que se admite que o agente activo ê, provavelmente, o ácido carboxílico, a natureza do grupo éster não deverá ter um efeito fundamental sobre a actividade e pensa-se que qualquer diferença aparente na actividade entre dois ésteres diferentes do mesmo ácido carboxílico resulta de velocidades de absorção diferentes pelo metabolismo dos mamíferos. Por isso, para uso terapêutico, o grupo éster deverá ser escolhido para uma absorção óptima, como se conhece bem na técnica.

Os ésteres da presente invenção podem ser representados por meio da fórmula geral

//\

II • ·

V • · — · \ Ζ \

GH-0-GH_oCH_o-R .-A-COOR_q (Ia) / ^{2 2} \ / ³ (^R2*n.4- |i * · \/ na qual, os símbolos R-^, R₂ e A têm os significados, definidos antes, e o símbolo R^ representa um grupo éster.

Os exemplos de grupos ésteres que podem ser representados por meio do símbolo R^ nos compostos da presente invenção incluem:

grupos alquilo Cq-C₂0’ ^{C0Hl ma}^^s preferência, grupos alquilo C^-Cg, tais como os exemplificados em relação aos símbolos R^ e R₂, e grupos alquilo superior bem conhecidos na técnica, tais como os grupos heptilo,

1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 5-metil-hexilo,

3- etilpentilo, octilo, 2-metil-pentilo, 5-metil-heptilo, 2-etil-hexilo, 2-etil-3-metilpentilo, 3-etil-2-metilpentilo, nonilo, 2-metiloctilo, 7-metiloctilo,

4- etil-heptilo, 3-etil-2-metil-hexilo, 2-etil-l-metil-hexilo, decilo, 2-metilnonilo, 8-metilnonilo, /

/

5- etiloetilo, 3-etil-2-metil-heptilo, 3,3-dietil-hexilo, undecilo, 2-metildecilo, 9-metildecilo, 4-etil nonilo, 3,5-dimetilnonilo, 3-propiloctilo, 5-etil-4-metiloctilo, dodecilo, 1-metilundecilo, 10-metilundecilo, 3-etildeeilo, 5-propilnònilo, 3,5-dietiloctilo, tridecilo, 11-metildodecilo, 7-etilundecilo,

4-propildecilo, 5-etil-3-metildecilo, 3-pentiloctilo, tetradecilo, 12-metiltridecilo, 8-etildodecilo,

6- propilundecilo, 4-butildecilo, 2-pentilnonilo, pentadecilo, 13-metiltetradecilo, 10-etiltridecilo,

7- propildodeeilo, 5-etil-3-metildodecilo, 4-pentildeeilo, hexadecilo, 14-metilpentadecilo, 6-etiltetradecilo, 4-propiltridecilo, 2-butildodecilo, heptadecilo, 15-metil-hexadecilo, 7-etilpentadecilo,

3-propiltetradecilo, 5-pentildodecilo, octadecilo,

16- metil-heptadecilo, 5-propilpentadeeilo, nonadecilo,

17- metiloctadecilo, 4-etil-heptadecílo, icosilo,

18- metilnonadecilo e 3-etiloctadecilo mas ainda com mais preferência, os grupos alquilo C^-C^ θ vantajosamente, os grupos metilo e etilo;

grupos cicloalquilo C^-Ογ, por exemplo, os grupos eiclopropilo, ciclobutilo, ciclòpentilo, eiclo-hexilo ou ciclo-heptilo;

grupos aralquilo, nos quais o grupo aromático ê que podem ser substituídos, de preferência no seu grupo arilo, ou insubstituídos e, se forem substituídos, podem possuir pelo menos um substituinte escolhido os grupos

- 11 χ

(.

β átomos representados pelos símbolos R^ e Rg; os exemplos desses grupos aralquilo incluem os grupos benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,

1- naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-(1-naftil)-etilo,

2- (2-naftil)-etilo, benzidrilo (i.e. difenilmetilo), trifenilmetilo, bis(o-nitrofenil)-metilo, 9-antrilmetilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 4-bromobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo e piperonilo, e os grupos preferidos incluem os grupos benzilo e fenetilo;

grupos alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono;

os grupos preferidos incluem os grupos alilo e 2-metilalilo;

grupos arilo, com 6 a 10 átomos de carbono, especialmente os grupos fenilo ou naftilo, e de preferência, os grupos fenilo, nos quais o grupo fenilo ê, eventualmente, substituído de preferência com, pelo menos, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo alcoxi C^-C^ ou ^com um átomo de halogéneo, por exemplo, os grupos fenilo, tolilo e metoxifenilo;

grupos fenacilo que podem ser insubstituídos ou possuir pelo menos, um substituinte escolhido entre os grupos e átomos que podem ser representados pelos símbolos R^ e Rg, por exemplo, o próprio grupo fenacilo ou o grupo £-bromofenacilo;

grupos terpenilo, cíclicos e acíolicos, por exemplo, os

grupos geranilo, nerilo, linalilo, fitilo, meutilo (especialmente m- e £-mentilo), tujilo, carilo, pinanilo, bormilo, norcarilo, norpinanilo, norbornilo, mentenilo, canfenilo e norbornenilo;

grupos terpenilcarboniloxialquilo e terpeniloxicarboniloxialquilo, nos quais o grupo terpenilo ê um dos exemplificados antes, e ê de preferência, um grupo terpenilo cíclico, por exemplo, os grupos l-(mentiloxícarboniloxi) -etilo, l-(mentilearboniloxi)-etilo, mentiloxicarboniloximetilo, menticarboniloximetilo, l-(3-pinaniloxicarboniloxi)-etilo, l-(3-pinanilcarboniloxi)-etilo,

3-pinaoikíàcarboniloximetilo e 3-pinanilcarboniloximetilo;

grupos alcoximetilo, nos quais o grupos alcoxi ê de preferência C^-G^, ® pode ele próprio ser substituído por um único grupo alcoxi insubstituído, tal como os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e metoxietoximetilo;

grupos aleoxicarbonilmetilo, nos quais o grupo alcoxi possui 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo e butoxicarbonilmetilo; e os grupos preferidos incluem os grupos metoxicarbonilmetilo e etoxicarbonilmetilo;

- 13 grupos aciloximetilo alifãticos, nos quais o grupo acilo ê de preferência, um grupo alcanoilo e é, com maior preferência, um grupo alcanoilo Cg-Cg, tal como os grupos acetoximetilo, propinOcximetilo, butiloximetilo, isobutiri loximetilo e pivaloiloximetilo; e os grupos preferidos incluem o grupo pivaloiloximetilo;

grupos aciloxialquilo alifãticos superiores, nos quais o grupo acilo é, de preferência, um grupo alcanoilo com maior preferência um grupo alcanoilo Cg-Cg, e o grupo alquilo ê C₂-Cg, de preferência θ2“θ4’ ^{como 03} S^ru_ pos 1-pivaloiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-isobutirilo xietilo, 1-pivaloiloxipropilo, 2-metil-l-pivaloiloxipropilo, 2-pivaloiloxipropilo, 1-isobutiriloxietilo, 1-isobutiriloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-acetoxi-2-metilpropilo, 1-propioniloxietilo, 1-propioniloxipropilo, 2-acetoxipropilo e 1-butiriloxietilo;

grupos alcoxicarboniloxialquilo, especialmente os grupos l-(alcoxicarboniloxi)-etilo, nos quais o grupo alcoxi é de preferência Cq-Gg» ^com maior preferência C^-C^, e o grupo alquilo ê G^-Cg, de preferência ^Οΐ“°4’ ^{como 08} S^ruPo^s 1-metoxicarboniloxietilo,

1-etoxicarboniloxietilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, 1-butoxiearboniloxietilo, 1-isobutoxicarboniloxietilo, 1-sec-butoxicarboniloxietilo, 1-t-butoxicarboniloxietilo, l-( 1-etilpropoxicarboniloxi)-etilo e l-(l,l-dipropilbutoxicarboniloxi)-etilo e outros grupos alcoxicarbcnilalquilo nos quais ambos os grupos alcoxi e alquilo são C^-Cg, de preferência tal como os grupos 2-metil-l-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)propilo, isopropoxicarboniloximetilo, t-butoxicarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo e etoxicarboniloximetilo; e grupos preferidos incluem os grupos 1-metoxicarboniloxietilo e 1-etoxicarboniloxietilo;

grupos (5-alquil- ou 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-alquilo, nos quais o ou eada grupo alquilo (que podem ser iguais ou diferentes) é C^-Cg, de preferência e o grupo fenilo pode ser, eventualmente, substituído com pelo menos um dos grupos e átomos representados pelos símbolos e R₂, por exemplo, os grupos (5-alquilou 5-fenil- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo)metilo, especialmente os grupos (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, (5-t-bútil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e l-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)etilo e grupos preferidos incluem os grupos (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo e (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)nietilo; e outros grupos, especialmente grupos que são removidos facilmente, in vivo, tais como os grupos ftalidilo, indanilo e 2-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-l,3-benzodioxolen-4-ilo.

Dos grupos anteriores, são especialmente preferidos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e os grupos que podem ser removidos facilmente in vivo e com maior preferência os grupos pivaloiloximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo e ftalidilo e vantajosamente os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos da presente invenção podem também formar sais com um catião, por exemplo:

átomos de metais, especialmente: átomos de metais alcalinos, tais como átomos de sódio, potássio e de lítio; átomos de metais alcalino-terrosos, tais como átomos de cálcio e de bário; e outros átomos, tais como átomos de ferro, magnésio e de alumínio;

grupo amónio;

catioes derivados de uma trialquilamina, tal como trietilamina ou trimetilamína, ou de outra base orgânica, tal como procaína, dibenzilamina, fenetilanina, 2-feniletilbenzilamina, etanolamina, di et ano lamina, uma poli-hidroxialquilamina ou N-met ilglucosamina; e aminoácidos básicos, tais como lisina, arginina, ornitina ou histidina.

Ζ

Dos anteriores, preferem-se os sais de um metal alcalino ou de um aminoácido básico.

Além disso, quando os compostos estão sob a forma de um éster de fórmula geral (Ia), podem formar sais com um ácido, por exemplo:

com um áeido mineral, especialmente um ácido halogenídrico, tal eomo ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ou com outro ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, ácido azôtico, ácido perclórico, áeido carbónico ou ãcido fosfórico;

com um ácido carboxilico orgânico, tal como ácido oxâlico, ácido maleico, áeido suceínico, ácido fumárico, ácido tartárioo ou ácido cítrico;

com um ácido sulfónico, por exemplo, um áeido aloano-sulfônico ou halogenoalcano-sulfónico, tal como áeido metanossulfónico, áeido trifluorometanossulfónieo ou ácido etanossulfónico, ou com um ácido arilsulfónico, tal como ácido benzeno-sulfônico ou áeido £-tolueno-sulfónico; e com um aminoácido ácido, tal como áeido glutâmieo ou ãcido aspártico.

Dos anteriores, preferem-se os sais de um ácido mineral ou de um ácido carboxilico orgânico.

Os compostos da presente invenção que contêm uma ligação dupla podem formar isómeros cis e trans. Adi-

cionalmente, os compostos podem conter um ou mais átomos de carbono, assimétricos nas suas moléculas e podem, assim, formar isómeros ópticos. Embora sejam todos representados aqui por meio de uma única fórmula molecular, a presente invenção inclui tanto os isómeros isolados como as suas misturas, incluindo as formas racémicas .

Quando se utilizam técnicas de síntese estereoespecífica, podem preparar-se os isómeros individuais directamente; por outro lado, se se preparar uma mistura de isómeros, podem obter-se os isómeros individuais por meio de técnicas de resolução convencionais.

