PT96592A - Processo para a preparacao de composicoes topicas para o tratamento de unhas humanas compreendendo amino acidos contendo enxofre - Google Patents

Description

Descrição referente ã patente de invenção de BIST-BRQCADES N.V. , holandesa, industrial s comercial , com sede em Wateringseweg 1, P.O. Box i, 260© MA Dslf t, Países Baixas (inventores: Wi1heim Elbertus Van Dsn Havsn s Margaretha Olthoff, residentes na Holanda), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES TÓPICAS PARA 0 TRATAMENTO DAS UNHAS HUMANAS COMPREENDENDO AMXN04CID0S CONTENDO ENXOFRE" nirc;mTr.sn

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a um processo pars a preparação ds composições tópicas para o tratamento médica ou cosmética ds unhas humanas. A permeabilidade, absorção e capacidade da retenção da placa das unhas coloca um problema clínico no tratamento tópico ds várias doenças das unhas como por exemplo onicomicose, psoríase o "lichen planus É bem conhecido, por exemplo, !<„A.

Waitsrs e G.L F1ynn, Internat. J. Cosmet« Sei. 5, 1983, 231-246, que a placa das unhas é constituída por células queratini2adas aplanadas fundidas numa massa densa e um pouco elástica. A sua composição em aminaácidos é qualitativamenie semelhante á do estrato da cárnea e do cabelo, mas

quantitativamente é maio semelhante ao cabelo do que ao estrato da córneae isto é também verdade nas suas propriedades termoanalíticas, mecânicas e de retsnsão de humidade. Embora o padrão de permeabilidade da pele mostre que ela funciona em grande parte coma barreira aos lípides, a placa . das unhas psrsce excluir compostos quando eles se tornam mais * hidrofóbicos, o que é exactamente um comportamento oposto. A

capacidade de retenção de água das unhas é normalmente de 2í3%, muito menor que □ estrato da cárnea» Os solventes com uma eficiência provada como potenciadores da penetração na | pele, como por exemplo sulfóxido de di meti lo (DHBQ) e o i sopropanol ,, não tem □ mesma efeito na placa das unhas» A placa das unhas fcsm assim provado ser uma estrutura unica necessitando de métodos específicos de tratamento.

Na tratamento das doenças das unhas acima mencionadas, é principaimsnts utilizado uma medicação sistémica (oral)» Especialmente no caso da onicomicose, provavelmente devido è relativa inacsssifci1 idade da placa das unhas “morta" â medicament a ç lo sistémica, frequentemente com resultados desapontadores» Além disso, envolve efeitos laterais indesejáveis»

Outra possibilidade para o tratamento das doenças das unhas é remover as unhas cirurgicamente ou quimicamente e em seguida aplicar o medicamento localmente à sede das unhas. 0 tratamento químico tem sido efectuado com 22% a 40% de ureia em unhas distróficas (E.M Farber e D.A.

South, Cuiis 22, 1978. 689.....692) s com uma combinação de 20%

de ureia s 10% de ácido salicílico em unhas nlo distróficas (T.-J. Buselmeier, Cutis 25, 1980. 297-405). D. Kulenkamp refere em Der Deutsche Dermataiage 36, 1988, 3-7 o tratamento da onicomicose por retirada das unhas com 40% de ureia, seguida de tratamento local da sede das unhas com 1% de biíonazoi» Todos os tratamentos locais acima descri tos envolvem a parda das unhas enfermas, podendo assim ser aumentada a ocorrência de infecções e outras complicações.

Existe assim uma necessidade de um processo consarvativo e rapidamente eficaz de tratar localmsnte unhas enfermas, sem necessidade de as remover. As preparações tópicas que pudessem colocar agentes terapêuticos na a através da placa das unhas, também aumentando a capacidade da placa das unhas para reter os medicamentos, • cumpririam esta necessidade.

N.F. Wolsjza e coi.* em Soc. Cosmet. Chem. 22» 1971571-570» propõem a redução parei ai ou completa da cisteína estrutural da quer atina das unhas dos dedos, de modo a aumentar a diíusibilidade interna e ligação subsequente da água e de outras substâncias. A referida publicação não contem recomendações sobre a utilidade deste efeito. Os agentes redutores ensaiados foram o triglicolsto da amónio» bi ssulfita de amónio, 1,4-ditiotreitol e cloreto de tetraquis(hidroximetil)fosfónio. Nenhuma destas substâncias foi alguma vez sfsctivamente utilizada em composições tópicas para o tratamento médico ou cosmético de unhas, antes ou após a data da referida publicação (1971).

