HU211519A9 - A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof - Google Patents
A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211519A9 HU211519A9 HU95P/P00345P HU9500345P HU211519A9 HU 211519 A9 HU211519 A9 HU 211519A9 HU 9500345 P HU9500345 P HU 9500345P HU 211519 A9 HU211519 A9 HU 211519A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- cyclo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 substituted-amine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- QMTVTICJRCJOFZ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC(NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMTVTICJRCJOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WLVPCIYBUIJTRY-UHFFFAOYSA-N 5,5-diphenylcyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1C=CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLVPCIYBUIJTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- JVNJWHUEALPVOF-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,3-diphenylcyclopentan-1-amine Chemical compound C1C(NC(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVNJWHUEALPVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZNPSQXCXFHEIZ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1-phenylcyclopent-2-en-1-yl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZNPSQXCXFHEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- ZSKXHJYKCOPLLE-JYJNAYRXSA-N (1r,2r,5s)-3,3-diphenyl-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-ol Chemical compound C([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]1O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSKXHJYKCOPLLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- DFGKADGOSZQONR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DFGKADGOSZQONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UABQBDDLNCZHLW-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-ol Chemical compound C1=CC(O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UABQBDDLNCZHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MQSNNYIUHRXYCS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,3-diphenylcyclobutan-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MQSNNYIUHRXYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIGPDKTXYPGFJN-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3,3-diphenylcyclopentan-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(NC(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NIGPDKTXYPGFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWLIUGAJYBHNBS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-diphenylcyclohexan-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CC(NC(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YWLIUGAJYBHNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- UUXMSCWCEYAROT-UHFFFAOYSA-N (4-azido-1-phenylcyclopent-2-en-1-yl)benzene Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UUXMSCWCEYAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJONHJAUURZLCI-UHFFFAOYSA-N (5,5-diphenylcyclopent-2-en-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1C=CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJONHJAUURZLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGRDOOOCQWJEID-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N2CCNCC2)C=CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JGRDOOOCQWJEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETJVIVWXCDHQP-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methylphenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC=C)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 UETJVIVWXCDHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDEDHOMLBOVFDM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpent-4-ynenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CC#C)C1=CC=CC=C1 SDEDHOMLBOVFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSDOWMRORFEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)amino]-2-methylpropan-1-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(NC(C)(CO)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DSSDOWMRORFEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKQIRXBTQCUHAF-UHFFFAOYSA-N 4,4-dicyclopropylcyclopent-2-en-1-ol Chemical compound C1=CC(O)CC1(C1CC1)C1CC1 FKQIRXBTQCUHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBHDMHSIROPBL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dicyclopropylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CC1(C1CC1)C1CC1 DVBHDMHSIROPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIWJOKYEMGDXFB-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VIWJOKYEMGDXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFXHSZMRYPCNF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2CCOCC2)C=CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RCFXHSZMRYPCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBLWLXCOPZHBV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,2-diphenylpentanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WMBLWLXCOPZHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIAMVUUVCFSGQD-UHFFFAOYSA-N 5,5-diphenylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound O=C1C=CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NIAMVUUVCFSGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 201000004029 Immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- MQRHAVHAPLZHDI-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)-1-ethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=CC1NC1(CC)CCCCC1 MQRHAVHAPLZHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYLWYAKXVHIBM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-bis(4-methylphenyl)cyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2C=CC(C)=CC=2)C=CC(NC(C)(C)C)C1 ZGYLWYAKXVHIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKQMASALMHIAME-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-dimethylcyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC1CC(C)(C)C=C1 WKQMASALMHIAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DEDANKXJLFKQBN-WXLIBGKBSA-N (1s,2r,5r)-3,3-diphenyl-5-(propan-2-ylamino)cyclopentane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](NC(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DEDANKXJLFKQBN-WXLIBGKBSA-N 0.000 description 1
- JMTGWJQRFVRGFJ-WXLIBGKBSA-N (1s,2r,5r)-5-(tert-butylamino)-3,3-diphenylcyclopentane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMTGWJQRFVRGFJ-WXLIBGKBSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYAFRTYJGKXJQ-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-diethyl-4-methylpent-2-yne-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CC#CC(C)(C)N GMYAFRTYJGKXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGUKUUKABDGCQ-UHFFFAOYSA-N 1-n-benzyl-2-n-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)-1-n,2-dimethylpropane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=CC1NC(C)(C)CN(C)CC1=CC=CC=C1 LWGUKUUKABDGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVBWVSGMCHHOU-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 DRVBWVSGMCHHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYMFFPMHWXIHR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclopropyl-4-oxopentanal Chemical compound C1CC1C(C=O)(CC(=O)C)C1CC1 BQYMFFPMHWXIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDWLGLJZNWMFB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclopropylacetaldehyde Chemical compound C1CC1C(C=O)C1CC1 VJDWLGLJZNWMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPGLMXDFYBCDF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclopropylpent-4-enal Chemical compound C1CC1C(C=O)(CC=C)C1CC1 ZQPGLMXDFYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPCBBIKAHUZFSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpent-4-ynal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC#C)(C=O)C1=CC=CC=C1 PPCBBIKAHUZFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WWEKXCBTQPNEOI-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenyl-n-propan-2-ylcyclopent-2-en-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(NC(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWEKXCBTQPNEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPHZZUBQAASNR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPHZZUBQAASNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJPPMIXBMNLKD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1C=CC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1 ORJPPMIXBMNLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHPBSAAYMFXDE-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-yl)-1-n,1-n-diethyl-4-methylpent-2-yne-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(C)(C)C#CCN(CC)CC)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDHPBSAAYMFXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPNBRWJXSCEGT-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-methylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2C=CC(C)=CC=2)C(=O)C=CC1 MNPNBRWJXSCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHNMBRYHQHNFQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC1=CC(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 JWHNMBRYHQHNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLHLTLHVHJYTI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OO.CC(C)(CC(C)C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OO.CC(C)(CC(C)C)C NYLHLTLHVHJYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- FRHAXUITTUUSQZ-UHFFFAOYSA-N OC1=CCCC1(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=CCCC1(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 FRHAXUITTUUSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N butyn-2-one Chemical compound CC(=O)C#C XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- RCNGYCUXXUWXBF-UHFFFAOYSA-N hexanal;pentanal Chemical compound CCCCC=O.CCCCCC=O RCNGYCUXXUWXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BOORGPJEETYENA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-methoxy-4-propylphenoxy)acetamide Chemical compound CCCC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OC)=C1 BOORGPJEETYENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSFDSVJHBCLKD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(CC)CC)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KXSFDSVJHBCLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIAZIORGBFYPR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WKIAZIORGBFYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYNPGUBJSDAPC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NCC)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYNPGUBJSDAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFQTNDROWTNRV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,3-diphenylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(NC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WXFQTNDROWTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZYXWVEASLAAI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(NC(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DEZYXWVEASLAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLZOWMOTZGARX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4,4-diphenylcyclopent-2-en-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(NC(C)(C)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GOLZOWMOTZGARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAYTCLUSQUJPM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclopent-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC1CCC=C1 UDAYTCLUSQUJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/26—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
A találmány új, szubsztituált aminvegyületekre és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik.
Közelebbről olyan új, helyettesített aminvegyületekre és gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek antikolinerg aktivitással és nátrium-vezeték blokkoló aktivitással rendelkeznek és a következő betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatók fel:
vizelési zavarok, pl. gyakori vizelési inger, a vizeletretenció hiánya stb. ideges eredetű gyakori vizelési inger esetében, a hólyag idegi eredeti funkciózavarai, éjjeli vizelési kényszer, hólyaggörcs, krónikus hólyaggyulladás, krónikus prosztatagyulladás, stb., valamint gyomorfekély, duodenum fekély, a gyomor fokozott sósavkiválasztása kapcsán fellépő görcs és/vagy működéshiány, nyelőcső-görcs, gyomorhurut, bélhurut, „irritable colon” (túlérzékeny vastagbél) szindróma, bélfájdalom, epehólyaggyulladás, epeútgyulladás, pylorus-görcs, hashártyagyulladás, az ezzel együttjáró fájdalom, a közös epevezeték működési zavara, epekő-eltávolítás utóhatásai, vesekő. hólyaghurut, menstruációs zavarok, túlzott izzadás, a vesevezeték görcsei, valamint aritmia, pangásos szívbetegség.
A vegyületek felhasználhatók helyi érzéstelenítőkként és várhatóan felhasználhatók az asztma, Parkinsonkór, angina pectoris megelőzésére és/vagy kezelésére.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítására irányuló eljárás, az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás az előbbiekben felsorolt betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére emberben vagy állatban.
A találmány egyik tárgya tehát új, helyettesített aminvegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói bemutatása, amelyek felhasználhatók az előbbiekben említett betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány további tárgya eljárás az említett helyettesített aminvegyületek és ezek sói előállítására.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmény előállítása, amely aktív komponensként az említett helyettesített aminvegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza, amely felhasználható hatóanyagként az említett betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány további tárgya gyógyászati eljárás az említett betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány szerinti helyettesített amin célvegyületek az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport. R1 és R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy aril-csoprt, amely egy vagy több helyettesítőt tartalmazhat,
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, rövidszénláncú alkinil-csoportot. amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport. amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.
mimellett R3 és R4 összekapcsolódhat heterociklusos csoport keletkezése közben, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, a következő kikötésekkel:
(i) ha az A-t tartalmazó gyűrű ciklopentil-csoport, R3 jelentése terc.butil-csoport, R1 és R2 jelentése adott esetben klóratommal helyettesített fenil-csoport és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, (ii) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexil-csoport, R3 jelentése terc.butil-csoport, R1 és R2 jelentése fenil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, (iii) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexenilcsoport,
Rgjelentése terc-butil-csoport, R1 és R2 egyaránt fenil-csoport és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, és (iv) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklopentenilcsoport,
R3 jelentése terc.butil-csoport és R1, R2, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületek a következő reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal állíthatók elő: 1-6. eljárás.
E képletekben az A-t tartalmazó gyűrű, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben magadott.
az A,-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport, az A2-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, az A3-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport, az R7 (VII) általános képletű vegyület egy rövidszénláncú alkanon vagy alkanal, amelyek egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhatnak, rövidszénláncú alkinon vagy rövidszénláncú alkinal, amelyek egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhatnak vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkanon, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat és
X jelentése kilépő csoport.
A kiindulási anyagok közül néhány (II) és (VI) általános képletű vegyület új és a következő reakciók szerint állítható elő:
A. és B. eljárás, ahol
R'a és R2a jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozó rövidszénláncú alkil-. ciklo- (rövidszénláncú)-alkilvagy aril-csoport,
R8 jelentése acil-oxi-csoport,
R9 jelentése halogénatom,
X jelentése az előbbi, egy A-t tartalmazó gyűrű jelentése az előbbi és egy A4-t tartalmazó csoport jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy eiklopentenil-csoport.
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek közül egyesek újak; ezek a leírás következő helyén említett „Előállítások szerinti módszerekkel vagy az ott leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő.
HU 211 519 A9
Az (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyület fogalma magában foglalja az egy vagy több aszimmetrikus szénatom jelenlétével összefüggő sztereoizomereket.
Az (I) általános képletű célvegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus mono- vagy di-sók. Ezek közé tartoznak a szerves savakkal képezett addíciós sók (pl. a formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok stb. (és a szerves savakkal alkotott addíciós sók (pl. a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok stb.), az aminosavakkal képezett sók (pl. az arginin-só, aszparaginsav-só, glutaminsav-só stb.) és hasonlók.
A leírás előbbi és következő részeiben megfelelő példákat mutatunk be a különböző meghatározásokra, amelyeket részletesen a következőkben értelmezünk.
A „rövidszénláncú alkil” kifejezés - hacsak másként nem jelezzük -1-6 szénatomot jelent.
Megfelelő „ciklo-(rövidszénláncú)-alkil” lehet a ciklopropil- ciklobutil-. ciklopentil- és ciklohexil-csoport stb.. mimellett kitüntetett a ciklo-(3-6 szénatomos)-alkil-csoport és a leginkább kitüntetett a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport.
Az említett „ciklo-(rövidszénláncú)-alkil csoport egy vagy több (előnyösen 1-3) megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, amilyen egy rövidszénláncú alkil- (pl. metil-, etil-, propil- izopropil-, butil-, terc.butil-, pentil. hexil- stb.)-csoport és hasonlók.
A megfelelő „ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil” csoportok közé tartozik a ciklopropenil-, ciklobutenil-. ciklopentenil-, 2.4-ciklopentadienil-, ciklohexenil-.
1,3-ciklohexadienil - stb. csoport, mimellett kitüntetett a ciklo-(5-6 szénatomos)-alkenil-csoport és a leginkább kitüntetett lehet a ciklopentenil- és ciklo-hexenil-csoport.
Megfelelő „rövidszénláncú-alkil”-csoport lehet egy egyenes vagy elágazó csoport, amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc.butil-, pentil-, hexil- stb. csoport, mimellett ezek közül kitüntetett az 1-4 szénatomos alkil-csoport és a leginkább kitüntetett a metil-, etil-, izopropil-, butil- és terc.butil-csoport.