Um grupo preferido de compostos da presente invenção é o dos compostos de fóimula geral

\/ *

z

CH-O-CH₂CH₂-lí \-CH=CH-COOH (I>) /

na qual os símbolos R^, R^, R& e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um

X.

grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um átomo de halogêneo ou um grupo nitro;

e dos seus sais e ésteres, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Sao exemplos dos grupos e átomos que podem ser representados pelos símbolos R^, R^, R^ e Ry, os indicados para os símbolos R^ e Rg.

Um grupo adicional, preferido, dos compostos da presente invenção são os compostos de fórmula geral

//\ <^E8>J • · \/ \

/ z’\ (Rg)_n4- II • · \ / • — · / \

CH-O-CHgGHg-N \-A-GOOH (I) na qual, os símbolos A, m e n têm os significados, definidos antes, excepto que o símbolo A não representa um grupo vinileno; e os símbolos Rg e Rg são iguais ou diferentes, e cada um representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogêneo;

lf e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

São exemplos de grupos e átomos que podem ser representados pelos símbolos R_g e R_g, os indicados para os símbolos R^ e R₂.

Os outros grupos preferidos dos compostos da presente invenção são os dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus sais e ésteres, nos quais;

(a) os símbolos R^ e Rg são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de halogéneo;

(b) o símbolo A representa um grupo alquileno com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo alcenileno com 2 ou 3 átomos de carbono;

(c) os símbolos men são iguais ou diferentes e cada um representa 0 ou o número inteiro 1; e (d) no caso dos ésteres, os ésteres alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo ou os ésteres que podem ser eliminados in vivo, facilmente.

Dos anteriores, são preferidos, especialmente, aqueles em que os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos em (a), o símbolo A tem o significado em (b) e os símbolos m e _n têm os significados definidos em (c); os seus sais e ésteres deverão ter os significados defenidos em (d).

Compostos ainda mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) e qs seus

sais e ésteres, nos quais:

(e) os símbolos R-^ e Rg são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de flúor ou de cloro;

(f) o símbolo A representa um grupo alquileno com 3 ou 5 átomos de carbono; e (g) no caso dos ésteres, os ésteres alquílicos que possuem 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo.

Dos anteriores, são preferidos especialmente aqueles em que os símbolos R^ e Rg têm os significados defenidos em (e), o símbolo A tem o significado definido em (f) e os símbolos men têm os significados definidos em (e); os seus sais e ésteres deverão ter os significados definidos em (g).

Apresentam-se exemplos específicos de compostos da presente invenção de fórmulas gerais (1-1) e (1-2), em que os grupos substituintes estão definidos pelos seus correspondentes nos Quadros 1 e 2, isto é, a fôimula geral (1-1) refere-se ao Quadro 1 e a fórmula geral (1-2) refere-se ao Quadro 2. Nos Quadros, as abreviaturas utilizadas são as seguintes:

Bu	butilo
iBu	isobutilo
Bz	benzilo
Dox	(5-metil-2-oxo-1,3-dio-
	xolen-4-il)metilo
Et	etilo

- 21 Etc

Me

Pdox

Ph

Piv

Pr iPr etoxicarbonilo metilo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo)metilo fenilo pivaloilo propilo isopropilo

4\ / \ /

Z\

ΟΗ-Ο-ΟΗ,ΟΗ,-Η .-CH=CH-COOR (1-1) \x

R,

/\ <^ES> J ί • · % / • · — · ^CH-O-CHpCHp-Ií/ \-A-COOR / 4 4/ • * / \ ^^R9^n4- IÍ * · · \ / (1-2)

£

Quadro 1

Composto

No.	R4	r5	r7	R10
1-1	4-F	H	4-F	H
1-2	4-C1	H	4-Cl	H
1-3	H	H	H	Me
1-4	H	H	H	Et
1-5	4-F	H	H	Me
1-6	4-F	H	H	Et
1-7	4-C1	H	H	Me
1-8	4-C1	H	H	Et
1-9	. 4-Cl	H	H	Ph
1-10	4-Me	H	H	Et
1-11	4-MeO	H	H	Et
1-12	4-CF3	H	H	iPr
1-13	4-CF3	H	H	iBu
1-14	4-NO2	H	H	Bz
1-15	4-F	H	4-F	Me
1-16	4-F	H	4-F	Et
1-17	4-C1	H	4-Cl	Me
1-18	4-C1	H	4-Cl	Et
1-19	2-F	H	4-F	Me
1-20	2-F	H	4-F	Et
1-21	2-Cl	H	4-F	Me
1-22	2-Cl	H	4-F	Et
1-23	2-Cl	H	4-Cl	Et
1-24	3-C1	H	4-Cl	Me
1-25	2-Cl	4-C1	H	Me
1-26	3-C1	4-C1	H	Et
1-27	3-C1	4-C1	H	iPr

Quadro 2

Composto

No. (R_q) (RJ ' 8 m ^x n

2-1	H	H	-(ch2)3-	H
2-2	H	H	-{ch2)3-	Me
2-3	H	H	-(CH2>3-	Et
2-4	H	H	-(CH2)5-	H
2-5	H	H	-(ch2)5-	Me
2-6	H	H	-(<3Η2)5-	Et
2-7	H	H	-(ch2>7-	H
2-8	H	H	-<ch2)7-	Et
2-9	H	H	-ch2ch- 1 Me	Et
2-10	H	H	-(CH2)2CH- 1 Me	Et
2-11	H	H	-(CH2)4CH-	Et

Me

2-12	H	H	-(ch2)3ch=ch-	Et
2-13	H	4-CI	-(ch2)3-	H
2-14	H	4-CI	-(ch2)3-	Me
2-15	H	4-CI	-(ch2)3-	Et
2-16	H	4-CI	-(Ch2)5-	H
2-17	H	4-CI	-(ch2)5-	Et
2-18	H	4-CI	-(ch2)5-	Me
2-19	H	4-CI	-(ch2)7-	Et
2-20	H	4-CI	-ch2ch-	Et

Me

f Composto

Quadro 2 (cont.)

NO.	<R8>m	(R9>n	A	R10
2-21	H	4-Cl	-(CH2)2CH- 1 Me	Et
2-22	H	4-Cl	-(CH2)4CH- 1 Me	ÍPr
2-23	H	4-Cl	-(CH2)4CH- 1 Me	Et
2-24	H	4-Cl	-(CH2)3CH=CH-	Et
2-25	• 4-Cl	4-Cl	-(ch2)2-	H
2-26	4-Cl	4-Cl	-(CH2>2-	Me
2-27	4-Cl	4-Cl	-(ch2)2-	. Et
2-28	4-Cl	4-Cl	-(ch2)2-	Pr
2-29	4-Cl	4-Cl	-(Ch2)2-	Bu
2-30	4-Cl	4-Cl	-(ch2)3-	H
2-31	4-Cl	4-Cl	-(Ch2)3-	Me
2-32	4-Cl	4-Cl	-(ch2)3-	Et
2-33	4-Cl	4-Cl	~(ch2)3-	Pr
2-34	4-Cl	4-Cl	-(ch2)3-	iBu
2-35	4-Cl	4-Cl	-(ch2)5-	H
2-36	4-Cl	4-Cl	-(Ch2)5-	Me
2-37	4-Cl	4-Cl	-(ch2)5-	Et
2-38	4-Cl	4-Cl	-(ch2)7-	H
2-39	4-Cl	4-Cl	-(Ch2)7-	Me
2-40	4-Cl	4-Cl	-(ch2)7-	Et
2-41	4-Cl	4-Cl	-(ch2)7-	Pr
2-42	4-Cl	4-Cl	-ch2ch-	Me

Me

- 26 Quadro 2 (cont.)

Composto

No.	<R8>n,	<R9>n	A	R10
2-43	4-C1	4-C1	-CH2CH- ’ 1 Me	Et
2-44	4-C1	4-C1	-(CH2)2CH- 1 Me	Me
2-45	4-C1	4-C1	-(CH2)2CH- 1 Me	Et
2-46	4-C1	4-C1	-(CH2)4CH- 1 Me	Et
2-47	4-C1	4-C1	-(CH2)3CH=CH-	Et
2-48	H	4-F	-(ch2)2-	H
2-49	H	4-F	-(ch2)2-	Me
2-50	H	4-F	-(CH2)2~	Et
2-51	H	4-F	-(ch2)2-	iPr
2-52	H	4-F	-(Ch2)3-	H
2-53	H	4-F	-(ch2)3-	Me
2-54	H	4-F	-(ch2)3-	Pr
2-55	H	4-F	-(ch2)5-	H
2-56	H	4-F	-(ch2)5-	Me
2-57	H	4-F	-<ch2>5-	Et
2-58	H	4-F	-(ch2)7-	H
2-59	H	4-F	-(ch2)7-	Me
2-60	H	4-F	-(ch2)7-	Et
2-61	H	4-F	-(ch2)7-	Pr
2-62	H	4-F	-ch2ch	Et

Me

Quadro 2 (cont.)

Composto

No.	<R8>m	<R9>n	A	R10
2-63	H	4-F	-(CH2)2CH- Me	Et
2-64	H	4-F	-(CH2)4CH- 1 Me	Et
2-65	H	4-F .	-(CH2)3CH=CH-	Et
2-66	4-F	4-F	-(ch2)2-	H
2-67	4-F	4-F	-(ch2)2-	Me
2-68	4-F	4-F	-(ch2)2-	Et
2-69	4-F	4-F	-(ch2)2-	Pr
2-70	4-F	4-F	-(ch2)3-	H
2-71	4-F	4-F	~(ch2)3-	Me
2-72	4-F	4-F	-(ch2)3-	Et
2-73	4-F	4-F	-(CH2)3-	ÍPr
2-74	4-F	4-F	-(ch2)3-	iBu
2-75	4-F	4-F	-(ch2)5-	H
2-76	4-F	4-F	-(Ch2)5-	Me
2-77	4-F	4-F	-(CH2)5-	Et
2-78	4-F	4-F	-(Ch2)5-	Pr
2-79	4-F	4-F	-(CH2)7-·	H
2-80	4-F	4-F	-(ch2)7-	Me
2-81	4-F	4-F	-(Ch2)7-	Et
2-82	4-F	4-F	-(ch2)7-	Pr
2-83	4-F	4-F	-ch2ch-	H

Me

Quadro 2 (cont.)

Composto

No.

(¾).

(K₉) ^R10

2-84 4-F

2-85 4-F

J . 2-86 . 4-F

2-87 .· 4-F

2-88 4-F

2-89 4-F

2-90 4-F

J

2-91 4-F

2-92 4-F

2-93 4-F

2-94 4-F

2-95 4-F

4-F -CH2CH- Me

I

Me

4-F -CH2CH- Et

I

Me

4-F -(CH₂)2CH- H

I

Me

4-F -(CH2)2CH- Me

I

Me

4-F -(CH₂)2CH- Et

I

Me

4-F -(CH2)4CH- H

Me

4-F -(CH₂)4CH- Et

I

Me

4-F -(CH₂)₃CH=CH- Et

4-F -CH=C- Et

I

Me

4-F -CH=C- Et

I ch₂c=ch

4-f -CH=CH-CH=CH- Et

4-F -(CH₂)₂CH=CH- Et • /9

Quadro 2 (cont.)

