PT96967A - Processo para a preparacao de novos compostos de amina substituidos - Google Patents

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Youichi Shiokawa
Kazuo Okumura
Kazuhiko Take
Kazunori Tsubaki
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

MJJISAWA. PHARMACEUTICAL CO., LTD «PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ROVOS COMPOSTOS DE AMIEA SUBSTITUÍDOS» A presente invenção refere-se a novos compostos de amina substituídos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. lais particularmente, a presente invenção refere-se a novos compostos de amina substituídos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que possuem actividade anti-colinérgica e actividade bloqueado-ra do canal do sódio e que são úteis para a prevenção e/ou tratamento da disuria tal como a polaquiuria, incontinência urinária e semelhantes no caso da polaquiuria nervosa, disfunção da bexiga neurogénica, nocturia, bexiga instável, citospasmos, cistite crónica, prostatite crónica e semelhan tes; e para a prevenção e/ou tratamento de espasmos e/ou hipanaquinese no caso da úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastroxinse, esofagospasmo, gastrite, enterite, síndroma do cólon irritável, enteralgia, colecistite, colangite, pilorospasmo, pancreatite, dores no caso da pancreatite, disquinésia biliar, efeitos pós-operatôrios após a colecis-tectomia, cálculo urinário, cistite, dismenorreia, hidrose, espasmo do tracto urinário; e para a prevenção e/ou tratamento de arritmia, colapso cardíaco congestivo ou semelhantes; e úteis como anestésicos locais; admitindo-se que segam úteis para evitar e/ou tratar asma, a doença de Parkin-son, angina de peito ou semelhantes; a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm esses compostos e a um método para evitar e/ou tratar as doen ças anteriormente referidas em seres humanos ou animais.
Constitui um obgectivo da presente invenção proporcionar novos compostos de amina substituídos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis para evitar e/ou tratar as doenças anteriormente referidas.
Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação dos referidos compostos de amina substituídos ou dos seus sais.
Constitui ainda outro objectivo da presen te invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo um desses compostos de amina substituídos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, as quais são úteis como agentes para evitar e/ou tratar as doenças anteriormente referidas.
Também constitui outro obgectivo da presente invenção proporcionar um método terapêutico para evitar e/ou tratar as doenças anteriormente referidas. sente i
Os compostos de amina substituídos da pre nvenção são representados pela fórmula geral
(I) na qual o símbolo representa um grupo cicloalquilo inferior ou ciclo alcenilo inferior, e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior ou arilo, o qual pode ter um ou mais substi tuintes adequados, R^ representa um grupo alquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes, alcinilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados ou cicloalquilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou araiquilo inferior, podendo R^ e R^ estar ligados conôuntamente para formarem um grupo heterociclico, o qual pode comportar um ou vários substituintes adequados,
Rpj e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi com a condição de (i) R^ representar um grupo t-butilo quando o sim-
O bolo \A/ representar um grupo ciclopentilo, R·^ e R2 representarem, cada um, um grupo fenilo, o qual pode comportar um átomo de cloro e e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, (ii) R^ representar um grupo t-butilo, quando o símbolo O representar um grupo ciclo-hexilo, R^ e Rg representarem, cada um, um grupo fenilo e R^ representar um átomo de hidrogénio, (iii) R^ representar um grupo t-butilo, quando o símbolo representar um grupo ciclo-hexenilo, R^ e Rg representarem, cada um, um grupo fenilo e R^ e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio , e (iv) R^ representar um grupo t-butilo, quando o símbolo representar um grupo ciclopentilo e R^, Rg, Rfj e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio.
Os compostos de amina substituídos de fórmula geral (I) que constituem o objjecto da presente invenção podem ser preparados recorrendo a processos conforme se ilus tra nos esquemas de reacção que se seguem. - 5 - PROCESSO 1
ou um seu sal ou um seu sal PROCESSO 2
R /R3 4 PROCESSO 3
ou um seu sal
ou um seu sal /R3 R, -6-/ / PROCESSO 4
-O +
OH \ /R3 R, PROCESSO 5 N /S3
reacção de eliminação do diol (ia) ou um seu sal PROCESSO 6
N /R3 R,
(VI)
H ou um seu sal XR3 ou um seu sal c - 7 - Ο em que os símbolos \A/ e Rp R2, R^» R^, R^ e Rg tem os significados definidos antes,
O o símbolo representa um grupo cicloalquilo inferior,
Q o símbolo representa um grupo cicloalquilo inferior,
Q o símbolo representa um grupo cicloalquilo inferior ou ciclo alcenilo inferior, um composto de fórmula R^ representa um grupo alca nona inferior ou alcanal inferior, podendo qualquer deles comportar um ou mais substituintes adequados, um grupo alcinona inferior ou alcinal inferior, podendo qualquer deles comportar um ou mais substituintes adequados, ou um grupo cicloalcanona inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, e X representa um grupo removível.
Entre os compostos iniciais, alguns dos compostos de fórmulas gerais (IX) e (VI) são novos e podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reac-çao; - 8 - PROCESSO A1)
aeilação OH passo 2
R 8
OH passo 3
R,
PROCESSO B
A (Ilc) reacção de
ou um seu sal ff. em que R^a e R2a representam, cada um, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo inferior, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados,
Rg representa um grupo aciloxi, R^ representa um átomo de halogêneo, X tem o significado definido antes, tem o significado definido o símbolo O antes, e
Q o símbolo representa um grupo cieloalqui lo inferior ou ciclopentilo.
Alguns dos compostos iniciais de fórmulas gerais (IV) e (V) são novos e podem ser preparados pelos mé todos descritos mais adiante na parte da memória descritiva relativa às Preparações ou utilizando métodos similares.
Tal como sucedia no caso dos compostos de amina substituídos de fórmula geral (I), objecto da invenção, deve considerar-se que os compostos de fórmula geral (I) podem englobar os estereoisómeros originados por átomos de carbono assimétricos.
Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) são mono- ou dis-sais não tóxicos convencionais e englobam os sais de adição de ácidos orgânicos /por exemplo, formatos, acetatos, tri-fluoroacetatos, maleatos, tartaratos, metano-sulfonatos, -10-
benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, etc,J, os sais de adição de ácidos inorgânicos /por exemplo, cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, fosfatos, etc^7, os sais de aminoácidos /por exemplo, sais de arginina, sais de ácido aspártico, sais de ácido glutâmico, etcJ e semelhantes.
Tanto para a parte anterior como para a parte seguinte desta memória descritiva são válidas as diversas definições que se seguem: 0 termo "inferior” refere-se a grupos que têm 1 a 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo, A designação "cicloalquilo inferior" pode significar grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo e semelhantes entre os quais se dá preferência aos grupos cicloalquilo C^-Cg e mais preferencialmente tra-tar-se-á de grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Os referidos grupos "cicloalquilo inferior" podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados, tais como tua grupo alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, bu-tilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.) ou semelhantes, A designação "cicloalcenilo inferior" pre tende englobar os grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, 2,4-ciclopentadienilo, ciclo-hexènilo, 1,3-ci-clo-hexadienilo e semelhantes, entre os quais se dá preferência a um grupo cicloalcenilo G^-Cg e mais preferencial- - 11 - ( / mente tratar-se-á de um grupo ciclopentenilo ou ciclo-hexe-nilo. A designação "alquilo inferior" pretende significar grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-bu-tilo, pentilo, hexilo ou semelhantes, dando-se preferência aos grupos alquilo C^-C^ e mais preferencialmente tratar--se-á dos grupos metilo, etilo, isopropilo, butilo e t-buti lo. 0 referido grupo "alquilo inferior” pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como os grupos hidroxi; arilo conforme adian te descrito; I-alquil(inferior)-H-aralquil(inferior)-amino, no qual o radical "alquilo inferior” se refere a um dos grupos "alquilo inferior" anteriormente referidos, e um radical "aralquilo inferior" se refere a um dos grupos adiante exemplificados para o caso dos grupos "aralquilo inferior" ; ou semelhantes; e como exemplos concretos dos referidos grupos "N-alquiKinferior)-N-araiquil( inferior)-amino" re-ferem-se os grupos N-metil-H-benzilamino, H-etil-N-benzil-amino, i-propil-lí-fenetilamino ou semelhantes, entre os quais se consideram preferenciais os grupos N-alquiKC^-C^)--N-fenilalquil(C^-C^)-amino sendo mais preferencial o grupo N-metil-U-benzilamino; ou semelhantes. A designação "alcenilo inferior" refere--se a grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos etinilo, 2-propinilo, 1-propinilo, 2-butinilo, - 12 2-metil-3-butinilo, 3-pentinilo, l,l-dimetil-2-butinilo, 5-hexinilo, sendo preferíveis os grupos alcinilo Cg-C^, dando-se mais preferência aos grupos alcinilo C^-Cg e mais prefereneialmente tratar-se-á do grupo l,l-dimetil-2-buti-nilo. 0 referido grupo "alcinilo inferior" pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados, tais como um grupo 1,1-dialquil( inferior)-amino; no qual o radical "alquilo inferior" se refere a um dos gru pos "alquilo inferior" referidos antes; ou semelhantes; in-dicando-se como exemplos concretos do referido grupo 2ϊ,Ν--dialquil( inferior)-amino os grupos Ν,Ιϊ-dimet ilamino, I-metil-N-etilamino, N,N-die tilamino, N,U-dipropilamino, N-isopropil-N-butilamino, Ν,Ν-dipentilamino, ϋί,Ν-di-hexil amino, ou semelhantes, dando-se preferência aos grupos N,lir~dialquil(C1-C^)-amino e mais preferencialmente tratar--se-á do grupo N,N-dietilamino. 0 termo "arilo" engloba os grupos fenilo, naftilo, pentalenilo e semelhantes, dando-se preferência ao grupo fenilo. 0 referido grupo "arilo" pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como os grupos alquilo inferior referidos antes ou semelhantes. A designação "aralquilo inferior" refere--se a grupos mono-(ou di- ou tri-)fenilalquilo inferior, tais como os grupos benzilo, fenetilo, benzidrilo, tritilo ou semelhantes e do mesmo tipo; dando-se preferência aos grupos fenilalquilo inferior, considerando-se mais preferenciais os grupos fenilalquilo e mais preferencialmente tratar-se-á do grupo benzilo.
Adequadamente "um grupo heterociclico", no caso em que R^ e R^ estão unidos para formarem "um grupo heterociclico" pode ser um grupo heterociclico que contenha átomo(s) de azoto.
Adequadamente "um grupo heterociclico que contenha átomo(s) de azoto" pode ser um grupo heterociclico monociclico ou policiclico, saturado ou insaturado, tal como um grupo heteromonociclieo insaturado possuindo trigonal a octagonal (mais preferencialmente pentagonal ou heptago-nal) que contenha 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, os grupos 1-azepinilo (por exemplo, lH-azepin-l-ilo, etc.) 1-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1-piridilo, 1-di-hidropiridilo, 1-pirimidinilo, 1-pira-zinilo, 1-piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4--triazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-l-ilo, 2H-1,2,3-triazol--2-ilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, lH-tetrazol-l-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, etc.) etc.; um grupo heteromonociclieo saturado trigp-nal a octagonal (mais preferencialmente pentagonal a hepta-gonal) que contenha 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, os grupos per-hidroazepin-l-ilo (por exemplo, per-hidro-lH--azepin-l-ilo, etc.) 1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, etc.; um grupo heterociclico condensado insaturado que contenha 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, os - 14 - grupos ΙΗ-indol-l-ilo, 2-isoindolilo, lH-benzimidazol-1--ilo, lH-indazol-l-ilo, 2H-benzotriazol-2-ilo, etc.; um grupo heterocíclico condensado saturado que contenha 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, os grupos 7-azabicielo/2.2.l7heptan-7-ilo, 3-azabiciclo<£3*2«27- nonan-3-ilo, etc J; um grupo heteromonocíclico insaturado tri gonal a octagonal (mais preferencialmente pentagonal ou he-xagonal) que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, o grupo 2,3-di-hidroxazol-3--ilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado tri-gonal a octagonal (mais preferencialmente pentagonal ou he-xagonal) que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, um grupo morfolino, 3-per--hidroxazolilo, etc.; um grupo heterocíclico condensado insaturado que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, o grupo 2,3-di-hidrobenzoxazol-3-ilo, etc.; um grupo heteromonocíclieo insaturado tri gonal ou octagonal (mais preferencialmente pentagonal ou hexagonal) que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, o grupo 2,3-di-hidrotiazol--3-ilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado tri-gonal ou octagonal (mais preferencialmente pentagonal ou hexagonal) que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 - 15 - átomos de azoto, por exemplo, o grupo 1,3-tiazolidin-3-ilo, etc*; um grupo heterocíclico condensado insatu-rado que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, o grupo 2,3-di-hidrobenzotiazol-3--ilo, etc.; entre os quais se considerará preferencial um grupo heteromonocíclico saturado trigonal a octagonal e que contenha 1 a 4 átomos de azoto e um grupo heteromonocíclico saturado trigonal a octagonal que contenham 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, sendo mais preferencial um grupo 1-piperazinilo ou morfolino. 0 referido "grupo heterocíclico" pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como os grupos alcanoílo inferior (por exemplo, os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pen-tanoílo, hexanoílo, etc.) ou semelhantes.