Az említett „rövidszénláncú alkil”-csoportok egy vagy több (előnyösen 1 -3) megfelelő helyettesítőt hordozhatnak, amilyen a hidroxi-csoport; a későbbiekben részletezendő aril-csoport, egy N-(rövidszénláncú)-alkilN-ar(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport és ez utóbbiban a megfelelő „rövidszénláncú alkil”-csoport azonos lehet az előbbiekben leírt „rövidszénláncú alkil”-csoporttal, míg a megfelelő „ar(rövidszénláncú)alkil”-csoport értelmezését a következőkben mutatjuk be. Konkrét példák az említett ,.N-(rövid-szénláncú)-alkil-N-ar(rövidszénláncú)-alkil-amino”-csoportra a következők:
N-metil-N-benzil-amino-N-etil-, N-benzil-amino-, N-propil-N-fenetilamino-stb. csoport, mimellett kitüntetett az N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-amino-csoport és a leginkább kitüntetett az N-metil-N-benzil-amino-csoport stb.
A megfelelő „rövidszénláncú alkinil”-csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, amilyenek a következők: etinil-, 2-propinil-, 1-propinil-, 2-butinil-, 2-metil-3butinil-, 3-pentinil-, 1, l-dimetil-2-butinil-, 5-hexinilcsoport, amelyek közül kitüntetett a 2-6 szénatomos alkinil-csoport; méginkább kitüntetett a 4-6 szénatomos alkinil-csoport és a leginkább kitüntetett az 1, 1 -dimetil-2-butinil-csoport.
Az említett „rövidszénláncú alkil”-csoport egy vagy több (előnyösen 1-3) megfelelő helyettesítőt hordozhat, amilyen pl. egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport, és ebben a megfelelő „rövidszénláncú alkil”-csoport megfelel az előbbiekben meghatározott „rövidszénláncú alkil”-csoportnak stb. Konkrét példák az ilyen N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoportra a következők:
Ν,Ν-dimetil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N,Ndietil-amino-, Ν,Ν-dipropil-amino-, N-izopropil-N-butil-amino-, Ν,Ν-dipentil-amino-, N,N-dihexil-aminocsoport stb., amelyek közül kitüntetett az N,N-di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino- és méginkább kitüntetett az N,N-dietil-amino-csoport.
Megfelelő „aril”-csoport lehet a fenil-, naftil-, pentalenil-, stb. csoport, amelyek közül kitüntetett a fenilcsoport.
Az említett „arií’-csoport egy vagy több (előnyösen
1-3) megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, amilyenek az előbbiekben említett rövidszénláncú alkil- stb. csoportok.
A megfelelő „ar(rövidszénláncú)alkil”-csoportok közé tartozhatnak a mono-(vagy di- vagy tri-)-fenil(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, amilyen a benzil-, fenetil-, benzhidril-, trietil- stb. csoport. Ezek közül kitüntetettek a fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportok és a leginkább kitüntetett a benzil-csoport.
A megfelelő „heterociklusos csoport”, amely akkor képződik, ha R3 és R4 összekapcsolódik, heterociklusos csoport keletkezése közben, egy N-atomot tartalmazó heterociklusos csoport.
A megfelelő „nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport” telített vagy telítetlen, monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportokat jelent, amilyenek pl. a következők:
- telítetlen 3-8 tagú (előnyösen 3-7 tagú) hetero-monociklusos csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. 1-azepinil- (pl. lH-azepin-l-il- stb-), 1-pirrolil-, l-pírrolinil-, 1-imidazolil-, I-pirazolil-, 1-piridil-, 1-dihidropiridil-, 1-pirimidinil-, 1-pirazinil-, 1 -piridazinil-, triazolil- (pl. 4H-1,2,4-triazol-4il-, 1 Η-1,2,3-triazol-l -il-, 2H-l,2,3-triazol-2-ilstb.), tetrazolil- (pl. lH-tetrazol-l-il-, 2H-tetrazol1-il-stb.) csoport és hasonlók;
- telített 3-8 tagú (előnyösen 5-7 tagú) heteromonociklusos csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. perhidroazepin-l-il-(pl. perhidro-lH-azepin-l-il- stb.), 1-pirrolidinil-, 1-imidazolidinil-, piperidino, 1-piperazinil-, stb. csoport,
- telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, amely
1- 4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. ΙΗ-indol-1 -il-,
2- izoindolil-, ΙΗ-benzimidazol-l-il-, lH-indazol-1il-, 2H-benzotriazol-2-il-stb.,
HU 211 519 A9
- telített kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. 7-azabiciklo(2.2.1)heptan-7-il-, 3-azabiciklo(3.2.2)nonan-3-il- stb.,
- telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, amilyen pl. a 2,3-dihidro-benzoxazol-3-il- stb.,
- telítetlen 3-8 tagú (előnyösebben 5-6 tagú) heteromonociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. 2,3-dihidroxazol3-il- stb.,
- telített 3-8 tagú (előnyösebben 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. morfolino-, 3-perhidroxazolil- stb.,
- telítetlen 3-8 tagú (előnyösen 5- vagy 6-tagú) heteromonociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. 2,3-dihidrotiazol3-il- stb.,
- telített 3-8 tagú (előnyösen 5-6 tagú) heteromonociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. 1,3-triazolidin-3-il- stb..
- telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl.
2,3-dihidrobenzotiazol-3-il- stb., amelyek közül a kitüntetett egy telített 3-8 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz és méginkább kitüntetett az 1-piperazinil- és a morfolino-csoport.
Az említett „heterociklusos csoport” egy vagy több
- előnyösen 1-3 - megfelelő helyettesítőt, mint rövidszénláncú alkanoil (pl. formil-. acetil-, propionil-, butiril-, pentanoil-, hexanoil- stb.) - csoportot tartalmazhat.
A megfelelő „rövidszénláncú alanonok” közé tartozik az aceton. 2-butanon, 3-metil-2-bulanon, 3-pentanon. 2-hexaron stb., amelyek közül a kitüntetettek a 3—4 szénatomos alkanonok, különösen az aceton.
A megfelelő „rövidszénláncú alkanal” jelenthet formaldehidet, etanalt. propanalt, butanalt, 2-melil-propanalt. pentanalt. hexanalt, stb., amelyek közül kitüntetettek az 1-4 szénatomos alkanolok.
Az említett „rövidszénláncú alkinon” és „rövidszénláncú alkanal egy vagy több, előnyösen 1-3 megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, amilyen a hidroxi-. egy. az előbbiekben leírt aril-, az előbbiekben említett N-(rövidszénláncú )-alkil-N-ar(rövidszénláncú )alki 1 amino-csoport stb.
Egy megfelelő „rövidszénláncú alkinon” lehet a 3-butin-2-on, 3-pentin-2-on, 3-metil-4-pentin-2-on, 5hexin-3-on stb.; ezek közül kitüntetett lehet egy 4-6 szénatomos alkinon.
A megfelelő „rövidszénláncú alkinal”,, csoportba tartozik a propinal. 2-butinal-, 4-pentinal-, 2-metil-3butinal, 4-hexinal stb.; ezek közül kitüntetettek a 4-6 szénatomos alkinalok.
Az említett „rövidszénláncú alkinon” és „rövidszénláncú alkinal” egy vagy több, előnyösen 1-3 megfelelő helyettesítőt tartalmazhat azok közül, amelyeket az N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoportokkal kapcsolatban megjelöltünk.
A megfelelő ..eiklo-(rövidszénláncú)-alkanonok közé tartozik a ciklopropanon, ciklobutanon, ciklopentanon, ciklohexanon stb.; kitüntettek lehetnek a ciklo(3-6 szénatomos)-alkanonok.
Az említett „ciklo-(rövidszénláncú)-alkanon” egy vagy több (előnyösen 1-3) megfelelő helyettesítőt, pl. az előbbiekben meghatározott alkil-csoportot stb. tartalmazhat.
A megfelelő „kilépő csoportok” közé tartoznak a halogénatomok (pl. klór, fluor, bróm, jód), az acil-oxi-, pl. rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportok) így az acet-oxi, propionil-oxi-, butiril-oxi-, pentanoil-oxi-, hexanoil-oxi stb. csoport), a szulfonil-oxi-csoportok (pl. a mezil-oxi-, etil-szulfonil-oxi-, tozil-oxi- stb. csoport) és hasonlók.
Az (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületek közül az egyik kitüntetett vegyület az (I—1) általános képlettel írható le, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, mimellett a kitüntetett R1 és R2 jelentése egy vagy több helyettesítőt hordozó aril-csoport; különösen kitüntettek az 1-3 rövidszénláncú alkil-csoportot hordozó fenilcsoportok és a leginkább kitüntetettek a fenil-csoportok, a kitüntetett R3 jelentése egy vagy több megfelelő helyettesítőt - adott esetben - hordozó rövidszénláncú alkilcsoport, kitüntetettebb a rövidszénláncú alkil-csoport és a leginkább kitüntetett a terc-butil-csoport és a kitünteteti R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport és különösen kitüntetett a hidrogénatom.
Az (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületek közül egy másik kitüntetett vegyületcsoport az (1-2) általános képlettel írható le.
Egy további nagyon kitüntetett vegyületcsoport az (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületek közül az (1-3) általános képlettel írható le, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, mimellett a kitüntetett R1 és R2 jelentése aril-csoport, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordoz; különösen kitüntetettek a fenil-csoportok, amelyek 1-3 rövidszénláncú alkil-csoportot hordozhatnak és a leginkább kitüntetettek a fenil-csoportok;
a kitüntetett R3 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozhat; kitüntetett rövidszénláncú alkil- és a leginkább kitüntetett az etil-, izopropil- és terc.butil-csoport, és a kitüntetett R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, mimellett különösen kitüntetett a hidrogénatom és az etil-csoport.
Az előbbiekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű helyettesített amin célvegyületek kitüntetett képviselőivel kapcsolatban mondottak csak példa-jellegűek és így a találmány szerinti (I) általános képletű aminvegyületek köre nem korlátozódik az előbbiekben szemléltetett, kitüntetettként feltűntetett vegyületekre.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásokat a következőkben részletesebben mutatjuk be.
HU 211 519 A9
1. eljárás
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (III) általános képletű vegyület megfelelő sóiként azokra hivatkozhatunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említettünk.
A reakciót oldószerben végezhetjük, amilyen a víz, egy foszfát puffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitrobenzol, metilén-klorid, etilén-klorid, formamid, N,Ndimetil-formamid, metanol, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakcióit. Előnyösen erősen poláris oldószereket alkalmazunk. Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve alkalmazhatók.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, amilyen pl. egy szervetlen bázis (pl. alkálifémhidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát), szerves bázis (pl. trietil-amin) stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük, melegítés vagy hevítés közben.
A reakciót előnyösen egy alkálifém-halogenid (pl. nátrium-jodid, kálium-jodid stb., ), alkálifém-tiocianát (pl. nátrium-tiocianát. kálium-tiocianát stb.) vagy hasonló vegyület jelenlétében végezzük.
Ebben a reakcióban a (II) általános képletű vegyület a megfelelő alkoholból a szokásos módszerekkel (pl. reakció metán-szulfonil-kloriddal stb.) képezhető.
Az eljárással kapcsolatban tekintettel kell lennünk a következőkre.
Ha az A-t tartalmazó gyűrűs csoport jelentése a (II) általános képletű vegyületben ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport, és az X kilépő csoport a kettőskötéshez képest allil-helyzetben helyezkedik el (/1 */) általános képlet). előfordulhat, hogy a (III) általános képletű vegyület a 3. helyzetben reagál az 1. helyzet helyett. Ez az eset ugyancsak a találmány oltalmi körének részét képezi.
2. eljárás
Az (1) általános képletű célvegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket redukáljuk.
Ez a reakció a köztitermék vegyület elkülönítése nélkül hajtható végre.
i) A (V) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület vagy sója reakcióját rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyenek pl. a következők: egy alkohol (pl. metanol, etanol), metilénklorid, kloroform, vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés-hevítés közben.
ii) A redukciót a redukálószerrel végzett reakcióban vitelezhetjük ki. amely lehet pl. a következők valamelyike: fémhidrid-vegyület, pl. egy alkálifém-alumínium-hidrid (őpl. lítium-alumínium-hidrid.), di(rövidszénláncú)-alkil-alumínium-hidrid (pl. diizobutil-alumínium-hidrid) stb., alkálifém-bórhidrid (pl. nátrium-bórhidrid stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a dietil-éter, kloroform, metilén-klorid, tetrahidrofurán, benzol, toulol, alkoholok (pl. metanol, etanol) vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolhatja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.
Ha a (IV) általános képletben az A-t tartalmazó gyűrűs csoport jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport, előfordulhat, hogy ennek a ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport, előfordulhat, hogy ennek a ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoportnak a kettős kötése ugyancsak redukálódik, egyszeres kötés kialakulása közben. Ez az eset ugyancsak benne foglaltatik a találmány oltalmi körében.
3. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját redukciónak vetjük alá.
Az (la) és az (Ib) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban hivatkozhatunk.
A redukciós módszer lehet pl. katalitikus és hasonló is.
A katalitikus reakcióban használható megfelelő katalizátorok a szokásosak, pl.
- platina katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.),
- palládium katalizátorok (pl. palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium/szén, kolloid palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.),
- nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.),
- kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney kobalt stb.),
- vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney vas stb.),
- réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney réz, Ullman réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakcióit. Ilyen a víz, metanol, etanol, propanol, N,Ndimetil-formamid, etil-acetát, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezek elegyei.
Ennek a redukciós reakciónak a hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
4. eljárás
Az (Ic) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel vagy e vegyületek sóival reagáltatunk.
HU 211 519 A9
Az (Ic) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre a példa kedvéért az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.
Ezt a reakciót hasonló módon végezhetjük, mint az
1. eljárást.
5. eljárás
Az (le) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő. hogy (Id) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit diol-eliminációs reakciónak vetjük alá.
Az (Id) és (le) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.