Sumário da invenção h presente invenção refere-se a um processo para a preparação de aminoácidos contendo enxofre representados pela fórmula geral

HS (CH2) n"~™.....C0OH

&H i na qual n=i 4» R é hidrogénio, alquilo contendo 1 12» prefsrivelmente 1-4 átomos de carbono, ou acilo carboxilo, ou os seus sais farmacsuticamente aceitáveis, para a preparação de composições tópicas para o tratamento médica nu cosmética das unhas humanas.

Em particular» a invenção refere.....se s essa utilização dos compostos de acordo com a fórmula anterior em que acilo ê acilo de um ácido alifático mono- ou dicarboxílico com 1 a 12 átomos de carbono.

Descrição pormenorizada da invenção

Exemplo de compostas de acordo com a invenção são N.....acetiI-cisteína, M-aceti1-homo-ci steína, N~ stil-cisteína e N-mali1-ci steí na.

Estes compostas rsduzsm as ligações S--S s vários deles têm utilização na tratamento cia cabelo iondulação permanente) e também em produtos médicos não relacionados o tratamento das unhas,, Vsrificou-ss agora que slss têm a propriedade Citil de amaciamento e hidratação da placa das unhas, aumentando assim a sua permeabilidade e capacidade de absorção de substâncias hipofílicas, em particular medicamentos e corantes.

As concentrações adequadas dos compostos acima referidos em composições tópicas de acordo com a invenção são 1-40%, p/v preferívelmente, 5-40% p/y, mais preferivelmente 10-20% p/v.

Os compostas de acordo com a invenção podem ser formuladas em qualquer tipo de composição tópica que seja adequada para aplicação â placa das unhas. Exemplos dessas formulações são pomadas, loções, loções formadoras de película, pastas, cremes e géis, incluindo composições instantâneas» Estas podem ser preparadas de acordo com os processos conheci dos

Qs compostos de acordo com a invenção são, preferi vsi mente, derivados substitui cios com acilo M..... csrboxiiico da císteina. Q composta mais preferida de acorda com a presente invenção é a N-acetil-cisteina (NAC). A MAC é actualmente utilizada coma mucolitica no tratamento de condi ções adversas do sistema respiratória» A NAC foi também incorporada em composições para o tratamento da pele, como é referido no pedido da Patente Europeia 0300100, que é dirigida ao tratamento de certas inflamações dermicas. Em contraste com a ureia, o ácido salicí1ico e as suas combinações, a NAC não provoca a maceração da placa das unhas» A MAC não é tóxica nem alergénica.

As concentrações adequadas ds MAC nas composiÇSss tópicas acima referidas são de 1-40% p/v, ds preferência 50.....413% p/v, mais preferivelments 10-20% p/v.

As composições tópicas contendo MAC devem também conter uma certa quantidade de água, de preferência entre 5% e 40% v/v, mais preferivelmente entre 5% s 23% v/v. 0 valer do pH deve ser inferior a 5, ds preferência 1-3«

Os agentes terapêuticos eu corantes de cus se pretenda aumentar a penetração através da, e absorção na, placa das unhas pelos aminoácidos contendo enxofre de acorda com a invenção, podem ser formulados em conjunto com estes compostos. AIternativamente, os agentes terapêuticas ou corantes podem ser fórmulados separadamsnta, para serem aplicados á placa das unhas apôs um pré.....tratamento utilizando uma composição tópica com os aminaâcidas contendo enxofre.

Exemplos de agentes terapêuticos para o tratamento de unhas humanas que podem adequadamente ser combinados com as aminoécidos contendo enxofre de acordo com •a invenção são os medicamentos antimicóiicos como por exemplo imidazois, em particular oxiconazole s miconazole, alilaminas s fcuti 1 ami nas, em particular !M-<4-“terc~buti Ibsnzi 1 > ,N-msti 1-1~n af et i1met i1ami n a (butenafina, Kp-363), compostos anti-ínf1amatérios e/ou anti proli ferati vos e anti-tumores como por exemplo corti costeréi des, em particular 17 butirato ds hidrocortisona, 17-varelato de betametasona, 17-propionato de budssonído e clobstasol, retinéides, 5-fluorouracilo, podofílotoxina s blsomicina, agentes anti-bacterianos como por exemplo ácido pseudomónico e bacitracirsa, e compostos anti.....virais como por exemplo s s.....interferão.