Adequadamente os grupos "alcanona inferior" podem abranger os grupos acetona, 2-butanona, 3-me-til-2-butanona, 3-pentanona, 2-hexanona, e semelhantes, dando-se preferência aos grupos alcanona G^-G^ e mais pre-fereneialmente tratar-se-á da acetona.
Adequadamente os grupos "alcanal inferior" englobam os grupos formaldeído, etanal, propanal, bu-tanal, 2-metilpropanal, pentanal, hexanal e semelhantes, dando-se preferência aos grupos alcanal
Os referidos grupos "alcanona inferior" e "alcanal inferior" podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados, tais como os grupos hi- - 16 - droxi, os grupos arilo referidos antes, os grupos H-alquil-(inferior)-N-aralquil(inferior)-amino referidos antes ou semelhantes.
Adequadamente os grupos "alcinona inferior" podem englobar os grupos 3-butin-2-ona, 3-pentin-2--ona, 3-metil-4-pentin-2-ona, 5-hexin-3-ona e semelhantes, dando-se preferência aos grupos alcinona C^-Cg.
Adequadamente os grupos "alcinal inferior'* podem englobar os grupos propinai, 2-butinal, 4-pentinal, 2-metil-3-butinal, 4-hexinal e semelhantes, dando-se preferência aos grupos alcinal C^-Cg.
Os referidos grupos "alcinona inferior" e "alcinal inferior" podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados, tais como os grupos H,Er-dialquil(inferior)-amino referidos antes ou semelhantes.
Adequadamente os grupos "cicloalcanona inferior" podem englobar os grupos ciclopropanona, ciclobu-tanona, ciclopentanona, ciclo-hexanona e semelhantes, dando--se preferência aos grupos cicloalcanona C^-Cg. 0 referido grupo "cicloalcanona inferior" pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados, tais como os grupos alquilo inferior referidos antes ou semelhantes.
Adequadamente "um grupo removível" pode ser um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de cloro, flúor, bromo, iodo); um grupo aciloxi, tal como um grupo alcanoilíinferior)-oxi (por exemplo, um grupo acetoxi, pro-pioniloxi, butiriloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, etc.), - 17 - sulfoniloxi (por exemplo, mesiloxi, etilsulfoniloxi, tosi-loxi, etc.) ou semelhantes e do mesmo tipo.
Entre os compostos de amina substituidos de fórmula geral (I) dá-se preferência especial aos compostos de fórmula geral
na qual Rg, R^ e R^ têm os significados definidos antes, representando de simbolos R^ e Rg preferencial-mente um grupo arilo, o qual pode comportar um ou mais subs-tituintes adequados, podendo os mais preferenciais ser grupos fenilo que comportam 1 a 3 grupos alquilo inferior, sendo mais preferencial aindao grupo fenilo; de preferência representa um grupo alquilo inferior que comporta um ou mais substituintes adequados, sendo mais preferenciais os grupos alquilo inferior e considerando-se ainda mais preferencial o grupo t-butilo; e R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, considerando-se mais preferencial o átomo de hidrogénio.
Outro composto bastante preferido entre os compostos de amina substituídos de fórmula geral (I) é o representado pela seguinte fórmula: — 18 — 18
(1-2)
Outros compostos bastante preferidos entre os compostos de amina substituídos de fórmula geral (I) são os representados pela seguinte fórmula geral
(1-3) na qual R^, R2, R^ e R^ tem os significados definidos antes* representando R-^ e Rg preferencialmente grupos arilo que pode comportar um ou mais substituintes adequados, sendo mais preferencial um grupo fenilo que com porte 1 a 3 grupos alquilo inferior e sendo mais preferencial ainda o grupo fenilo; o símbolo R^ representa de preferência um grupo alquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados, sendo mais preferencial um grupo alquilo inferior e sendo ainda mais preferencial um grupo etilo, isopropilo e t-butilo; e R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e mais preferencialmente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo. 2)al como se descreveu antes, deve notar-se - 19 - que alguns dos compostos preferidos de amino substituídos de fórmula geral (I) são indicados apenas a título exem-plificativo, não ficando de forma alguma limitado, por esse facto, o âmbito eo espírito da presente invenção em relação aos compostos de amina substituídos de fórmula geral (I).
Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção são seguidamente explicados em pormenor.
Processo 1
Os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) ou com os seus sais.
Como exemplos de sais adequados dos compostos de fórmula geràl (III), referem-se os que foram indicados para os compostos de fórmula geral (I). À reacção indicada pode ser efectuada no seio de um dissolvente, tal como a água, em tampão fosfato, acetona, clorofórmio, acetonitrilo, nitrobenzeno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, formamida, U,N-dimetil-formamida, metanol, etanol, éter etílico, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou qualquer outro dissolvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção, de preferência dissolventes de forte polaridade. Entre esses dissolventes é possível utilizar dissolventes hidrófilos misturados com água. - 20 A reacçao efectua-se preferencialmente na presença de uma base, por exemplo uma base inorgânica, tal como um hidróxido de um metal alcalino, um carbonato de um metal alcalino, um hidrogenocarbonato de um metal alcalino, uma base orgânica, tal como uma trialquilamina e semelhantes A temperatura de recção não é critica e a reacçao efectua-se normalmente à temperatura ambiente, sob condições de temperatura moderadas ou elevadas. A reacção efectua-se preferencialmente na presença de um halogenato de um metal alcalino Zpor exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc.7, de um tiociana-to de metal alcalino ^por exemplo, tiocianato de sódio, tiocianato de potássio, etcJ ou semelhantes. lesta reacção pode obter-se um composto de fórmula geral (II) por conversão do composto alcoólico correspondente recorrendo a um método convencional (por exemplo, reacção com cloreto de metano-sulfonilo, etc.) durante a reacção.
Para o processo em causa deve notar-se o seguinte: lio caso de o grupo de fórmula:
do composto de fórmula geral (II) ser um grupo cicloalce-nilo inferior e o grupo removivel X se encontrar iocalizado na posição do grupo alilo da ligação dupla conforme se ilustra com a fórmula seguinte:
X -CH=CH-CH- - 21
Pode suceder que um composto de fórmula geral (III) reaja na posição 3 em vez da posição 1, conside-rando-se este caso englobado também no âmbito da presente invenção.
Processo 2 E possível preparar um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) com um composto de fórmula geral (III) ou um seu sal e submetendo depois o composto intermédio resultante a uma reacção de redução.
Essa reacção pode ser efectuada sem isolamento do composto intermédio. i) A reacção de um composto de fórmula geral (IV) com um composto de fórmula geral (III) ou um seu sal efectua-se normalmente no seio de um dissolvente convencional, tal como um áleool (por exemplo, o metanol, o etanol), o cloreto de metileno, o clorofórmio ou em qualquer outro dissolvente que não influencie prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica podendo a reacção ser efectuada sob condições de arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob condições de temperatura moderada ou elevada. ii) A redução pode ser efectuada por reacção com um agente redutor, por exemplo, um hidreto de um metal, tal como um hidreto de alumínio e metal alcalino (por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio, etc.), um hidreto de dialquil (inferior)-alumínio (por exemplo, o hidreto de diisobutil-alumínio, etc.), um boro-hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o boro-hidreto de sódio, etc.), ou semelhantes.
Areacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente, tal como o éter etílico, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, o benzeno, o to-lueno, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.) ou qualquer outro dissolvente que não influencie prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção pode ser efectuada sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob condições moderadas de temperatura.
Io caso de o grupo de fórmula: do composto de fórmula geral (IV) ser um grupo oicloalce-nilo inferior, poder-se-à dar o caso de a ligação dupla do referido grupo cicloaleenilo inferior ser reduzida também de modo a proporcionar uma ligação simples durante a reacção de redução, considerando-se esse caso também englobado no âmbito da presente invenção.
Brocesso 3 E possível preparar um composto de fórmula geral (Ib) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Ia) ou um seu sal e uma reacção de redução.
Como exemplos de sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib), podem referir-se os sais do tipo exemplificado para os compostos de fórmula geral (I)· - 23 $ 0 método de redução pode incluir a redução catalítica e processos semelhantes.
Os catalizadores adequados utilizáveis na redução catalítica são os catalizadores convencionais, tais como os catalizadores de platina /por exemplo, placas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina co-loidal, óxido de platina, fio de platina, etc*/, os catalizadores de paládio /por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc*7, os catalizadores de níquel /por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc./, os catalizadores de cobalto /por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc./, os catalizadores de ferro /por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etCâ7, os catalizadores de cobre /por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etcJ e catalizadores semelhantes. A redução efectua-se normalmente num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como a água, o metanol, o etanol, o propanol, a N,R-dimetil-formamida, o acetato de etilo, o éter etílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano ou suas misturas. A temperatura da reacção de redução não ê crítica efectua-se a reacção normalmente sob condições de arrefecimento ou de aquecimento moderado. - 24 -
Processo 4
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (Ic) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (V) com um composto de fórmula geral (III) ou um seu sal.
Como exemplos dos sais adequados dos compostos de fórmula geral (Ic), podem referir-se os que foram exemplificados para os compostos de fórmula geral (I). A reacção deste passo pode ser efectuada de um modo similar ao descrito no Processo 1.
Processo 5
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (Ie) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Id) ou um seu sal à reacção de eliminação do diol.
Como exemplos de sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Id) e (Ie) podem referir-se os que foram indicados para os compostos de fórmula geral (I). A reacção de eliminação deste processo pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (Id) ou um seu sal com um aldeído (por exemplo, benzaldeí-do, etc.), ortoformato de trialquilo inferior (por exemplo, ortoformato de trimetilo, etc.), e depois com uma base tal como alquil-(inferior)-lítio (por exemplo, metil-lítio, n--butil-lítio, etc,), dialquil (inferio)-amideto de lítio (por exemplo, di-isopropilamideto de lítio, etc.), um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, o hidróxido de sódio, etc.), ou semelhantes; ou com um ácido tal como - 25 - um ácido alcanóico inferior (por exemplo, o ácido acético, o ácido propiônico, etc.), um ácido sulfônico (por exemplo, o ácido £-tolueno-sulfónico, etc.).
Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente, tal como o n-hexano, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o cloreto de metileno, o tolueno, o xileno ou quaisquer outros dissolventes que não influenciem pre^udicialmente a reacção. A temperatura de reacção pode ser efectuada à temperatura ambiente, ou sob condições de temperatura moderadas ou elevadas.
Processo 6
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (If) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI) ou um seu sal com uma fosfina e com um composto de fórmula geral (VII), submetendo depois o composto intermediário resultante a uma reacção de redução.
Gomo exemplos dos sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (If) e(VI), podem referir-se os que foram indicados para os compostos de fórmula geral (I). 0 termo "fosfina" pode significar trifenil-fosfina e compostos semelhantes. i) A reacção de um composto de fórmula geral (VI) ou de um seu sal com uma fosfina e com um composto de fórmula geral (VII) efectua-se normalmente no seio de um dissolvente, tal como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou em quaisquer outros dissolventes que não influenciem
/· Ν> prejudicialmente a reacção. Se o composto de fórmula geral (VII) for um liquido, também é possivel utiliza-lo como dissolvente. A temperatura de reacção não é critica e a reacção pode ser efectuada â temperatura ambiente ou sob condições de temperatura moderadas ou elevadas. ii) A reacção de redução deste processo pode ser efectuada de um modo similar ao descrito no Processo 2»
Os processos para a preparação de alguns dos compostos iniciais de fórmulas gerais (II) e (VI) são descritos a seguir pormenorizadamente.
Processo A passo 1
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (IX) submetendo um composto de fórmula geral (VIII) a uma reacção de redução. A reacção de redução deste passo pode ser efectuada de um modo similar aó descrito no Processo 2. passo 2
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (lia) submetendo um composto de fórmula geral (IX) a uma reacção de acilação. A reacção de acilação deste passo pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (IX) com um ácido correspondente ao grupo acilo que se pretende introduzir ou com o seu derivado reactivo ou com um sal - 27 - correspondente. A reacção pode ser efectuada por um processo convencional utilizado na especialidade, por exemplo, recorrendo ao método descrito na parte correspondente âs Preparações da presente memória descritiva. passo 3
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (Ilb) submetendo um composto de fórmula geral (IX) a uma reacção de halogenação. A reacção de halogenação deste passo pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (IX) com um tetra-halogeneto de carbono (por exemplo, tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, etc.), com um halogeneto de tionilo (por exemplo, cloreto de tionilo, etc.), ou semelhantes. A reacção pode ser efectuada por um processo convencional utilizado na especialidade, por exemplo, utilizando o método descrito na parte correspondente às Preparações da presente memória descritiva.
