PT96518B

PT96518B - Processo para a preparacao de produtos de adicao de complexos de renio ou de tecnecio-99m e de uma dioxima e de um acido boronico,comportando um grupo bioquimicamente activo, com accao terapeutica ou de diagnostico e de novos compostos intermedios utilizados na sua preparacao

Info

Publication number: PT96518B
Application number: PT96518A
Authority: PT
Inventors: Adrian D Nunn; Karen E Linder; Silvia Jurisson; William C Eckelman
Original assignee: Bracco Int Bv
Priority date: 1990-01-18
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1998-06-30
Also published as: CN1054070A; CA2034042C; HU910155D0; IL96946A; MY105482A; NO910201L; IL96946A0; AU651076B2; AU7914794A; CN1111621A; FI910274A0; JPH04212099A; IE910133A1; CN1120437A; MX24177A; EP0441491A1; CN1034078C; US5387409A; YU26691A; ZA91300B

Description

Processo para a preparação de produtos de adição de complexos de rénio ou de tecnécio-99m e de uma dioxima e de um ácido borónico, comportando um grupo bioquimicamente activo, com acção terapêutica ou de diagnóstico e de novos compostos intermédios utilizados na sua preparação.

Os grupos bioquimicamente activos radiomarcados apresentam interesse crescente no campo da imagem para diagnóstico. Um grupo bioquimicamente activo é, essencialmente, um substrato ou inibidor metabólico ou uma molécula com afinidade para um receptor específico. 0 conhecimento de certas proprieda des, tais como a ligação ao receptor ou o metabolismo, envolvendo diversos grupos bioquimicamente activos sugere, pelo menos teoricamente, que variantes destes grupos radiomarcadas podem ser úteis na obtenção de imagens da função e/ou do estado de um órgão específico, em vez de se obterem apenas as do fluxo sanguíneo desse órgão. Um complexo eficaz é aquele em que o radionuclídeo e o grupo bioquimicamente activo estão ligados um ao outro de um modo estável e ainda, em que o complexo se comporta, ou se considera que se comporta, essencialmente, como um grupo bioquimicamente activo livre se deveria comportar.

Têm sido descritas numerosas tentativas para preparar complexos eficazes desta natureza. Por exemplo, Fowler et al. (Int. J. Appl. Radiat. Isot. , 1986, 27, p. 663-8, 2-deoxi-2 l&F fluoro-D-glucose for metabolic studies: current h

status) investigaram a radiomarcação de um substrato meta18 bólico, a desoxiglucose, com F para aplicação na obtenção de imagens do cérebro para diagnóstico. Winchell et al. (J. Nucl.

Med., 1980, 21, p. 940-6, Development of Ι-123-Labeled Amines for Brain Studies: Localization of 1-123 Iodophenylalkyl Amines in Rat Brain e J. Nucl. Med., 1980, 21, p. 947-52, NΓ123 Ί

-Isopropyl - I_j p-Iodoamphetamine: Smgle-Pass Brain Uptake and Washout; Binding to Brain Synaptosomes; and Localization in

Dog and Monkey Brain) que procuraram também obter imagens do 123 cérebro e dos pulmSes, relataram a radiomarcação com I de anfetaminas conhecidas por reagirem com receptores específicos.

A anfetamina radio-iodada designada por spectamine é geralmente comercializada para a imagem do cérebro.

Os ácidos gordos livres são os substratos primários do miocárdio normalmente perfundido e, como tal, considerou-se potencialmente útil o estudo do metabolismo dos mesmos através do ciclo da oxidação β . De acordo com o que acabámos de afirmar, van der Wall et al. (Eur. J. Nucl. Med., 1986, 12, p. S11-S15, Myocardial imaging with radiolabeled free fatty acids:

Applications and limitations) estudaram ácidos gordos livres marcados com isótopos que emitem positróes como, por exemplo,

11„ 13 15^ . . 123_T

C, N ou O, bem como com o isótopo I que emite radiação gama. Adicionalmente Jones et al. (J. Nucl. Med., 1988, 29(5), p. 935, Synthesis of a Novel jjTc 99m J-Diaminodithiol-Fatty Acid (TCN2S2FA) Complex and Its Evaluation as a Myocardial Imaging Agent ) revelaram tentativas para obter imagens do mio3 'Ί cárdio normal utilizando ácidos gordos marcados com tecnésio-99m ( ^99mTc).