Composto

NO.	(R8>m	<R9>n	A	R10
2-96	4-F	4-F	-(CH2)2CH=C- 1 Me	Et
2-97	4-F	4-F	-(CH2)3CH=C1 Me	Et
2-98	4-F	4-F	-(CH2)3CH=CH-CH=CH-	Et
2-99	4-F	4-F	-(CH2)4CH=CH-	Et
2-100	4-F	4-F	-CH2-CH=CH-CH=CH-	Et
2-101	4-F	4-F	-ch2-ch- 1 Et	Et
2-102	4-F	4-F	-ch2-ch- C3H7	Et
2-103	4-F	4-F	-<CH2>6“	Et
2-104	4-F	4-F	-(CH2)3-CH- . 1 Me	Et
2-105	H	4-Me	-(CH2)2-	H
2-106	H	4-Me	-(CIi2)2-	Et
2-107	H	4-Me	-(ch2)3-	H
2-108	H	4-Me	-(Ch2)3-	Me
2-109	H	4-Me	-(ch2)3-	Et
2-110	H	4-Me	-(ch2)5-	H
2-111	H	4-Me	-(Ch2)5-	Me
2-112	H	4-Me	-(ch2)5-	Et
2-113	H	4-Me	-(ch2)7-	H
2-114	H	4-Me	-(ch2)7-	Me

- 30 X f .*

Quadro 2 (cont»)

Composto

No.	(R8>ra	<R9>n	A	R10
2-115	H	4-Me	~(ch2)7-	Et
2-116	H	4-Me	-CH2-CH I	H
			1 Me
2-117	H	4-Me	-ch2-ch	Me
			Me
2-118	H	4-Me	-CH2-CH- |	Et
			1 Me
2-119	H	4-Me	-(CH2)2-CH- I	Et
			1 Me
2-120	H	4-Me	-(CH2)4-CH-	Et
			Me
2-121	H	4-Me	-(CH2)3CH=CH-	Et
2-122	H	4-Me	-CH=C- 1	Et .
			1 Me
2-123	4-Me	4-Me	-(ch2)2-	H
2-124	4-Me	4-Me	-(ch2)2-	Et
2-125	4-Me	4-Me	-(ch2)3-	Me
2-126	4-Me	4-Me	-(ch2)3-	Et
2-127	4-Me	4-Me	-{ch2)3-	iPr
2-128	4-Me	4-Me	-(Ch2)5-	Me
2-129	4-Me	4-Me	-(Ch2)5-	Et
2-130	4-Me	4-Me	-{ch2)7-	Me
2-131	4-Me	4-Me	-(ch2)7-	Et

Quadro 2 (eont.)

Composto

No.	<R8)m	<R9>n	A	R10
2-132	4-Me	4-Me	-CH2C- 1 Me	Et
2-133	4-Me	4-Me	-(CH2)2CH- 1 Me	Et
2-134	4-Me	4-Me	-(CH2).4CH 1 Me	Et
2-135	.· 4-Me	4-Me	-(CH2)3CH=CH-	Et
2-136	4-Me	4-Me	-CH=C- I Me	Et
2-137	H	4-OMe	-(ch2)2-	Et
2-138	H	4-OMe	-(ch2)3-	Et
2-139	H	4-OMe	-(Ch2)5-	Et
2-140	H	4-OMe	-(CH2)2CH 1 Me	Et
2-141	4-OMe	4-OMe	-(CH2)3-	Et
2-142	H	H	-CH2-CH=CH-	Et
2-143	H	4-C1	-ch2-ch=ch-	Et
2-144	H	4-F	-ch2-ch=ch-	Et
2-145	H	4-Me	-ch2-ch=ch-	Et
2-146	4-F	4-F	-ch2-ch=ch-	Et
2-147	H	2-C1	-(cb2)3-	Et
2-148	H	2-C1	-(Ch2)5-	Et
2-149	H	2-F	-(ch2)3-	Et
2-150	H	2-F	-(CH2>5-	Et

Quadro 2 (cont.)

Composto

No.	<R8>m	<R9>n	A	R10
2-151	H	3-F	-(CH2>3-	Et
2-152	H	3-F	-(ch2)5-	Et
2-153	4-F	2-F	-(ch2)3-	Et
2-154	4-F	2-F	-(ch2)5-	Et
2-155	4-F	2-C1	-<ch2>3-	Me
2-156	4-F	2-C1	-(ch2)5-	Et
2-157	H	2,4-diCl	-(ch2)3-	Et
2-158	H	2,4-diCl	-(ch2)5-	Et
2-159	; H	3,5-diCl	-(ch2)3-	Et
2-160	H	3,5-diCl	-(ch2)5-	Et
2-161	H	3,4-diCl	-(ch2)3-	Et
2-162	H	3,4-diCl	”ÍCÍÍ2^5”	Et
2-163	H	2,5-diCl	-(ch2)3-	Et
2-164	H	2,5-diCl	-(ch2)5-	Et
2-165	H	3,4-diF	-(ch2)3-	Et
2-166	H	3,4-diF	-(ch2)5-	Et
2-167	H	2,5-diF	-(ch2)3-	Et
2-168	H	2,5-diF	-(cn2)5-	Et
2-169	H	2,6-diF	-(CH2)3-	Et
2-170	H	2,6-diF	-(ch2)5-	Et
2-171	4-C1	3,5-diCl	-(CH2>3-	Et
2-172	4-C1	3,5-diCl	_(CH2^5“	Et
2-173	4-F	3,5-diCl	-(ch2)3-	Et
2-174	4-F	3,5-diCl	-(ch2)5-	Et
2-175	4-OMe	3,5-diCl	-(ch2)3-	Et
2-176	4-OMe	3,5-diCl	-(ch2)5-	Et
2-177	4-Me	3,5-diCl	-(Ch2)3“	Et

Quadro 2 (cont.)

Composto

No.	(R8Jm	(R9>n	A	R10
2-178	4-Me	3,5-diCl	-(ch2)5-	Et
2-179	4-F	4-F	-<ch2)3-	Pr
2-180	4-F	4-F	-(ch2)3-	Bu
2-181	4-F	4-F	~(Ch2)3-	EtcCH2-
2-182	4-F	4-F	~(CH2)3	PivOCH2~
2-183	4-F	4-F	-(ch2)3-	1-EtcOEt-
2-184	4-F	4-F	-(ch2)3-	Dox
2-185	4-F	4-F	-(ch2)3-	Pdox

- 34 Dos compostos referidos antes, são preferidos os seguintes compostos, isto ê, os compostos n2s.:

1-3, 1-4, 1-7, 1-8, 1-15, 1-16, 1-19, 1-20, 2-1, 2-2,

2-3,	2-14, 2	-15, 2-32, 2-49, 2-50, 2-51,	2-53,	2-54,
2-67,	2-68,	2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74,	2-76,	2-77,
2-81,	2-84,	2-85, 2-88, 2-90, 2-91, 2-92,	2-93,	2-94,
2-95,	2-96,	2-97, 2-98, 2-99, 2-102, 2-104, 2-108,
2-109,	2-142,	2-143, 2-144, 2-145, 2-146,	2-149,	2-150,
2-151,	2-152,	2-153, 2-154, 2-155, 2-156,	2-165,	2-166,
2-179,	2-180,	2-181, 2-182, 2-183, 2-184,	e 2-185,	e

são mais preferidos os seguintes compostos, isto ê os compostos nSs.:

1-15. 3- { I-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4-piperidil} acrilato de metilo;

1- 16, 3- { l-/2-bis( 4-f luorof enil) -metoxi et il74-pip eri dil} acrilato de etilo;

2- 71. 4- { 1-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4--piperidil}butirato de metilo

2-72. 4-{ l-Z£-bis(4-fluorofenil)metoxietil7“4-piperidil} butirato de etilo

2-76. 6-[ 1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietiI7-4-piperiàil} hexanoato de metilo;

2-77.

2-81.

2-84.

2-85.

J

2-90.

2-91.

2-153.

2-154.

J

2-179.

2-180.

6-{ 1-/2-bis(4-fluorof enil)metoxietil7-4-piperidil} hexanoato de etilo;

8- { l-/2-bis( 4-fluorofenil)metoxietil/-4-piperidilJ octanoato de etilo;

3-{ l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidilj -2-metilpropionato de metilo;

3- { 1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidilj -2-metilpropionato de etilo;

6-| 1-/2-bis( 4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil} -2-metilhexanoato de etilo;

6- 1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietií7-4-piperidil j -2-hexanoato de etilo;

4- [ 1-/5-(2,4 -difluorobenzidriloxi)-eti!7-4-piperidil} butirato de etilo;

6- { 1-/2-(2,4¹ -difluorobenzidriloxi)-etil7-4-piperidil| hexanoato de etilo;

4- 11-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil) butirato de propilo;

4-{ 1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietií7-4-piperidil} butirato de butilo;

e os seus sais.

Ζ

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por meio de uma variedade de processos bem conhecidos na técnica de preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, em termos gerais, podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral z\ ^(Eiú 5 * ·

X/ 'CH-O-CHg-CHj-Zj^ (II) z'\ <^E2>ni II • ·

X / com um composto de fórmula geral z₂-coor_1x (III) em que os símbolos R·^, Rg, m e n têm os significados definidos antes;

o símbolo R-q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster, tal como os representados pelo símbolo R^; e /

- 37 (i) o símbolo Zi representa um átomo de halogêneo e o símbolo Zg representa um grupo de fórmula geral — ·

• —ou (ii) o símbolo Z^ representa um grupo de fórmula geral

/ \

-N .-(CHp) -CHO (V) \ / ^p • — · e o símbolo Zg representa um grupo de fórmula geral (r₁₂o)₂-p(=o)-ch(r₁₃)-b- (VI)

J ou (iii) o símbolo Z^ representa um grupo de fórmula geral • — · / \

-H .=0 \ / (VII)

e o símbolo Z₂ representa um grupo de fórmula geral ^(R12⁰⁾ 2”^{P(=0) D}“ (ΠΠ) em que:

símbolo R₁₂ representa um grupo alquilo com la 4 átomos de carbono;

símbolo representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono (por exemplo, um grupo propargilo ou um grupo 2-butinilo);

o símbolo B representa uma ligação directa carbono-carbono, um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcenileno com 2 a 4 átomos de carbono;

símbolo D representa um grupo alquileno com 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo alcenileno com 2 a 7 átomos de carbono; e símbolo £ representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4.

átomo de halogéneo representado pelo símbolo Z^ ê, de preferência, um átomo de cloro, bromo ou de iodo.

Eventualmente, quaisquer ligações duplas e triplas carbono-carbono na cadeia lateral, ligada ao grupo

- 39 piperidina, podem ser hidrogenadas depois, e/ou, eventualmente, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o composto pode ser esterificado, e/ou, eventualmente, quando o símbolo R^^ representa um grupo éster, o composto pode ser hidrolisado.

Com mais pormenor, os compostos podem ser preparados como se ilustra nos seguintes Esquemas de Reacção A, B e C:

- 40 Esquema de Reacção A;

z\ <^ElU \ / \ /

z\ (^E2>ni II • · % /

CH-0-CH₂CH₂-X (AI)

Passo Al z \ <^HiU li • · \ / \ / /\ íl • · \/

CH-O-CH.CHg-lí / \

HN . -A-COOR \ / .—A—COOR (AII) (I a)

- 41 Esquema de Reacçao B

Ar'

Ar

CH-0-CH_oCH_o-N / ^{2 2} \ / * —· (BI) / \ / \-(CHj-C ^ά P \ θ &13

I I (Rlg)₂-P-CH-B-C00R₁₁ (BII)

Passo Bl

Ar¹ \

/

Ar”

Passo B2

CH-O-CHgGHg-N , -( CHg) _p-CH=C -B -COOR_n (BIII)

Ar’ \

z

Ar

CH-O-CHg-CHg-N ,-A’-COOR (Ib)

Esquema de Reacção C:

Ar* \ / \

CH-O-CH_?CH„-N .=0 / á á V .