Az ezen eljárás szerinti eliminációs reakciót úgy végezhetjük, hogy az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját egy aldehiddel (pl. benzaldehiddel stb.), egy tri-(rövidszénláncú)-a'kil-ortoformiáttal (pl. ortohangyasav-trimetilészterrel stb.) reagáltatjuk, majd a reakcióterméket egy bázissal, pl. egy rövidszénláncú alkillítium vegyülettel (pl. metil-lítiummal, n-butil-lítiummal stb.). di-(rövidszénláncú)-alkil-amiddal pl. lítiumdiizopropil-amiddal stb.), egy alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal stb.) vagy hasonlóval, vagy egy savval, így egy rövidszénláncú alkánkarbonsavval (pl. ecetsavval, propionsavval stb. (szulfonsavval) pl. p-toluol-szulfonsavval stb.) reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a n-hexán. dietil-éter, tetrahidrofurán. metilén-klorid, toluol, xilol vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten vagy melegítés ill. hevítés közben.
6. eljárás
Az (If) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő. hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy foszfin-származékkal és a (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott köztitermék vegyületet redukciónak vetjük alá.
Az (If) és a (VI) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.
A „megfelelő foszfin-származékok” közé tartozhat a trifenil-foszfin stb.
i) A (VI) általános képletű vegyület vagy sója reakcióját a foszfin-származékkal és a (VII) általános képletű vegyülettel rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ha a (VII) általános képletű vegyület cseppfolyós. ezt egyben oldószerként is alkalmazzuk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy hevítés közben.
ii) Ennek az eljárásnak a keretében a redukciót hasonló módon végezhetjük, mint azt a 2. eljárással kapcsolatban ismertettük.
Egyes (II) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárásait részletesen a következőkben mutatjuk be.
A. eljárás
1. lépés
A (IX) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet redukciónak vetjük alá.
Ezen lépés szerint a redukciót hasonlóan végezzük, amint ezt a 2. eljárással kapcsolatban kifejtettük.
2. lépés
A (Ha) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületet acilezési reakcióba visszük.
Az ezen lépés szerinti acilezés úgy végezhető, hogy a (IX) általános képletű vegyületet egy savval - amelynek acil-csoportja megfelel annak, amelyet bevinni kívánunk reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót az ezen a szakterületen szokásosként ismert módszerek szerint végezhetjük, pl. a leírás további részében szereplő „Készítmények” keretében tárgyalt eljárásokkal.
3. lépés
A (Ilb) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő. hogy a (IX) általános képletű vegyületet halogénezésnek vetjük alá.
Az ezen lépés szerinti halogénezés oly módon végezhető, hogy a (IX) általános képletű vegyület széntetrahalogeniddel (pl. széntetrakloriddal, széntetrabromiddal stb.). tionil-halogeniddel (pl. tionil-kloriddal stb.) vagy hasonlókkal reagáltatjuk.
A reakciót a szakterületen ismert valamilyen szokásos módszer szerint végezhetjük, pl. oly módon, ahogyan ezt a leírás további részében („Készítmények”) leírjuk.
B. eljárás
A (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő. hogy a (IIc) általános képletű vegyületet az azid-csoport bevitelére helyettesítési reakciónak vetjük alá.
Az ezen eljárás szerinti helyettesítési reakció úgy végezhető, hogy a (IIc) általános képletű vegyületet egy azid-vegyülettel, pl. egy alkálifém-aziddal (pl. nátrium-aziddal stb.) vagy hasonlóval reagáltatjuk.
A reakciót a szakterületen ismert szokásos módszerek valamelyikével végezhetjük, pl. a leírás további részében szerepló' „Készítmények” szerinti eljárással.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik antikolinerg és nátrium vezetést blokkoló hatással rendelkeznek és felhasználhatók, emberben és állatban, a vizelési zavarok és más. az előbbiekben említett betegségek kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati
HU 211 519 A9 szempontból elfogadható sóik esetében a mellékhatások - pl. a pupillatágulás stb. - kis mértékűek.
Az (I) általános képletű célvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik hasznosságának szemléltetésére a következőkben bemutatjuk néhány, a találmány szerinti jellegzetes vegyület farmakológiai adatait.
Vízzel való feltöltéssel indukált húgyhólyag-összehúzódás gátlása patkányokban (I) Vizsgálati módszer
240-450 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat 1,0 g/kg se. uretánnal érzéstelenítünk. A hólyagot feltárjuk oly módon, hogy középvonalban vágást ejtünk az alhasi részen és a hólyagban fennálló nyomást a következőképpen határozzuk meg.
Egy 1,2 mm külső átmérőjű, 5 cm hosszúságú saválló acél cső egyik végéhez egy léggömböt rögzítünk és a csövet a hólyag felső részében ejtett kis vágáson keresztül bevezetjük a hólyagba. A cső másik végét egy nyomás-átvivőhöz kötjük. Az urétereket elkötjük, elvágjuk és a proximális átvágott véget kanülláljuk polietilén csővel - és a vizeletet kifolyatjuk.
Hiperaktív húgyhólyagot (a musculus pubovesicalis hiperaktív összehúzódásait) indukáljuk oly módon, hogy vizet töltünk a hólyagba. Ennek elérésére a hólyagban lévő léggömböt olyan térfogatú vízzel töltjük meg. amely kb. 10 Hgmm-es nyugalmi nyomást vált ki. A szisztémás vérnyomást és a szívfrekvenciát a közös karotisz artériából követjük.
Amikor a víz betöltésével kiváltott összehúzódási reakciók stabilizálódnak, i.v. beadjuk a vizsgálandó vegyületet.
(II) Vizsgálandó vegyidet (-)-N-terc-butil-4,4-difenil-2-ciklopentil-amin-met ánszulfonát (III) Vizsgálati eredmények
ED30 = 0. 18 mg/kg
A Να-vezetést blokkoló aktivitás meghatározása (I) Vizsgálati módszer
2,0-3,0 kg tömegű hím fehér japán nyulakat használunk fel a vizsgálandó vegyület szaruhártya összehúzódási reflexre kifejtett helyi érzéstelenítő hatásának értékelésére. A szaruhártya reflexet úgy váltjuk ki, hogy rugalmas egyszálú képződményt (nyúlbajusz) nyomunk be a szaruhártyába. Az egyik szembe 50 μΐ-es cseppek alakjában, 10% vizsgálandó vegyületet - sóoldatban - tartalmazó oldatot viszünk be, míg a másik szem kontrollként szolgál. A szaruhártya összehúzódási reakciókat a vizsgálandó vegyület bevitele után 5 és 15 perccel értékeltük.
A helyi érzéstelenítő hatást úgy fejezzük ki, mint az összehúzódási reflex %-os gátlását.
(II) Vizsgálandó vegyület (-)-N-terc-butil-4,4-difenil-2-ciklopentil-amin-hid rok lórid (III) Vizsgálati eredmények
Gátlás, % perc múlva 100 perc múlva 100
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokott gyógyszerformában alkalmazhatók, pl. szilárd, félszilárd vagy folyékony alakban, amelyek aktív komponensként az (I) általános képletű cél vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, olyan szerves vagy szervetlen vivőanyaggal vagy kötőanyaggal összekeverve, amely alkalmasnak tekinithető rektális, tüdőn keresztül történő (orron vagy szájon át végzett inhalálással), orron át való, szemen keresztül történő, külsőleges (helyi), szájon át történő vagy parenterális (szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris) bevitel vagy beszívás vagy hólyagba történő bevitel szempontjából.
Az aktív komponenst kikészítéshez pl. a következőkkel keverhetjük össze:
- szokásos nemtoxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok tabletták, pelletek, ostyatokok, kapszulák, kúpok, krémek, kenőcsök, aeroszólok, beszívható porok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és/vagy bármely más, felhasználásra alkalmas forma kialakítása esetén.
- és szükség esetén ezenkívül alkalmazhatunk segédanyagokat. stabilizálószereket, sűrítőket és színezékeket, valamint illatanyagokat.
Az (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját olyan mennyiségben visszük be egy gyógyszerkészítménybe, amely elségséges ahhoz, hogy a kívánt hatást váltsa ki a betegség alakulására vagy az állapotra.
Az alkalmazás során a készítményt előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan, tüdőn keresztül, orálisan vagy beszívatással adjuk be a kezelendő embernek vagy állatnak. Bár az (I) általános képletű célvegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazó adagok változnak az egyes kezelendő betegek kora és állapota függvényében, az említett betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére általában a következő adagokt adjuk:
- intravénás bevitel esetén a napi dózis 0,01-20 mg (I) általános képletű célvegyület/a kezelendő ember vagy állat testtömeg-kg-ja,
- intramuszkuláris bevitel esetén a napi dózis 0, 1-20 mg (I) általnos képletű célvegyület/a kezelendő ember vagy állat testtömeg-kg-ja,
- orális bevitel esetén a napi dózis 0, 5-50 mg (I) általános képletű vegyület/a kezelendő ember vagy állat testtömeg-kg-ja.
A következő „Előállítások (Készítmények)” és Példák arra a célra szolgálnak, hogy a találmányt részletesebben bemutassuk.
1. Előállítás
1,0 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-ont és 1,59 g cérium-triklorid 7H2O-t 10 ml metanol és 4 ml metilénklorid elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve - 0 °C és 3 °C közötti hőmérsékleten - hozzáadjuk 0,16 g
HU 211 519 A9 nátrium-bórhidrid 6 ml etanollal elkészített olddatát. A reakcióelegyhez óránként négyszer 0,80 g cérium-triklorid 7H2O-t és 0,08 g nátrium-bórhidridet adunk.
A reakció befejeződése után 30 ml hideg vizet adunk a reakcióelegyhez és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva. 0,85 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt kapunk.
IR (tiszta anyag): 3550, 3420 cm’1
NMR (COC13, delta): 1, 28 (1H, széles s), 2, 82-3, 00 (1H, m), 3, 40-3, 44 (1H, m), 5, 45 (1H, s), 5, 88-5, (1H, m), 6,08-6, 20 (1H, m), 7, 10-7,40 (10H, m)
1. példa
0,20 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt 1 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 5-10 ’C-on 0,35 ml metán-szulfonil-kloridot és 0,60 ml trietilamint adunk. 1 órán át való kevertetés után 1,78 ml terc.butil-amint adunk a reakcióelegyhez, 5-12 ’C-on. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. szilikagélen. eluálószerként kloroform/metanol elegyet alkalmazva. 0,11 g N-tercbutil-4,4-difenil-2ciklopentenil-amint kapunk.
NMR (CDCI,, delta): 0,80-1,40 (1H, széles m), 1,12 (9H. s), 2,04 (1H. dd. J = 7,6 Hz és 13,0 Hz), 3,09 (1H. dd. J = 6.8 Hz és 13,0 Hz), 3,94-4.10 (1H. m).
5.85 (1H. dd. J = 1.7 Hz és 5.6 Hz), 7.09-7,38 (10H. m)
2. példa
Az N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-aminmetánszulfonátot szokásos módon álítjuk elő az 1. példa szerinti megfelelő szabad aminból.
O.p.: 204-206 ’C IR(nujoI): 1600, 1490’1
NMR (DMSO-dfe, delta): 1,42 (9H, s), 2,50 (3H, s),
2.79 (1H. dd, J= 13.1 Hz és 8,9 Hz), 3,23 (1H, dd,
J = 13.1 Hz és 6,7 Hz), 4,18-4,34 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 5,7 Hz és 1,2 Hz) 6,36 (1H, dd, J = 5.7
Hz és 2,1 Hz), 7,08-7,35 (10H, m), 8,67 (2H, széles s)
3. példa
17,22 g (±)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentilamin és 11,69 g (-)-di-p-toluil-L-borkősav keverékét 30 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 8 órai állás után a kapott csapadékot összegyűjtjük és többször átkristályosítjuk etanolból. 4.15 g (+)-N-terc.butil4.4-difenil-2-ciklopentenil-amin0,5/(-)-di-p-toluoil-L -tartarátot) kapunk. A kapott sót 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 20:1 kloroform:metanol elegyet alkalmazva.
1,58 g (+)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentilamint kapunk.
[a]g = +172,24 (c = 1,39 MeOH)
IR(fílm): 3310, 3050, 1595 cmNMR (CDCk delta): 0,60-1,60 (1H, széles m), 1,13 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J = 13,0 Hz és 7,7 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 13,0 Hz és 6,8 Hz), 4,04 (1H, ddd, J =
7,7 Hz; 6,8 Hz; 2,0 Hz és 1,7 Hz), 5,86 (1H, dd, J =
5,5 Hz és 1,7 Hz), 6,21 (1H, dd, J = 5,5 Hz és 2,0
Hz), 7,09-7,47(1 OH, m)
4. példa
A (+)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentil-amin 0,5/(-)-di-p-toluoil-L-tartarát) előállítása során visszamaradó anyalúgot vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük; így 9,44 g megfelelő amint kapunk. Ehhez az amin-mennyiséghez 6,50 g (+)-di-p-toluoil-D-borkősavat és 25 ml etanolt adunk és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg tiszta oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és többször átkristályosítjuk etanollal. 6,90 g (-)-N-terc.butil-4,4difenil-2-ciklopentenil-amin. 0,5 (+)-di-p-toluoil-Dtartarátot) kapunk.
IR(nujol): 1720, 1635 cmNMR (DMSO-dft. delta): 1,18 (18H, s), 2,24 (2H, dd. J = 13,2 Hz és 8,4 Hz), 2,35 (6H, s), 3,19 (2H, dd, J =
13,2 Hz és 6.9 Hz), 4.18 (2H, széles t, J = 7,4 Hz),
5,85 (2H, s), 5,92 (2H, d, J = 5,5 Hz) 6,37 (2H, d,
J = 5.5 Hz). 7.07-7,38 (24H, m),7,84 (4H, d, J = 8,1
Hz)
5. példa
6,36 g (- )-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenilamin 0.5/(+ )-di-p-loluoil-D-tartarátot) hozzáadunk 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldathoz és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,54 g (-)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amint kapunk.