A descoberta de receptores específicos de estrogénios no carcinoma da mama conduziu à preparação de vários esteróides radiomarcados como, por exemplo, estrogénios ou seus derivados tal como estradióis. Pensa-se que um estrogénio radiomarcado é capaz de indicar as concentrações dos receptores e permite determinar tipos de terapêutica e concentrações a aplicar durante a mesma no tratamento do carcinoma da mama. Relativamente ao que acabámos de afirmar Jagoda et al., (J. Nucl. Med., 1984, 25, p. 472-7, [¹²⁵l]-17-Iodovinyl 11-Methoxyestradiol:

In vivo and In vitro Properties of a High Affinity EstrogenReceptor Radiopharmaceutical) estudaram o metoxi-estradiol 125 marcado com I que se destina a utilizar nos diagnósticos citados antes.

Gibson et al. (Biochem Pharm., Vol. 32, N^ 12, p. 185156, 1983, Differences in Affinities of Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists for Brain and Heart Receptors and J. Nucl. Med., Vol. 25, N^ 2, p. 214-222, February 1984, The

Characteristics of 1-125 4-IQNB and H-3QNB In vivo and In vitro) estudaram os substratos dos receptores muscarínicos como , por exemplo, o benzilato de 3-quinuclídinilo (QNB) ou os seus deri125 3 vados, radiomarcados com I e H nos tecidos cardíaco e cerebral.

Como referiram Martin et al. ( Enhanced Binding of the Hypoxic Cell Marker Fluoromisonidazole, J. Nucl.

Med., Vol. 30, Ne 2, 194-201 (1989) ) e Hoffman et al.

(Binding of the Hypoxic Tracer [h-3J Misonidazole in Cerebral Ischemia, Stroke, 1987, 18, 168), sabe-se que os grupos heterocíclicos com um radical nitro que ocorrem em situações de hipoxia como, por exemplo, os nitroimidazóis ou os seus derivados são retidos no tecido corporal que se encontra hipóxico, isto é, deficiente em oxigénio. De um modo característico o tecido hipóxico aparece no cérebro ou no coração após episódios isquémicos provocados, por exemplo, por oclusões arteriais ou pelo aparecimento de situações em que sendo necessário o aumento do fluxo coronário este é insuficiente. Adicionalmente Koh et al. , (J. Nucl. Med.', 1989, 30, p. 789, Hypoxia Imaging of Tumors Using j~F-18^j Fluoromisonidazole) tentaram a obtenção de imagens para diagnóstico de tumores utilizando um nitroimidazol radiomarcado com

F.

As tentativas citadas antes para a obtenção de imagens para diagnóstico utilizando diversos grupos bioquimicamente activos radiomarcados forneceram resultados pouco satisfatórios. Por exemplo, os isótopos que emitem positrões são produzidos por um ciclotrão e necessitam para formar uma imagem de equipamento que ocupa muito espaço o que não é muito aces123 sível. De um modo similar, a produção do I , que tem uma semi-vida de treze horas, é dispendiosa. Além do mais os comg 9m plexos de Tc com ácidos gordos não demonstraram as caracte5 'Ί rísticas desses mesmos ácidos gordos livres na captação pelo miocárdio. Finalmente os nitroimidazóis marcados com trítio são nuclídeos emissores de radiação beta úteis apenas para estudos autoradiográficos e não apropriados para obtenção de imagens para diagnóstico.