Processo B
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (Via) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Ilc) a uma reacção de substituição pelo grupo azida. A reacção de substituição deste processo pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (Ilc) com um composto de azida, tal como uma azida de um metal alcalino (por exemplo, azida de sódio, etc.) ou 28 - semelhantes, A reacção pode efectuar-se de nm modo convencional utilizado na especialidade, por exemplo, pelo método descrito na parte correspondente às Preparações da presente memória descritiva.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a presente invenção possuem actividade anti-colinér-gica e actividade bloqueadora do canal do sódio e são úteis para o tratamento da disuria ou de outras doenças, conforme referido antes, em seres humanos e em animais,
Com os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são diminuidos os efeitos secundários tais como a midriase ou semelhantes.
Para ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentam-se seguidamente resultados de ensaios farmacológicos correspondentes a compostos representativos da presente invenção. > - 29 - (Peste Aa Inibição das Oontraccões da Bexiga Urinária Induzidas em Ratazanas por Enchimento com Água [Q Método de Ensaio
Utilizou-se ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley, pesando entre 240 e 450 g, que foram anestesiadas com uretano na proporção de 1,0 g/Kg s.c·. A bexiga foi exposta através de uma incisão na linha média do abdómen, tendo-se registado a pressão no interior da bexiga do modo seguinte : utilizou-se um balão ligado a uma extremidade de um tubo de aço inoxidável (D.E. 1,2 mm; 5 cm de comprimento), 0 qual foi inserido no interior da bexiga através de uma pequena incisão na cúpula da bexiga. Ligou--se a outra extremidade do tubo a um transdutor de pressão. Os ureteres foram ligados e cortados e ligou-se a extremidade de corte mais próximo a uma cânula com um tubo de po-lietileno, permitindo a saída da urina para 0 exterior.
Induziu-se hiperactividade na bexiga urinária (contracções hiperactivas do múscula destrusor) enchendo a bexiga com água. Depois» encheu-se 0 balão da bexiga com água até um volume que provocou uma pressão em repouso correspondente a 10 mmHg. Manteve-se a observação da pressão sanguínea sistémica e do ritmo cardíaco a partir da artéria carótica.
Quando as respostas contrácteis ao enchimento com água se tornaram constantes procedeu-se à administração intravenosa dos compostos de ensaio. - 30 - 30
fllj Composto de Ensaio metano-sulfonato de (-)-N-t-butil-4,4-dife-nil-2-ciclopentenilamina* ££ll7 Resultado do Ensaio DE^0 * 0,18 (mg/Kg)
Ensaio sobre a actividade bloqueadora do canal do Ra l%/ Método de Ensaio: Utilizaram-se machos de coelhos brancos Japoneses, pesando entre 2,0 e 3,0 Kg, para avaliar o efeito anestésico local do composto de ensaio sobre o reflexo de cintilação da côrnea. Os reflexos da côrnea foram provocados premindo contra a côrnea um mono-filamento flexível (barbela de coelho). Aplicou-se uma solução do composto de ensaio a 1,0% em solução salina sobre um olho (gotas de 50 ul) e o outro olho recebeu um composto de controlo. Efectuou-se o registo das respostas de cintilação da côrnia decorridos 5 e 15 minutos apôs a aplicação do composto de ensaio.
Exprime-se as actividades anestésicas locais em termos de percentagem de inibição das respostas de cintilação.
IjLj Composto de Ensaio cloridrato de (-)-U-t-butil-4,4-difenil-2--ciclopentenilamina - 31 -
IX iij
Resultados do Ensaio 5 minutos
Inibição (%) 100 100 15 minutos A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, no estado sólido, semi-sólido ou líquido, a qual contem o composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como ingrediente activo, misturado com um veículo ou com um excipiente orgânico ou inorgânico adequado para administração rectal, pulmonar (inalação nasal ou bocal), nasal, ocular, externa (tópica), oral ou parenteral (incluindo a via subcutânea, intravenosa e intramuscular) ou ainda por insuflação ou por administração intravesical. 0 ingrediente activo pode ser misturado, por exemplo, com os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico habituais não tóxicos utilizáveis para a preparação de pastilhas, grânulos, comprimidos, cápsulas, supositórios, cremes,unguentos, aerossóis, pós para insulflação, soluções emulsões, suspensões e quaisquer outras formas adequadas de utilização. Adicionalmente, se necessário, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilisadores, espessantes e corantes. Os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis são incorporados na composição farmacêutica numa quantidade suficiente para proporcionar o efeito desejado perante as condições processuais ou o estado de - 32 - doença·
Para aplicação da composição aos seres humanos ou aos animais ê preferível que essa aplicação se faça por via intravenosa, intramuscular, pulmonar ou oral ou ainda por insuflação· Embora a dose da quantidade terapeu-ticamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I) varie e dependa da idade e do estado de saúde de cada paciente individual que se pretenda tratar, para o tratamento ou para a prevenção das doenças referidas antes, no caso da administração intravenosa aplica-se geralmente uma dose diária compreendida entre 0,01 e 20 mg de compostos de fórmula geral (I) por Kg de peso corporal do ser humano ou animal no caso da administração intramuscular aplica-se uma dose compreendida entre 0,1 e 20 mg de um composto de fórmula geral (I) por Kg de peso de corpo do ser humano ou do animal e no caso da administração oral, aplica-se uma dose diária compreendida entre 0,5 e 50 mg de composto de fórmula geral (I) por Kg de peso do corpo do ser humano ou do animal.
As Preparações e Exemplos que se seguem têm como otgectivo ilustrar a presente invenção maior pormenor·
Preparação 1 A uma solução de 5,5-difenil-2-ciclopenten--1-ona (1,0 g) e de heptahidrato de tricloreto de cério (1,59 g) em metanol (10 ml) e de cloreto de metileno (4 ml), adicionou-se, gota a gota, uma solução de boro-hidreto de sódio (0,16 g) em etanol (6 ml), a uma temperatura compre- - 33 - endida entre 0°C e 3°G. Adicionou-se à mistura reaccional hetpa-hidrato de tricloreto de cério (0,80 g) e boro-hidreto de sódio (0,08 g), 4 vezes numa hora. Depois de terminada a reacção, adicionou-se água fria (30 ml) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizado como eluente cloreto de metileno para proporcionar 5,5-difenil--2-ciclopenten-l-ol (0,83 g)· IV (nítido) ϊ 3550, 3420 cm"1 RMH (CDC13, g ) í 1,28 (1H, s largo), 2,82-3,00 (1H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 5,45 (1H, s), 5,88-5,98 (1H, m), 5,08-6,20 (1H, m), 7,10-7,40 (10H, m)
Exemplo 1 A uma solução de 5,5-difenil-2-ciclopenten--l-ol (0,20 g) em ΙΤ,Κ-dimetilformamida (1 ml) adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,35 ml) e trietilamina (0,60 ml), a uma temperatura compreendida entre 5o e 10°C. Após agitação durante 1 hora adicionou-se t-butilamina (1,78 ml) à mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 5o e 12°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 dias à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional água e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, la-vou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e eva- - 34 - porou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter F-;fc-butil--4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (0,11 g). ΉΜ (CDC13, ζ) : 0,80-1,40 (1H, m largo), .1,12 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J=7,6Hz e 13,0Hz), 3,09 (1H, dd, J=6,8Hz e 13,0Hz), 3,94-4,10 (1H, m), 5,85 (1H, dd, J=7Hz e 5,6Hz), 6,21 (1H, dd, J*2,0Hz e 5,6Hz), 7,09-7,38 (10H, m) Exemplo 2 Obteve-se metano-sulfonato de N-t-butil- -4,4-difenil-2-ciclopentenilamina por um processo convencional, a partir do correspondente composto de amina livre do Exemplo 1, p.f. í 204°-206°C IY (Nujol) : 1600, I490 cm”1 mm (DMSO-dg, 6) : 1,42 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J=l3,iHz e 8,9Hz), 3,23 (1H, dd, J=13,lHz e 6,7Hz), 4,18-4,34 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,2Hz), 6,36 (1H, dd, J=5,7Hz e 2,1Hz), 7,08--7,35 (10H, m),9,67 (2H, s largo) - 35 - / / '"'«.VA»*
Exemplo 3
Preparou-se uma solução de (+)-N-t-butil--4,4“difenil-2-ciclopentenilamina (17,22 g) e de ácido (-)-di-|>-toluoil-L-tartárico (11,69 g) em etanol (30 ml), submeteu-se a refluxo e deixou-se a solução resultante em repouso â temperatura ambiente. Depois de se ter deixado em repouso durante 8 horas recolheu-se o precipitado resultante e recristalizou-se repetidas vezes em etanol para se obter (+)-H-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina: 1/2/ /“(-)-di-£-toluoil-L-tartarato7 (4,15 g). Adicionou-se o sal resultante a uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e extraiu-se com éter etilico. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por croraatografia em coluna de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para se obter (+)-N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopen-tenilamina (1,58 g). = +172,24 (C=l,39, MeOH) IV (pelicula) : 3310, 3050, 1595 cm"1 RM (CDC13,£ ) : 0,60-1,60 (1H, m largo), 1,13 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J=13,0Hz e 7,7Hz), 3,09 (1H, dd, J=13,0Hz e 6,8Hz), 4,04 (1H, dddd, J=7Hz, 6,8Hz, 2,0Hz e 1,7Hz), 5,86 (1H, dd, J=5,5Hz e 1,7Hz), 6,21 (1H, dd, J=5,5Hz e 2,0Hz), 7,09-7,47 (10H, m)
Exemplo 4
Converteu-se o licor-mãe, previamente obtido, de (+)-N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina: 1/2/T-)--di-£-toluoil-L-tartarato7 na amina correspondente (9,44g) por tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A amina assim obtida (9,44 g) adicionou-se ácido (+)-di-£-toluoil-D-tartárico (6,50 g) e etanol (25 ml) e depois aqueceu-se a mistura sob refluxo até se obter uma solução límpida. Depois de se ter deixado em repouso à temperatura ambiente durante a noite, procedeu-se â recolha do precipitado resultante por filtração e deixou-se recris-talizar repetidas vezes em etanol para se obter (-)-N-t--butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina : 1/2/(+)-di-p--toluoil-D-tartarato/ (6,90 g). IV (mgol) : 1720, 1635 enT1 RM (DMSQ-dg,á ) : 1,18 (18H, s), 2,24 (2H, dd, J=13,2Hz e 8,4Hz), 2,35 (6H, s), 3,19 (2H, dd, J=13,2Hz e 6,9Hz) 4,18 (2H, t largo, J=7,4Hz), 5,58 (2H, s),'5,92 (2H, d, J=5,5Hz), 6,37 (2H, d, J=5,5Hz), 7,07-7,38 (24H, m), 7,84 (4H, d, J=8,lHz) - 37 -
Exemplo 5
Adicionou-se (-)-I-t-butil-4,4-difenil-2--cielopentenilamina : 1/2.R. +)-di-£~toluoil-D-tartarato/ (6,36 g) a uma solução aquosa a 10$ de hidróxido de sódio e extraiu-se com éter etílico· Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para proporcionar (-)-N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (3,54 g). IV (película) : 3310, 3050, 1595 cm"1 HMN (CDC13,g) : 0,60-1,60 (1H, m largo), 1,13 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J=13,0Hz e 7,7Hz), 3,09 (1H, dd, J=13,0Hz e 6,8Hz), 4,03 (1H, dddd, J=7,7Hz, 6,8Hz, 2,0Hz e 1,7Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,5Hz e 1,7Hz), 6,21 (1H, dd, J=5,5Hz e 2,0Hz), 7,09-7,47 (10H, m)
Exemplo 6 A uma solução de (-)-U-t-butil-4,4-difenil--2-ciclopentenilamina (3,54 g) em acetato de etilo (20 ml) adicionou-se uma solução de ácido metano-sulfônico (1,16 g) em acetato de etilo (1 ml). Evaporou-se o dissolvente sob vazio e adicionou-se éter etílico. Depois de se ter deixado em repouso durante 4 horas, recolheu-se por filtração o precipitado resultante para proporcionar metano-sulfonato de (-)-N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (3,90 g). - 38 - βθψ = -155,64° (0=1,05, MeOH) p.f. : 150°-151°C IV (Nujol) : 3400, 1600 cm”1 W (CDCl3><f ) Í 1,43 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J=13,lHz e 8,9Hz), 3,24 (1H, dd, J=13,lHz e 6,7Hz), 4,28 (1H, t largo, J=8,lHz), 6,22 (1H, d, J=5,7Hz), 6,36 (1H, dd, J=5,7Hz e 2,1Hz), 7,08-7,35 (10H, m), 8,31-8,87 (2H, m largo)
Exemplo 7
Obteve-se metano-sulfonato de (+)-N-t-butil--4,4-difenil-2-ciclopenteiixl-amina de um modo similar ao do Exemplo 6« = +155,84° (0=0,817, MeOH) p.f. : 153°-154°C IV (ru^ol) : 3400, 1600 cm”1 mm (CDCl3#<f) : 1,42 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J=13,lHz e 8,9Hz), 3,24 (1H, dd, J=13,lHz e 6,7Hz), 4,28 (1H, t largo,.J=8,lHz), 6,22 (1H, d, J=5,7Hz), 6,37 (1H, dd, J=5,7Hz e 2,0Hz), 7,08-7,35 (10H, m), 8,08-9,27 (2H, m largo)
Exemplo 8 A uma suspensão de metano-sulfonato de (-)-N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (0,70 g) em acetato de etilo adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2U (10 ml) e depois separou-se a fase orgânica. Lavou-se a solução com uma solução concentrada de cloreto de sódio e hidrogenou-se utilizando paládio sobre carvão a 10% (0,06 g) para se obter (-)-IT-t-butil-3,3-difenil-ci-clopentenilamina (0,53 g). A uma solução de (-)-!í-t-butil--3,3-difenileiclopentenilamina (0,53 g) em clorofórmio adicionou-se uma solução de ácido metano-sulfônico (174 mg) em metanol. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e triturou--se com éter etílico para se obter metano-sulfonato de (-)-I-it-butil-3,3-difenil-ciclopentenilamina (0,63 g).