IR (film): 3310. 3050, 1595 cm’1
NMR (CDC1?, delta): 0,60-1,60 (1H, széles s), 1.13 (9H, s), 2.04 (1H, dd, J = 13,0 Hz és 7,7 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 13.0 Hz és 6,8 Hz), 4,03 (1H, ddd, J =
7,7 Hz; 6,8 Hz; 2,0 Hz és 1,7 Hz) 5,85 (1H, dd. J =
5,5 Hz és 1,7 Hz), 6,21 (1H, dd, J = 5,5 Hz és 1,7
Hz), 6,21 (1H, dd, J = 5,5 Hz és 2,0 Hz), 7,09-7,47 (10H, m)
6. példa
3,54 g (-)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenilamint 20 ml etil-acetátban oldunk és az oldalhoz hozzáadjuk 1,16 g melán-szulfonsav 1 ml etil-acetáttal elkészített oldatát. Az oldószert vákuumban ledesztillájuk és a maradékhoz dietil-étert adunk. 4 órai állás után a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 3,90 g (-)-N-terc.bulil-4,4-difeni-2-ciklopentenil-amin-metánszulfonátot kapunk.
HU 211 519 A9 [a]g = -155,64° (c = 1,5, MeOH) o.p.: 150-151 ’C
IR (nujol): 3400, 1600 cm'1
NMR (CDC13, delta): 1,43 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,79 (IH, dd, J = 13,1 Hz és 8,9H),3,24 (IH, dd, J = 13,1
Hz és 8,9 Hz), 3,24 (IH, dd, J= 13,1 Hz és 6,7 Hz),
4,28 (IH, széles t, J = 8,1 Hz), 6,22 (IH, d, J = 5,7
Hz), 6,36 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 2,1 Hz), 7,08-7,35 (10H, m), 8,31-8,87 (2H, széles m).
7. példa
A6. példában leírtak szerint (+)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentil-amin-metánszulfonátot állítunk elő.
[a]g = +155,84° (c = 0,817, MeOH)
O.p.: 153-154 °C.
IR (nujol): 3400, 1600 cm'1
NMR (CDClj, delta): 1,42 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,79 (IH, dd, J = 13,1 Hz és 8,9 Hz), 3,24 (IH, dd, J = 13,1 Hz és 6,7 Hz), 4,28 (IH, széles T, J = 8,1 Hz), 6,22 (IH, d, J = 5,7 Hz), 6,37 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 2,0 Hz), 7.08-7,35 (10H, m). 8,08-9,27 (2H, széles m)
8. példa
0.70 g (-)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenilamint etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 10 ml 2N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és a szerves réteget elkülönítjük. Az oldatot sósavval mossuk és 0.06 g 10%-os palládium/szénen hidrogénezzük. 0,53 g (-)-N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentil-amint kapunk. Ezt az amin-mennyiséget kloroformban oldjuk és hozzáadjuk 174 mg metán-szulfonsav metanolos oldatát. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,63 g (-)-N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentenil-amin-metán-szulfonátot kapunk.
[a]g = -4,75° (c = 0,40, MeOH) o.p.: 178 °C
NMR (CDClj. delta): 1,37 (9H, s), 2,00-2,70 (H, m),
2,65 (3H, s). 3.10-3,28 (IH. m), 3.38-3,58 (IH, m),
7.05-7,30 (1 OH. m), 8,43 (2H. széles s)
9. példa
A 8. példában leírtak szerint (+)-N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentil-amin-metán-szulfonátot állítunk elő.
[a]g = +4,60° (c = 1,0, MeOH) o.p.: 178 °C
NMR (CDCl,. delta) 1,37 (9H, s), 2,00-2,70 (5H, m),
2,65 (3H, s),3,10-3,28 (IH, m), 3,38-3,58 (IH, m),
7,05-7,30 (10H,m), 8,43 (2H, széles s)
10. példa
8,82 g (-)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenilamint 50 ml dietil-éterben oldunk, az oldathoz 15 ml vizet és 5 ml cc. sósavat adunk 0-10 °C-on és a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. 9.70 g (-)-N-lerc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenilamin-hidrokloridot kapunk [<x]g = -189,4 °C (c = 1,073, MeOH) o.p.: 259-261 °C (bomlik)
IR (nujol): 2730. 2690, 2640, 2610, 2475, 2440 cmNMR (CDClj, delta): 1,47 (9H, s), 3,10 (IH, dd, J =
8,5 Hz és 13,1 Hz),3,17(lH, dd,J = 7,4Hzés 13,1
Hz), 4,23 (IH, széles s), 6,16 (IH, dd, J = 5,6 Hz és
2,3 Hz), 6,41 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 1,4 Hz),
7,04-7,41 (10H, m), 9,64 (IH, széles s), 9,75 (IH, széles s)
2. Előállítás
5,0 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-ont 25 ml toluolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve 15 ml, 1,5M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk, 10 perc alatt, -78 °C-50 °C-on. 30 perc múlva 5 ml etil-acetátot adunk a kapott sárga oldathoz. Az oldat pH-ját 6N sósavval 1 -re állítjuk be (20 ml) és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkiomatográfiával tisztítjuk eluálószerként metilénklorid alkalmazásával, majd golyóshűtővel való desztillációval tovább tisztítjuk. 2,46 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt kapunk.
F.p.: 200 °C/0,4 Hgmm
E vegyület fizikai adatai megegyeznek az 1. Előállítás szerint kapott vegyület azonosítási adataival.
3. Előállítás
0,70 g 5,5-difenil-l-ciklopenten-l-olt 5 ml piridinben oldunk és az oldathoz 0,84 ml ecetsavhidridet és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint adunk. 30 percen át való kevertetés után a reakcióelegy pH-ját híg sósavval 1-re állítjuk be és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
0,82 g 5,5-difenil-2-ciklopentenil-acetátot kapunk. IR (tiszta anyag): 1720 cm1 NMR (CDClj, delta): 1,68 (3H. s), 2,80-3,00 (IH, m),
3,48-3,70 (IH. m), 6,00-6,10 (IH, m), 6,14-6,26 (IH, m), 6,49 (IH, s), 7,10-7,35 (10H, m)
4. Előállítás
0,30 g 5,5-difenil-2-ciklopentenil-acetát és 84 mg nátriumazid 3 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml víz elegyével elkészített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 62 mg tetrakisz(trifenil-foszfin/palládium)/O)-t adunk. 14,5 órán át való kevertetés után etilacetátot adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyével.
0,16 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-azidot kapunk.
IR (tiszta anyag): 2100 cm1
NMR (CDClj, delta): 2,45 (IH, dd, J = 6 Hz és 14 Hz),
3,05 (IH, dd, J = 14 Hz és 8 Hz), 4,42-4,70 (IH, m), 5,90 (1H, dd, J = 2 Hz és 6 Hz), 6,42 (1H, dd J = 1 Hz és 6 Hz), 6,95-7,30 (1 OH, m)
5. Előállítás
135,77 g 2,2-difenil-acetonitril, 52,35 g 2-propinilklorid és 0,51 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát
HU 211 519 A9 keverékéhez csepegtetve, szobahőmérsékleten 100 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 6 órán át való kevertetés után a keveréket vízbe öntjük és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot egymás után híg sósavval és sóoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk; így 2.2-difenil-2-(2-propinil)-acetonitrilt kapunk.
F.p.: 138-142 ’C (0,3 Hgmm)
IR (film): 3290, 3060, 2240, 1600 cmNMR (CDCI,, delta): 2,13 (1H, t, J = 2,6 Hz), 3,25 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,22-7,53 (10H, m)
6. Előállítás
1,38 g 2,2-difenil-2-(2-propinil)-acetonitril és 0,21 g lítium-alumínium-hidrid keverékét 15 ml tetrahidrofuránban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, a keverékét sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 1:1 n-hexán:benzol elegy alkalmazásával. 0,46 g
2.2-difenil-2(2-propinil)-acetaldehidet kapunk.
IR (film): 3280, 3050, 1715, 1595 cmNMR (CDCI,. delta): 1.92 (1H, t. J = 2,7 Hz), 3,15 (2H. d. J = 2.7 Hz), 7,16-7,54 (1 OH. m), 9,85 (1H, s)
7. Előállítás
83.0 g 2.2-difenil-2-(2-propinil)-acetaldehidet 83 ml ecetsavban oldunk és az oldatot csepegtetve, 2 óra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 3.1 g higany-acetátot és 18,3 g kénsavat tartalmaz 300 ml ecetsav és 75 ml víz elegyében. A reakcióelegyet vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot egymás után vízzel, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5:1 n-hexán:etil-acetát elegyet alkalmazva. 48,9 g 3-acetil-2,2-difenil-propionaldehidet kapunk.
ÍR (film): 3060, 1720, 1600 cmNMR (CDCI,, delta): 2,05 (3H, s), 3,59 (2H, s), 7,147,45(10H. m), 10,02 (lH,s)
8. Előállítás
48,9 g 3-acetil-2,2-difenil-propionaldehidet 55 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 15 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. Az oldatot 2 órán át kevertetjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz sóoldatot adunk és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerkétn 5:1 n-hexán:etil-acetát elegyét alkalmazva. 39,76 g 4.4-difenil-2-ciklopenten-l-ont kapunk.
IR (film): 3080. 1700, 1665, 1580 cm'1
NMR (CDCI,. delta): 3.12 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 5,6
Hz), 7,06-7.49 (10H. m), 7,99 (1H, d, J = 5,6 Hz)
9. Előállítás
0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopenten-l-ont 3 ml toluolban oldunk és az oldathoz 2,0 ml 1M n-hexános diizobutil-alumínium-hidridet adunk -5 ’C-4 ’C közötti hőmérsékleten. 20 percen át való kevertetés után az oldathoz egymás után 3 ml etil-acetátot és 2 ml 10%-os sósavat adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva. 0,29 g 4,4-difenil-2-ciklopenten-l-olt kapunk.
IR (tiszta): 3320 cm-1
NMR (CDCI,, delta): 2,41 (1H, dd, J = 4,7 Hz és 13,8
Hz), 3,00 (1H, dd, J = 6,9 Hz és 13,8 Hz), 4,905,10 (1H, m). 5,98 (1H, dd, J = 2,0 Hz és 5,5 Hz),
6,38 (1H, dd, J = 1,2 Hz és 5,5 Hz), 7,1-7,38 (10H, m)
10. Előállítás
8, 52 g 2.2-bisz(p-tolil)-ecetsav, 6,6 ml allil-alkohol és 0,34 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát keverékét 25 ml toluolban 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a víz folyamatos eltávolítása mellett, Dean-Stark csapda alkalmazásával. Lehűlés után a keveréket IN vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vizes IN nátrium-hidroxid oldattal, IN sósavval s sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva. 8,09 g
2,2-bisz(p-tolil)ecetsav-allil-észtert kapunk.
IR (film): 1730. 770, 750 cm’1
NMR (CDCI,. delta): 2,31 (6H, s), 4,60-4,70 (2H, m),
4,98 (1H, s). 5.15-5,30 (2H, m), 5,80-6,00 (1H, m),
6,95-7,36 (8H, m)
11. Előállítás
8,00 g 2,2-bisz(p-tolil)ecetsav-allilésztert 40 ml toluolban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk - 130 ’C-on, nitrogén atmoszférában - egy szuszpenzióhoz, amely 1,6 g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) tartalmaz 30 ml toluolban. Az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a keveréket lehűtött IN sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,41 g 2,2-bisz(p-tolil)-4-penténsavat kapunk. Ezt a következő reakcióhoz további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDCI,. delta): 2,32 (6H, s), 3,12 (2H, d, J = 6,9
Hz), 4,89( 1H, s). 4,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,455,70 (1H, m). 6.90-7,25 (8H. m)
12. Előállítás
8,17 g 2,2-bisz(p-tolil)-4-penténsavat 1,0 ml Ν,Νdimetil-formamid és 45 ml metilén-klorid elegyében oldunk, és az oldathoz 3,2 ml tionil-kloridot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 napon át kevertetjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 l()
HU 211 519 A9 ml metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 4,66 g alumínium-kloridot tartalmaz 50 ml metilén-kloridban (szárazjég/aceton fürdőben való hűtés közben, nitrogén atmoszférában) és a kapott elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket lehűtött IN sósavba öntjük és a elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot IN sósavval, vízzel, IN nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 10:1-5:1 n-hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. 2,30 g 5,5-bisz(p-tolil)-2-ciklopenten-l-ont kapunk.
O.p.: 61-63 ’C
IR (nujol): 1690, 810, 780, 760, 720 cm*1
NMR (CDCl,, delta): 2,31 (6H, s), 3,47 (2H, t, J = 2,5
Hz), 6,20-6,35 (2H, m), 7,10 (8H, s), 7,75-7,90 (IH, m)
A következő vegyületeket (13. és 14. Előállítás) hasonló módon állítjuk elő, amint azt a 9. Előállításban leírtuk.