Os complexos radiomarcados de grupos bioquimicamente activos que conservam o comportamento bioquímico e a afinidade desses grupos e que são marcados com radionuclídeos apropriados de fácil utilização constituiriam uma contribuição útil no domínio da imagem médica.

Descrição resumida da invenção

De acordo com a presente invenção os produtos de adição dos complexos de rénio e de uma dioxima ou de tecnécio-99m e de uma dioxima e de um ácido borónico ligam-se a um grupo bioquimicamente activo e são úteis, por exemplo, como agentes que permitem a obtenção de imagens para diagnóstico no caso do tecnécio-99m e como agentes utilizados em radioterapêutica no caso de radionuclídeos de rénio. Estes novos complexos representam-se pela fórmula geral

MX (Y₃) Z, (I) na qual M representa o tecnécio-99m ou o rénio. Se não for fornecida qualquer outra informação o rénio inclui os radionuclídeos δ

ή

186 188

Re e Re, incluindo as suas misturas, podendo incluir também quantidades de ^^^Re e ^Q⁷Re. Na fórmula geral I e ao longo de toda a memória descritiva os símbolos têm os significados seguintes

X representa um anião;

Y representa uma doxima vicinal de fórmula geral

R-. Rq i ¹ , ,

HO-N=C—C=N-OH (II) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e R^ e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo, amino ou heterociclo penta- ou hexagonal comportando um átomo de oxigénio ou de azoto ou R^ e R£ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CRgRg)_n- na qual n representa um número inteiro de 3 a 6 e Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo;

Z representa um derivado de boro de fórmula geral

E-ÍAÇp-^ (III) na qual R^ representa, ou contem, um grupo bioquimicamente activo e (A^) não se encontra presente quando p representa zero ou representa um grupo espaçador quando p representa um número inteiro igual ou superior a 1.

Como se explicou, quando a acção do grupo bioquimicamente activo pode ser inibida pela proximidade do resto da molécula do complexo, o grupo pode ligar-se ao complexo através de um grupo espaçador ou de ligação representado pelo símbolo (A^)p. Este grupo espaçador pode ser qualquer grupo químico que possa servir para distanciar sob o ponto de vista físico ou isolar de qualquer outro modo o grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ do resto do complexo de fórmula geral I. Por exemplo, no grupo espaçador em que p representa o número inteiro 1, A^, ou as diversas unidades A^ que formam uma cadeia linear ou ramificada quando p representa um número inteiro superior a 1, representa um radical escolhido entre átomos de oxigénio ou de enxofre, grupos -CH^- , -CH=CH= , —C=C— , cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heterociclo, -C- , -NH- , -HC=N- ou -CS- ou grupos de fórmula geral -CHR^ , -CR^Rg- , -CH=CR₄- , -CR₄=CRg- , -CR₄=N- ou -NR^- em que

R^ e R$ representam ,cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcenilo, alcoxi, arilo, heterociclo penta- ou hexagonal que comporta um átomo de azoto ou de oxigénio, hidroxi ou hidroxialquilo.

Considerando os diferentes grupos espaçadores conheci, dos, compreende-se que p poderá representar qualquer número inteiro conveniente o que depende do modelo escolhido para o complexo pretendido. 0 símbolo p representa, de preferência, um número inteiro igual ou inferior a 100 e, mais preferivelmente, igual ou inferior a 20.

Seguidamente especificam-se as definições dos termos ou expressões que se utilizaram para descrever os complexos de acordo com a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos ou expressões tal como se utilizam ao longo da memória descritiva (a não ser que se restrinjam a casos específicos) quer individualmente quer como uma fracção de um grupo maior.

Os termos alquilo, alcenilo ou alcoxi dizem respeito a grupos de cadeias lineares ou ramificadas. Os gruposcom 1 a 10 átomos de carbono são os preferidos.

termo arilo diz respeito a um grupo fenilo comportando, eventualmente, 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, di-alquil-amino-alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, amino, hidroxi ou formilo.