= -4,75° (0=0,40, CH30H) p.f. : 178°C RMN (CDC13, S) : 1.37 (9H, s), 2,00-2,70 (5H, m), 2,65 (3H, s), 3,10-3,28 (1H, m), 3,38-3,58 (1H, m), 7,05-7,30 (10H, m), 8,43 (2H, s largo)
Exemplo 9
Obteve-se metano-sulfonato de (+)-Ií-t-butil- > 0 m*m -3,3-difenil-ciclopentenilamina de um modo similar ao do Exemplo 8. - 40 .¾ BM (CDC13, é) : 1,37 (9H, s), 2,00-2,70 (5H, m), 2,65 (3H, s), 3,10-3,28 (1H, m), 3,38-3,58 (1H, m), 7,05-7,30 (10H, m), 8,43 (2H, s largo)
Exemplo 10 A uma solução de (-)-lí-t-butil~4,4-difenil--2-ciclopentenilamina (8,82 g) em éter etílico (50 ml) adicionou-se água (15 ml) e ácido clorídrico concentrado (5 ml), a uma temperatura compreendida entre 0o e 10°G, e 10°C, e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com éter etílico para se obter cloridrato de (-)-U-t-butil-4,4-di£enil-2--cielopentenilamina (9,70 g). «* -189,4° (0=1,073, CH30H) p,f. : 259°-26l°C (dec.) IV (Hujol) : 2730, 2690, 2640, 2610, 2475, 2440 cm”1 RMN (CDCl3,á') í 1,47 (9H, s), 3,10 (1H, dd, J=8,5 e 13,1Hz), 3,17 (1H, dd, J=7,4 e 13,1Hz), 4,23 (1H, s largo), 6,16 (1H. dd, J=5,7 e 2,3Hz), 6,41 (1H, dd, J=5,7 e 1,4Hz), 7,04-7,41 (10H, m), 9,64 (1H, s largo), 9,75 (1H, s largo) - 41
Preparação 2 A uma suspensão de 5,5-difenil-2-ciclopenten--1-ona (5,0 g) em tolueno (25 ml) adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutil-alumínio (15 ml; solução 1,5 M em tolueno) durante 10 minutos, a uma temperatura compreendida entre -78°C e -50°G. Decorridos 30 minutos, adicionou-se acetato de etilo (5 ml) à solução amarela resultante. Acidificou-se a solução até pH 1 com ácido clorídrico 6N (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno e depois ainda se purificou por destilação em retorta para se obter 5,5-difenil-2-ciclopenten-l-ol (2,46 g). p.f. ϊ 200°C/0,4 mmHg
Os dados físicos deste composto são idênticos aos do composto da Preparação 1.
Preparação 3 A uma solução de 5,5-difenil-2-ciclopenten--l-ol (0,70 g) em piridina (5 ml) adicionou-se anidrido acético (0,84 ml) e uma quantidade catalítica de 4-dimetil-aminopiridina â temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 30 minutos ajustou-se o valor do pH da mistura reaccional para 1,0 com ácido clorídrico diluido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre - 42 - sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter acetato de 5,5-difenil-2-ciclopentenilo (0,82 g). IV (nítido) : 1720 cm”1 RMU (CDCl3,á‘) : 1,68 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 3,48-3,70 (1H, m), 6,00-6,10 (1H, m), 6,14-6,26 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,10-7,35 (10H, m)
Preparação 4 A uma mistura de acetato de 5,5-difenil-2--ciclopentenilo (0,30 g) e de azida de sódio (84 mg) numa solução de tetra-hidrofurano (3 ml) e água (1,5 ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (62 mg), â temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Depois de se ter agitado durante 14,5 horas, adicionou-se acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo para se obter azida de 4,4-difenil-2-ciclopentenilo (0,16 g). IV (nítido) í 2100 cm"1 RMI (CDC13,£) : 2,45 (1H, dd, J=6Hz e 14Hz), 3,05 (1H, dd, J=14Hz e 8Hz), 4,42-4,70 (1H, m), 5,90 (1H, dd, J=2Hz e 6Hz), 6,42 (1H, dd, J=lHz e 6Hz), 6,95-7,30 (10H, m) - 43 -
Preparação 5 A uma mistura de 2,2-difenilacetonitrilo (135,77 g), cloreto de 2-propinilo (52,35 g) e hidrogeno--sulfato de tetrabutilamônio (0,51 g), adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa a 50$ de hidróxido de sódio (100 ml), à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 6 horas, verteu-se a mistura em água e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se o extracto sucessivamente com ácido clorídrico diluido e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois evaporou-se sob vazio. Destilou--se o resíduo sob vazio para se obter 2,2-difenil-2-( 2--propinil)-acetonitrilo. p.f, : 138°-142°0 (0,3 mmHg) IV (película) : 3290, 3060, 2240, 1600 cm”1 BMU (CDC13, <Π : 2,13 (1H, t, J=2,6Hz), 3,25 (2H, d, J=2,6Hz) 7,22-7,53 (10H, m)
Preparação 6
Durante 2 horas manteve-se sob refluxo uma mistura de 2,2-difenil-2-(2-propinil)-acetonitrilo (1,38 g) e de hidreto de alumínio-lítio (0,21 g) em tetra-hidrofura-no (15 ml). Verteu-se a mistura reaccional em água fria, acidificou-se com ácido cloridrico e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por eromato-grafia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente - 44 uma mistura de n-hexano e de benzeno (1:1) para se obter 2.2- difenil~2-(2-propinil)-aeetaldeído (0,46 g). IV (película) : 3280, 3050, 1715, 1595 cm"1 RM jfCDClyg) : 1,92 (1H, t, J=2,7Hz), 3,15 (2H, d, J«2,7Hz), 7,16-7,54 (10H, m), 9,85 (1H, s)
Preparação 7
Gota a gota, adicionou-se uma solução de 2.2- di£enil-2-(2-propinil)-acetaldeído (83,0 g) em ácido acético (83 ml) a uma solução de acetato mercúrio (3,1 g) e de ácido sulfúrico (18,3 g) numa mistura de ácido acético (300 ml) e de água (75 ml) durante um período de 2 horas, â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se o extracto sucessivamente com água e com uma solução aquosa de hidro-geno carbonato de sódio, e depois evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:1) para se obter 3-acetil-2,2--difenil-propionaldeído (48,9 g). IV (película) : 3060, 1720, 1600 cm"1 RMN (CDC13,ζ) : 2,05 (3H, s), 3,59 (2H, s), 7,14-7,45 (10H, m), 10,02 (1H, s) - 45 -
Preparação 8 A uma solução de 3-acetil-2,2-difenil-pro-pionaldeído (48,9 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (55 ml) e de metanol (30 ml) adicionou-se uma solução aquosa a 10% de hidróxido de potássio (15 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 2 horas e evaporou--se sob vazio. Adicionou-se ao residuo uma solução salina e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:1) para se obtèr 4,4-difenil-2-ciclopenten-l--ona (39,76 g). IV (película) : 3080, 1700, 1665, 1580 cm"1 RUÍ (CDC13,6) : 3,12 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=5,6Hz), 7,06-7,49 (10H, m), 7,99 (1H, di J=5,6Hz)
Preparação 9 A uma solução de 4,4-difenil-2-ciclopenten--1-ona (0,30 g) em tolueno (3 ml) adicionou-se uma solução 1 M de hidreto de diisobutil-alumínio em n-hexano (2,0 ml), a uma temperatura compreendida entre -5°C e 4°0. Depois de se ter agitado durante 20 minutos, adicionou-se acetato de etilo (3 ml) e ácido clorídrico a 10% (2 ml) à solução, sucessivamente, e depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo· Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e eva-porou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno para se obter 4,4-difenil-2-ciclopenten-l-ona (0,29 g). IV (nítido) : 3320 cm"1 RMN (GDC1 y£) : 2,41 (1H, dd, J=4,7Hz e 13,8Hz), 3,00 (1H, dd, J=6,9Hz e 13,8Hz) 4,30-5,10 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J=2,0Hz e 5,5Hz), 6,38 (1H, dd, J=l,2Hz e 5,5Hz) 7,1-7,38 (10H, m)
Preparação 10
Durante 20 horas manteve-se sob refluxo uma mistura de ácido 2,2-bis(£-tolil)-acético (8,52 g), álcool alílico (6,6 ml) e de mono-hidrato de ácido £-tolueno-sul-fónico (0,34 g) em tolueno (25 ml), com remoção contínua da água utilizando um aparelho de Dean-Stark. Após arrefecimento, verteu-se a mistura numa solução aquoáa de hidróxido de sódio 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se o extracto com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, com ácido clorídrico IN e com uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno para se obter 2,2-bis(j)-tolil)- - 47 - -acetato de alilo (8,09 g) IV (película) : 1730, 770, 750 cm’1 RM (CDCI3,S) : 2,31 (6h> s)> 4>6o.4>70 (2H, m), 4,98 (1H, s), 5,15-5,30 (2H, m), 5,80-6,00 (ih, m), 6,95-7,36 (8H, m)
Preparação 11
Gota a gota, adicionou-se uma solução de 2,2-bis(£-tolil)-acetato de alilo (9,00 g) em tolueno (40 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,6 g) em tolueno (30 ml) à temperatura de 130°C, sob atmosfera de azoto e depois manteve-se a mistura sob refluxo durante 6 horas. Apôs arrefecimento, verteu-se a mistura em ácido clorídrico IN arrefecido e extraiu-se com acetato de etilo* Lavou-se 0 extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio para se obter 0 ácido 2,2-bis(£-tolil)-4-pentenôico (4,41 g)· Utilizou-se este produto na reacção seguinte sem purificação adicional. RMN (CDC1y ξ) : 2,32 (6H, s), 3,12 (2H, d, J=6,9Hz), 4,89 (1H, s), 4,96 (1H, d, J=5,lHz), 3,45-5,70 (1H, m), 6,90-7,25 (8H, m) - 48 —
Preparacao 12 A uma solução de ácido 2,2-bis(£-tolil)-4--pentenôico (8,17 g) em I,I-dimetilformamida (1,0 ml) e cloreto de metileno (45 ml) adicionou-se cloreto de tionilo (3,2 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 dia. Svaporou-se a solução sob vazio e dissolveu--se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml). Gota a gota, adicionou-se a solução a uma suspensão de cloreto de alumínio (4,66 g) em cloreto de metileno (50 ml) com arrefecimento em banho de gelo/acetona sob atmosfera de azoto e depois agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante a noite. Yerteu-se a mistura em ácido clorídrico II arrefecido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ácido clorídrico II, com água, com hidroxido de sódio II e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (10;1 - 5?1) para se obter 5,5-bis(£-tolil)-2-ciclopenten-l-ona (2,30 g).