Ar» ^X__/ (CI) ^{0 β}13 ₊ II I (r₁₂) ₂-p-ch-d-coor_i;l (CII)

Ar*

Passo Cl

CH-O-CH₂CH₂-N

Ar” ^13 \ l^i;> \=C-D-COOR / (CIII)

Passo C2

Ar* \

/

Ar» ch-o-ch₂gh₂-n .-A»-COOR (Ic)

Nas fórmulas anteriores:

os símbolos R^, R₂, m, n, £, A, B, D, R-q» R₁₂ ^e ^13 têm os significados definidos antes;

- 43 o símbolo X representa um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de cloro, bromo ou de iodo;

o símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral;

% /

o símbolo Ar° representa um grupo de fórmula geral;

% /

(em que os símbolos R^, Rg, men têm os significados definidos antes);

o símbolo A representa um grupo de fórmula geral:

-(CHg) -CHg-CH-B (na qual, o símbolo £ tem o significado definido antes;

/ ~~ 44 — o símbolo Β¹ representa uma ligação directa carbono-earbono, ou um grupo alcileno com 1 a 4 átomos de carbono; e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e o símbolo A representa um grupo de fônnula geral:

-CH-D¹(na qual, o símbolo R-^ tem o significado definido antes e o símbolo d’ representa um grupo alquileno com 1 a 7 átomos de carbono).

Na definição dos símbolos B e D, cada um dos grupos alquileno G^-C^ e G^-Ογ pode ser um grupo metileno ou um grupo alquileno superior ou um grupo alcenileno contendo o número de átomos de carbono correspondente para formar o grupo representado pelo símbolo A e estes são, de preferência, um grupo trimetileno, pentametileno ou heptametileno ou um grupo de fórmula geral -CH₂CH=GH-, -(CHg) ^CH=CH- ou -(ch₂)₅-ch=ch-.

No Esquema de Reacção A, o composto de fórmula geral (I) prepara-se mediante reacção de um composto halogenado de fórmula geral (AI) com um composto piperidinico de fórmula geral (AII), na presença de uma base, no seio de um dissolvente inerte.

- 45 Não há restrição particular sobre a natureza da base utilizada nesta reacção, contanto que ela não tenha efeito adverso sobre qualquer parte das moléculas dos reagentes, e qualquer base vulgarmente utilizada nas reacções de condensação de desidro-halogenação, pode utilizar-se, igual mente, aqui. Os exemplos de bases que se podem utilizar incluem: carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarhonato de potássio; e aminas orgânicas tais como trietiiamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina e DBU (l,8-diazabiciclo/5,4,Q7undec-7-eno). Destes, preferimos os carbonatos de metais alcalinos e os halogenocarbonatos de metais alcalinos.

Não há restrição particular sobre a natureza do dissolvente a utilizar, contanto que não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; álcoois, tais como metanol, etanol, ou propanol; oetonas, tais como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona; e amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida. Destes, preferem-se as cetonas e as amidas.

A reacção pode ter lugar num largo intervalo de temperaturas, e a temperatura exacta da reacção não ê crítica para a invenção. Em geral, ê conveniente efectuar a reac

ção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 150°C (de preferência, entre 80°C e 120°C), 0 tempo necessário para a reacção pode, também, variar grandemente, dependendo de muitos factores, norneadamente, a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes. Porém, contanto que a reacção se efectue sob as condições preferidas, indicadas antes, será suficiente, habitualmente, um período de 1 a 30 horas (de preferência, de 3 a 16 horas).

Eventualmente, os compostos de fórmula geral (l‘a), na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se mediante hidrólise do composto correspondente, em que o símbolo R-^ representa um grupo éster.

A reacção de hidrólise pode efectuar-se por meios convencionais, por exemplo, fazendo reagir o composto éster com uma base (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, ou um carbonato de metal alcalino, tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio), no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, um álcool aquoso, tal como metanol aquoso ou etanol aquoso, ou um éter aquoso, tal como tetra-hidrofurano aquoso ou dioxano aquoso) a uma temperatura apropriada, por exemplo, compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C (de preferência, entre a temperatura ambiente e 80°C), normalmente durante um período de 10 minutos a 24 horas (de preferência, de 20 minutos a 3 horas).

Eventualmente, os compostos de fórmula geral (l’a), na qual o símbolo R·^ representa um grupo éster, podem preparar-se por meio de esterificação do composto correspondente, no qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogê- 47 -, nio, com um composto de fórmula geral RyX (na qual o símbolo e X têm os significados antes). A reacção de esterificação pode efectuar-se de modo semelhante ao da reacção do passo Al, utilizando condições reaccionais, bases e dissolventes semelhantes.

Os compostos de fórmula geral (AI), utilizados como compostos iniciais neste passo, são bem conhecidos ou podem preparar-se facilmente por métodos bem conhecidos /por exemplo, o método descrito em J.Med. Chem., 23. (1980) 14â/.

As reacçôes do Esquema de Reacção B dão compostos de fórmula geral (I), na qual 0 símbolo A representa quer um grupo de fórmula geral:

-(OH₂)_p-C^H=C-Bquer qualquer dos grupos representados pelo símbolo A¹, (em que os símbolos A¹, B e £ têm os significados definidos antes); isto significa tratar-se de compostos de fórmula geral (BIII) e (Ib).

No passo BI do Método B, prepara-se um composto de fórmula geral (BIII) mediante tratamento de um fosfonato de fórmula geral (BII) com uma base para se obter um carbanião e, depois, fazendo reagir 0 oarbanião resultante com 0 aldeído de fórmula geral (BI).

Não há restrição particular sobre a natureza da base a utilizar-se na reacção para produzir 0 carbanião,

- 48 desde que não tenha efeitos adversos sobre qualquer parte da molécula dos compostos de fórmula geral (BI), (BII) ou (BIII) e qualquer base capaz de gerar um carbanião a partir dos fosfonatos deste tipo pode, igualmente, utilizar-se aqui. Os exemplos de bases que se podem utilizar incluem: hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de lítio ou hidreto de sódio; compostos de alquil-lítio, tais como metil-lítio ou butil-lítio; alquilamidetos de lítio tais como diisopropilamideto de lítio ou dieiclo-hexilamideto de lítio; e compostos silílicos de metais alcalinos, tais como 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano de sódio ou 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano de lítio. Destes, os hidretos de metais alcalinos são os preferidos.

Não há restrição particular sobre a natureza do dissolvente a utilizar desde que não tenha efeitos adversos sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres, tais como êter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; e hidrocarbonetos, de preferência, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno. Destes, os ésteres são os preferidos.

A reacção pode ser efectuada num largo intervalo de temperaturas, e a temperatura exacta da reacção não ê crítica para a invenção. Em geral, é conveniente efectuar a reacção para a produção de um carbanião a uma temperatura compreendida entre -70°C e 50°C (de preferência, entre -20°C e 10°C) e efectuar a reacção do carbanião com o composto de fórmula geral (BI), a uma temperatura compreendida en-

- 49 tre -100°G e 50°G (de preferência, entre 0°C e a temperatura ambiente). 0 tempo necessário para a reacção pode também variar grandemente dependendo de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Porém, desde que a reacção se efectue sob as condições preferidas indicadas antes, o tempo necessário para a reacção de produção de um carbanião ê, habitualmente, de 30 minutos a 3 horas e para a reacção do carbanião com o composto de fórmula geral (BI) é, habitualmente, de 30 minutos a 6 horas (de preferência, de 1 a 3 horas).

Nos compostos de fórmula geral (BIII), na qual o símbolo R^^ representa um grupo éster, o derivado áci« do carboxílico correspondente de fórmula geral (BIII), na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, pode preparar-se por hidrólise, de modo semelhante ao descrito como um passo opcional, no final do Esquema de Reacção A.

Os compostos de fórmula geral (BI) utilizado como composto inicial neste passo, podem preparar-se fazendo reagir um éster ou nitrilo de fórmula geral

Ar^f .—.

GH-O-CH^Ho-N^ -R-, _κ (IX) / \ / ^P Ar” / /na qual os símbolos Ar* , Ar e £ têm os significados definidos antes e o símbolo R^^ representa um grupo de fórmula geral -COOR^^ (na qual o símbolo R^g representa um grupo /

/

-5°. / éster tal como na definição do símbolo R-^-^) ou um grupo nitrilo7, com um agente redutor (por exemplo, um hidreto de alumínio, tal como o hidreto de diisobutilalumínio) no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, um êter, tal como o tetra-hidrofurano), a uma temperatura apropriada, por exemplo compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente, habitualmente durante um período de 30 minutos a 5 horas.

composto de fónnula geral (IX) pode preparar-se fazendo reagir o composto de fómula geral (Al) (ver Esquema A) com um composto de fórmula geral / \

HN \-(CH_p) -R_lt- (IX ) \__/ ^{p 5} (na qual os símbolos £ e R^^ têm os significados definidos antes) de modo semelhante ao descrito no passo Al (Esquema de reacção A).

Os compostos de fórmula geral (BI), na qual o símbolo £ representa zero, podem preparar-se também, fazendo reagir um composto (Cl) (ver Esquema de Reacção 0) eom um fosfonato de fórmula geral

I (Rl₂°)₂-P-0H₂-0CH3 (X) (na qual o símbolo R^g tem o significado definido antes) e fazendo reagir o composto resultante com um ácido (por exem- 51 pio, um ácido mineral, tal como o ácido clorídrico), na presença de água, a uma temperatura apropriada, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, habitualmente durante um período de 30 minutos a 5 horas.

No passo B2 do Esquema de Reacção B prepara-se um composto de fórmula geral (lb) mediante redução catalítica do composto de fórmula geral (BIII). A reacção pode efectuar-se em uma atmosfera de hidrogénio, na presença de um catalisador e de um dissolvente inerte.

Qualquer catalisador, vulgarmente utilizado para hidrogenação catalítica, pode utilizar-se igualmente neste passo, por exemplo, paládio sobre carvão, negro de platina e ródio sobre carvão, dos quais se prefere o paládio sobre carvão.

A pressão de hidrogénio utilizada na reacção ê, de preferência, de 1 a 10 vezes a pressão atmosférica (com mais preferência, de 1 a 4 vezes a pressão atmosférica).

Não há restrição particular sobre a natureza do dissolvente a utilizar, desde que nao tenha efeitos adversos sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem; álcoois tais como metanol ou etanol; e éteres, tais como dioxano ou tetra-hidrofurano. Destes, os álcoois são os preferidos.

A reacção pode ser efectuada num largo intervalo de temperaturas e a temperatura exacta da reacçao não ê crítica para a invenção. Em geral, é conveniente que a reacção se efectue a uma temperatura compreendida entre Q°C '«-ϊ' e 100°G (de preferência, entre 10°C e 30°C). 0 tempo necessário para a reacção pode variar também grandemente dependendo de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Porém, desde que a reacção se efectue sob as condições preferidas, indicadas antes, um período de 10 minutos a 10 horas ( com mais preferência de 10 minutos a 3 horas) deverá ser suficiente, habitualmente.

Os compostos de fórmula geral (lb), na qual o símbolo R-jj representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se mediante hidrólise do composto correspondente em que o símbolo representa um grupo éster e os compostos de fórmula geral (lb), na qual o símbolo R·^ representa um grupo éster, podem preparar-se mediante esterificação do composto correspondente, em que o símbolo R·^ representa um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral R^-Σ (na qual os símbolos R^ e X têm os significados definidos antes); efectuando-se cada uma destas preparações de modo semelhante ao descrito como passo opcional do Esquema de Reacção A.