Os termos halogeneto , halogeno ou halogéneo dizem respeito a átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo.

A expressão heterociclo penta- ou hexagonal contendo um átomo de azoto diz respeito a todos os núcleos penta- ou hexagonais que contêm, pelo menos, um átomo de azoto. Grupos alifáticos que servem de exemplo são derivados desidro de um composto de fórmula geral

CH₂-(CH₂)

A (B) na qual m representa zero ou o número inteiro 1 e A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -N-Rg ou -CH-Rg em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou arialquilo. Tais grupos incluem os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil-piperazinilo, 4-alquilpiperidinilo ou 3-alquilpirrolidinilo. A expressão heterociclo penta- ou hexagonal comportando um átomo de azoto inclui também grupos aromáticos. Exemplos de grupos aromáticos são os grupos pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo ou pirimidinilo. Os grupos citados antes podem ligar-se através de um heteroátomo ou de um átomo de carbono.

A expressão heterociclo penta- ou hexagonal compor tando um átomo de azoto ou de oxigénio diz respeito a todos os núcleos penta- ou hexagonais comportando, pelo menos, um átomo de azoto ou de oxigénio. Os grupos que servem de exemplo são os descritos antes incluidos na definição da expressão heterociclo penta- ou hexagonal comportando um átomo de azoto. Exemplos adicionais são os grupos 1, 4-dioxanilo ou furanilo.

Nos complexos de acordo com a presente invenção em que M representa o rénio o grupo bioquimicamente activo liga-se aos complexos conforme se expôs na patente de invenção norte10 americana N2 4.871.836 publicada em 3 de Outubro de 1989. Nos complexos de fórmula geral I na qual M representa o Tc-99m, o grupo bioquimicamente activo liga-se a um complexo conforme se expôs na patente de invenção norte-americana N^ 4.705.849 publicada em 10 de Novembro de 1987.

A presente invenção fornece complexos que contêm grupos bioquimicamente activos radiomarcados. Um grupo bioquimicamente activo apropriado para utilizar na presente invenção é qualquer substrato ou inibidor metabólico ou uma molécula com afinidade para um receptor específico. Compreende-se que no âmbito da presente invenção a categoria dos grupos bioquimicamente activos, que são moléculas com afinidade para sítios específicos de um receptor, está limitada aos grupos capazes de serem incorporados nos complexos de fórmula geral I pela metodologia que seguidamente se descreve.

Exemplos não limitativos de grupos bioquimicamente activos apropriados são grupos heterocíclicos com radicais nitro que ocorrem em situações de hipoxia, anfetaminas, esteróides como, por exemplo, estrogénios ou estradióis, açúcares como, por exemplo, derivados da glucose, ácidos gordos, barbituratos, sulfonamidas, substratos e inibidores da monoamino-oxidase, anti-hipertensores, substratos de receptores muscarínicos como , por exemplo, o benzilato de 3-quinuclidinilo ou substratos dos receptores da dopamina como, por exemplo, spiperone.

Até ao presente não se conheciam os complexos de acordo com a presente invenção que são úteis porque utilizam propriedades como, por exemplo, ligação a um receptor, metabolismo, etc., de um grupo bioquimicamente activo especial, para se obter a imagem ou o tratamento de uma situação particular.