p.f. : 61 - 63°C IV (lujol) : 1690, 810, 780, 760, 720 cm’1 RMI (CDCl3,á) : 2,31 (6H, s), 3,47 (2H, t, J=2,5Hz), 6,20-6,35 (1H, m), 7,10 (8H, s), 7,75-7,90 (1H, m)
Os compostos que se seguem (Preparações 13 e 14) forma obtidos de um modo similar ao da Preparacao 9 - 49 -
Preparação 13 5,5-bis(£-tolil)-2-ciclopenten-l-ol. IV (película) : 3550, 3430, 810, 790, 76O, 740, 720 cm”1 ΒΜΒΓ (CDC13,Í) í 1.22 (1H, d, J=9,5Hz), 2,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 3,30-3,46 (1H, m), 5,32-5,50 (1H, m), 5,85-5,95 (1H, m), 6,05-6,15 (ih, m), 7,00-7,35 (8H, m)
Preparação 14 4,4-dimetil-2-ciclopenten-l-ol. p.f. ϊ 41° - 43°C/8 mmHg IV (nítido) : 3320, 1035 cm”1 mm (CDCl3,á') : 1,05 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,53 (1H, dd, J=4,lHz e 13,5Hz), 1,54 (1H, s br), 2,11 (1H, dd, J=7,3Hz e 13,5Hz), 4,84-4,95 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J=2,0Hz e 5,5Hz)? 5,76 (1H, dd, J=l,0Hz e 5,5Hz)
Preparação 15
Durante 8 horas manteve-se sob refluxo uma mistura de 4,4-difenil-2-ciclopenten-l-ol (0,30 g) e de trifenilfosfina (0,43 g) em tetracloreto de carbono (3 ml) e depois arrefeceu-se. Adicionou-se a mistura n-hexano (5 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos à tempera- - 50 - tura ambiente. Filtrou-se o material insolúvel e condensou--se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e adicionou-se à solução gel de sílica (1 g). Depois de se ter agitado durante 10 minutos filtrou-se o gel de sílica e evaporou-se o filtrado sob vazio para se obter cloreto de 4,4-difenil-2-ciclopentenilo (0,30 g). IV (nítido) : 1595, 1490, 1445 cnT1 BMN (CDC13,<Í) í 2,87 (1H, dd, J=4,7Hz e 14,6Hz), 3,22 (1H, dd, J=7,3Hz e 14,6Hz) 5,05-5,20 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J=2,lHz e 5,5Hz), 6,39 (1H, dd, J=l,2Hz e 5,5Hz), 7,10-7,40 (10H, m)
Preparação 16
Preparou-se uma mistura de 2,2-diciclopro-pil-acetaldeido (9,68 g), álcool alílico (10,6 ml), tolueno (9,7 ml) e ácido ^-tolueno-sulfônico (0,05 g) e depois aqueceu-se numa coluna de destilação com 20 cm de enchimento munida superiormente de um sifão de Dean-Stark, durante 6 dias. Durante esse período observou-se a separação de 0,9 ml da camada aquosa. A destilação da mistura reaccional, apôs remoção do tolueno e num curto procedimento, deu 2,2-dici-clopropil-4-pentenal (4,90 g)· p.f. : 43°-47°C/0,2 mmHg IV (nítido) : 1720 cuT1 ΕΜΕΓ (CDC13, £) : 0,40-058 ( 8H, m), 0,68-0,85 (2H, m), 2,12-2,30 (2H, m), 5,00-5,18 - 51 - (2Η, m), 5,75-6,00 (1H, m), 9,47 (1H, s)
Preparação 17
Preparou-se uma suspensão de cloreto cuproso (2,25 g) e de dicloreto de paládio (0,81 g) em H,!-dimetil-formamida (12 ml) e água (2,2 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora enquanto se fazia borbulhar oxigénio através da suspensão. A essa mistura adicionou-se uma solução de 2,2-diciclopropil-4-pentenal (3,74 g) em !,Ií-di-metilformamida (10 ml) a uma temperatura compreendida entre 22°G e 35°C e depois agitou-se a suspensão durante 4 horas à temperatura ambiente fazendo-se borbulhar oxigénio através da suspensão. Apôs diluição da suspensão com água (110 ml) extraiu-se a camada aquosa com éter etílico. Lavou--se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida para se obter 4-oxo-2,2-dici-clopropilpentanal (1,98 g). . p.b. : 80°-83°C/0,50 mmHg IV (nítido) : 1720 cm”^ KM! (CDCl^í) : 0,24-0,60 (8H, m), 0,80-1,00 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,69 (2H, s), 9,61 (1H, s)
Preparação 18 A uma mistura de uma solução aquosa a 5% de hidróxido de potássio (4,7 ml) e de tetra-hidrofurano (4,7 ml) adicionou-se uma solução de 4-oxo-2,2-diciclopropilpenr- - 52 / • .% tanal (1,88 g) em éter etílico (9,4 ml). Aqueceu-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 38°G e 45°C durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Satuou-se a camada aquosa com cloreto de sódio. Extraiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se o extracto com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfaip de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida para se obter 4,4-diciclopropil-2-ciclopenten-l--ona (1,55 g). p.b. : 101°-105°C/5 mmHg IV (nítido) : 1710 cm*"1 RMET (CDC13,£) : 0,10-0,54 (8H, m), 0,92--1,12 (2H, m), 2,04 (2H, s), 6,07 (1H, d, J=5,7Hz), 7,20 (1H, d, J=5,7Hz)
Preparação 19 A uma solução de 4,4-diciclopropil-2-ciclo-penten-l-ona (1,88 g) em éter etílico (20 ml) adicionou-se hidreto de diisobutil-alumínio (0,94®” em n-hexano: 14 ml) a uma temperatura compreendida entre -70°C e -64°C, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante 20 minutos adicionou-se acetato de etilo (6 ml) e acidificou-se a solução com ácido clorídrico diluido e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se o extracto com urna solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio para se obter 4,4-diciclopro-pil-2-ciclopenten-l-ol (0,53 g). Uma vez que este composto nao era suficientemente estável foi utilizado na reacção seguinte sem purificação
Exemplo 11 Á uma solução de 5,5-difenil-2-ciclopenten--l-ol (0,30 g) em acetona adicionou-se cloreto de metano-sulfonil (0,12 ml) e trietilamina (0,21 ml) a uma temperatura compreendida entre 1°C e 3°C. Depois de se ter agitado durante 15 minutos, adicionou-se iodeto de sódio (0,23 g) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura t-butilamina (2,67 ml) a uma temperatura compreendida entre -1°C e 2°C e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água fria à mistura e extraiu-se a mistura com acetato de etilo, La-vou-se o extracto com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Adicionou-se à solução ácido clorídrico 3N (1 ml) com arrefecimento em banho de gelo e depois agitou-se a mistura durante 30 minutos. Recolheu-se por filtração os precipitados resultantes, lavou-se com água e com acetato de etilo sucessivamente e depois secou--se para se obter cloridrato de Ií-t-butil-4,4-difenil-2--ciclopentenilamina (0,31 g). p.f. : 265°-267°G (dec.) IV (Dujol) : 2730, 2690, 2530, 2490, 2430 cm” Blffl (DMSO-d^, g) ; 1,37 (9H, s), 2,51 (1H, dd J-8,lHz e 13,3Hz), 3,34 (1H, dd, J=7,2Hz e 13,3Hz), 4,44 (1H, m largo), 5,16 (1H, d, J=5,6Hz), 6,72 (1H, d, J=5,6Hz), 7,10 -7,38 (10H, m), 8,89 (1H, s br), 9,52 (1H, s largo) - 54 -
Os compostos que se seguem (Exemplos 12 a 23) forma obtidos de um modo símilar ao do Exemplo 11.
Exemplo 12
Cloridrato de I-metil-4,4-difenil-2-ciclo- pentenilamina.
p.f. : 168 - 169°C IV (lujol) : 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm*1 BM (DMSO-dg, S) : 2,30 (1H, dd, J=8,2Hz e 13,4Hz), 2,56 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J=7,0Hz e 13,4Hz), 4,20-4,35 (III, m), 6,06 (1H, dd, J=5,Hz e 1,5Hz), 6,78 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,9Hz), 7,10-7,45 (10H, m), 9,21 (2H, s largo)
Exemplo 13
Cloridrato de IT-etil-4,4-difenil-2-ciclopen- tenilamina. p.f. : 209 -210°C (recristalizado em álcool isopropilico/acetato de etilo IV Uujol) í 2680, 2450, 1595, 790, 770, 750, 700 cm*1 HM (DMSO-dg, &) : 1,22 (3H, t, J=7,2Hz), 2,33 (1H, dd, J=13,3Hz e 8,3Hz), 3,00 .(2H, qb, J=7,2Hz e 1,8Hz), 3,25 (1H, dd, J=13,3Hz e 7,0Hz), 4,25-4,35 (1H, - 55 - m), 6,07 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,4Hz), 6,76 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,9Hz), 7,12--7,46 (10H, m), 9,25 (2H, s largo)
Exemplo 14
Cloridrato de IM>util-4,4-difenil-2-ciclo- pentenilamina. p.f. : 158,5°-159°C (recristalizado numa mis tura de n-hexano, aceta to de etilo e acetona) IV (Nudol) í 2770, 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480, 2440, 1600 cm"1 mm (DIS0-d6,£ ) : 0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,33 (2H, sexteto, J=7,5Hz), 1,61 (2H, quinteto, J=7,5Hz), 2,35 (1H, dd, J=8,5Hz e 13,5Hz), 2,90 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J=7,0Hz e 13,5Hz), 4,32 (1H, m), 6,09 (1H, d, J=5,5Hz), 6,76 (1H, dd, J=2,0Hz e 5,5Hz), 7,1-7,4 (10H, m), 9,25 (2H, s largo)
Exemplo 15
Cloridrato de lí,lf-dimetil-4,4-difenil-2-ci-clopentenilamina. p.f. : 189°-190°C (recristalizado em álcool isopropílico/acetona) IV (Nujol) : 2550, 2430, 780, 750, 700 cm"1 Rffl (DMSO-dg,£ ) : 2,44 (1H, dd, J=13,6Hz e - 56 - / c 7,1Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 6,14 (1H, m), 6,14 (1H, dd, J=l,6Hz e 5,8Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,0Hz e 5,8Hz), 7,20-7,40 (10H, m), 10,73 (1H, s largo)
Exemplo 16
Cloridrato de N,U-dietil-4,4-difenil-2-ciclo- pent enilamina. p.f. : 186°-187°C (recristalizado em álcool isopropílico/aeetato de etilo) IV (Uuàol) : 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cnT1 mm (DMSO-dg, & ) : 1,23 (6H, t, J=7,12Hz), 2,35-2,47 (1H, m), 3,02-3,30 (5H, m), 4,53-4,72 (1H, m), 6,13 (1H, d, J=5,8Hz), 6,89 (1H, d, J=5,8Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 10,03 (1H, s largo)
Exemplo 17
Cloridrato de H-benzil-U-metil-4,4-difenil- -2-ciclopentenilamina.