Outra aplicação dos aminoácidos contendo enxofre da acordo com a invenção ê combiná.....ias com corantes para o tratamento cosmético de unhas normais e descoloridas.

Os seguintes Exemplos ilustram a in venção.

Exemplo 1

fmmmta......de.....osso......de......pedaços......da.....unha.....durante......imersão.....nyraaJLQÇlO

Foram preparadas soluções (loções) (v/v) 40% ds água destilada, 40% de metil atil estana s 20% de áI ccc 1 i ssp r op i I í co» A esta loção foram adicionados ácido salicíliso, ΝΑΟ, 1,4-ditriateitol ou mercaptaeti1 arai na, era concentrações p/v como especificado na Tabela 1. h água destilada forara adicionados glutstiona, rasrcaptoetano1 ou ureia, era concentrações p/v coma ainda especificado na Tabela 1

Qs pedaços de unhas humanas foram mergulhados nas loções ds ensaio e ds controlo á temperatura ambiente e a seu aumento de peso foi expresso como percentagem do seu peso original. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1 seguintes I.abe,l,,a.,,.,l.

Pedaços de unha Substlnoi a Concentração snsaiada % p/v Π'» Aumento mádio do peso era % durante a inversão (horas) 1 3 h 24 48 água destilada — S 20 19 24 .*2*2 24 Lo "lo car-trolo - 6 12 17 19 21 23 24 Lcido salicilico 14 •~l 17 24 26 29 30 30 NÂC nr 3 ---j-r *«·«< -52 30 47 60 70 ii 10 3 24 33 30 59 67 79 li 20 3 23 30 37 60 91 110 ii 40 3 24 33 38 71 Í10 154 1 „ 4 ·· D i t i α t r sito 1 20 '2 21 •_í 38 51 58 58 Hsroaptosti1..... 20 •*2 13 1 6 21 38 55 64 amina

Glutationa Ur si a Í0 50

2 30 32 33 44 58 2 ο*τ* 24 32 Λ 36 ................... ------.. ....-----.. ........ ............... ------.. 61 37 5;· = número ds pedaços EKSilsOiO 2 g.g.O.gtr.aS.l.g.......iS.....£.3E.M2±.s......hidraf.il i.co......sgaxna.....em.......pedaços......de......unh as úurmM.....i......Ι,μιγ,ιΜ.....auma......ioMa A uma solução semelhante (loção) à do exemplo í, consistindo sm ív/v) 407 de água destilada, 4@% ds :T:stil stil cetona e 207 ds álcool isopropílico, foram adicionados (v/v) 177 ds NAC e i% ds eosina.

Os pedaços de unhas humanas foram mer-guinados neste líquido e no mesmo liquido sem MAC (n = 2 x 3) durante 48 horas à temperatura ambiente, apôs o que foi avaliada a penetração ds cor em secções microscópicas congeladas. A penetração média do corante nas unhas tratadas com NAC era ds 27,5% da espessura total das unhas, comparada uma média de 6% nos controlos.

Exemplo 3

Par^ttrg,ção_.dQ_.corante.....hidrof 11 ico eosina. em.....pedaços de unha ia.á§.......lMgrsãQ.,,,.numa,......lg£l.o

Foi utilizada a mesma técnica expe..... rimental do Exemplo 2, com a excepção das pedaços de unha terem sido primeiramente mergulhados em loção sem eosina, e pósteriormente durante 24 horas em loção contendo 1% de eosina mas sem NAC, sendo n ds nova 2 x 3» A penetração média do corante através das unhas pré--tratadas com MAC foi agora de 19%, comparada com uma média de 4% dos controlas.

Eksso1o_._4 AEíPijuM......de_^eso_e_BMIgtf^çl.g......da.......eosina, em pedaços de unha ã.gmg...X.l.mL^........ds uma loção formada de eêLíçmIí.

Foi preparada uma loção formada de películ a, consistindo em 17,5 partes em peso de água destilada 17,,5 partes tíe etanol, 20 partes de acetona, 25 partes de poiivinilpirrolidona VA.....S63© e 2® partes de NAC» A loção formada ds película de controlo r. 1::} sortinha NAC..