Os complexos de acordo com a presente invenção em que M repre99xn senta o Tc proporcionam produtos muito eficazes e de utilização relativamente fácil que permitem a obtenção de imagens para diagnóstico caracterizados por uma ligação covalente entre o complexo contendo o radionuclídeo e o grupo bioquimicamente activo enquanto retêm, essencialmente, a capacidade de captação do grupo bioquímico livre. Percebe-se que os exemplos característicos não limitativos da utilização no campo do diagnóstico dos complexos de acordo com a presente invenção em que M representa o ' Tc incluem a imagem de um tecido hipóxico, por exemplo, no coração, no cérebro, nos pulmões ou nos tumores quando o grupo bioquimicamente activo é um grupo heterocíclico comportando um radical nitro retido mediante a redução do grupo nitro que ocorre em situações de hipoxia (referido na presente invenção como grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia); a imagem do cérebro e dos pulmões quando o grupo bioquimicamente activo é um composto lipofílico contendo uma amina como, por exemplo, uma anfetamina; a imagem do cérebro, do coração ou de tumores quando o grupo bioquimicamente activo é um açúcar como, por exemplo, um derivado da glucose; a imagem do coração quando o grupo bioquimicamente activo é um ácido gordo; e a imagem dos sítios de receptores dos esteróides quando o grupo bioquimicamente activo é um esteróide como, por exemplo, um estrogénio para se obter a imagem do carcinoma da mama.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona complexos unidos de um modo estável quando M representa o rénio destinados a utilizar na radioterapêutica. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana N2 4.871.836 citada antes e publicada em 3 de Outubro de 1989 descreve complexos de rénio utilizados em radioterapia. Os complexos de rénio de acordo com a presente invenção que incluem estradióis podem utilizar-se no tratamento do carcinoma da mama. Também, porque se sabe que nos tumores existe tecido hipóxico, os complexos de rénio de acordo com a presente invenção, em que o grupo bioquimicamente activo é um grupo heterocíclico comportando um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia, são apropriados para radioterapia. Os compostos de acordo com a presente invenção em que M representa o rénio e que se utilizam em radioterapia podem injectar-se no homem concentrando-se no sítio pretendido. Isto permite que os radionuclídeos atinjam os sítios pretendidos com grande especificidade. Compreende-se, contudo, que a radioterapia será possível apenas nas áreas em que se encontre presente uma quantidade suficiente de sítios que reajam (isto é, receptores de estrogénios ou tecido hipóxico) de modo a fornecer concentrações terapêuticas de rénio à área que necessita de tratamento.

Exemplos de grupos heterocíclicos com radicais nitro que ocorrem em situações de hipoxia (isto é, grupos heterocíclicos com radicais nitro retidos mediante redução do radical nitro que ocorre em situações de hipoxia), adicionalmente às referências de Koh et al. e Hoffman et al. citadas antes, incluem os descritos em The Metabolic Activation of Nitro-Heterocyclic Therapeutic Agents, G. L. Kedderis et al., Druq Metabolism Reviews, 19(1), p. 33-62 (1988); Hypoxia Mediated Nitro-Heterocyclic Drugs in the Radio- e Chemotherqpyof Câncer,

G. E. Adams, et. al., Biochem. Pharmacoloqy, Vol. 35, N2 1, pág. 71-76 (1986); Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 2-Nitroimidazoles: Effect of Partition Coefficient and Sidechain Hidroxyl Groups on Radiosensitization in vitro,

D. M. Brown et al., Rad,Research, 90, p. 98-108 (1982); Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers, G. E. Adams et al., Int. J. Radiat.

Biol., Vol. 35, Ns 2, 133-150 (1979); and Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers G. E. Adams et al., Int. J. Radiat. Biol., Vol. 38, NS 6, 613626 (1980). Todos estes exemplos que descrevem diversos compostos heterocíclicos com grupos nitro apropriados para utilizar como grupos representados pelo símbolo Rg nos complexos de acordo com a presente invenção incluem-se na mesma a título de referência. Estes compostos exibem um grupo heterocíclico com um radical nitro que pode incluir uma cadeia lateral A^ que actua como o grupo espaçador que liga a porção heterocíclica com o radical nitro ao átomo de boro e ao resto do complexo de fórmula geral I de acordo com a presente invenção.