p.f, : 162°-165°C IV (Nujol) í 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm""1· RM (DMS0-d6,^) . 2,35-2,70 (1H, m), 3,10--3,45 (1H, m)f 3,34 (3h, s), 4,10-4,30 (1H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 6,15.6,30 - 57 -
(1Η, m), 6,75-7,00 (1H, m), 7,10-7,40 (10H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,55-7,70 (2H, m), 10,80-11,20 (1H, m)
Exemplo 18
Cloridrato de H-benzil-4,4-difenil-2-ciclo- pentenilamina· p.f, : 201°-204°C (recristalizado em metanol/ /áloool isopropílico/ace-tato de etilo) IV (Fujol) : 1600, 1580, 760, 700 cm"1 RM (DMSO-dg, &) : 2,45 (1H, dd, J=13,2Hz e 8,6Hz), 3,28 (1H, dd, J=13,2Hz e 6,8Hz), 4,21 (2H, s largo), 4,30-4,50 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=5,7Hz), 6,77 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,7Hz), 7,10-7,35 (10H, m), 7,35-7,55 (3H, m), 7,55-7,80 (2H, m), 9,82 (2H, s largo)
Exemplo 19
Metano-sulfonato de N-(l,l-dimetil-2-h.idro-xietil)-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina p.f, ; 176°-177°C IV (Etqol) s 3400, 1600 cm"1 RMF (CDC13,^) : 1,39 (6H, s), 2,60 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J=13,3Hz e 8,5Hz), 3,23 (1H, dd, J=13,3Hz e 6,9Hz), 3,62 (2H, s), 4,35 (1H, s br), 6,19 (1H, dd, J= - 58 -
=5,7Hz e 1,0Hz), 6,43 (1H, dd, J=5,7Hz e 2,0Hz)-f 7,12-7,36 (10H, m), 8,17-8,56 (2H, m)
Exemplo 20
Dicloridrato de H-/l,l-dimetil-2-(N-metil-benzilamino-etil/-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina. p.f* : 196 - 197°C (dec.) (recristalizado em etanol/acetato de etilo) IV (HU30I) : 2750, 2600, 2500, 1600, 1580, 790, 750, 700 cm”1 RM (DMS0-d6,<$’) : 1,40 (3H, s), 3,59 (3H, s), 2,45-2,70 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J=6,9Hz e 13,2Hz), 3,35-3,90 (2H* 4,20-4,60 (1H, m), 4,45 (2H, s), 6,11 (1H, d, Js5,3Hz), 6,74 (1H, d, J=5,5Hz), 6,95-7,85 (15H, m), 9,64 (1H, s largo), 10,23 (1H, s largo), 11,03 (1H, s largo)
Exemplo 21
Cloridrato de H-(l-etilciclo-hexan-l-il)--4,4-difenil-2-cilopentenilamina. p*f. : 228°-234°C (dec.) (recristalizado em metanol/etanol/ace-tato de etilo) IV (Nujol) : 1580, 780, 770, 700 cm”1 - 59
RM (DMSO-á6,<£) í 0,89 (3H, t, J=7,4Hz), 1,00-2,10 (12H, m), 2,58 (1H, dd, J=13,4Hz e 8,2Hz), 3,28 (1H, dd, J=13,4Hz e 6,1Hz), 4j42 (1E, s largo), 6,14 (m, d largo, J=5,7Hz) 6,73 (1H, d largo, J=3,9Hz), 7,10-7,50 (10H, m), 8,55-8,80 (1H, m), 8,90-9,20 (1H, m)
Exemplo 22
Cloridrato de 4-(4,4-difenil-2-ciclopentenil)- -morfolina. p.f. : 285 -288 G (dec.) (recristalizado em metanol) IV (Nujol) : 2520, 2440, 790, 760, 700 cm"1 BM (DMSO-dg,6 ) : 3,00-3,82 (8H, m), 3,90--4,08 (2H, m), 4,48-4,60 (1H, m), 6,19--6,30 (1H, m), 6,54-6,95 (1H, m), 7,15--7,42 (10H, m), 10,50-10,72 (1H, s largo)
Exemplo 23
Cloridrato de H-t-butil-4,4-bis(£-tolil)- -2-ciclop ent eni1amina. p.f. : 265 - 267°0 (recristalizado em etanol/ /álcool isopropilico) IV (Iíujol) : 2760, 2630, 820, 800, 720 cm"1 RUÍ (DMSO-d6,<5) : 1,36 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J=7,9Hz e 13,4Hz), 3,26 (1H, dd, J=7,lHz e - 60 - 13,4Hz), 4,39 (1Η, s largo), 6,10 (1H, aa, j=i,3Hz e 5,7Hz), 6,65 (ih, aa, J=l,8Hz e 5,7Hz), 7,09 (4H, s), 7,12 (4H, s), 8,82 (1H, s largo), 9,38 (1H, s largo)
Exemplo 24 A uma solução ae 4,4-aiciclopropil-2-cxclo-penten-l-ol (0,52 g) em acetona (5 ml) adicionou-se cloreto ae metano-sulfonilo (0,27 ml) e trietilamina (0,49 ml) sob arrefecimento em banho ae gelo. Depois ae se ter agitaao aurante 10 minutos aaicionou-se ioaeto ae sôaio (0,52 g) e agitou-se a mistura áurante 10 minutos. Aàicionou-se â mistura t-butilamina (6,4 ml) e aepois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e depois adicionou-se água fria e extraiu--se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Dissolveu--se o resíduo em acetato de etilo e adicionou-se-lhe uma solução de ácido clorídrico em etanol (8,9N; 0,5 ml) e depois evaporou-se sob vazio. Cristalizou-se o resíduo a partir de éter etílico para se obter cloridrato de U-t-bu-til-4,4-diciclopropil-2-ciclopentenilamina (0,51 g). Recris talizaram-se os cristais em uma mistura de álcool isopropí-lico e de acetato de etilo para se obter o composto puro (0,41 g). - 61
p.f. : 202,5°-203,5°C IV (Huâol) : 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm~^ wm (0D013,^’) : - 0,10-0,15 (2H, m), 0,15- -0,64 (6H, m), 0,64-0,85 (1H, m), 0,96-1,15 (1H, m), 1,50 (9H, s), 2,19 (1H, dd, J=7,6Hz e 12,9Hz), 2,27 (1H, dd, J=8,0Hz e 12,9Hz), 4,08-4,28 (1H, m), 5,41 (1H, dd, J=2,2Hz e 5,8Hz), 6,22 (1H, dd, J=l,5Hz e 5,8Hz), 9,37 (2H, s largo)
Exemplo 25
Preparou-se uma mistura de 4,4-difenil-2--cielopenten-l-ol (0,30 g) e de tetrabrometo de carbono (0,55 g) em éter diisopropílico (3 ml) e manteve-se sob refluxo durante 30 minutos. Apôs arrefecimento, adicionou-se n-hexano (10 ml) e éter diisopropílico (2 ml) e depois filtrou-se o material insolúvel. Evaporou-se o filtrado sob vazio a uma temperatura inferior a 30°0. Adicionou-se ao resíduo acetona (4 ml) e t-butilamina (2 ml) e manteve--se sob refluxo durante 30 minutos e depois arrefeceu-se. Condensou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter I-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (0,26 g). - 62 -
Os dados físicos obtidos foram idênticos aos que se obtiveram para o composto do Exemplo 1.
Exemplo 26
Obteve-se cloridrato de H-t-butil-4,4-dimetil--2-ciclopentenilamina de um mòdo similar ao do Exemplo 25. p.f. í 194°C (dec.) (recristalizado em uma mistura de éter etílico e clorofórmio) IV (Nujol) : 3400, 2760, 2690, 2640, 2470 cm"1 Rffl (CDC13,<T) í 1,05 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,51 (9H, s), 2,17 (1H, dd, J=8,0Hz e 13,3Hz), 2,37 (1H, dd, J=7,3Hz e 13,3Hz), 4,26-4,45 (1H, m), 5,78 (1H, dd, J=2,lHz e 5,6Hz), 6,03 (1H, dd, J=l,7Hz e 5,6Hz), 9,35 (2H, s largo)
Exemplo 27
Preparou-se uma mistura de cloreto de 4,4-difenil-2-ciclopentenilo (0,20 g), t-butilamina (2 ml) e de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio em acetona (4 ml) e manteve-se sob refluxo durante 15 horas e depois arrefeceu-se. Evaporou-se a mistura sob vazio e adicionou--se-lhe água e depois extraiu-se com acetato de etilo. La-vou-se com acetato de etilo. Lavou-se o refluxo com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utili - 63 -
zando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter R-t-butil-4,4-difenil-2-eielopentenilamina (0,15 g).
Os dados físicos deste composto são idênticos aos que foram obtidos para o composto do Exemplo 1»
Exemplo 28
Preparou-se uma mistura de cloreto de 4,4--difenil-2-ciclopentenilo (0,30 g), t-butilamina (1,24 ml) e de uma quantidade catalítica de iodeto e de éter 18-coroa--6 em cloreto de metileno (3 ml) e depois manteve-se sob refluxo durante 47 horas e a seguir arrefeceu-se* Removeu--se o dièsolvente sob vazio e adicionou-se água e a seguir extraiu-se a mistura com acetato de etilo* Lavou-se o ex-tracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida* Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (5 ml) e ácido clorídrico 3 E (2 ml) sob arrefecimento com banho de gelo e depois agitou-se a mistura durante 3 horas. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com acetato de etilo, com água, com acetato de etilo sucessivamente e depois secou-se para se obter cloridrato de R-t-butil-4,4--difenil-2-ciclopentenilamina (0,28 g).
Os dados físicos deste composto são idênticos aos que foram encontrados para o composto do Exemplo 11.
Exemplo 29
Preparou-se uma mistura de cloreto de 4,4--difenil-2-ciclopentenilo (0,26 g) e de iodeto de sódio - 64
(0,15 g) em acetona (5 ml) e manteve-se sob refluxo durante 90 minutos. Filtrou-se o material insolúvel. Adicionou-se ao filtrado t-butilamina (1,5 ml) e acetona (5 ml). Mante-ve-se a solução sob refluxo durante 2 horas e depois arre-feceu-se. Removeu-se o dissolvente sob vazio e adicionou-se água e a seguir extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter ÍJ-t-butil^^-difenil--2-eiclopentenilamina (0,25 g)
Os dados fisicos deste composto são idênticos aos do composto do Exemplo 1.
Exemplo 30 A uma solução de azida de 4,4-difenil-2--ciclopentenilo (0,30 g) em acetona (3 ml) adicionou-se tri-fenilfosfina (0,33 g) à temperatura ambiente e manteve-se sob refluxo durante 21 horas. Apôs o arrefecimento removeu--se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de boro-hidreto de sódio (0,22 g) em metanol (3 ml). Depois de se ter agitado durante 20 minutos adicionou-se uma solução concentrada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Seperou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica utili- - 65
zando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter íl-isopropil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (0,26 g).