No Esquema de Reacção C podem preparar-se compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo A (que está definido antes), isto é, compostos de fórmula geral (Ic), segundo os passos Cl e C2, que são essencialmente iguais aos passos Bl e B2 do Esquema de Reacção B e que se podem efectuar, utilizando as mesmas condições reaccionais e os mesmos reagentes.

Os compostos de fômula geral (CI), utilizados como compostos iniciais neste Esquema de reacção, pode

- 53 preparar-se fazendo reagir um composto de fómula geral

Ar’ \

/

Ar»

CH-0-CH₂CH₂-N * * \-0H

Z (XI) (na qual os símbolos Ar’ e Ar» têm os significados definidos antes) com um agente oxidante (por exemplo, uma mistura de dimetilsulfóxido e de cloreto de oxalilo), no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre -70°C e -50°C, durante um período de 10 minutos a 1 hora· Como alternativa, podem preparar-se mediante reacção de um composto de fóimula geral (AI), (ver Esquema de Reacção A), com 4-piperidona, sob condições semelhantes âs descritas para a reacção do composto de fórmula geral (AI) com o composto de fórmula geral (AII) no passo Al do Esquema de Reacção A.

Após estarem completas quaisquer das reacções anteriores, o composto desejado de cada passo pode ser separado da mistura reaccional por meios convencionais· Por exemplo, uma das técnicas de separação apropriada compreende a filtração de materiais insolúveis, de qualquer (tal como um catalisador), a partir da mistura reaccional; e depois, destilação do dissolvente. Gomo alternativa, o dissolvente pode ser eliminado mediante destilação, após o que se adiciona água e se extrai a mistura com um dissolvente não mis-

w cível com a água e elimina-se o dissolvente mediante destilação. Quando o composto desejado é um derivado ácido carboxílico ou outro composto solúvel na água, pode separar-se por adição de água à mistura reaccional, extracção da mistura com um dissolvente não miscível com a ãgua, acidificação da fase aquosa, por exemplo, com ácido clorídrico diluído, extracção da mistura com um dissolvente não miscível com a água e, finalmente, destilação do dissolvente. 0 composto desejado pode ser purificado depois, se for necessário, por meios convencionais, tais como recristalização e/ou as várias técnicas cromatográficas, principalmente cromatografia em coluna ou a cromatografia de preparação em camada fina.

Os derivados de ácido piperidilo-alifático da presente invenção, possuem, como se mostra nos seguintes dados, de actividade biológica, excelentes actividades anti-histamínicas, anti-alérgicas e anti-asmáticas e uma excelente actividade inibidora da acumulação de eosinófilos no fluído de lavagem broicoalveolar. Portanto, os compostos são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de várias perturbações relacionadas com a histaaina, especialmente doenças alérgicas, tais como rinites, urticária crónica ou asma.

Os compostos da presente invenção, podem'portanto utilizar-se no tratamento dessas perturbações e, com esta finalidade, podem ser formulados como composições farmacêuticas convencionais, como bem se conhece na técnica. Assim, os compostos podem administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes,

- 55 - { ,—χ· /

pulverizações, inaladores, ou outras formas bem conhecidas, ou por via parentérica, por exemplo, por meio de injecções ou ainda por outras vias de administração sob a forma de pulverizadores, inaladores, colírios, emplastros adesivos ou supositórios, etc.

Estas composições farmacêuticas podem preparar-se por meios convencionais e podem conter adjuvantes conhecidos de um tipo vulgarmente utilizado neste campo, por exemplo, veículos, agentes de ligação, agentes de desintegração, lubrificantes, estabilizadores, correctores, etc. dependendo da utilização pretendida e da forma da composição. A dose deverá depender da situação, idade e peso do corpo do doente, assim eomo da natureza e gravidade da perturbação a ser tratada, mas no caso da administração oral a um ser humano adulto, pode sugerir-se uma dose diária total de 0,01 mg a 5Q mg, que podem administrar-se em dose única ou em doses divididas, por exemplo 1 a 3 vezes por dia.

A preparação dos compostos da presente invenção está ilustrada adiante por meio dos exemplos seguintes e a preparação de determinados compostos, utilizados como compostos iniciais em alguns desses exemplos, está ilustrada nas Preparações subsequentes. A actividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção está ilustrada nos Exemplos de Teste que se seguem.

EXEMPLO 1

3-{ 1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietií7-4~piperidílí acrilato de etilo e seus oxalato e fumarato

1(1),1 3- l-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxie til7-4-piperid.il} -acrilato de e tilo

Adicionaram-se, sob uma corrente de azoto, 0,87 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 50% p/p em óleo mineral) a 90 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois, adicionaram-se, gota a gota, 20 ml de uma solução de tetra-hidrofurano anidro contendo 4,01 g de dietilfosfonoaeetato de etilo, à mistura, à temperatura de 0°G, e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Então, adicionaram-se, gota a gota, 50 ml de uma solução de tetra-hidrofurano anidro contendo 5,85 g de l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidinocarbaldeído (preparado como se descreve na Preparação 1) à mistura reaccional à temperatura de 0°C, e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ãgua gelada ao resíduo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo.

Concentrou-se o extracto por destilação sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica. A eluição com 5% em volume de metanol em cloreto de metileno deu 6,34 g (rendimento: 91%) do com- 57 ./ posto em título, sob a forma de um óleo amarelo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm:

1,27 (3H, tripleto);

1,46 - 2,33 (7H, multipleto);

2,63 (2H, tripleto);

2.78 - 3,07 (2H, multipleto);

3,55 (2H, tripleto);

4,18 (2H, quarteto);

5,34 (IH, singuleto largo);

5.79 (IH, dupleto);

6.79 - 7,45 (9H, multipleto).

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHC1_Q), , cm¹:

2920, 1705, 1650, 1600, 1500.

1(2) Oxalato e fumarato

Prepararam-se o oxalato e 0 fumarato do composto em título mediante dissolução do composto em titulo em etanol, adição de um equivalente molar do ácido correspondente e separação dos cristais precipitados por filtração; 0 oxalato apresentou um ponto de fusão de 142° - 143°C e o fumarato apresentou um ponto de fusão de 154° - 156°C.

- 58 EXEMPLOS 2 a 20

Prepararam-se os compostos seguintes por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1(1), mas utilizando os aldeídos correspondentes e os ésteres de ácido fosfónico correspondentes e depois, em alguns casos, por conversão do composto no oxalato ou no fumarato, como se descreveu no Exemplo 1(2).

EXEMPLO 2

Oxalato de 3-{l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil} acrilato de metilo

Obteve-se este composto com um rendimento de f*)

62%, sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 135 - 136°C.

EXEMPLO 3

Oxalato de 3-{l-(2-benzidriloxietil)-4-piperidil}acrilato de metilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 42% sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 134° - 136°C.

EXEMPLO 4

Oxalato de 3-( l-( 2-benzidriloxietil)-4-piperidil} acrilato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de

- 59 48%, sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 145° - 147°C.

EXEMPLO 5

Oxalato de 3-í1-/2-(4-elorobenzidriloxi)etil?-4-piperidil3 acrilato de metilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 100%, sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 158° -16O°C.

EXEMPLO 6

Oxalato de 3-(.1-/2-( 4-clorobenzidriloxi) etil? ^-piperidil^ acrilato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 100%, sob a forma de cristais, com ponto de fusão de 148° - 150°C.

EXEMPLO 7

3-í1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-Piperidil)metacrilato de etilo e seu fumarato

Obteve-se este composto com um rendimento quantitativo.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^) cm”¹:

2910, 1695, 1600, 1500.

Depois, preparou-se o fumarato com um ponto de fusão de 108° - 110°C.

EXEMPLO 8

3-{l-Z2-bis( 4-fluorofenil)metoxietil7 -4-Piperidil3r-2-propar gilacrilato de etilo e seu fumarato

Obteve-se este composto com um rendimento de 54%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl_q), £ ZQcij£ cm^-}:

2910, 1940, 1705, 1600, 1500.

Depois, preparou-se o fumarato com um ponto de fusão de 81° - 83°C.

EXEMPLO 9

5-{l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietií7-4-piperidlll-2,4-pentadienoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 81%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHClO, _â

Zuâj£ „ -1.

cm :

2950, 1705, 1645, 1610, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com ponto de fusão de 137° - 140°C.

- 61 EXEMPLO 10

5-{l-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil}-2-pentenoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de

84%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm”¹:

2925, 1705, 1650, 1605, 1505.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 136° - 138°C.

EXEMPLO 11

5-{l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietiX7-4-piperidil}-2-metil -2-pentenoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 98%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl-J, _& j QlciX cm”¹:

2925, 1700, 1605, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 152° - 153°C.

- 62 EXEMPLO 12

6-{l-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4-piperidil}-2-hexanoato de. etilo e seu fumarato

Obteve-se este composto com um rendimento de 72%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHCl^), cm¹:

2900, 1705, 1650, 1600.

Depois, preparou-se o fumarato com um ponto de fusão de 132° - 133°C.

EXEMPLO 13

6-{ l-Z£-bls(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidill-2-metil-2-hexanoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 88%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm¹:

2910, 1695, 1645, 1600, 1505.

EXEMPLO 14

8-íl-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxieti37-4-piperidil}-2,4-octadienoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento ζ

- 63 de 84%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHC1-),

2900, 1695, 1635, 1600, 1500.

EXEMPLO 15

7-íl-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxieti37-4-piperidillf-2-heptenoato de etilo

J

Obteve-se este composto com um rendimento de 34%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCln), cm”¹:

2950, 1715, 1655, 1610, 1510.

EXEMPLO 16

4-Zl-(2-benzidrlloxietil)-4-Piperidil7-2-butenoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de

71%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm’¹!

2925, 1710, 1645, 1600, 1510

EXEMPLO 17

4-í 1-/2-( 4-olorobenzidriloxi) e til7 -4-Piperidillr-2-butenoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 95%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHGl^), cm^-1;

máx

2930, 1710, 1655, 1600, 1490.

EXEMPLO 18

4-11-/2-(4-fluorobenzidriloxi)etil7-4-Piperidil}-2-butenoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 71%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHClo), cm”¹;

2930, 1710, 1645, 1605, 1510.

EXEMPLO 19

4-íl-/2-( 4-metilbenzidriloxi)eti!7-4-Piperidil}-2-butenoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 95%.

- 65 Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm~^P:

máx

2925, 1710, 1645, 1605, 1510.

EXEMPLO 20

4-4 l-Z^-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil}-2-butenoato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento

J de 91%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl,), , j IucwL cm“^P:

2930, 1710, 1655, 1605, 1510.

EXEMPLO 21

3-4l-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4~piperidil) propionato de etilo

J

Adicionaram-se 0,14 g de paládio sobre carvão a 10% (p/p) e 1,569 g de 3-{l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil} acrilato de etilo (preparado como se descreveu no Exemplo 1) a 30 ml de etanol e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. No final deste tempo, eliminou-se o catalisador por filtração e libertou-se o filtrado do dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida, para se obterem 1,46 g (93% de rendimento) do composto em título, sob a for- 66

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHCl^), cm^-^;

ma de um óleo amarelo.

máx

2920, 1725, 1600, 1505.

EXEMPLOS 22 a 34

Prepararam-se os compostos seguintes pela reacção de redução descrita no Exemplo 21, a partir dos cor respondentes compostos iniciais insaturados (os quais foram preparados como nos casos correspondentes dos Exemplos 2 a 20) e, em alguns casos, seguida de salificação, como se des creveu no Exemplo 1(2).