Quando o grupo bioquimicamente activo é um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia, o conjunto grupo espaçador-porção do complexo representado pelo símbolo Rg P°óe representar-se pelas fórmulas gerais

apresentando-se o núcleo como um núcleo cíclico ou aromático penta- ou hexagonal em que n representa o número total de posições de substituição disponíveis no núcleo penta- ou hexagonal;

O ou os substituintes representado(s) pelo símbolo R representa(m), independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo, alcoxi, oxa-alquilo, hidroxialcoxi, alcenilo, arilalquilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina)alquilo;

X-^ representa um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre ou um grupo de fórmula geral -CR= ou -CRR- ; e (A,) encontra-se ausente quando o grupo reJr presentado pelo símbolo R^ de fórmula geral IV, IV ou IV¹ se liga ao resto do complexo de acordo com a presente invenção através de um átomo de azoto ou de carbono ou (A·, ) repreL P senta um grupo de ligação com o significado definido antes.

As referências, citadas antes, que dizem respeito aos grupos heterocíclicos com um radical nitro que ocorrem em situações de hipoxia servem para ilustrar que a opinião actual nesta matéria é que o potencial de redução do grupo heterocíclico com o radical nitro afecta directamente a sua retenção no tecido hipóxico. 0 grupo espaçador (A^J^ pode, consequentemente, (no caso do grupo representado pelo símbolo Rg ser um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia) escolher-se não apenas de acordo com a sua capacidade para separar o grupo representado pelo símbolo Rg do resto do complexo, mas também de acordo com o seu efeito na redução potencial do grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia.

De um modo similar, o conhecimento actual nesta matéria permite que os entendidos na mesma sejam capazes de seleccionar os valores e/ou as posições nos grupos representados pelos símbolos Aj, R , X-^ e -NOg nas fórmulas gerais IV, IV, ou

IV'' de acordo com os seus efeitos conhecidos sobre o potencial de redução como referido na literatura.

Grupos heterocíclicos com um radical nitro que ocorrem em situações de hipoxia preferidos são derivados 2-, 4- e 5nitroimidazólicos que se podem representar pelas fórmulas gerais

N0₂

-(Aí

R (A,) -N N

ou

-(A_x) -N N, P i \

NO ₂ /

no₂ ou de nitrofurano e de nitrotiazol de fórmula geral

NO ₂

Grupos exemplares não limitativos que incluem grupos espaçadores representados pelo símbolo (^Aj)p ^s^° ^os grupos

CH_; no₂

-choh-ch₂-n N ch₂och₂ ^0H

Íhch₂-n ^xn no₂

ch₂-o-c-nh₂

Os grupos mais preferidos quando R^ representa um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia são grupos 2-nitroimidazóis ou seus derivados.

Quando o grupo bioquimicamente activo situado no radical representado pelo símbolo R^ é um esteróide compreende-se que se pode utilizar quer um esteróide quer um seu derivado substituído ou um derivado não esteróide desde que o grupo escolhido representado pelo símbolo R^ tenha afinidade para o receptor do esteróide. Por exemplo, quando R^ representa o estradiol de fórmula

o grupo de ligação (Aj) ° átomo de boro quando p representa zero pode ocupar uma qualquer posição disponível sobre a molécula embora A^ se ligue, de preferência, quer a um átomo no núcleo B quer a um átomo no núcleo D. Adicionalmente a molécula de estradiol pode comportar como substituintes em posições disponíveis um ou mais grupos representados por R, tendo R o significado definido antes. Alternativamente, a molécula esteróide pode ser substituída por um diol não esteróide com afinidade conhecida para o receptor do estrogénio como, por exemplo, um composto de fórmula geral na qual (A^)

antes.

Quando o grupo bioquimicamente activo é um substrato de um receptor muscarínico, pode representar-se o conjunto grupo espaçador- porção do complexo representada pelo símbolo R^ por um grupo de fórmula geral

I li

HO-C-C-OR'

Ζ’ρ na qual (A^)^ e R têm o significado definido antes e R¹ representa uma amina terciária ou quaternária como, por exemplo, o 3-quinuclidinol eventualmente substituido.