Foram colocados pedaços de unhas humanas (n ~ 2 κ 3) sm almofadas ensopadas em solução salina e foram pintados cs dois tipos ds loção farmadoras de películas na sua suporfieis dorsal duas vezes por dia» Os pesos dos pedaços foram determinados passados tris, 4,5 e i dias.

Os pesos dos pedaços ds unhas tratadas com MAC aumentavam ds 34% passados tris dias s não se altarava® mais» 0 peso das controlos aumentou de 14% após tris alas s também não ss alterou rnais,, Passados os seis dias de tratamento acima referidos, os pedaços <2 κ 3) foram lavados s colocados durante 24 horas numa solução ds 1% ds sosína, da farma descrita no Exemplo 2 (sem NAC? e em seguida processadas adicianalmente para a avaliação microscópica da penetração dc corante da forma indicada no Exemplo 2, A penetração média da corante através das unhas pré-tratadas com NAC era ds 4S% da espessura das unhas, comparada com 6% nas contraias. telismolo...^

Aumento de peso e penetração da eosina em pedaços de unha em resultado do tratamento com um crsas.

Foi preparada uma base da creme consistindo sm (partes em peso) ds parafina branca 150 P ar- afina liquida 60 álcool cstoestsaríIico 72 Cetomacrogoi :LS0S® IS Ni pagina li® 1,5 água destilada —. o 618,5

A 68 ,6 gramas deste crema da base foram sdc i on adas i 0 gramas ds SM AC, i , 1 gramas ds fosfato d i s s ύd :· c o (12 ag „ > s 0, 1 gramas ds dissulfito ds sódio para per fazer um creme ds MAC com pH 2„ A 93 gramas da creme de base acima referida foram adicionadas 1,02 gramas de ácida fosfórica a Í35Z, SÇS5 gramas de fosfata dissadica s 0,1 gramas de dis-sulfite ds sódio para perfazer um creme de controlo de pH 2»

Os dais tipas ds cremes farsm utilizadas para ambas as imersões (como na Exempla 1) ou na pintura dorsal duas vazes ao dia (cama na Exempla 4) de pedaços de unhas humanas durante um perlada total ds cinco dias ín = 4 x 3)u 0 seu aumenta de pesa fai determinada diáriamente,, a na final das cinco dias os pedaços foram lavadas e a sua penetração em eosina foi determinada da forma indicada no Exemplo 4.

Qs resultados obtidos são resumidos na

Tabela 2 seguinte

Lafegla.....2

Sebstáncia Tratamento Pedaços ds unhas ensai adas ---------- ....—.— — ---------------------—.....- n Aumento médio Penetração do peso em % média em % após tratamento do oosins durante (dias) í ·**r» w* Creme MAC i mersão *·;·- J 34 45 68 60 Creme controlo i mer s ia .j 27 26 32 3 Creme MAC pintura dorsal 3 0·“* 25 45 38 C reme e ont ro1 o pintura dorsal 3 19 ‘““t *···; 9 &LSfssl£L.....â

Efeitodotratamento com logão contenda MAC na penetração ds Dxiconazols em discas de unhas humanas

Foram preparadas da forma indicada no Exempla 1 uma soluyao contendo MAC a 213% p/v s uma loção ds controlo.

1% ρ/ν Ps axizcn&zaiB, csntsndo uma quantidade conhecida ‘ipCi por 30μΙ) ds axicolacole 14C radiaacti vo.,

Em discos de unhas humanas com o diâmetro de 0 mm foram montados psdaOos tuba ds í,5 cm com os diâmetros et ter i ores ds 4 mm s interior de 3 mm, em cada um deles taram deitadas 352 μΐ ds uma das loções acima referidas (n 2 r 3) α As superfícies íventrais) livres das discas ds unhas foram mantidas hdmidas numa almofada humedecida com solução salina.

Passadas 48 horas ds incubação a 30 eC os discos foram seccionados (50 μπ») na dirscção paralela à sua superfície dorsal, utiliçando um microtomo ds congelação» Foi medida a radioactivitíade nas sscçass separadas, após o que foi calculada a quantidade ds oxiconaeole penetrada a absorção média ds α:: 1 canacol s nos discos tratados com MAC 'expressa como percentagem da quantidade total de oxiconsoo!s aplicada) era ds 4,96“;, comparada com 1,33% nos discos tratados com α contrai o» A Tabela 3 mostra que nos discos tratados com MAC, ao contrário do tratamento ds contra!o, podiam ser cetoctadas quantidades substSnciais ds oxiconacole nas ::::amatía;;:; profundas.

hubsilncia ΐ π ! Quantidade media ds (μρ) par secção de ensaiada j · disco de unha ds profundidade (pm>

Loção MAC Loção ds central a

.....de_£elj.çul.a ggntsndg......MAC.....na.....penstraOlo de.....mimnazole sm discos da unhas fí.y.gj5.nas.