13. Előállítás
5.5-bisz(p-tolil)-2-ciklopenten-l-ol IR (film): 3550, 3430, 810, 790, 760, 740, 720 cm*1 NMR (CDCl,. delta): 1,22 (IH, d. J = 9,5 Hz), 2,29 (3H. s), 2,32 (3H, s), 2,80-2,95 (IH, m), 3,30-3,46 (IH, m), 5,32-5,50 (IH, m), 5,85-5,95 (IH, m),
6,05-6.15 (IH. m), 7,00-7,35 (8H, m)
14. Előállítás
4,4-dimetil-2-ciklopenton-1 -ol
F.p.: 41—43 °C/8 Hgmm IR (tiszta anyag): 3320, 1035 cm*1 NMR (CDCl,. delta): 1,05 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,53 (IH. dd. J = 4,1 Hz és 13,5 Hz), 1,54 (IH, széless),
2.11 (IH. dd. J = 7,3 Hz és 13,5 Hz), 4,84-4,95 (IH. m), 5,65 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 5,5 Hz), 5,76 (IH, dd, J= 1,0 Hz és 5,5 Hz)
15. Előállítás
0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopenten-l-ol és 0,43 g trifenilfoszfin 3 ml széntetrakloriddal elkészített szuszpenzióját 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és lehűtjük. Akeverékez 5 ml n-hexánt adunk és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz 1 g szilikagélt adunk. 10 percen át való kevertetés után a szilikagélt kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-kloridot kapunk.
IR (tiszta anyag): 1595, 1490, 1445 cm1
NMR (CDCl,, delta): 2,87 (IH, dd, J = 4,7 Hz és 14,6
Hz), 3,22 (IH, dd, J = 7,3 Hz és 14,6 Hz), 5,Οδό,20 (IH. m). 5,98 (IH, dd. J = 2,1 Hz és 5,5 Hz),
6.39 (IH, dd. J = 1,2 Hz és 5,5 Hz), 7,10-7,40 (10H, m)
16. Előállítás
9.68 g 2,2-diciklopropil-acetaldehidet, 10,6 ml allil-alkoholt 9,7 ml toluolt és 0,05 g p-toluol-szulfonsavat 6 napon át hevítünk egy Dean-Stark csapdával ellátott 20 cm-es, töltetet tartalmazó desztillációs hűtő alatt, miközben 0,9 ml térfogatú vizes réteg válik ki. A reakcióelegy desztillálásával - a toluol és egy kis térfogatú előpárlat eltávolítása után - 4,90 g 2,2-diciklopropil-4-pentanolt kapunk.
F.p.: 43-47 'C/0,2 Hgmm IR (tiszta anyag): 1720 cm-1 NMR (CDCl,, delta): 0,40-0,58 (8H, m), 0,68-0,85 (2H, m), 2,12-2,30 (2H, m), 5,00-5,18 (2H, m),
5,75-6,00 (1H, m), 9,47 (1H, s)
17. Előállítás
2,25 g réz(I)klorid és 0,81 g palládium-diklorid 12 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 2,2 ml víz elegyével elkészített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, miközben oxigént buborékoltatunk át a szuszpenzión. Ehhez az elegyhez 22 ’C-35 ’C közöttti hőmérsékleten hozzáadjuk 3,74 g 2,2-diciklopropil-4pentenal 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elkészített oldatát és a szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a szuszpenzion oxigént buborékoltatunk át. A szuszpenziót 110 ml vízzel hígítjuk, a vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillációval tisztítjuk. 1,98 g 4-oxo-2,2-diciklo-propil-pentanolt kapunk.
F.p.: 80-83 ’C/0,50 Hgmm IR (tiszta anyag): 1720 cm*1
NMR (CDCl,, delta): 0,24-0,60 (8H, m), 0,80-1,00 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,69 (2H, s), 9,61 (lH,s)
18. Előállítás
4,7 ml %-os vizes kálium-hidroxid oldat és 4,7 ml tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadjuk 1,88 g 4-oxo2,2-diciklopropil-pentanal 9,4 ml dietil-éterrel elkészített oldatát. A keveréket 3 órán át 38 ’C—45 ’C között tartjuk, majd lehűtjük. A vizes réteget nátrium-kloriddal telítjük. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk és a kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillációval tisztítjuk. 1,55 g 4,4-diciklopropil-2-ciklopenten-1 -ont kapunk.
F.p.: 101-105 ’C/5 Hgmm IR (tiszta anyag): 1710 cm*1
NMR (CDCl,, delta): 0,10-0,54 (8H, m), 0,92-1,12 (2H, m), 2,04 (2H, s), 6,07 (IH, d, J = 5,7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 5.7 Hz)
19. Előállítás
1,88 g 4,4-diciklopropil-2-ciklopenten-l-ont 20 ml dietil-éterben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában -70 ’C és -64 ’C közötti hőmérsékleten 14 ml n-hexénos, 0,94N diizobutil-alumínium-hidridet adunk. 20 percen át való kevertetés után 6 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákull
HU 211 519 A9 umban bepároljuk. 0,53 g 4,4-diciklopropil-2-ciklopenten-l-olt kapunk. Mivel ez a vegyület nem stabil, a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.
77. példa
0,30 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt acetonban oldunk és az oldathoz 0,12 ml metán-szulfonil-kloridot és 0,21 ml trietil-amint adunk 1 'C és 3 °C közötti hőmérsékleten. 15 percen át való kevertetés után, 0,23 g nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át kevertetjük. A keverékhez -1 ’C és 2 ’C közötti hőmérsékleten 2,67 ml terc.butil-amint adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keverékhez hideg vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 1 ml 3N sósavat adunk jégfürdőben való hűtés közben és az elegyet 30 percen át kevertetjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük; vízzel, majd etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,31 g 4-terc.butil-4.4difenil-2-ciklopentenil-amin-hidrokloridot kapunk.
O.p.: 265-267 ’C (bomlik)
IR (nujol): 2730, 2690. 2530, 2490, 2430 cm'1 NMR(DMSD-d6, delta): 1,37 (9H, s), 2,51 (lH.dd. J =
8.1 Hz és 13,5 Hz), 3,34 (IH, dd, J = 7,2 Hz és 13,3
Hz 4.44 (IH, széles m), 6,16 (IH, d, = 5,6 Hz). 6,72 (IH. d, J = 5,6 Hz). 7.10-7,38 (10H, m), 8,89 (IH, széles s). 9,52 (1H, széles s)
A következő vegyületeket (12.-23. példa) a 11. példa szerintihez hasonló módon állítjuk elő.
12. példa
N-metil-4.4-difenil-2-ciklopentil-amin-hidroklorid
O.p.: 168-169 ’C
IR (nujol): 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm'1 NMR (CDClj, delta): 2,30 (IH, dd, J = 8,2 Hz és 13,4
Hz), 2,56 (3H. s), 3,24 (IH, dd J = 7,0 Hz és 13,4
Hz), 4,20-4,35 (1H, m), 6,06 (1H, dd, J = 5,7 Hz és
1.5 Hz), 6,78 Í1H, dd,J = 5,7 Hz és 1,9 Hz). 7.107.45 (10H, m), 9,21 (2H, széles s)
13. példa
N-etil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O.p.: 209-210 ’C (izopropanol) etil-acetát elegyből átkristályosítva
IR (nujol): 2680, 2450, 1595, 790, 770, 750 cm'1 NMR (CDCl,. delta): 1,22 (3H. t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, dd, J = 13,3 Hz és 8,3 Hz), 3,00 (2H, qd, J =
7.2 Hz és 1,8 Hz), 3,25 (IH, dd, J = 13,3 Hz és 7,0
Hz), 4,25-4,35 (IH. m), 6,07 (IH, dd, J = 5,7 Hz és
1,4 Hz), 6,76 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 1,9 Hz),
7,12-7,46 (1 OH. m). 9,25 (2H, széles s)
14. példa
N-butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O.p.: 158.5-159 ’C (n-hexán, etil-acetát és aceton elegyéből átkristályosítva)
IR (nujol): 2770. 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480,
2400, 1600 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (2H, szextett, J = 7,5 Hz (1,61) 2H, kvintett, J = 7,5
Hz), 2,90 (2H, m), 3,26 (IH, dd, J = 7,0 Hz és 13,5
Hz), 4,32 (IH, m), 6,09 (IH, d, J = 5,5 Hz), 6,76 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 5,5 Hz) 7,1-7,4 (10H, m),
9,25 (2H, széles s)
75. példa
N, N-dimetil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O. p.: 188-190 ’C (izopropanol/aceton elegyből átkristályosítva)
IR (nujol): 2550, 2430, 780, 760, 700 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,44 (IH, dd, J = 13,6 Hz és
8.1 Hz), 2,74 (6H,s), 3,20 (IH, dd, J = 13,6 Hz és
7.1 Hz), 4,40-4,55 (IH, m), 6,14 (IH, dd, J = 1,6
Hz és 5,8 Hz) 6,85 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 5,8 Hz),
7,20-7,40 (10H, m), 10,73 (IH, széles s)
16. példa
N, N-dietil-4.4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O. p.: 186-187 ’C (izopropanol/etil-acetátból átkristályosítva)
IR (nujol): 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,23 (6H, t J = 7,12 Hz),
2,35-2,47 (IH, m), 3,02-3,30 (5H, m), 4,53-4,72 (IH. m), 6,13 (IH, d, J = 5,8 Hz), 6,89 (IH, d, J =
5,8 Hz), 7,18-7,52 (10H, m) 10,03 (IH, széles s)
17. példa
N-benzil-N-metil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-aminhidroklorid
O.p.: 162-165 ’C
IR (nujol): 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,35-2,70 (IH, m), 3,103,45 (IH, m), 3,34 (3H, s), 4,10-4,30 (IH, m).
4,40_4,70 (2H, m), 6,15-6,30 (IH, m), 6,75-7,00 (IH, m), 7.10-7.40 (10H, m), 7,40-7,55 (3H, m),
7.55-7.70 (2H, m), 10.80-11,20 (IH, m)
18. példa
N-benzil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O.p.: 201-204’ (metanol/izopropanol etil-acetát elegyből átkristályosítva)
IR (nujol): 1600, 1580, 760, 700 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,45 (IH, dd, J = 13,2 Hz és
8.6 Hz), 3,28 (IH, dd, J = 13,2 Hz és 6,8 Hz), 4,21 (2H, széles s), 4,30-4,50 (IH, m), 6,15 (IH, d, J =
5.7 Hz), 6,77 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 1,7 Hz),
7,10-7,35 (10H, m), 7,35-7,55 (3H, m), 7,55-7,80 (2H, m), 9.82 (2H, széles s)
19. példa
N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-4,4-difenil-2-ciklopentenii-amin-metán-szulfonát O.p.: 176-177 ’C IR (nujol l: 3400, 1600 cm-1
NMR (CDCl,, delta): 1,39 (6H, s), 2,60 (3H, s), 2,77
HU 211 519 A9 (IH, dd, J = 13,3 Hz és 8,5 Hz), 3,23 (IH, dd, J =
13,3 Hz és 6,9 Hz), 3,62 (2H, s), 4,35 (1H, széles s),
6,19 (IH, dd, J = 5,7 Hz és 1,0 Hz), 6,43 (IH, dd,
J = 5,7 Hz és 2,0 Hz), 7,12-7,36 (10H, m), 8,178,56 (2H, m)
20. példa
N-( 1,1 -dimetil-2-(N-metil-benzil-amino)-etil )-4,4difenil-2-ciklopentenil-amin-dihidroklorid
O.p.: 196-197 C (etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva)
IR (nujol): 2750, 2600, 2500 1600,1580, 790, 750, 700 cm'1
NMR (DMSO-d^ delta): 1,40 (3H, s), 1,59 (3H, s),
2,45-2,70 (IH, m), 2,89 (3H, 2), 2,82 (IH, dd, J =
6,9 Hz és 13,2 Hz), 3,35-3,90 (2H, m), 4,20-4,60 (IH, m), 4,45 (2H, s), 6,11 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,74 (IH, d, J = 5,5 Hz), 6,95-7,85 (15H, m), 9,64 (IH, széles s), 10,23 (IH, széles s), 11,03 (IH, széles s)
27. példa
N-( 1 -etil-ciklohexan-1 -il)-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
O.p.: 228-234 ’C (bomlik) (metanol/etanol/etilacetát elegyből átkristályosítva)
IR (nujol): 1580, 780. 770, 700 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,00-2.10 (12H, m), 2,58 (IH, dd, J = 13,4 Hz és
8,2 Hz), 3,28 (IH, dd,J = 13,4 Hz és 6,1 Hz), 4,42 (IH, széles s), 6,14 (IH, széles d, J = 5,7 Hz), 6,73 (IH. széles d, J = 3,9 Hz), 7,10-7,50 (10H, m),
8,55-8,80 (IH, m), 8,90-9,20 (IH, m).
22. példa
4-(4,4-difenil-2-ciklopentenil)-morfolin-hidroklorid O.p.: 285-288 °C (bomlik) (metanolból átkristályosítva)
IR (nujol): 2520. 2400, 790, 760, 700 cm'1 NMR (DMSD-d6. delta): 3,00-3,82 (8H, m), 3,90-4,08 (2H, m), 4,48^1,60 (IH, m), 6,19-6,30 (IH, m),
6.84-6,95 (IH, m), 7,15-7,42 (10H, m), 10,5010,72 (IH, széles s)
23. példa
N-terc.butil-4,4-bisz(p-tolil)-2-ciklopentenil-aminhidroklorid
O.p.: 265-267 °C (etanol/izopropanolból átkristályosítva)
IR (nujol): 2760, 2630, 820, 800, 720 cm'1
NMR (DMSO-df,, delta): 1,36 (9H, s), 2,25 (3H, s),
2.26 (3H, s,) 2,46 (IH, dd, J = 7,9 Hz és 13,4 Hz),
3.26 (IH, dd, J = 7,1 Hz és 13,4 Hz), 4,39 (IH, széles s), 6,10 (IH, dd, J = 1,3 Hz és 5,7 Hz), 6,65 (IH, dd, J = 1,8 Hz és 5,7 Hz), 7,09 (4H, s), 7,12) 4H, s), 8,82 (IH, széles s), 9,38 (IH, széles s).