EXEMPLO 22

3-{l-Z2-bis(4~fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil^-2-metilpropionato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 92%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCip,

-1 cm :

2900, 1720, 1600, 1500.

Depois, preparou-se 0 oxalato com um ponto de fusão de 130° - 131°G (com decomposição).

X

- 67 / '-i Λ EXEMPLO 23

3-4.1-/2-bis( 4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil}-2-propilpropionato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 67%·

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHClg), _m^_x cm¹:

2950, 1725, 1610, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 134° - 137°C.

EXEMPLO 24

5-4.1-/2-bis( 4-fluorof enil)metoxietil7-4-piperidil}valerato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 85%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHClg), _n)^_y cm¹:

2925, 1725, 1605, 1505.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 134°- 135°G.

EXEMPLO 25

6-{l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidill hexanoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 81%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm^-1:

2940, 1730, 1605, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com ponto de fusão de 130° - 131°C.

EXEMPLO 26

6-{ l-/2-bis( 4-f luoro f enil) me toxie til7-4-pi peridil} -2-metil-hexanoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 77%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm~^;

2950, 2875, 1725, 1610, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 137° - 138°G.

— 69 —

EXEMPLO 27

8-ll-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidil}octanoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 79%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm”'*':

I 2940, 2875, 1730, 1605, 1510.

Depois, preparou-se 0 oxalato com ponto de fusão de 119° - 120°C.

EXEMPLO 28

7-tl-/£-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4-PÍperidll}h.eptanoato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento | de 42%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), _m^_x cm”¹:

2950, 2875, 1730, 1610, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 120° - 121°C.

EXEMPLO 29

5-{ l-Z2-bis( 4-fluorofenil)metoxietiX7-4-piperid.il} -2-metilvalerato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 81%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHGlo), , cm’^·;

2940, 1725, 1605, 1505.

Preparou-se também o mesmo composto, tendo o mesmo espectro de infravermelho, utilizando a reacção de redução descrita no Exemplo 21, a partir de 4-^4-/^2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7piperidilideno}butenoato de etilo (preparado como se descreve na Preparação 19) oom um rendimento de 90%.

Depois, preparaou-se o oxalato, com um ponto de fusão de 138° - 140°C.

EXEMPLO 30

4-ZX-(2-benzidriloxietil)-4-pjperidiX7butirato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento quantitativo.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^),

-1 cm :

2925, 1725, 1600, 1495.

Depois, preparou-se 0 oxalato, com um ponto de fusão de 103° - 104°0.

EXEMPLO 31

4-( 1-/2-( 4-clorobenzidriloxi) etil?-4-piperidil}butirato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de 96%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHGl^), cm”¹:

máx

2975, 1730, 1605, 1455.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 117° - 119°C.

EXEMPLO 32

4-íl-Z2-( 4-fluorobenzidriloxi)etil7-4-Piperídil}butirato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento quantitativo

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm”⁴:

2930, 1725, 1605, 1510.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 119° - 120°C.

EXEMPLO 33 !-#-( 4-metilbenzidriloxi)etil7-4-piperidil}butirato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento quantitativo.

Espectro âe Absorção de Infravermelho (CHCl„), _é

2930, 1730, 1600, 1505.

Depois, preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 114° - 115°C.

EXEMPLO 34

4-{l-Z2-bis( 4-f luoro fenil )metoxiet il7-4-PÍperid.ilI butirato de etilo e seu oxalato

Obteve-se este composto com um rendimento de 87%.

- 73 -•a

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm“^:

máx

2940, 1730, 1610, 1510.

Depois preparou-se o oxalato com um ponto de fusão de 143° - 145°C.

EXEMPLO 35

4-{l-Z2-bis(4-clorofenil)metoxietil7-4-piperidilI butirato de etilo

Adicionaram-se 0,68 g de l-bis(4-clurofenil)metoxi-2-cloroetano, 0,43 g de 4-(4-piperidil)butirato de etilo (preparado como se descreve na Preparação 20), 1,8 g de carbonato de sódio e 0,05 g de iodeto de sódio a 60 ml de metilisobutilacetona e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. No final deste tempo, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna através de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente, para se obter 1,0 g (97% de rendimento) do composto em título, sob a foima de um óleo amarelo pálido.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm¹;

2925, 1730, 1600, 1495.

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1(2), preparou-se o oxalato do composto em título com o ponto de

fusão de 131° - 132°C

EXEMPLO 36

Acido 4-{l-/2-bis( 4-f luorof enil) metoxietil7-4-piperidil 3 butírico

Adicionaram-se 1,64 g de 4-{l-Z^-bis(4-fluorof enil)metoxietil7-4-piperidil] -butirato de etilo (preparado como se descreveu no Exemplo 34) a 15 ml de etanol e, depois, | adicionaram-se 10 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v) de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional mediante evaporação sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo resultante com água. Depois, ajustou-se o pH para 4 por meio da adição de ácido clorídrico aquoso e, então, extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Reeristalizaram-se os cristais obtidos a partir do extracto, com etanol para se obterem 1,46 g (95% de rendimento) do composto em título, com um ponto de fusão de 145° - 147°C.

Espectro de Absorção de Infravermelho (KBr), cm’¹:

2938, 2873, 2700, 1720, 1603, 1507, 1223 /

(

EXEMPLO 37

4-{l-Z2-bis( 4-fluorofenil)metoxietil7-4-plperidil^butirato de butilo

Adicionaram-se 2 ml de butanol e O,lQgde hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral) a uma solução de 0,80 g de 4-{ 1-/2-bis( 4-f luorofenil)metoxietil7-4-piperidil}butirato de etilo (preparado como se descreveu no Exemplo 34) em 20 ml de tolueno, â temJ peratura ambiente, e agitou-se a mistura, com aquecimento sob refluxo durante 5 horas. No final deste tempo, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e, depois, verteu-se água gelada na mistura e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois, eliminou-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando acetato de etilo como eluente, para se obter 0,38 g do composto em título, sob a forma de um óleo amarelo.

J

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHGl^),

-1.

cm :

2930, 1725, 1605, 1508.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(2), preparou-se o oxalato do composto em título comum ponto de fusão de 128° - 130°C.

PREPARAÇÃO 1 l-/2-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4-PÍperidinocarbaldeido

Nesta Preparação descrevem-se três métodos para a reparação do mesmo composto em título.

l(a)

Adicionaram-se 75 ml de uma solução de hexano IM contendo hidreto de diisobutil-alumínio a 400 ml de tetrahidrofurano, sob uma corrente de azoto, e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -78°G. Quando a temperatura interna da mistura atingiu -15°C, adicionaram-se 20,25 g de l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidinocarbonitrilo (preparado como se descreve na Preparação 4) à mistura durante um período de 40 minutos e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos â temperatura de -15°C. Depois, deixou-se a mistura durante uma noite à temperatura ambiente. No final deste período, colocou-se a mistura em um banho de gelo e adicionaram-se-lhe 15 ml de metanol, seguidos de 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Depois, extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Purificou-se o extracto por cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com 3% em volume de metanol em cloreto de metileno deu 14,67 g (rendimento de 72%) do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCip, cm”'¹':

2930, 2820, 1895, 1725, 1605, 1505

- 77 Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), ppm:

1,40 - 3,07 (9H, multipleto);

2,63 (2H, tripleto);

3,53 (2H, tripleto);

5,32 (ÍH, singleto);

6,82 - 7,50 (8H, multipleto);

9,70 (ÍH, singuleto).

l(b)

Adicionaram-se 420 mg de l-^?-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-metoximetilidenopiperidina (preparada como se descreve na Preparação 5) a uma mistura de 1,5 ml de ãcido clorídrico aquoso a 10% (p/v) e 3 ml de tetra-hidrofurano e, depois, agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo adicionou-se ãgua à mistura reaccional, neutralizou-se esta por meio da adição de uma solução aquosa a 5% (p/v) de hidróxido de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Purificou-se o extracto por cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com 3% de metanol em volume em cloreto de metileno deu 434 mg (um rendimento quantitativo) do composto em título, sob a forma de um óleo, cujas propriedades eram as mesmas das do composto do passo (a).

l(c)

Dissolveram-se 3,03 g de l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidinocarboxilato de etilo (preparado como se descreve na Preparação 8) em 30 ml de tolueno, ₄<φ sob uma corrente de azoto, e arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura de ~68°C. Depois, adicionaram-se, gota a gota, 8,2 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1M em hexano ã mistura arrefecida, durante 10 minutos, e agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura de -68°C.

Ho final deste tempo, adicionaram-se 2 ml de metanol e 3 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, â solução reaccional. Depois, extraiu-se a mistura com acetato de etilo para se obterem 2,47 g (rendimento de 91%) do composto em título, sob a forma de um ôleo cujas propriedades eram as mesmas do composto do passo (a).

PREPARAÇÕES 2 e 3

Repetiu-se um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1, excepto que se utilizaram compostos iniciais apropriados para se obterem os compostos indicados adiante.

PREPARAÇÃO 2

1—(2-benzidriloxietil)-4-PÍperidinocarbaldeído

Obteve-se este composto com um rendimento de 51%.

Espectro de Ressonância Magnética Huclear (CDCl^), ppm:

2,67 (2H, tripleto);

3,59 (2H, tripleto);

5,37 (1H, singuleto);

9,64 (1H, singuleto).

- 79 PREPARAÇÃO 3

1-/^-(4-clorobenzidriloxi)etil7-4-piperidinocarbaldeído

Obteve-se este eomposto com um rendimento de 49%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDGl^), ppm:

2,66 (2H, tripleto); 3,57 (2H, tripleto);

5,34 (ÍH, singuleto);

9,64 (ÍH, singuleto).

PREPARAÇÃO 4 l-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidinocarbonitrilo

Dissolveram-se 2,13 g de l-bis(4-fluorofenil)metoxi-2-cloroetano e 0,95 g de 4-eianopiperidina em 15 ml de dimetilformamida. Em seguida, adicionaram-se 4,00 g de carbonato de sódio anidro e 0,08 g de iodeto de sódio à solução resultante e agitou-se a mistura durante 4 horas â temperatura de 130°C. No final deste tempo, verteu-se a mistura em água gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Purificou-se o extracto oleoso obtido, por cromatografia em gel de sílica. A eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:1) originou 2,36g(rendimento de 88%) do composto em título.

- 80 Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm :

máx

2950, 2240, 1670, 1605, 1510.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), ppm:

1,73 - 2,08 (4H, multipleto);

2,24 - 2,97 (5H, multipleto);

2,66 (2H, tripleto);

3,54 (2H, tripleto);

5,33 (ÍH, singuleto);

6,89 - 7,45 (8H, multipleto).

PREPARAÇÃO 5

1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7“4-ffletoximetilidenopiperidina

Sob uma corrente de azoto, adicionaram-se, gota a gota, 2,7 ml de uma solução 1,6M de butil-lítio em hexano a 440 ml de diisopropilamina em solução em 10 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, para preparar uma solução de diisopropilamideto de lítio. Entretanto, adicionaram-se 1,066 g de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio a 7 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a mistura até â temperatura de -10°G. Depois, adicionou-se a solução diisopropilamideto de lítio, previamente preparada, a esta mistura que, então, se agitou durante 30 minutos à temperatura de -10°C. No final deste tempo, adicionaram-se, gota a gota, ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 1,01 g de

- 81 ..►-sd»

1-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidona (preparada como se descreve na Preparação 6) à mistura reaccional, à temperatura de -10°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, conservou-se durante a noite â temperatura ambiente e, depois, condensou-se mediante evaporação sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo que, depois, se extraiu com acetato de etilo. Purificou-se a substância oleosa obtida, por cromatografia em coluna com gel de sílica, A eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:1) deu 718 mg (rendimento de 66%) de uma substância oleosa amarela.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHC1₇), cm”¹:

2940, 1710, 1690, 1605, 1505.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), ppm:

1,93 - 2,87 (10H, multipleto);

3,14 - 3,70 (2H, multipleto);

3,54 (3H, singuleto);

5,35 (ÍH, singuleto);

5,79 (ÍH, singuleto largo);

6,89-7,44 (8H, multipleto).