Hlm (CDC13,<T ) : 1,07 (3H, d, J=6,20Hz), 1,09 (3H, d, J=6,20Hz), 1,90 (1H, s largo), 2,15 (1H, dd, J=7,05Hz e 13,14Hz), 1,85--3,14 (2H, m), 4,00-4,15 (1H, m), 5,60 (1H, dd, J=5,6Hz e 1,74Hz), 6,28 (1H, dd, J=5,61Hz e 1,84Hz), 7,10-7,40 (10H, m) A uma solução do composto de amina livre anteriormente obtido, (0,26 g) em clorofórmio, adicionou--se uma solução de ácido metano-sulfónico (92 mg) em metanol e evaporou-se sob vazio. Triturou-se o residuo com uma mistura de éter etílico e de acetato de etilo para se obter o correspondente metano-sulfonato (0,26 g). p,f, : 148°-150°0 IV (Nujol) : 1610, 1490 cm-1 KM (CDCl3,<f): 1,38 (3H, d, J=6,2Hz), 1,39 (3H, d, J=6,2Hz), 2,52 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J=8,7Hz e 13,0Hz), 3,19 (1H, dd, J=6,7Hz e 13,0Hz), 3,20-3,50 (1H, m), 4,35 (1H, s largo), 6,12 (1H, d, J-5,7Hz), 6,42 (1H, d, J=5,7Hz), 7,10--7,40 (10H, m), 8,75 (2H, s largo) - 66 -
Exemplo 31
Preparou-se uma mistura de cloreto de 4,4--difenil-2-ciclopentenilo (0,60 g), 4-dietilamino-l,l-di-metil-2-butiiiilamina (0,79 g) e de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio em acetona (5 ml) e manteve-3e sob refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter I^-Z4-dietilamino-l,l-dimetil-2-butinil7-4,4-difenil-2-ciclo-pentenilamina (0,54 g). dissolveu-3e em clorofórmio a amina livre e adicionou-se à solução uma solução de ácido clorídrico em metanol (0,18 g/ml; 1 ml). Evaporou-se a solução sob vazio e triturou-se com uma mistura de etanol e de álcool isopropílico para se obter o correspondente clori-drato (0,45 g). p.f. : 225°C (dec.) (recristalizou a partir de etanol) IV (Nujol) : 2725, 2300 cm-1 wm (D20,í) : 1,26 (6H, t, J=7,3Hz), 1,77 (6H, s), 2,57 (1H, dd, J=8,2Hz e 13,4Hz), 3,23 (4H, q, J=7,3Hz), 3,47 (1H, dd, J=7,0Hz e 13,4Hz), 4,17 (2H, s), 4,60--4,80 (1H, m), 6,15 (1H, dd, J=l,2Hz e 5,7Hz), 6,85 (1H, dd, J=l,8Hz e 5,7Hz), 7,24-7,50 (10H, m) - 67
Exemplo 32 A uma solução de 2-ciclopenten-l-ona (2,0 g) em éter etilico (20 ml) adicionou-se hidreto de diisobutil--alumínio (0,94 M em n-hexano; 28,5 ml) a uma temperatura compreendida entre -70°C e -60°C sob atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante 1 hora adicionou-se acetato de etilo (11,9 ml) e acidificou-se a solução com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo, Lavou--se o extracto com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente por destilação. Dissolveu-se o resíduo em acetona (50 ml). Adicionou-se à solução cloreto de metano-sulfonilo (1,88 ml) e trietilamina (3,39 ml) sob arrefecimento em banho de gelo. Depois de se ter agitado durante 10 minutos, adicionou-se iodeto de sódio (3,53 g) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura t_-butilamina (49 ml) e agitou-se essa mistura â temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o dissolvente por destilação e depois adicionou-se água fria e extraiu-se a mistura com acetato de etilo, Adicionou--se ao extracto uma solução de ácido clorídrico em etanol (8,9IT; 3 ml) e depois fez-se a condensação sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de éter etílico e de álcool isopropílico para se obter clo-ridrato de t.-butilamina (0,40 g). Removeu-se por filtração o sal resultante e evaporou-se o filtrado sob vazio. Cris-talizou-se o resíduo em uma mistura de éter etílico e de acetato de etilo para se obter cloridrato de H-t-butil-2--ciclopentenilamina (0,74 g). Recristalizaram-se os cristais - 68
obtidos em uma mistura de álcool isopropílico e acetato de etilo para se obter um composto puro (0,26 g). p.f. ϊ 178°-180°G (dec.) IV OSTudol) : 2770, 2650, 2500, 2440 cm"1 RMN (CDC13, £') : 1,52 (9H, s), 2,20-2,64 (3H, m), 2,64-2,90 (1H, m), 4,24 (1H, s largo) 6,00-6,18 (2H, m), 9,24 (2H, s largo)
Exemplo 33 A uma solução de N-t-butil-3,3-difenil-eiclo-pentilamina (0,49 g) em clorofórmio e metanol adicionou-se uma solução de ácido metano-sulfónico (0,16 g) em metanol. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e adicionou-se acetato de etilo. Depois de deixar em repouso durante 2 horas, re-colheu-se o precipitado resultante para se obter metano--sulfonato de E-t-butil-3,3-difenil-ciclopentilamina (0,51 g)· p.f. : 243°-244°C IV (Nu;jol) : 1610, 1490 cm"1 RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,30 (9H, s), 1,88-2,40 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,60-2,78 (1H, m), 3,20-3,36 (1H, m), 3,48-3,70 (1H, m), 7,05-7,50 (10H, m), 8,45 (2H, s largo)
Exemplo 34 A uma solução de 4,4-difenil-2-ciclopenten--1-ona (0,40 g) e t-butilamina (0,75 g) em cloreto de me-tileno (9 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de tetracloreto de titânio (0,50 g) em cloreto de metileno / -69 - f (5 ml), a uma temperatura compreendida entre -70°C e -60°C. Depois de se ter agitado durante 2 horas adicionou-se sucessivamente boro-hidreto de sódio (0,35 g) e metanol (6 ml), à temperatura de 0°C, Depois de se ter agitado durante 30 minutos, filtrou-se o precipitado através de celite e condensou-se o filtrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e extra-iu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter N-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina (0,13 g) e N-t-butil-3,3-difenil-ciclopentenilamina (0,19 g), cu;jos dados são respectivamente: N-£-butil-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina
HffiN (CDC13, 6) : 0,30-1,40 (1H, m largo), 1,12 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J=7,6Hz e 13,0Hz), 3,09 (1H, dd, J*6,8Hz e 13,0Hz), 3,94-4,10 (1H, m), 5,85 (1H, dd, J=l,7Hz e 5,6Hz), 6,21 (1H, dd, J*2,0Hz e 5,6Hz), 7,09-7,38 (10H, m) N-t-butil-3,3-difenil-ciclopentil-amina M (CDC13, 6) : 1,03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m), 1,93-2,63 (5H, m), 2,74-2,89 (1H, m), 3,14-3,37 (1H, m), 7,02-7,14 (10E, m) - 70 -
Exemplo 35
Obteve-se metano-sulfonato de N-t-butil-4,4--difenil-2-ciclo-hexenilamina de um modo similar ao descri-to no Exemplo 34« p,f. : 227°-229°C (recristalizado em uma mis tura de etanol e de êter etílico) mm (CDC13,cO ϊ 1,43 Oh, s), 1,75-2,33 (4H m), 2,50 (3H, s), 3,60-3,90 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J=10Hz e 2Hz), 6,36 (1H, d, J=10Hz), 7,00-7,30 (10H, m), 8,30 (2H, s largo)
Exemplo 36 A uma solução de 4,4-difenil-ciclo-hexan-l--ona (1,15 g) e de -t-butilamina (2,01 g) em cloreto de me-tileno (20 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de tetracloreto de titânio (0,56 g) em cloreto de metileno (6 ml) a uma temperatura compreendida entre -70°C e -50°C. Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se à mistura uma solução de boro-hidreto de sódio (0,34 g) em metanol (20 ml). Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se água (5 ml) â mistura e filtrou-se o precipitado através de celite. Gondensou-se o filtrado sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se o extracto com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo (1,47 g) em acetato de etilo - 71
e adicionou-se essa solução a uma solução de ácido metano--sulfônico (441 mg) em metanol (3 ml). Depois de se ter deixado em repouso durante a noite à temperatura ambiente recolheu-se o precipitado resultante para se obter metano--sulfonato de E-t-butil-4,4-difenil-ciclo-hexilamina (1,20 g). p.f. ϊ 253°-255°C HMH (CDC13,£) : 1,3β (9H, s), 1,60-2,95 (9H, m), 2,35 (3H, s), 6,96-7,35 (10H, m), 7,90 (2H, s largo)
Exemplo 37
Obteve-se metano-sulfonato de N-t-butil-3,3--difenil-ciclobutilamina de um modo similar ao descrito no Exemplo 36. p.f. : 197°-198°C IV (lujol) : 1590, 1485 cm”1 HEDST (CD013,<n : 1,37 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,22 (4H, d, J=8,29Hz), 3,67 (1H, pente to, J=8,29Hz), 7,06-7,43 (10H, m), 8,71 (2H, s)
Os compostos que se seguem (Exemplo 38 a 55) foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 34.
Exemplo 38
Cloridrato de N-metil-4,4-difenil-ciclopen- tenilamina IV (íhyol) : 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm”1 - 72 -
Exemplo 39
Cloridrato de H-etil-4,4-difenil-2-ciclopen- tenilamina. IV (Hujol) í 2680, 2450, 1595, 790, 770, 750, 700 cm”1
Exemplo 40
Cloridrato de I-butil-4,4-difenil-2-ciclopen tenilamina. IV (Hujol) : 2770, 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480, 2440, 1600 cm"1
Exemplo 41
Cloridrato de E,Eí~dimetil-4,4-difenil-2--ciclopentenilamina. IV (lujol) : 2550, 2430, 780, 760, 700 cm"1
Exemplo 42
Cloridrato de H,N-dietil-4,4-di£enil-2-ciclo P ent enilamina· IV (Ntgol) ; 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cm”1
Exemplo 43
Cloridrato de H~benzil-4,4-difenil-2-ciclo- pentenilamina. IV (lUjol) : 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm”1 - 73 -
Exemplo 44
Cloridrato de H-benzil-4,4-difenil-2-ciclo- pentenilamina. IV (ffujol) : 1600, 1580, 760, 700 cm"1 Exemplo 45 Metano-sulfonato de M-(l,l-dimetil-2-hidro- xietil)-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina. IV (Nujol) : 3400, 1600 cm"1 Exemplo 46
Dicloridrato de I-/Í,l-dimetil-2-(U-metil-benzilamino)-etil7-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina. IV (Kujol) : 2750, 2600, 2500, 1600, 1580, 790, 750, 700 cm"1 Exemplo 47 Cloridrato de E-d-etilciclohexan-l-il)- -4,4-difenil-2-ciclopentenilamina. IV (lujol) : 1580, 780, 770, 700 cm"1 Exemplo 48 -morfolina. Cloridrato de 4-(4,4-difenil-2-ciclopentenil) Exemplo 49 IV (ETujol) : 2520, 2440, 790, 760, 700 cm"1 Cloridrato de H-t-butil-4,4-bis(p-tolil)-2- ciclopentenilamina. IV (Uu3ol) : 2760, 2630, 820, 800, 720 cm'
Exemplo 50
Cloridrato de N-t-butil-4,4-diciclopropil*· -2-ciclopentenilamina. IY (Eujol) : 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm"’1
Exemplo 51
Cloridrato de I~t-butil-4,4-dimetil-2~ciclo- pentenilamina. IV (Nujol) : 3400, 2760, 2690, 2640, 2470 cm'
Exemplo 52
Metano-sulfonato de N-isopropil-4,4-difenil -2-ciclopentenilaniina. IY (Hujol) : 1610, 1490 cm"1
Exemplo 53
Cloridrato de IT-£4-dietilamino-l,l-dimetil--2-butinil7-4,4-difenil-2-ciclopentenilamina. IV (xíujol) : 2725, 2300 cm"1
Exemplo 54
Cloridrato de íí-tbutil-2-ciclopentenilamina. IV (Nujol) : 2770, 2650, 2500, 2440 cm"1 - 75 -
Exemplo 55
Dicloridrato de l-(4,4-difenil-2-ciclopente-nil)-piperazina. IV (EU30I) : 1590, 770, 750, 700 cm”1
Exemplo 56
Obteve-se dicloridrato de l-( 4,4-difenil--2-ciclopentenil)-piperazina fazendo reagir 5,5-difenil-2--ciclopenten-l-ol e 1-formil-piperazina de um modo similar ao descrito no Exemplo 11 para se obter l-(4,4-difenil--2-ciclopentenil)-4-formil-piperazina, e eliminando depois o seu grupo formilo por um processo convencional. p.f. : 244°0 (dec.) IV (Nujjol) : 1590, 770, 750, 700 cm’1 EM (CD3QD,£) : 2,58 (1H, dd, J=13,9Hz e 7,7Hz), 3,39 (1H, dd, J=13,9Hz e 7,5Hz), 3,63 (8H, s largo), 4,76 (1H, t aparen-tè, J=7,5Hz), 6,17 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,6Hz), 6,87 (1H, dd, J=5,7Hz e 1,9Hz), 7,10-7,40 (10H, m)
Os compostos que se seguem (Exemplo 57 a 60) foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 11 ou 25 ou 27«
Exemplo 57 E~t-butil-3,3-difenilciclopentilamina. ra (CDC13,6) : 1,03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m), 1,93-2,63 (5H, m), 2,74-2,89 (1H, m),
3,14-3,37 (1H, m), 7,02-7,14 (10H, m)
Exemplo 58
Metano-sulfonato de K-t~butil-4,4-difenil--ciclo-hexenilamina.
p.f. : 227°-229°C
Exemplo 59
Metano-sulfonato de H-t-butil-4,4-difenil--ciclo-exilamina. p.f. : 253°-255°0
Exemplo 60
Metano-sulfonato de N-t-butil-3,3-difenil--ciclobutilamina. IV (lujol) : 1590, 1485 cm"1
Os compostos que se seguem (Exemplos 61 a 63) foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 8.
Exemplo 61 H-t-butil-3,3-difenil-ciclopentilamina. RMN (CDC1 yê) : 1,03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m), 1,93-2,63 (5H, m), 2,74-2,89 (1H, m), 3,14-3,37 (1H, m), 7,02-7,14 (10H, m)
Exemplo 62
Metano-sulfonato de H-t-butil-4,4-difenil--ciclo-iiexilamina
p.f. : 253°-255°C - 77
Exemplo 63
Metano-sulfonato de IJ-t-butil-3,3-difenil--ciclobutilamina. IV (lujol) : 1590, 1485 cnT1
Preparação 20 A uma suspensão de 5,5-difenil-2-ciclopenten--l-ol (5,0 g), D-tartarato de dimetilo (0,49 g), peneícos moleculares de 4A (0,5 g de pô activado) em cloreto de me-tileno (50 ml) adicionou-se isopropóxido de titânio (IV) (0,63 ml) sob atmosfera de azoto, com arrefecimento em banho àe neve carbónica/acetona. Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se uma solução de hidroperóxido de t-butilo (solução 3,0 M em 2,2,4-trimetilpentano; 3,57 ml). Depois armazenou-se a mistura num frigorífico durante 4 dias. Verteu-se a mistura em gelo e água (50 ml) e filtrou--se a emulsão resultante através de uma almofada de celite. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter (+)--5,5-difenil-2-ciclopenten-l-ol.(l,84 g, Z°s7p1,2= +100,8°, 0=1,19, CH^OH) e (-)-rel-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciclopentan-l-ol5 /mistura rica em isómero (-/7 (1,27 g, £^2»4 =150,5°, 0=0,6276, CH2C12). - 78
(configuração relativa)
Preparação 21
Obteve-se (+)-rel-(IR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5--difenil-ciclopentan-l-ol /mistura rica em isômero (+); &}ψ= +45,34° (0=0,743, CH30H)7 e (-)-5,5-difenil-2-ciclo-penten-l-ol de um modo similar ao descrito na Preparação 20.