24. példa
0,52 g 4,4-diciklopropil-2-ciklopenten-l-olt 5 ml acetonban oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 0,27 ml metán-szulfonil-kloridot és 0,49 ml trietil-amint adunk. 10 percen át való kevertetés után
0,52 g nátrium-jodidot adunk az elegyhez és 10 percen át kevertetjük. Az elegyhez 6,4 ml terc.butil-amint adunk és szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd hideg vizet adunk a maradékhoz és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 0,5 ml 8,9N etanolos sósavat és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben kristályosítjuk. 0,51 g N-terc.butil-4,4-diciklopropil-2-ciklopentin-amin-hidrokloridot kapunk. A kristályos anyagot izopropanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 0,41 g tiszta terméket kapunk.
0. p.: 202,5-203,5 ’C
IR (nujol): 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm'1 NMR (CDClj, delta): -0,10-0,15 (2H, m), 0,15-0,64 (6H, m), 0,64-0,85 (IH, m), 0,96-1,15 (IH, m),
1,50 (9H, s), 2,19 (IH, dd, J = 7,6 Hz és 12,9 Hz),
2,27 (IH, dd, J = 8,0 Hz és 12,9 Hz), 4,08-4,28 (IH, m), 5,41 (IH, dd, J = 2,2 Hz és 5,8 Hz), 6,22 (IH, dd, J = 1,5 Hz és 5,8 Hz), 9,37 (2H, széles s)
25. példa
0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopenten-l-ol és 0,55 g széntetrabromid keverékét 3 ml diizopropil-éterben 30 percben át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 10 ml n-hexánt és 2 ml diizopropil-étert adunk hozzá és az oldhatatlan anyagot szűrjük. A szűrletet vákuumban, 60 ’C alatt bepároljuk. A maradékhoz 4 ml acetont és 2 ml terc.butil-amint adunk, 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és lehűtjük. A keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük és szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform:metanol elegy alkalmazásával. 0,26 g Nterc.butil-4,4-difenil2-ciklopentenil-amint kapunk.
A termk fizikai adatai megegyeznek az 1. példa szerinti vegyületéivei.
26. példa
N-terc.butil-4,4-dimetil-2-ciklopentenil-amin hidrokloridot állítunk elő lényegében az 1. példában leírt módon.
O.p.: 194 ’C (bomlik) (dietil-éter/kloroform elegyből átkristályosítva)
IR (nujol): 3400, 2760, 2690, 2640, 2470 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,05 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,51 (9H, s), 2,17 (IH, dd, J = 8,0 Hz és 13,3 Hz), 2,37 (IH, dd, J = 7,3 Hz és 13,3 Hz), 4,26-4,45 (IH, m),
5,78 (IH, dd, J = 2,1 Hz és 5,6 Hz), 6,03 (IH, dd,
J = 1,7 Hz és 5,6 Hz), 9,35 (2H, széles s).
27. példa
0,20 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-klorid, 2 ml tere.butil-amin és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid keverékét 4 ml acetonban 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és vizet adunk a maradékhoz, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk. nátrium-szulfát fölött szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol
HU 211 519 A9 elegy alkalmazásával. 0,15 g N-terc.butil-4,4-difenil-2ciklopentenil-amint kapunk.
Ennek a vegyületnek a fizikai adatai megegyeznek az 1. példa szerint előállított termékével.
28. példa
0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-klorid, 1,24 ml terc.butil-amin, valamint katalitikus mennyiségű nátrium-jodid és 18-koronaéter-6 keverékét 3 ml metilénkloridban 4 órán át visszafoylató hűtő alatt forraljuk és lehűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 ml etil-acetátot és2 ml 3N sósavat adunk, jégfürdőben való hűtés közben és az elegyet 3 órán át kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal, majd vízzel és ismét etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,28 g N-terc.butil-4,4-difenil-2ciklopentenil-amin-hidrokloridot kapunk.
Ennek a vegyületnek a fizikai adatai megegyeznek all. példa szerint előállított vegyületéivel.
29. példa
0,26 g 4,4-difeniI-2-cíklopenteniI-kIoríd és 0,15 g nátrium-jodid keverékét 5 ml acetonban 90 percen át visszafolyító hűtő alatt forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük. A szűrlethez 1,5 ml terc.butil-amint és 5 ml acetot adunk. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és lehűtjük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol elegy alkalmazásával. 0,25 g Nterc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amint kapunk.
Ennek a vegyületnek a fizikai adatai megegyeznek az 1. példa szerint előállított termékeivel.
30. példa
0,30 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-azidot 3 ml acetonban oldunk, az oldathoz 0,33 g trifenil-foszfmt adunk szobahőmérsékleten és az elegyet 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz hozzáadjuk 0,22 g nátrium-bórhidrid 3 ml metanollal elkészített oldatát 20 percen át való kevertetés után sóoldatot és etil-acetátot adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen pillanat-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol elegyet alkalmazva. 0.26 g N-izopropil4.4-difenil-2-ciklopentenil-amint kapunk.
NMR (CDCl,. delta): 1,07 (3H, d, J = 6,20 Hz), 1,09 (H, d, J = 6,20 Hz), 1,90 (1H, széles s), 2,15 (1H, dd. J = 7,05 Hz és 13,14 Hz), 1,85-3,14 (2H. m), 4,00-4,15 (1H, m). 5,60 (1H, dd, J = 5,61 Hz és 1.74 Hz). 6.18 (1H, dd, J = 5.61 Hz és 1,84 Hz),
7.10-7,40 (lOH.m)
0,26 g, az előbbiek szerint előállított szabad amint kloroformban oldunk, és az oldathoz metanolos oldatban 92 mg metán-szulfonsavat adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyével dörzsöljük el. 0,26 g metán-szulfonátot kapunk.
O.p.: 148-150°C.
IR (nujol): 1610, 1490 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J =
8,7 Hz és 13,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 6,7 Hz és 13,0
Hz), 3,20-3,50 (1H, m), 4,35 (1H, széles s), 6,12 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 5,7 Hz),
7,10-7,40 (10H, m), 8,75 (2H, széles s)
31. példa
0,60 g 4,4-difenil-2-ciklopentenil-klorid 0,79 g 4dietilamino-l,l-dimetil-2-butinil-amin és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid keverékét 5 ml acetonban 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a amradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol elegy alkalmazásával. 0,54 g N-(4-dietil-amino-l,l-dimetil-2-butinil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amint kapunk. Az előbbiek szerint előállított amint kloroformban oldjuk és az oldathoz 1 ml metanolos sósav oldatot (0,18 g/ml) adunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etanol/izopropanol elegyével dörzsöljük el. 0,45 g hidrokloridot kapunk.
O.p.: 225 °C (bomlik) (etanolból átkristályosítva)
IR (nujol): 2725. 2300 cm'1
NMR (D2O, deka): 1,26 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 2,57 (1H, dd, J = 8,2 Hz és 13,4 Hz), 3,23 (4H, q. J = 7,3 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 7,0 Hz és 13,4 Hz). 4,17 (2H. s). 4,60-4,80 (1H. m), 6,15 (1H, dd, J =
1,2 Hz és 5,7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,8 Hz és 5,7 Hz), 7,24-7,50 (10H, m)
32. példa
2,0 g 2-ciklopenten-l-ont 20 ml dietil-éterben oldunk és az oldathoz 28,5 ml 0,94M n-hexános diizobutil-alumínium-hidridet - nitrogén atmoszférában, -70 °C és -60 °C között - adunk. 1 órán át való kevertetés után 11,9 ml etil-acetátot adagolunk, az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert desztillálással távolítjuk el. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 1,88 ml metán-szulfonil-kloridot és 3,39 ml trietil-amint adunk. 10 percen át való kevertetés után 3,63 g nátrium-jodidot adagolunk és az elegyet 10 percen át kevertetjük. A keverékhez 49 ml terc.butil-amint adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékhoz hideg vizet adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonathoz 3 ml 8.9N etanolos sósavat adunk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot dietil-éter és izopropanol elegyéből kristályosítjuk. 0,40 g terc.butil-amin hidrokloridot kapunk. A kapott sót szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradé14
HU 211 519 A9 kot dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át. 0,74 g N-terc.butil-2-ciklopentenil-amin-hidrokloridot kapunk.
O.p.: 178-180’C (bomlik)
IR (nujol): 2770, 2650, 2500, 2440 cm1
NMR (CDClj, delta): 1,52 (9H, s), 2,20-2,64 (3H, m),
2,64-2,90 (1H, m), 4,24 (1H, széles s), 6,00-6,18 (2H, m), 9,24 (2H, széles s)
33. példa
0,49 g N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentil-amint kloroform és metanol elegyében oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 0,16 g metán-szulfonsav metanolos oldatát. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. 2 órán át való állás után a kapott csapadékot összegyűjtjük. 0,51 g N-terc.butil3,3-difenil-ciklopentil-amin-metánszulfonátot kapunk.
O.p.: 243-244 ’C IR (nujol): 1610, 1490 cm-1
NMR (DMSO-dé, delta): 1,30 (9H, s), 1,88-2,40 (4H, m), 2,32 (3H. s), 2,60-2,78 (1H, m), 3,20-3,36 (1H, m). 3,48-3,70 (1H, m), 7,05-7,50 (10H, m), 8,45 (2H, széles s)
34. példa
0,40 g 4,4-difenil-2-ciklopenten-l-ont és 0.75 g terc.butil-amint 9 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk, -70 °C és -60 ’C közötti hőmérsékleten, 0,50 g titán-tetraklorid 5 ml metiln-kloriddal elkészített oldatát. 2 órán át való kevertetés után 0 ’C-on egymás után 0,35 g nátriumbórhidridet és 6 m 1 metanolt adunk hozzá. 0,5 órán át való kevertetés után a csapadékot celite alkalmazásával kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz vizes IN nátrium-hidroxid oldatot adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. eluálószerként kloroform/metanol elegy alkalmazásával. 0,13 g N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amint és 0,19 g N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentenil-amint kapunk.
N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin NMR (CDC13, delta): 0,80-1,40 (1H, széles m), 1,12 (9H, s), 2,04 (1H, dd, J = 7,6 Hz és 13,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 6,8 Hz és 13,0 Hz), 3,94-4,10 (1H, m),
5,85 (1H, dd, J = 1,7 Hz és 5,6 Hz), 6,21 (1H, dd,
J = 2,0 Hz és 5,6 Hz), 7,09-7,38 (10H, m)
N-terc.butil-3,3-difenil-ciklopentil-amin NMR (CDCl,, delta): 1,03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m),
1,93-2,63 (5H, m), 2,74-2,89 (1H, m), 3,14-3,37 (lH,m), 7,01-7,14 (10H,m)
35. példa
Az N-terc.butil-4.4-difenil-2-ciklohexenil-aminmetánszulfonátot hasonló módon állítjuk elő, mint a 34. példában
O. p.: 227-229 ’C (etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva)
NMR (CDC13, delta): 1,43 (9H, s), 1,75-2,33 (4H, m),
2,50 (3H, s), 3,60-3,90 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J =
Hz és 2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 10 Hz), 7,00-7,30 (10H, m), 8,30 (2H, széles s)
36. példa
1,15 g 4,4-difenil-ciklohexan-l-ont és 2,01 g terc.butil-amint 20 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk, -70 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten, egy olyan oldatot, amely 0,66 g titán-tetrakloridot tartalmaz 6 ml metilén-kloridban. 30 percen át való kevertetés után az elegyhez 0,34 g nátrium-bórhidridet és 20 ml metanolt adunk. 30 percen át való kevertetés után 5 ml vizet adunk a keverékhez és a csapadékot celite alkalmazásával kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és etil-acetáttal extraháljuk, A kivonatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,47 g) etil-acetátban oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 441 mg metán-szulfonsav 3 ml metanollal elkészített oldatához. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után a kapott csapadékot összegyűjtjük.
1.20 g N-terc.butil-4,4-difenil-ciklo.hexil-amin-metánszulfonátot kapunk.
O.p.: 253-255°
NMR (CDC13, delta): 1,36 (9H, s), 1,60-2,95 (9H, m), 2,35 (3H, s), 6,96-7,35 (10H, m), 7,50 (2H, széles s)
37. példa
Az N-terc.butil-3,3-difenil-ciklobutil-amin-metánszulfonátot a 36. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
O.p.: 197-198 ’C IR (nujol): 1590, 1485 cm1
NMR (CDC13, delta): 1,37 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,22 (4H, d, J = 8,29 Hz), 3,67 (1T, pentett, J = 8,29 Hz),
7,06-7,43(1 OH, m), 8,71 (2H, s)
A következő vegyületeket (38.-55. példa) hasonló módon állítjuk elő, mint a 34. példa szerintit.