Foram preparadas da forma indicada no Exempla 4 uma loção formadora de película contendo NAC a 20?» p/v s uma IoÇio formadora ds película ds controlo»

iii.....150 2Θ0-250 ! 400-450 | 600-450 i í 2» 05 0., 46 3,.26 2,,05 E.,46 0„ 26 0. 14 0. 14 fc.Xgmpi.0 /

Discos da unhas humanas com o diSmstro ds 6 mm,, repousando na sua tace vsntrai sm almofadas humedecidas com solução salina» foram dorsalmente pintados com estas ioçãss formadoras de película Cn=2 x 3) duas vezes ao dia durante cinco dias., Em seguida as seis discos de unhas foram lavados s montados sm pedaços de tubo da forma indicada no Exemplo 6» Posteriormente, foram adicionados 20 mg ds oxico··-rsszole -^'C a 30 ml ds loção Oceral® íi«e» 1% ds oxiconazols numa base alcoólica., Desta quantidade, foram vazados 30 μ! nos tubos por cima das superfícies dorsais nos discas da forma indicada no Exemplo 6» As superfícies (ventrais) livres dos discos de unhas foram ds novo mantidos humedecidas numa almofada humedecida com solução salina»

Passadas 48 horas de incubação a 30eC s com uma humidade relativa de 60% os discos foram selecciona-dos (50 pm) parai elamante às suas superfícies dorsais • utilizando um microtomo ds congelação,. A radioaotividade foi . medida nas secções separadas, após o que foi calculada a quantidade ds oxiconazols que tinha penetrado»

A absorção média total ds oxiconazols nos discos pré tratados com MAC (expressa como percentagem da quantidade total ds oxi cartaz cl aplicada) sra ds 3,25%, comparada com 0,29% nos discos pré-iratados com controlo. A radioactividads média nas três aimofa..... das por baixo dos discos pré-tratados coo MAC era de 7,53%, comparada coo 3,01% ds radioacti vi dade nas trãs almofadas por baixo dos discos pré.....tratados com o controlo,. A Tabela 4 mostra que prá.....tratamento com MAC,, ao contrário do pré.....tratamento ds controlo, resultava em quantidades superiores de cxiconazole, mesmo em camadas mais profundas dos discos.

Jubstánci a ensai ada

T IâlSâiJL-i n j Quantidade média de Cug) por secção de j disco ds unha de profundidade íjim) "Γ 133-153 203.....250 403.....453 603.....é;58

Loylo forma-dora de película MAC LoQão forma..... dora de película ds c-entro! o 1 „ 48 í.. 38 0.28 0. í 1 1 [ .....-x,·· 3. 11 3.0: j2 | 0.02 0.0

Exemplo ia .....na.......Benetragão de axicgnazoLe.........sm ..discos.....ds, unhas humanas

Foram preparados da forma indicada no Exemplo 5 um creme contendo MAC s um creme de controlo»

Discos ds unhas humanas com 6 mm ds díã..... metro repousando com a sua face vsntrsl em almofadas humedecidas com solução salina, foram pintados dorsalmente com estes cremes ín = 2 x 3) duas vezes ao dia durante cinco 12

ss.. Eia seguida os ssis discos de unhas foram lavados s montados sís pedaços ds tubo como no Exemplo 6« Posteriormsnts foram adicionados 28 mg ds oxiconacols -—C a 30 ml ds loção do Oosral® listo á :!.% de oxiconazols numa base alcoólica,*„ Desta quantidade, foram vazados 30 μΐ nos tubos por cirna das superfícies dorsais dos discos na forma referida no Exemplo -6» As superfícies ívsntraís) livres dos discos das unhas foram da novo mantidas humedecidas numa almofada humedecida com solução salma..