Preparação 22
Purificou-se o produto impuro (-)-rel-(lR, 2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenilciclopentan-l-ol /mistura rica em isômero (-)J do modo seguinte:
Recristalizou-se o produto impuro (1,21 g) em acetato de etilo (3 ml) para se obter o correspondente racemato (0,48 g; p.f. 140°-141°C). Condensou-se o filtrado sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo em éter diisopropílico (7 ml) para se obter o isômero (-) puro (0,52 g). p.f. : 92,5°-94°0 /¾^1,2= -298,6° (0=0,66, CH2C12) IV (Nujol) : 3420 cm"1 W (CDC13,^) : 1,61 (1H, d, J=12,3Hz), - 79 - 2,42 (1Η, d, J=15,lHz), 3,47 (1H, d, J=15,lHz), 3,66 (2H, s aparente), 4,96 (1H, d, J=12,3Hz), 7,07-7,35 (10H, m)
Preparação 23
Purificou-se o produto impuro (+)-rel-(lR, 2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciclopentan-l-ol de um modo similar ao descrito na Preparação 22« p.f. : 92°-93°C C°Ú^ +268,17° (0=0,465, CH2C12) IV (Htgol) : 3450, 3420, 770, 750, 700 cm"1 RM (CDC13,Í) : 1,61 (1H, d, J=12,3Hz), 2,42 (1H, d, J=15,lHz), 3,47 (1H, d, J=15,lHz), 3,66 (2H, s aparente), 4,96 (1H, d, J=12,3Hz), 7,07-7,35 (10H, m)
Preparação 24
Recristalizou-se o produto (-)-rel-(IR,2R, 3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciclopentan-l-ol ^mistura rica em isômero obtido na Preparação 20 em acetato de etilo para se obter (+)-rel-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciclo pentan-l-ol (mistura racêmica).
p.f. : 136°-137°C IV (Rujol) : 3420, 3050, 800, 770, 750, 740, 700 cm"1 - 80
Exemplo 64 A uma solução de (-)-rel-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi--5,5-difenil-ciclopentan-l-ol (297 mg) em cloreto de metile-no (3 ml) e álcool isopropílico (1,2 ml) adicionou-se iso-propôxido de titânio(IV) (0,46 ml) sob arrefecimento em banho de gelo. Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se t-butilamina (0,25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a solução sob vazio e dissolveu-se o residuo em éter etílico (3 ml). Adicionou-se à solução ácido clorídrico 3 U (1,66 ml) com arrefecimento com banho de gelo e agitou-se a mistura durante 3 horas. Recolheu-se por filtração os precipitados resultantes, lavou-se com éter etílico (3 ml) e secou-se para se obter cloridrato de (-)-rel-(lR,2R,3S)-3-t-butil-amino-5,5-difenil-ciclopentano-l,2-diol (0,36 g). p.f. : 279°-281°C (dec.) £^J9,2= -77,1° (C=0,31, MeOH) IY (Bfujol) : 3420, 3350, 3160 cm"1 RMN (DMSO-dg, £) : 1,35 (9H, s), 2,63 (1H, dd, J=14,0Hz e 7,7Hz), 3,12 (1H, dd, J=14,0Hz e 9,9Hz), 3,48-3,72 (1H, s largo), 4,09-4,26 (1H, m), 4,68-4,84 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=5,8Hz), 5,23 (1H, d, J=4,9Hz), 7,00-7,50 (10H, m), 8,78 (1H, s largo), 9,17 (1H, s largo)
Os compostos que se seguem (Exemplos 65 a 68) foram obtidos de um modo similar ao descrito no Exemplo 64. - 81
Exemplo 65
Cloridrato de (+)-rel-(lR,2S,3R)-3-t-butil-amino-5,5-difenilciclopentano-1,2-diol +74,6° (0=0,335, MeOH)
p.f. : 288°C IV (Fujol) : 3520, 3320, 1590, 770, 740, 700 cm-1 BMN (DMSO-dg, £) : 1,35 (9H, s), 2,52-2,70 (1H, m), 3,01-3,21 (1H, m), 3.50-3,72 (1H, m), 4,08-4,21 (1H, m), 4,77 (1H, t, J=4,8Hz), 5,15 (1H, d, J=5,8Hz), 5,21 (1H, d, J=4,8Hz), 7,00-7,52 (10H, m), 8,71 (1H, s largo), 9,05 (1H, s largo)
Exemplo 66
Cloridrato de (+)-rel-(lR,2S,3R)-3-t-butil-amino-5,5-difenilciclopentano-1,2-diol p.f. ; 278°-279°0 (dec.) IV (lujol) : 3500, 3300, 3190, 1580, 770, 740, 700 enT1 RM (DMS0-d6,<í) : 1,36 (9H, s), 2,63 (1H, dd, J=14,0Hz e 7,7Hz), 3,12 (1H, dd, J=14,0Hz e 9,9Hz), 3,61 (1H, s largo), 4,10-4,20 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=5,8Hz), 5,23 (1H, d, J=4,9Hz), 7,00-7,50 (10H, m), 8,78 (1H, s largo), 9,17 (1H, s largo) - 82
Exemplo 67
Cloridrato de (+)-rel-(lR,2s,3K)-3-isopro-pilamino-5,5-difenilcielopentano-l,2-diol p.f. : 283°-285°C (dec.) IY (Nujol) : 3500, 3300, 770, 750, 700 cm"1 RMN (DMS0-d6, £) : 1,28 (6H, d, J=5,lHz), 2,35 (1H, dd, J=13,6Hz e 9,0Hz), 3,06 (1H, dd, J=13,6Hz e 9,0Hz), 3,25-3,65 (2H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,71 (1H, t aparente J=5,7Hz), 5,09 (1H, d, J=6,3Hz), 5,16 (1H, d, J=4,8Hã), 7,02--7,58 (10H, m), 9,05 (2H, s largo)
Exemplo 68
Cloridrato de (+)-rel-(IR,2S,3R)-3-dietil-amino-5,5-difenilciclopentano-1,2-diol. p.f. : 243°-245°0 (dec.) IV (Eujol) ; 3470, 3150, 800, 760, 750, 720, 710, 700 cm”1 RMN (DMSO-dg,&) : 1,08-1,35 (6H, m), 2,38 (1H, dd, J=13,2Hz e 10,0Hz), 2,94-3,10 (5H, m), 3,42-3,65 (1H, m), 4,28-4,42 (1H, m), 4,67 (1H, dd, J=6,7Hz e 5,8Hz) (1H, d, J=6,7Hz), 5,26 (1H, d, J=4,8Hz) 7,02-7,50 (10H, m), 10,56 (1H, s largo) - 83
Exemplo 69 A uma suspensão de cloridrato de (-)-rel--(IR,2R,3S)-3-t-butilamino-5,5-difenil-ciclopentano-1,2--diol (299 mg) e de mono-hidrato do ácido £-tolueno-sulfó-nioo (16 mg) em cloreto de metileno (6 ml) adicionou-se ortofornato de trimetilo (0,45 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o dissolvente por evaporação.
Dissolveu-se o residuo em xileno (9 ml) e manteve-se sob refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2,5 K" (1,0 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Evaporou-se sob vazio as fases orgânicas reunidas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol para se obter (-)-H-t-butil-4,4-difenil--2-ciclopentenilamina (130 mg).
Com esta amina preparou-se uma suspensão numa mistura de álcool isopropílico (0,4 ml) e água (0,2 ml). Adicionou-se à suspensão ácido clorídrico concentrado (0,065 ml) com arrefecimento com gelo e depois agitou-se a mistura durante 5 horas. Recolheu-se por filtração os precipitados resultantes, lavou-se com uma solução aquosa a 30% de álcool isopropílico (0,4 ml) e secou-se para se obter cloridrato de (-)-E-t-butil-4,4-difenil-2-ciclopen-tenilamina (89 mg).
Os dados físicos deste composto eram idênti- cos aos do composto do Exemplo 10.
Exemplo 70
Obteve-se cloridrato de ( + ) -N-t-but;Ll~4,4--difenil-2-ciclopentenilamina de um modo similar ao descrito no Exemplo 69. p.f. : 259°-260°C (dec.) β*/ψ = +189,16 (0=0,60 MeOH) X? (lujol) : 3400, 2750, 2700, 1600, 780, 770, 700 cm-1 M (BMSO-dg, £) ϊ 1,36 (9H, s), 2,34-2,47 (1H, m), 3,33-3,46 (1H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 6,03 (1H, d largo, J=5,6Hz), 6,76 (1H, d largo, J=5,6Hz), 7,15-7,25 (10H, m), 8,50-8,68 (1H, m), 8,90-9,15 (1E, m)

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de compostos de amina substituídos de fórmula geral.
    . O na qual um grupo de fórmula geral: '•A1 representa cicloalquilo inferior ou cicloalce-nilo inferior; e R2 representam, cada um, um átomo de hidro -86- 7ΤΓ génio ou um grupo alquilo inferior, cicloalqui- lo inferior ou arilo, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados; R^ representa um grupo alquilo inferior o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados, um grupo alcinilo inferior o qual pode comportar iam ou mais substituintes adequados ou um grupo € cicloalquilo inferior o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados; R4 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aralquilo inferior; na qual R^ e ^4 poãem estar unidos conjuntamente para formar um grupo heterocíclico o qual pode comportar um ou.mais substituintes adequados; Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; com a condição de (i) R3 representar um grupo, t-butilo, quando um grupo de fórmula geral: representa um radi cal ciclòpentilo; R^ e R3 representarem, cada um, um grupo fenilo o qual pode comportar um átomo de cloro; e R5 e Rg representarem, cada um, um átomo de hidro génio; 4 -87-
    (ii) R^ representar um grupo t-butilo, guando um grupo de fórmula geral: representa um grupo ciclo-hexilo, R^ e R2 representarem, cada um, um grupo fenilo e Rç. representar um átomo de hidrogénio ; (iii) R3 representar um grupo t-butilo, guando um grupo de fórmula geral: Q representa um radical ciclo-hexenilo, R^ e R^ representarem; cada um, um grupo fénilo e R5 e Rg represesentarem, ca da um, um átomo de hidrogénio, e (iv) R^ representar um grupo t-butilo, quando um grupo de fórmula geral: representa .um radi cal ciclopentenilo e R^, R2, R^ e R$ representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, e dos seus seus sais, caracterizado pelo facto: (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    na qual A* e os símbolos um grupo de fórmula geral: -88- #
    / e ^111 os 3-ca<ios definidos an tes, e o símbolo X' representa um grupo eliminãvel, com um composto de fórmula geral H-N. rx"R3 na qual os símbolos R^ e R^ .têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (ii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    na qual um grupo de fórmula geral: e os símbolos R^, R£, R5 e Rg .têm os significados definidos an tes, com um composto de fórmula geral /R3 H-N -89-
    na qual os símbolos R^ e têm os significados definidos antes, ou um seu sal, e se. submeter depois o composto intermédio resu]. tante a uma reacção de redução, ou (iii) de se submeter um composto de fórmula geral
    na qual um grupo de fórmula geral: representa um radical cicloalcenilo inferior e os símbolos R^, R2, R^, R4, Rg e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu sal,, a uma reacção de redução para se obter um compo£ to de fórmula geral R lv R 2
    /R3 N R. na qual um grupo de fórmula geral: representa um ra dical cicloalquilo inferior e os símbolos R^ R2, R^/ R^, R^ e Rg.têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (iv) de se fazer reagir um composto de fórmula geral i o A \ na qual um grupo de fórmula geral: representa um radical cicloalquilo inferior ou cicloalcenilo inferior, e os símbolos·· R^ R2 e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral H-N /R3 \» na qual os símbolos R^ e têm os significados definidos antes, 9 % 9 % -91 C ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral R= >n/E3 A3^ V na qual um grupo de fórmula geral: e os símbolos R^, R2/ R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, . ou um seu sal, ou (v) de se submeter um composto de fórmula geral '
    na qual um grupo de fórmula geral: e os símbolos R^, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes , ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do diol, para se ob-
    ter um composto de fórmula geral
    na qual um grupo de fórmula geral: e os símbolos R^, R2, R^ e R^ têm os significados definidos an tes, ou um seu sal, (vi) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    na qual um grupo de fórmula geral: CD e os símbolos R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral R^ na qual R7 representa um grupo alcanona inferior ou al- canal inferior, podendo qualquer deles comportar um ou vários substituintes adequados; um grupo alquinona inferior ou alquinal inferior podendo qualquer deles comportar um ou vários substituintes adequados; ou um grupo cicloalcano na inferior o qual pode comportar um ou vários substituintes adequados; e se submeter depois o composto intermédio resultante a uma reacção de redução, para se obter um composto de fórmula geral
    na qual um grupo de fórmula:
    e os símbolos R^, R2, R^, Rg e Rg-'.têm os significados definidos antes, ou um seu sal. Lisboa, 7 de Março de 1991 0 Agente Oficial do Propriedade Industrial
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