38. példa
N-metil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm39. példa
N-etil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid IR (nujol): 2680, 2450. 1595, 790, 770, 700 cm40. példa
N-butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
ÍR (nujol): 2770, 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480,
2440, 1600 cm41. példa
N.N-dimetil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 2550, 2430, 780, 760, 700 cm-’
HU 211 519 A9
42. példa
N,N-dietil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cm*1
43. példa
N-benzil-N-metil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-aminhidroklorid
IR (nujol): 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm44. példa
N-benzil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 1600, 1580, 760, 700 cm45. példa
N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-metánszulfonát
IR (nujol): 3400, 1600 cm-1
46. példa
N-( 1,1 -dimetil-2-(N-metil-benzil-amino-etil)-4,4difenil-2-ciklopentenil-amin-dihidroklorid
IR (nujol): 2750, 2600, 2500. 1600, 1580, 790. 750, 700 cm-1
47. példa
N-( 1-etil-ciklohexan- 1 -il )-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 1580. 780, 770, 700 cm48. példa
4-(4.4-difenil-2-ciklopentenil)-morfolin-hidroklorid
IR (nujol): 2520, 2440, 790, 760, 700 cm49. példa
N-terc.butil-4.4-bisz(p-tolil)-2-ciklopentenil-aminhidroklorid
IR (nujol): 2760. 2630. 820, 800. 720 cm50. példa
N-terc.butil-4,4-diciklopropil-2-ciklopentenilamin-hidroklorid
IR (nujol): 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm-’
51. példa
N-terc.butil-4,4-dimetil-2-ciklopentenil-amin-hidrok lórid
IR (nujol): 3400, 2760, 2690. 2640, 2470 cm'1
52. példa
N-izopropil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-metánszulfonái
IR (nujol): 1610, 1490 cm1
53. példa
N-(4-dietil-amino-l ,l-dimetil-2-butinil)-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidroklorid
IR (nujol): 2725, 2300 cm1
54. példa
N-terc.butil-2-ciklopentil-amin-hidroklorid IR (nujol): 2770. 2650. 2500, 2440 cm'1
55. példa l-(4,4-difenil-2-ciklopentenil)-piperazin-dihidroklorid
IR (nujol): 1590. 770, 750, 700 cm-1
56. példa l-(4,4-difenil-2-ciklopentenil)-piperazin-dihidrokloridot állítunk elő oly módon, hogy 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt és 1-formil-piperazint reagáltatunk all. példában leírthoz hasonló módon. így l-(4,4-difenil-2ciklopentenil)-4-formil-piperazint kapunk, majd a formil-csoportot a szokásos módon eltávolítjuk.
O. p.: 244 °C (bomlik)
IR (nujol): 1590, 770, 750, 700 cmNMR (CDCI,, delta): 2,58 (1H, dd, J = 13,9 Hz és 7,7
Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13,9 Hz és 7,5 Hz), 3,63 (8H, széles s), 4.76 (1H, peszeudo-t, J = 7,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 5.7 Hz és 1,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 5,7 Hz és 1,9 Hz). 7,10-7,40 (10H, m)
Az 57-60. példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő. mint all. vagy 25-27. példa szerintieket.
57. példa
N-terc.butil-3.3-difenil-ciklopentil-amin NMR (CDCI,. delta): 1,03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m),
1.93- 2.63 (5H, m), 2,74-2,89 (1H, m), 3,14-3,37 (lH,m), 7.02-7,14 (10H, m)
58. példa
N-terc.butil-4.4-difenil-ciklohexenil-amin-metánszulfonát
O.p.: 227-229 C
59. példa
N-terc.butil-4.4-difenil-ciklohexil-amin-metánszulfonát
O.p.: 253-255 °C
60. példa
N-terc.butil-3.3-difenil-ciklobutil-amin-metánszulfonát
IR (nujol): 1590, 1485 cm’1
A 61-63. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. példa szerintit.
61. példa
N-terc.butil-3.3-difenil-ciklopentil-amin NMR (CDCI,. delta): 1.03 (9H, s), 1,49-1,72 (1H, m),
1.93- 2,63 (5H. m). 2,74-2.89 (1H. m), 3,14-3,37 (lH.m). 7.02-7,14 (10H,m)
62. példa
N-terc.butil-4.4-difenil-ciklohexil-amin-metánszulfonát
O.p.: 253-255 ’C
HU 211 519 A9
63. példa
N-terc.butil-3,3-difenil-ciklobutil-amin-metánszulfonát
IR (nujol): 1590, 1485 cm1
20. Előállítás
5,0 g 5,5-difenil-2-ciklopenten-l-ol, 0,49 g dimetilO-tartarát, 0,5 g (aktivált por alakú) 4A molekulaszita 50 ml metilén-kloriddal elkészített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, szárazjég/aceton fürdőben való hűtés közben 0,63 ml titán(IV)izopropilátot adunk. 30 percen át való kevertetés után 3,57 ml 3,0 M2,2,4trimetil-pentános tere.butil-hidroperoxid oldatot adunk hozzá. A keveréket 4 napon át hűtőszekrényben tároljuk. Ezután 50 ml jegesvízre öntjük és a kapott emulziót celite szűrőlapon szűrjük. A szerves réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szai ítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 1,84 g (+)5.5- difenil-2-ciklopenten-1 -olt kapunk:
[a]o2 = +100.8° (c = 1,19 metanol), valamint 1,27 g (-)-rel-(IR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5difenil-ciklo-pentan-l-olt) ez a (-) izomerben feldúsult keverék (:/20) képlet [oc]g4 = -150,5°) c = 0,6276, metilén-klorid)
21. Előállítás
A 20. Előállítás keretében ismertetett módszerrel (+)-rel lR,2R.-4S(-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciklopentan1 -olt) a (+)-izomerben feldúsult keverék):
[a]ft = +45,34° (c = 0,743, metanol) és (-)-5,5-difenil-2-ciklopenten-l-olt állítunk elő.
22. Előállítás
A (-)-rel (lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciklopentan-l-ol nyers terméket (a (-) izomerben feldúsult keverék) a következők szerint tisztítjuk.
1,21 g nyers terméket 3 ml etil-acetátból átkristályosítunk; így 0,48 g racemátot kapunk (o.p. 140— 14Γ). A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 7 ml diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 0,52 g tiszta (-)-izomert kapunk.
O.p.: 92,5-94 ’C.
[a]^·2 = -298,6° (c = 0,66, metilén-klorid)
IR (nujol): 3420 cm'1
NMR (COC13, delta): 1,61 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,42 (1H, d, J= 15,1 Hz), 3,47 (1H, d, J= 15,1 Hz), 3,66 (2H, pszeudo-s), 4,96 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,077.35 (10H, m)
23. Előállítás
A nyers terméket a (+)-reI-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi5.5- difenil-ciklopentan-l-olt hasonló módon tisztítjuk, mint a 22, Előállítás esetében
O. p.: 92-93 ’C [α]γ5 = +268,17° (c = 0,465, metilén-klorid)
IR (nujol): 3450. 3420. 770, 750, 700 cm1
NMR (CDCl,, delta): 1,61 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,42 (1H. d, J= 15,1 Hz), 3,47 (lH,d, J= 15,1 Hz). 3.66 (2H, pszeudo-s), 4,96 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,0-7,35 (10H, m)
24. Előállítás
A 20. Előállítás szeint (-)-rel (lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciklopentan-l-olt) a (-)-izomerben feldúsult keverék) etil-acetátból átkristályosítjuk. A (±)izomerben feldúsult keverék) etil-acetátból átkristályosítjuk. A (±)-rel-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciklopentan-l-olt (racém keverék) kapjuk.
O.p.: 136-137’C
IR (nujol): 3420, 3050, 800, 770, 750, 740, 700 cm1
64. példa
297 g (-)-rel-(lR,2R,3S)-2,3-epoxi-5,5-difenil-ciklopentan-l-olt 3 ml metilén-klorid és 1,2 ml izopropilalkohol elegyében oldunk és az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 0,46 ml titán-(TV)izopropilátot adunk. 30 percen át való kevertetés után 0,25 ml terc.butil-amint adunk az elegyhez és szobahőmérséklten egy éjjelen át kevertetjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 3 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldathoz jégfürdőben 1,66 ml 3N sósavat adunk és az elegyet 3 órán át kevertetjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 3 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,36 g (-)-rel (lR,2S,3R)-terc.butil-amino5,5-difenil-ciklopentán-1,2-diol-hidrokloridot kapunk.
O.p.: 279-281 ’C (bomlik) [a]gJ =-77,1’(c = 0,31, metanol)
IR (nujol): 3420, 3350, 3160 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,36 (9H, s), 2,63 (1H, dd,
J= 14.0 Hz és 7,7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 14,0 Hz és
9.9 Hz), 3,48-3,72 (1H, széles s), 4,09-4,26 (1H, m), 4,68-4.84 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,23 (1H, d. J = 4,9 Hz), 7,00-7,50 (10H, m), 8,78 (1H, széles s), 9,17 (1H, széles s)
A 65-68. példa szerinti következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 64. példa szerintit.
65. példa (+)-rel-(lR,2S,3R)-3-terc.butil-amino-5,5-difenilciklopentán-l,2-diol-hidroklorid [α]β = +74,6’ (c = 0,335, metanol)
O. p.: 288 ’C
IR (nujol):3520, 3320, 1590, 770, 740, 770 cm'1 NMR (DMSO-dé, delta): 1,35 (9H, s), 2,52-2,70 (1H,
m), 3,01-3,21 (1H, m), 3,50-3,72 (1H, m), 4,084,21 (1H, m), 4,77 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,15 (1H, d,
J = 5,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,00-7,52 (10H, m), 8,71 (1H, széles s), 9,05 (1H, széles s).
66. példa (+)-rel-(-lR,2S,3R)-3-terc.butil-amino-5,5-difenilciklopentán-1,2-diol-hidroklorid O.p.: 278-279 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3500, 3300, 3190, 1580, 770, 740, 700 cmNMR (DMSO-d6), delta): 1,36 (9H, s). 2,63 (1H, dd,
J = 14,0 Hz és 7,7H), 3,12 (1H, dd, J = 14,0 Hz és
9.9 Hz), 3,61 (1H, széles s), 4,10-4,20 (1H, m),
4,70-4,80 (1H, m), 5,15 (1H. d, J = 5,8 Hz), 5,23
HU 211 519 A9 (1H; d, J = 4,9 Hz) 7,00-7,50 (10H, m), 8,78 (1H, széles s), 9,17 (1H, széles s)
67. példa (±)-rel-( 1 R,2S,3R)-3-izopropil-amino-5,5-difenilciklopentán-1,2-diol-hidroklorid O.p.: 283-285 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3500, 3300, 770, 750, 700 cm’1
NMR (DMSO-d6. delta): 1,28 (6H, d, J = 5,1 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 13,6 Hz és 9,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J =
13,6 Hz és 9,0 Hz), 3,25-3,65 (2H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,71 (1H, pszeudo-t, J = 5,7 Hz), 5,09 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,02-7,58 (10H, m), 9,06 (2H, széles s)
68. példa (±)-rel-(lR,2S,3S)-3-dietil-amino-5,5-difenil-ciklopentán-1,2-diol-hidi oklorid
O.p.: 243-245 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3470, 3150, 800, 760, 750, 720, 710,
700 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,08-1,35 (6H. m), 2,38 (1H, dd. J = 13.2 Hz és 10,0 Hz), 2,94-3,10 (5H, m), 3,42-3,65 (1H, m), 4,28-4,42 (1H, m), 4,67 (1H, dd, J = 6,7 Hz és 5,8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,26 (1H. d, J = 4,8 Hz), 7,02-7.50 (1 OH, m), 10,56 (1H, széles s)
69. példa
299 mg (-)-rel-(lR.2S,3S)-3-terc.butil-amino-5,5difenil-ciklopentán-1.2-diol-hidroklorid és 16 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 6 ml metilén-kloriddal elkészített szuszpenziójához 0,45 ml ortohangyasav-trimetilésztert adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert desztillálással távolítjuk el.
A maradékot 9 ml xilolban oldjuk és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 1,0 ml 2.5N nátrium-hidroxid oldatot adagolunk és az elegyet 1 órán át kevertetjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen, eluálószerként kloroform/metanol elegyet alkalmazva. 130 mg (—)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amint kapunk.
Ezt az amint 0,4 ml izopropil-alkohol és 0,2 ml víz elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz jégfürdőben 0,065 ml cc. sósavat adunk és az elegyel 5 órán át kevertetjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 0,4 ml 30%-os vizes izopropil-alkohollal mossuk és szárítjuk. 89 mg (-)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin-hidrokloridot kapunk.
Ennek a vegyületnek a fizikai adatai megegyeznek a 10. példa szerint előállított termékeivel.
70. példa (+)-N-terc.butil-4,4-difenil-2-ciklopentenil-aminhidrokloridot állítunk elő a 69. példában leírthoz hasonló módon.