Passadas 48 horas de incubação a 30°C e 6S% de humidade relativa os discos foram ssleooionados (58 μη) paralelanents â sua superfície dorsal, utilizando um miorotcmo ds congelação,. Foi medida a radioactivídads nas secçSss separadas, apõs o que foi calculada a quantidade ds ohioenasais penstrada. A absorção total media ds oxiconazols nos discos prs.....tratados com MAC (expressa como percentagem da quantidade total ds oxioonazole aplicada) foi ds 4,8%, comparada com @,22% nos discas pré-tratsdos com controlo. A Tabela 5 mostra a quantidade ds oxico-nasols nas secções separadas revelando o pré-tratamento com MAC, em contraste com o pré-tratamento de controlo, resul..... tando na presença de quantidades elevadas ds oxiconazols, mesmo sm camadas maís profundas.

Tabela 5 u -:·3

Substância ensai ada n Quantidade média de ípg) por secção ds disco de unha de profundidade Cpm) 100.....150 200--250 480-450 608.....650 cremo MAC 1.. 74 146 0.74 0. 25 remo de cor; rolo 8. 10 8.,86 8.. 83 3.81

A partir das resultados combinados das exemplos 6.,7 s 8 pads concluir.....ss que a MAC promove a pene tração do agente terapêutico lipofílico do oxiconsoois sm o através da placa das unhas.

Exemplo 9 E;:oito do tratamento com loção contendo.....MAC na penetração da hidrocortisona om discos do unhas humanas

Foi repetida a experiência do Exemplo 6, com uma loção contendo MAC a 23% p/v s uma solução do controlo.,, ambas preparadas da -forma indicada no Exemplo 1 s contenda amoas 1% p/v ds hidrocortisona,, contendo uma quantidade conhecida íí pCi por 30 μΐ) de hidrocortisona “-^'C radioactiva. A Tabela 6 mostra que nos discos tratados com MAC podia ser detectada muito mais hidrocortisona.que nos controlas, especialments nas camadas mais profundas. labela......6 seção de isco do n Quantidade ... nha Loção com 0..... 53 -:·* 3.99 53.....133 3 1.08 133.....153 3 1.15 : . ·: · ·>" 1.. 23 233.....253 ...r 1.. 44 253.....330 3 1..34 330- -353 1.. 12 350.....40S Ti 1..3Ξ 433-450 ..... .j 0.91 450-503 ..... 0. 74 503.....5S3 0..53 V n · 3 ©,.45 490.....553 ·*:*♦ 0» 30 450.....703 3 0.. 25 730.....753 0,. 14 759 -233 3 0. 12 .........................................-........... ...................-............................................- Total 12.98 sona Cpg) Loção de controlo mu 27 0. 75 0,. 77 0.57 0..39 0.28 0.. 13 0. 12 0.04 0.02 0..02 ©..02 0» 02 0.02 0.05 0.06 3.53

Esi=mii3__iA

LgmgsrsClq., jgfMtc......da_..di_fsrsntgs.......compostos de„, sulf i.dri.lo na iyggsto.....de......mm......ám,.....ΡΜΜΟ,Ι.....de......unhas.......duraras.....a......i^rslg,,, numa

Lsils.

0= efsitas ds 0,í!i ds MAC (pH 2,3), 1,4-ditiatrsital (DTT, nlo reivindicada, pH 4,5) tiagiicalato ds amónio (ATS não reivindicado, pH 9,0) , numa loção consistindo em 50% v/v de stanol em áci ua destilada foram comparados da forma rsfsrida no Exemplo 1. 0 período ds imsrsão dos psdaços de unhas humanas nas loções de controlo s ds ensaio foi de 72 horas- Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 7 seguinte.

Tabela 7

n % p/v

Substância ensaiada 72

Aumento médio do peso em % apôs imersão durante horas

Loção de controlo !MÃ0 1,4.....Bitiotraitol Ti cgli oolato i.

1.63 1 - 54 1.0S 0. 1 0. i 0 - í 3 3 i9 72 49 fc.KSI5p.l-0.—.1..1..