PREPARAÇÃO 6 l-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxietiX7-4-piperidona

Esta Preparação corresponde a dois métodos para a obtenção do mesmo composto em título.

6(a)

Dissolveram-se 13,33 g de l-bis(4-fluorofenil)metoxi-2-cloroetano e 9,22 g de cloridrato de 4-piperidona em 270 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 14,5 g de carbonato de sódio anidro e 0,5 g de iodeto de sódio à solução resultante que, depois, se agitou durante 20 horas à temperatura de 95°C. No final deste tempo, verteu-se a mistura reaccional em água gelada e extraíu-se com benzeno. Extraíu-se a solução benzênica com ácido clorídrico aquoso a 5% (p/v). Adicionou-se uma quantidade suficiente de uma solução aquosa a 10% (p/v) de hidróxido de sódio para tomar alcalina a fase aquosa e extraíu-se a mistura com benzeno. Purificou-se a substância oleosa obtida a partir do extracto benzénico, por cromatografia em coluna com gel de sílica.

A eluição com uma mistura de 2% de etanol e clorofóimio deu 6,86 g (rendimento de 42%) do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa amarela pálida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), ppm:

>

2,43 (4H, tripleto);

2,80 (6H, multipleto);

3,60 (2H, tripleto);

5,35 (IH, singuleto);

7,02 (4H, tripleto);

7,28 (4H, dubleto de dubletos).

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), _rt„,-l cm

2960, 2800, 1710, 1605, 1505

-33-/ *

6(b)

Dissolveram-se 6,63 ml de cloreto de oxalilo em 160 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a solução até à temperatura de -60°C. Enquanto a solução estava a esta temperatura, adicionaram-se 36 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 11,3 ml de dimetilsulfõxido. Depois, adicionaram-se 160 ml de uma solução de cloreto de raetileno contendo 11,5 g de 1-/2-bis( 4-fluorofenil)metoxietiX7-4-piperidinol (preparado como se descreve na Preparação 7) â solução, à temperatura de -60°C, e agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos. No final deste tempo, adicionaram-se 46 ml de trietilamina à solução reaccional. Depois, deixou-se a mistura reaccional retomar, a temperatura ambiente e adicionou-se água. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno e lavou-se o extracto orgânico com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Então, eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante, por cromatografia em coluna com gel de sílica. A eluição com uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno (10:1) deu 10,23 g (rendimento de 91%) do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa amarela pálida cujas propriedades eram as mesmas das do composto do passo (a) anterior.

ί

PREPARAÇÃO 7 l-/2-bis( 4-f luorof eniDmetoxietilZ -4-Pipe:rídinol

Adicionaram-se 14,1 g de l-bis(4-íluorofenil)· metoxi-2-eloroetano, 10,1 g de 4-hidroxipiperidina, 12 g de carbonato de sódio e 0,2 g de iodeto de sódio a 200 ml de metilisobutilcetona e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Ho final deste tempo, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante, por cromatografia em coluna com gel de sílica. A eluição com uma mistura de etanol e cloreto de meti leno (10:1) deu 11,5 g (rendimento de 66%) do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa amarela pálida.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCip, cm^-1:

2920, 1600, 1505.

Espectro de Ressonância Magnética Huclear (CDGl^), ppm;

1,73	(4H, multipleto);
2,25	(2H, tripleto de dupleto);
2,65	(2H, tripleto);
2,88	(2H, tripleto);
3,58	(tripleto);
3,69	(ÍH, multipleto);
5,36	(1H, singuleto);
7,01	(4H, tripleto);
7,30	(4H, dupleto de dupletos)·

- 85 PREPARAÇÃO 8 l-Zg-bis(4-fluorofenil)metoxietil7 -4-piperidinocarboxllato de etilo

Adicionaram-se 1,43 g de l-bis(4-fluorofenil)metoxi-2-cloroetano e 1,00 g de isonipecotato de etilo a 10 ml de metilisobutilcetona e, depois aqueceu-se a mistura reaecional sob refluxo durante 5 horas juntamente com 2,0 g de carbonato de sódio e 10 mg de iodeto de potássio. No final desse tempo, filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna com gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo (3:1) deu 1,45 g (rendimento de 71%) do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHGl^), cm”¹:

2940, 1725, 1600, 1500.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), ppm:

1,25	(3H,	tripleto);
1,7 -	2,5	(7H, multipleto);
2,62	(2H,	tripleto);
2,88	(2H,	multipleto);
3,57	(2H,	tripleto);
4,13	(2H,	quarteto);
5,36	(IH,	singuleto);
7,00	(4B;	tripleto);
7,28	(4H,	dupleto de dupletos)

- 86 - Ζ

PREPARAÇÕES 9 a 11

Repetiu-se um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(e), excepto que os compostos iniciais utilizados foram os ésteres descritos nos Exemplos 21, 34 e

24.

PREPARAÇÃO 9

3- (l-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidilj propionaldeido

Obteve-se este composto com um rendimento de

80%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm“^:

2940, 1725, 1605, 1510.

PREPARAÇÃO 10

4- íl-Z2-bis(4-fluorofenil)metoxietiX7-4-piperidil} butiraldeido

Obteve-se este composto com um rendimento de

74%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), máx cm^-1i

2900, 1715, 1600, 1500

PREPARAÇÃO 11

5-ll-/2-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-4-piperidilApentanal

Obteve-se este composto com um rendimento de

76%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHCl^), máx

2925, 1720, 1605, 1505.

PREPARAÇÕES 12 a 16

Repetiu-se um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(c), excepto que se utilizou 0 derivado ácido piperidil-acético correspondente para se preparar os compostos seguintes.

PREPARAÇÃO 12 âEU 2-benzidriloxietil)-4-piperidil7acetaldeido

Obteve-se este composto com um rendimento de

55%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCip, máx cm”¹:

2930, 2830, 1725, 1605, 1490 — 88

PREPARAÇÃO 13

2-{1-/2-( 4-clorobenzidriloxi) etil7-4-piperidil}acetaldeído

Obteve-se este composto com um rendimento de

79%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl_q), .

-⁵ aax cm”¹:

2930, 2830, 1725, 1605, 1495.

PREPARAÇÃO 14

241-/¾ -(4-fluorobenzldriloxi)e -piperidil) acetaldeído

Obteve-se este composto com um rendimento de

87%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl-), ,....

Ζ ςη&χ cm”¹:

2920, 2830, 1725, 1605, 1510.

PREPARAÇÃO 15

2-{!-/$-(4-metilbenzidriloxi)etil7-4-PÍperidil}acetaldeído

Obeteve-se este composto com um rendimento de

73%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHGl^), cm”¹:

2930, 1830, 1725, 1605, 1515

PREPARAÇÃO 16

2-{l-Zg-bis( 4-fluorofenil)metoxietil7 -4-piperidil) acetaldeido

Obteve-se este composto com um rendimento de

32%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHG1₇), , cm :

2920, 2820, 1725, 1605, 1510.

PREPARAÇÕES 17 e 18

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, prepararam-se os compostos seguintes fazendo reagir os correspondentes compostos l-(difenilmetoxi) -2-cloroetano e piperidinilacetato de etilo.

PREPARAÇÃO 17

2-{l-Z2-(4-fluorobenzidriloxl)etil7-4-piperidil} acetato de etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de

52%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHG1-,), __â_ cm'*':

2925, 2800, 1725, 1605, 1500

PREPARAÇÃO 18

2-1 l-/S-bis( 4-f luorof enil)metoxietil7-4-piperidil} acetato cie etilo

Obteve-se este composto com um rendimento de

65%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHC1-), cm”¹:

2925, 2800, · 1730, 1605, 1510.

PREPARAÇÃO 19

4-14-ZS-bis(4-fluorofenil)metoxietil7-piperidilidenoí-2-butenoato de etilo

Seguido o procedimento descrito no Exemplo 1(1), mas utilizando 1-/2 -bis( 4-f luorof enil)metoxietil7 -4-piperidona (preparada como se descreveu na Preparação 6) e dietilfosfonocrotonato de etilo, obteve-se o composto em títu lo com um rendimento de 90%.

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHG1-,), _& j ΠΙαΛ.

cm¹:

2940, 2800,

1700, 1635, 1605, 1500

PREPARAÇÃO 20

4-(4-piperidil)butirato de etilo

20(a) 4-/l-benzil-4-piperidilidenQ7-2-butenoato de etilo

Sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 0,583 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 50% p/p em oleo mineral) a 4 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a mistura com água. Adicionou-se, gota a gota uma solução de 3,04 g de 4-(dietilfosfono)erotonato de etilo em 5 ml de tetra-hidrofurano à mistura arrefecida, que, depois, se agitou durante 30 minutos. No final deste tempo, adicionou-se uma solução de 1,84 g de l-benzil-4-piperidona em 2 ml de tetra-hidrofurano à mistura durante um período de 30 minutos, mantendo-se a mistura à temperatura de 0°C mediante arrefecimento com gelo, e depois agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora. Enseguida, agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 2 horas, apôs o que se concentrou por evaporação sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água. Depois, eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo vermelho acastanhado a cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano e acetato de etilo (5:1) como eluente para se obter 0,81 g (rendimento de 29%) do composto em titulo, sob a forma de um ôleo amarelo pálido.

Espectro de Absorção de Infravermelho (CHCl^), cm’¹;

2950, 2800, 1700, 1640, 1610 .(

2Q( b) 4-(4-Piperidil)butirato de etilo

Agitou-se uma solução de 1,60 g de 4-(l-henzil-4-piperidilideno)-2-butirato de etilo /^preparado como se descreveu no passo (a) anterio^ em 30 ml de etanol, à temperatura ambiente, na presença de 0,8 g de um catalisador de paládio sobre carvão a 10% (p/p), sob 4 atmosferas de pressão de hidrogénio durante 2 horas. No final deste tempo, eliminou-se o catalisador da mistura por filtração e eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida para se obter 0,7 g (rendimento de 63%) do composto em título, sob a forma de um éleo incolor com um ponto de ebulição de 14O°C/6 mmHg.

Espectro de Absorção de Infravermelho (GHCl^), cm“^:

2920, 1725.

EXEMPLO de TBãTE 1

Acção inibidora da anafilaxia cutânea passiva (PCA) nos ratos

De acordo com o método de mota /1, Mota, Immunology, 7, (1964) 681 - 6927» preparou-se anti-soro de rato (256 vezes o título PCA) contra albumina do ovo e diluiu-se quatro vezes com soro fisiológico. Utilizaram-se ratos SD machos (5 semanas de idade) como animais do teste, em grupos, contendo cada grupo 4 animais, Os ratos foram sensibilizados por meio de injecção intradêrmica de 0,05 ml da solução de anti-soro diluída na posição dorsal. 48 horas após esta

- 93 - \ injecção, administrou-se por via oral uma suspensão do composto do teste em uma solução aquosa de tragacanto a 0,5% (p/v) aos ratos em jejum de um dia e 60 minutos depois, foram injectados na veia caudal com 5 ml/kg de peso de corpo de soro fisiológico contendo 0,4% (p/v) de albumina do ovo e 3p% (p/v) de azul de Evans, 30 minutos após esta última injecção, sacrificaram-se os ratos com dióxido de carbono e determinou-se a exsudação do azul de Evans na porção intradêrmica dorsal, de acordo com o método de Harada /Harada et al», J» Pharm. Pharmac., 23 (1971), 218-21^.