O. p.: 259-260 ’C (bomlik) [a]§ = +189,16’ (c = 0,60, metanol)
IR (nujol): 3400, 2750, 2700, 1600, 780, 770, 700 cm1 NMR (DMSO-dé, delta): 1,36 (9H, s), 2,34-2,47 (1H, m), 3,33-3.46 (1H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 6,03 (1H, széles d, J = 5,6 Hz), 6,76 (1H, széles d, J = 5,6 Hz), 7,15-7,25 (10H, m), 8,50-8,68 (1H, m),
8,90-9,15 (lH,m)
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű helyettesített aminvegyületek, ahol az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)alkil- vagy ciklo-(rövidszénláncú)alkenil-csoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, ciklo-(rövidszénláncú)alkil- vagy -arilcsoport, amely egy vagy több helyettesítőt tartalmazhat,R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, rövidszénláncú alkinilcsoport, amely egy vagy több megfelelő helyetesítőt tartalmazhat, vagy ciklo-(rövidszénláncú)alkil-csoport, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat,R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril-(rövidszénláncú)alkil-csoport, mimellett R3 és R4 összekapcsolódhat heterociklusos csoport keletkezése közben, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazhat, ésR5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxicsoport, a következő kikötésekkel:(i) ha az A-t tartalmazó gyűrű ciklopentilcsoport, R3 jelentése tere.butilcsoport, R1 és R2 jelentése adott esetben klóratommal helyettesített fenilcsoport, és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, (ii) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexilcsoport, R3 jelentése terc.butilcsoport, R1 és R2 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, (iii) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexenilcsoport, R3 jelentése terc.butilcsoport, R1 és R2 egyaránt fenilcsoportot, és R5 és R6 hidrogénatomot jelent, és (iv) ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése terc.butilcsoport és R1, R2, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, és e vegyületek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholR1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, ciklo-(rövidszénláncú)alkilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, amelyet 1-3 rövidszénláncú alkilcsoport helyettesíthet,R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely 1-3 alkalmas szubsztituenst, mint hidroxilcsoportot, fenilcsoportot vagy N-(rövidszénláncú)alkil-H-ar(rövidszénláncú)alkil-amino-csoportot tartalmazhat; adott esetben 1-3 N,N-di-(rövidszénláncú)alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncúHU 211 519 A9 alkinilcsoport, vagy adott esetben 1-3 rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített ciklo-(rövidszénláncú)alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, mimellettR3 és R4 egymással összekötve telített, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, 3-8 tagú heteromonociklusos csoportot alkothat, vagy pedig telített, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, 3-8 tagú heteromonociklusos csoportot képezhet, amelyek mindegyike 1-3 rövidszénláncú alkanoilcsoportot tartalmazhat.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, aholR3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amelyet adott esetben 1-3 hidroxilcsoport, fenilcsoport vagy N-(rövidszénláncú)alkil-N-ar-(rövidszénláncú)alkilamino-csoport helyettesíthet; rövid-szénláncú alkinilcsoport, amelyet 1-3 N,N-di-(rövidszénláncú)alkilamino-csoport helyettesíthet; vagy ciklo-(rövidszénláncújalkil-csoport, amelyet 1-3 rövidszénláncú alkilcsoport helyettesíthet.R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, mimellettR3 és R4 adott esetben egymáshoz kapcsolódva 1 -piperazinil- vagy morfolinocsoportot képez.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)alkenil-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A-t tartalmazó csoport jelentése ciklopentenilcsoport, ésR5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, aholR1 és R2 mindegyike fenilcsoportot jelent, amelyet 1-3 rövidszénláncú alkilcsoport helyettesíthet,R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amelyet 1-3 alkalmas szubsztituens, mint hidroxilcsoport. fenilcsoport vagy N-(rövidszénláncú)alkil-N-ar-(rövidszénláncú)alkii-amino-csoport helyettesíthet, ésR4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azolR1 és R2 jelentése egyaránt fenilcsoport ésR3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek közül az (-)N-terc.butiI-4,4-difenil-2-ciklopentenil-amin vagy hidrokloridsója.
- 9. Eljárás (I) általános képletű helyettesített aminszármazék és sóik előállítására - e képletben az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport.R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy aril-csoport, amelyek egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozhatnak.R3 jelentése adott eetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozó rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkinil- vagy ciklo-(rövidszén-láncú)-alkil-csoport,R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, mimellett R3 és R4 összekapcsolódhat, adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt hordozó heterociklusos csoport képződése közben,R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, azzal a kikötéssel, hogyi) R3 jelentése terc.butil-csoport, ha az A-t tartalmazó csoport jelentése ciklopentil-, R1 és R2 jelentése adott esetben klóratomot hordozó fenil-csoport és R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, ii) R3 jelentése terc.butil-csoport, ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexil-csoport, R1 és R2 jelentése egyaránt fenil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom.iii) R3 jelentése terc.butil-csoport, ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklohexenil-csoport, R* és R2 jelentése egyaránt fenil-csoport és R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, és iv) R3 jelentése terc.butil-csoport, ha az A-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklopentenil-csoport és R1, R2, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom-, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben az A-t tartalmazó csoport, R1, R2, R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése kilépő csoport egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott, vagyb) egy (IV) általános képletű vegyület - e képletben az A-t tartalmazó csoport, R1, R2, R5 és R6 jelentése az előbiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, majd a kapott köztiterméket redukáljuk, vagyc) (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben az A2-t tartalmazó csoport jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ésR1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott - vagy sóját redukáljuk, vagyd) (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben az Aj-t tartalmazó gyűrű jelentése ciklo-(rövidszénláncú)-alkil- vagy ciklo-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport ésR1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadott - egy (V) általános képletű vegyületet - e képletben az Aj-t tartalmazó gyűrű, valamint R1, R2 és R5 jelentése az előbiekben megadott egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, aholR3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, vagy e (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására-e képletben az A]-t tartalmazó gyűrű R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott egy (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját - eHU 211 519 A9 képletben az A3-t tartalmazó gyűrű R1, R2, R3, R4 jelentése az előbbiekben megadott diol-eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy f) (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben az A-t tartalmazó gyűrű, R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben az A-t tartalmazó csoport, R1, R2, R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott egy R7 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk mimellett R7 egy adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmazó rövidszénláncú alkanon vagy alkanal, alkinon vagy alkinal, vagy ciklo(rövidszénláncú)-alkanon, majd a kapott köztiterméket redukáljuk.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag és/vagy töltőanyag kíséretében.
- 11. Eljárás vizelési zavarok, görcs, működési hiány, aritmia és pangásos szívbetegség megelőzésére, melynek során egyl. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját embernek vagy állatnak adagoljuk.
- 12. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazására, melynek során gyógyszert készítünk.
- 13. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyszerként való felhasználása.
- 14. Módszer vizelési zavarok, görcs, működési hiány, aritmia vagy pangásos szívbetegség megelőzésére és/vagy kezelésére felhasználható anyag vagy készítmény alkalmazására; az említett anyag vagy készítmény valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, és az említett módszer alkalmazása során embernek vagy állatnak az említett anyagot vagy készítményt adagoljuk.
- 15. Eljárás a 9. igénypontban meghatározott (I) általános képletű szubsztituált aminvegyület előállítására, aminőt lényegében itt leírtunk és illusztráltunk.
- 16. Új gyógyászati készítmény, aminőt lényegében itt leírtunk és illusztráltunk.
- 17. Új eljárás vizelési zavarok, görcs, működési hiány, aritmia vagy pangásos szívbetegség megelőzésére, aminőt lényegében itt leírtunk és illusztráltunk.
- 18. Anyag vagy készítmény új felhasználása olyan kezelési eljárásban, aminőt itt lényegében leírtunk és illusztráltunk.
- 19. A 12. igénypont szerinti találmány, aminőt lényegében itt leírtunk és illusztráltunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909005247A GB9005247D0 (en) | 1990-03-08 | 1990-03-08 | A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof |
| GB909021806A GB9021806D0 (en) | 1990-10-08 | 1990-10-08 | A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211519A9 true HU211519A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26296763
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91748A HUT60710A (en) | 1990-03-08 | 1991-03-07 | Process for producing new substituted amine compounds |
| HU95P/P00345P HU211519A9 (en) | 1990-03-08 | 1995-06-22 | A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91748A HUT60710A (en) | 1990-03-08 | 1991-03-07 | Process for producing new substituted amine compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256824A (hu) |
| EP (1) | EP0445749B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0819058B2 (hu) |
| KR (1) | KR910016691A (hu) |
| CN (1) | CN1054586A (hu) |
| AT (1) | ATE140213T1 (hu) |
| AU (1) | AU645062B2 (hu) |
| CA (1) | CA2037721A1 (hu) |
| DE (1) | DE69120699T2 (hu) |
| FI (1) | FI911138A (hu) |
| HU (2) | HUT60710A (hu) |
| IE (1) | IE910752A1 (hu) |
| NO (1) | NO175679C (hu) |
| PT (1) | PT96967A (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4028046A1 (de) * | 1990-09-05 | 1992-03-12 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-cyclohexen-1-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten |
| EP1985703A3 (en) * | 1994-11-02 | 2009-04-08 | Allelix Neuroscience, Inc. | Peripheral nervous system specific sodium channels, DNA encoding therefor, crystallization, X-ray diffraction, computer molecular modeling, rational drug design, drug screening, and methods of making and using thereof |
| KR20010029519A (ko) * | 1996-09-19 | 2001-04-06 | 이곤 이 버그 | 요실금 치료 방법 |
| AU4290099A (en) * | 1998-06-29 | 2000-01-17 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of optically active trans-cyclohexylamine compounds |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| DE10332486A1 (de) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen |
| WO2007073792A1 (de) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 4,4-diphenylcyclohexanol |
| DE102012106955B4 (de) * | 2012-07-31 | 2014-04-03 | Netzsch-Gerätebau GmbH | Vorrichtung und Verfahren zur photothermischen Untersuchung einer Probe |
| AU2020256166A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-10-14 | Aligos Therapeutics, Inc. | Compounds targeting PRMT5 |
| CN110963877B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-10-04 | 河北旭阳能源有限公司 | 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3285960A (en) * | 1964-01-14 | 1966-11-15 | Cutter Lab | 4, 4-diphenylcyclohexylamine derivatives |
| GB1102428A (en) * | 1964-10-26 | 1968-02-07 | Ciba Ltd | Cycloaliphatic amines and process for their manufacture |
| DE1793611B2 (de) * | 1964-12-15 | 1973-06-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4,4-diphenylcyclohexylamine, ihre saeureadditionssalze und quartaeren ammoniumsalze |
| AT273065B (de) * | 1964-12-15 | 1969-07-25 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer Säureadditionssalze von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen |
| GB1051280A (hu) * | 1964-12-15 | |||
| US3479352A (en) * | 1966-05-23 | 1969-11-18 | Monsanto Co | Trichloromethyl-tertiary amino substituted cycloalkenes and their preparation |
| US4141993A (en) * | 1971-06-11 | 1979-02-27 | Astra Lakemedel Aktiebolaget | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation |
| NL7207811A (hu) * | 1971-06-11 | 1972-12-13 | ||
| JPS608606B2 (ja) * | 1975-07-02 | 1985-03-04 | 富士写真フイルム株式会社 | 強磁性粉末の製法 |
| SE7703427L (sv) | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Astra Laekemedel Ab | Nya cykloalkylaminer |
| JPS57144247A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Lion Corp | Preparation of n-substituted amino-alcohol compound |
| JPS6354351A (ja) * | 1986-08-25 | 1988-03-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性１−メチル−３−フエニルプロピルアジド及びその化合物を用いる光学活性アミンの製造法 |
-
1991
- 1991-03-06 EP EP91103350A patent/EP0445749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 DE DE69120699T patent/DE69120699T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 IE IE075291A patent/IE910752A1/en unknown
- 1991-03-06 AT AT91103350T patent/ATE140213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 CA CA002037721A patent/CA2037721A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-07 AU AU72662/91A patent/AU645062B2/en not_active Ceased
- 1991-03-07 JP JP3154155A patent/JPH0819058B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 HU HU91748A patent/HUT60710A/hu unknown
- 1991-03-07 US US07/665,669 patent/US5256824A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-07 PT PT96967A patent/PT96967A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-07 NO NO910904A patent/NO175679C/no unknown
- 1991-03-07 KR KR1019910003622A patent/KR910016691A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-03-07 CN CN91101218A patent/CN1054586A/zh active Pending
- 1991-03-07 FI FI911138A patent/FI911138A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00345P patent/HU211519A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE910752A1 (en) | 1991-09-11 |
| KR910016691A (ko) | 1991-11-05 |
| NO175679B (no) | 1994-08-08 |
| DE69120699D1 (de) | 1996-08-14 |
| ATE140213T1 (de) | 1996-07-15 |
| JPH0819058B2 (ja) | 1996-02-28 |
| CA2037721A1 (en) | 1991-09-09 |
| US5256824A (en) | 1993-10-26 |
| FI911138A0 (fi) | 1991-03-07 |
| NO910904L (no) | 1991-09-09 |
| EP0445749B1 (en) | 1996-07-10 |
| AU7266291A (en) | 1991-09-12 |
| NO175679C (no) | 1994-11-16 |
| JPH04234832A (ja) | 1992-08-24 |
| PT96967A (pt) | 1991-10-31 |
| AU645062B2 (en) | 1994-01-06 |
| HU910748D0 (en) | 1991-09-30 |
| FI911138A (fi) | 1991-09-09 |
| NO910904D0 (no) | 1991-03-07 |
| CN1054586A (zh) | 1991-09-18 |
| EP0445749A1 (en) | 1991-09-11 |
| DE69120699T2 (de) | 1997-01-09 |
| HUT60710A (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW419471B (en) | Morpholine derivatives useful as tachykinin receptor antagonists, preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| US4689341A (en) | Antiarrhythmic imidazoles | |
| CA2293836C (en) | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist | |
| HU217428B (hu) | 3-(5-Tetrazolil-benzil)-amino-piperidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PL181165B1 (pl) | Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| RU2137760C1 (ru) | Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина | |
| DE69911580T2 (de) | Benzamidderivate als vasopressin-antagonisten | |
| US10316020B2 (en) | Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators | |
| HU211519A9 (en) | A novel substituted-amine compound and a process for the preparation thereof | |
| US4443464A (en) | (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine | |
| JPH02223569A (ja) | ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物 | |
| RU2264382C1 (ru) | Новые фенилэтаноламиновые соединения в качестве агонистов и бета2-рецептора и способ их получения | |
| TW202317549A (zh) | 用於治療疾病之β-內醯胺衍生物 | |
| DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
| IE922404A1 (en) | Cyclohexane and tetrahydropyran derivatives | |
| JP2006519241A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用 | |
| JP2002503650A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 | |
| JPH0678302B2 (ja) | 新規ピロリジン化合物 | |
| JP2003286266A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| FI80024B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva heteroaryloxipropanolaminer. | |
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| AU707750B2 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives | |
| US5624948A (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds | |
| JP6401254B2 (ja) | プロキネシチン受容体のモジュレータとしての１−スルホニルピペリジン誘導体 |