Camparaçlo do efeito do três compostos de sulfidrilo d:g.ggrj,;itec.......puma......loção.....na......penetração......de......OKiconacolg.......em......discos da unhas humanas A loção consistindo de 50% v/v de stanol em água destilada foram adicionados 0,1M de NAC (pH 2,3), 1,4.....ditiotreitol (DTT, não reivindicada» pH 4,5) ou de taagiical ata de aménio (ATS, não rei vindicado, pH 9,0), como no Exemplo 10.. A todas as três soluções foi também adicionado i% p/v de oxiconazole, contendo uma quantidade conhecida (1 uCi por 30 μΐ) de oxiconazole ~"-'C radioacti vo« Estas loções foram ensaiadas segundo uma técnica experimental referida nos Exemplas 6 e 9- A Tabela 8 mostra que nos discos tratados com MAC muito maís oxiconasols podia ser detsetado do que nos 15

Claims (1)

1. outros dois grupas da discos,, especialmente nas camadas mais pre-fundas SsCylo dc disca d® unha n Quantidade média de oxiccnaz ( um > MAC DTT ATG 0 50 •“i 3 „86 3„ 18 0. 96 50 ..... 100 •“j 2 „9? 3 „48 8 „60 X ia ..... X50 O 2 „48 X „ 48 0.43 15S ..... 208 *y 1.,53 0. 90 0. 16 200 ..... 250 •-i >L Í.5! 0.70 0« tíb 250 ..... 300 •’.i 1.18 0. 17 3„ 85 300 ..... 358 1.88 0. 18 0„02 350 ..... 400 *-v 0.46 0. 10 0»02 400 ..... 450 O S»44 0. 10 0.01 450 ···· 500 O 0,.26 0.01 0.01 500 ..... 55Θ .·*··, 0. 13 0. 01 0„01 550 - 600 0« 02 0.01 0.01 680 • 658 ·*··> 0„ 01 0.01 8 „ 81 650 ..... 700 2 8« 81 0.01 0 „ 00 700 ····· 750 '2 ©,.01 8„ 80 0„0© 750 ..... 000 ,ld. 0» 00 0. 00 0 „ 00 TOTAL 15,. 17 10.. 82 2.34

   eE Σ VI N n.....Σ c A Ç õ E s

   - iâ - Processa para a preparação de composições tópicas para o tratamento médico ou cosmético de unhas humanas * caracteriçado por ss incorporar í a 40% p/y de um smineácido contenda βηκα-fre representada pela -fórmula geral HS (CH2)n“CH.....C00H na qual n é 1 a 4, R é H, alquila contendo 1 a 12 átomos de carbono* ou 1 acila carbaK£ 1í co, au um seu sal íarmaceu-tícamente aceitável«

   ..... 2a - Procθssg da acordo com a rsivindicação i caracterizado por o aminoãcida contando enxalra ser um derivado de cisteína substituída par um acila M-carbaKilico. .... 3a _ Processo da acordo com a reivindicação Ξ caracterizado por o dsrivada ds eistsína ser a N-acetil— cisteína (MAC)„ - 4a _ Processo ds acordo com a rsivindicação 3 caracterizado por a concentração de MAC na composição tópica ser de 5.--40% p/v, pref er i vel mente 5-40% p/v, mais pre-fsr 1 velmente 10-20% p/v. - 5â - Processo ds acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se incorporar na composição tépica num agente terapêutico escolhido do grupo constituído por compostos anti mi céticos, ant i -i n-f 1 amat ér i os e/ou anti prol i-íer antes e ant i-tumor * compostos anti-bacte-rlanas e snti-virus. - éâ - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obter uma composição tópica em que o agente terapêutico á um composto de imidazola» - 7â - Processo ds acordo com 5 rsivindicaÇão 6 caracterizado por se obter uma composição tópica em que o composto de imidazole ê o OKiconazole. - Sã ..... Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o medicamento utilizado ser a N.....itere- A buti itasnzi I) , N-met i1-1-naf t i1 met i i ami na Cbutsnaiina, KP~ 363) „ - 9â - Processo de acordo com a reivindicação 5 caractsrizsdo por o medicamento utilizado ser um corti..... costeróide. - 1 Sã - Processo da acordo com a reivindicação 9 caractsriíada por a corticasteréids ser o budesanida. - lia .... Processo de acordo cam qualquer das reivindicações 1-10 earacterizado por a composição tópica obtida contar um corante. - 12ã - Processo de acordo com qualquer das reivindicações í-íí earacterizado por a composição tópica obtida ser uma loção, uma solução formadora de película, um creme, uma pomada, um gel ou uma pasta, incluindo preparações instantâneas. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentada em 30 de Janeiro de 1990, sob o nfi 90200209.6. Lisboa, 29 ds Janeiro de 1991

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