Os resultados obtidos com os grupos do teste que foram tratados com um composto do teste foram avaliados para determinar a taxa de inibição média por comparação com a quantidade média de corante exsudado em um grupo de controlo ao qual não foi dado o composto do teste.

A taxa de inibição foi calculada por meio da seguinte equação:

Taxa de inibição (%) = (1-B/A) x 100

A : quantidade de corante exsudado no grupo de controlo.

B : quantidade de corante exsudado no grupo do teste.

Os resultados apresentam-se no Quadro 3»

-94- f

QUADRO 3

Composto do Exemplo	Sal	Dose média (p.o., mg/kg)	Taxa de inibição (%)
1	Oxalato	3,2	52
12	Fumarato	12,5	62
		3,2	46
22	Oxalato	3,2	51
25	Oxalato	3,2	63
		0,8	43
26	Oxalato	3,2	61
		0,8	49
27	Oxalat o	3,2	71
		0,8	41
34	Oxalato	3,2	76
		0,8	60
Técnica	anterior	12,5	48
Composto A

Técnica anterior, composto A: Maleato de 2-/1-( 2-difenilmetoxietil)-4-piperidil7acetato de etilo

EXEMPLO DE TESTE 2

Efeito sobre a broncoconstrição induzida por antigénio em cobaias sensibilizadas

Os animais do teste utilizados foram cobaias macho da estirpe Hartley (pesando cerca de 400 a 500 g). Estes animais foram sensibilizados de acordo com o método de Morris /Jl.R. Morris; Br. J. Pharmac., 67. (1979), 179-18^7·

Injeotaram-se duas vezes, cobaias, por via subcutânea e via intraperitoneal, de cada vez com 25 mg de albumina de ovo (grau 5, Sigma) com intervalos de uma semana. Sete dias depois da segunda destas injecções semanais, os animais jejuaram durante um dia e, depois, expuseram-se a um aerossol de albumina de ovo (10 mg/ml). Todos os animais, assim expostos, responderam oom convulsões, indicando dificuldade respiratória devida à constrição das vias aéreas, dentro de 6 minutos.

minutos antes do repto da albumina do ovo, um dos compostos do teste indicados no Quadro 4 seguinte, foi administrado, por via oral, a cada um dos animais.

composto foi considerado eficaz, se o animal não respondeu com convulsões durante os 6 minutos de inalação. Os resultados indicam-se no Quadro 4.

Claims (26)

1. REIVINDICAÇÕES la geral

   1*~ Processo para a preparação de compostos de fórmu(RJnr \ / • · \ / \ ch-o-ch₂ch₂-n .-a-cooh / \ / / \ (^R2)rr (I)

   4 - ♦ • · «ζ na qual

   Rl e R₂f iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou nitro;

   A representa um grupo hidrocarbonado alifático de ca deia linear ou ramificada comportando .2 a. 8 átomos de carbono e pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia linear situada entre o grupo piperidina e o grupo -COOH, sendo o grupo referido saturado ou com portando eventualmente pelo menos uma ligação dupla ou uma ligação tripla carbono-carbono; e men iguais ou diferentes, representam cada um 0,

   1, 2 ou 3, e dos seus sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de;

   (a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (^Rl)m“ * • · \ / \

   CH-O-CH₂CH₂-Z₁ /

   Λ • * (II)

   -99com um composto de fórmula geral

   Z₂-COOR_i;l (III) em que

   R^, R₂, m e n têm os significados definidos antes ;

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo | éster; e (i) representa um átomo de halogêneo e Z₂ um grupo de fórmula geral (IV) / \

   HN .-A- (IV) \ / • — » ou (ii) Z^ representa um grupo de fórmula geral (V) > / \

   -N —(CH₂)_p-CHO (V) \ / ♦ e

   Z₂ representa um grupo de fórmula geral (VI) ⁽Rl2⁰⁾2-^p(=⁰)-^cH(R₁₃)-^B- (VI) ou (iii) Z^ representa um grupo de fórmula geral (VII) • — · / \ , _x -N .=0 (VII) \ / ιαοe

   Ζ₂ representa um grupo de fórmula geral (VIII) (Rl2^O)₂-^p(=^o)r^CH(Ri3)-D- (VIII) em gue

   R^2 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

   ^R13 ^reP^resenta u® ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 4 átomos de carbono;

   B representa uma ligação directa carbono-carbono, um grupo alquileno com 1 a 4 ãtomos de carbono ou um grupo alcenileno com 2 a 4 ãtomos de carbono;

   D representa um grupo alquileno com 1 a 7 ãtomos de carbono ou alcenileno com 2 a 7 átomos de carbono; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 4;

   (b) e se apropriado de se hidrogenar ligações duplas ou triplas carbono-carbono na cadeia late ral ligada ao grupo piperidina;

   (c) se apropriado, esterificar o composto quando R.^ representa um átomo de hidrogénio;

   (d) se apropriado se hidrolizar o grupo éster representado por R^jj
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a

   -101preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R₂, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos, ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   I
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupo vinileno ou um grupo hidrocarbonado alifãtico de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono e contendo pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia linear situada entre o grupo piperidina e o grupo -COOH, sendo o grupo citado saturado ou, eventualmente comportando pelo menos uma li gação carbono-carbono dupla ou tripla, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual men iguais ou diferentes representam cada um zero ou 1, ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -102
5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções de 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral (la) / \ • · • · \ / • ·-♦ \ / \

   CH-O-CH2CH2 -N · -A-COOR -3 / \ / • ♦-«

   I \ • · (Rjin¹· II • ♦ \ / *

   (la) na qual

   R^, R₂, m, n e A têm os significados definidos na reivindicação 1, e representa um grupo alquilo ₂θ, cicloalquilo Cg-?, arilo em que o grupo aromático contém 6 a 14 ãtomos de carbono, comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos ou grupos de halogénio, alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 ãtomos de carbono, trifluorometilo, ou nitro; alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono e, eventualmente, como substituiu /

   -103f w tes pelo menos um ãtomo de halogéneo, um grupo alquilo Cj__₄ ou alcoxi C_1-4 ;

   fenacilo, comportando eventualmente um ou mais subs tituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo C^_g ou alcoxi Cj_g, trifluorometilo ou nitro; um grupo cíclico ou terpenilo acíclico; terpenilcarboniloxialquilo ou terpeniloxicarboniloxialquilo; um grupo alcoxi (C^_g) metilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alcoxi na fracção alcoxi; um grupo alcoxi C₁_g carbonilmetilo; um grupo aciloximetilo alifático, aciloxialquilo alifático superior em que o grupo acilo é de preferência um grupo alcanoil C₂ g e o grupo alquilo comporta 2 a 6 átomos de carbono; alcoxi carboniloxialqui1° ^Ci ¹¹¹¹¹ 9^ruP° (5-alquilo ou 5-fenilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-alquilo em que o grupo alquilo ou cada um dos grupos alquilos comportam de 1 a 6 átomos de carbono; ou um grupo ftalidilo, indanilo ou 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzodioxolen-4-il, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (!’)

   -104* ^r5 / X

   CH-O-CH2CH2-N / \ / \

   4 4 \

   .-CH=CH-COOH /

   (!’) \ x • *7 na qual

   R₄, R₅, Rg e R₇, iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou nitro, e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) f

   -105z \

   CH-O-CH2CH2-N «-A-COOH / \ / (I) / \ • * (RçAn⁴- H • · \ / na qual

   A, m e n têm os significados como definidos na rei vindicação 1, excepto A não representar o grupo vi nileno e Rg e Rg iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, e dos seus sais ou ésteres aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupo hidrocarbonado alifático de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono e cuja cadeia contém pelo menos

   1062 átomos de carbono numa cadeia linear entre o grupo piperidina e o grupo -COOH, sendo o grupo referido saturado ou comportando eventualmente uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual m e n iguais ou diferentes representam cada um zero ou 1, ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R₂ iguais ou diferentes representam cada um, um ãtomo de halogéneo, ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, >;para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R₂ representam cada um, um átomo de flúor ou um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12,- Processo de acordo com a reivindicação 6, para

    -107a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R₂ iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de halogéneo ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para

    I a preparação de compostos.de fórmula geral (I), na qual R^ e

    R₂ representam cada um, um ãtomo de flúor ou de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ e R₂, iguais ou diferentes representam, cada um, um ãtomo de halogéneo, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente.substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de flúor e de um seu sal ou éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 5 e 7, para a preparação de compostos de fórmula ge-108ral I na qual A representa um grupo alcileno com 2 a 7 átomos de carbono ou alcenileno com 2 a 3 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
17. 17. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se prepararem com postos de fórmula geral I’ ou os seus sais ou ésteres alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquílico ou os ésteres facilmente hidrolisãveis in vivo.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂, iguais ou diferentes representa, cada um, um ãtomo de halogé neo, A representa um grupo lacileno com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo alcenileno com 2 ou 3 átomos de carbono e m e n, iguais ou diferentes, representam, cada um, zero ou 1 e os seus sais, ésteres, ésteres alquílicos e ésteres hidrolisãveis in vivo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂ representam cada um, um ãtomo de flúor, e dos seus sais ou éste res, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini-109ί ciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e diferentes, representam, cada um, um átomo de flúor ou de cloro, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual um de entre R^ Rg e um de entre Rg e R?, iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de flúor ou de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R₂, iguais ou diferentes representam, cada um, um ãtomo de flúor ou de cloro e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
23. 23. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo alquileno com 3 a 5 átomos de car .-110bono e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24. - Processo de acordo com uma qualquer das réivindi. cações anteriores, caracterizado por se prepararem ésteres alquílicos de compostos de fórmula geral I em que o grupo alquil/ co contém 1 a 4 átomos de carbono.
25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de flúor ou cloro, A representa um grupo alquileno com 3 a 5 átomos de carbono, men, iguais ou diferentes representam, cada um, zero ou 1 e dos seus ésteres alquílicos C^-C^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos seguintes:

    3-£ 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-acrilato de metilo;

    3- £ 1-[2-bis (4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-acrilato de etilo;

    4- 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil] -4-piperidil J-butirato de metilo;

    -111 /

    4-^ 1-[2-bis (4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidilJ-butirato de etilo;

    6-£ 1-[2-bis (4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-hexanoato de metilo;

    6-£ 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-hexanoato de etilo;

    8-| 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-octanoato;

    3-| 1-[2-bis (4-f luorof enil)-metoxietil]-4-piperidil J-2-metilpropionato de metil;

    3- ^ 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-2-metilpropionato de etilo;

    6-^ 1-[2-bis (4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil J-2-metilhexanoato de etilo;

    1-[2-bis (4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidilJ-2-hexenoato de etilo;

    4- ^ 1—[2—(2,4’-difluorobenzidriloxi)-etil]-4-piperidilJ-butirato de etilo;

    6-£ l-[2-(2,4’-difluorobenzidriloxi)-etil]-4-piperidil J-hexanoato de etilo;

    4-^ 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidilJ-butirato de propilo;

    4-£ 1-[2-bis(4-fluorofenil)-metoxietil]-4-piperidil ^-butirato de butilo;

    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,

    -112ί caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.