Todos os exemplos e a descrição que se segue dos processos quando M representa o rénio envolvem a utilização da expressão rénio como veículo excepto quando referido de outro modo. A expressão rénio como veículo sgnifica que os compostos de rénio utilizados contêm rénio não radioactivo em concentrações de 10^-7M a 10^_5M.

Preparam-se complexos de acordo com a presente invenção em que M representa o rénio utilizando-o nos estados de oxidação +3, +4, +5 ou +7. Exemplos de compostos em que o rénio se encontra no estado de oxidação +3 são o ReCl^íCH^CN)(PPh^^ e o [Re2ClgJ (NBu^^ em que Ph representa um grupo fenilo e Bu representa um grupo butilo. Re(lV) encontra-se sob a forma de I^ReClg e Re(VII) encontra-se sob a forma de NH^ReO^ ou KReO^. Re(V) encontra-se sob a forma de ^ReOCl^ (NBu^) ou 0^OC1J (AsPh^) ou sob a forma de ReOClgíPPhg)e sob a forma de ReC^piridina)^© . Também se podem utilizar outros reagentes de Re(III), Re(IV), Re(V) e Re(VII) que os entendidos na matéria conhecem.

'7

De preferência, preparam-se complexos de Re de acordo com a presente invenção utilizando complexos intermédios de Re de fórmula geral

ReX(Y)₃ (V) (na qual X e Y têm os significados definidos antes) que foram descritos em um pedido co-pendente da patente de invenção norte-americana N2 398.879 publicada em 28 de Agosto de 1989 sob a designação de RHENIUM TRIS DIOXIME COMPLEX. Fazendo reagir compostos intermédios de fórmula geral V com um derivado de um ácido borónico de fórmula geral ^R7°\

B-(A,) —R_ol'p 3 (VI)

R₇'0 obtêm-se complexos de rénio de acordo com a presente invenção. Compostos intermédios de fórmula geral V podem preparar-se utilizando reagentes de Re(III), Re(lV), Re(V) ou Re(VII) como se descreveu antes, em associação com uma fonte de um grupo aniónico representado pelo símbolo X e uma dioxima vicinal de fórmula geral II. Esta mistura deve fazer-se reagir/aquecer-se a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 252 C e 1002 c durante, aproximadamente, 5 minutos a 8 horas. Se se utilizam reagentes de Re(IV), Re(V) ou Re(VIT) devem utilizar-se metodologias convencionais para adicionar um agente redutor capaz de reduzir estes materiais iniciais a Re(III).

A preparação dos complexos de acordo com a presente invenção em que M representa tecnécio-99m consegue-se melhor utilizando tecnécio-99m sob a forma de ião pertecnetato. Este ião pode obter-se a partir de um gerador de radionuclídeos precursores que após a sua desintegração cedem um determinado nuclídeo designado por filho; este tecnécio encontra-se no estado de oxidação +7. Os entendidos na matérias conhecem bem a produção do ião pertecnetato utilizando este tipo de precursor a qual se encontra descrita rtiais detalhadamente nas patentes de invenção norte-americanas Nes. 3.369.121 e 3.920.995. Estes precursores são, na generalidade, eluídos com uma solução salina obtendo-se o ião pertecnetato sob a forma de sal sódico.

9xn

Um método para preparar complexos de Tc que é um método alternativo para preparar complexos de Re de acordo com a presente invenção inclui a mistura de reagentes de Re(lll),

Re(IV), Re(V) ou Re(VII) ou de ião pertecnetato (sob a forma de um sal) com uma fonte de um anião, um derivado de um ácido borónico de fórmula geral VI ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (em que R? e Ry ¹ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou R-, e R^' representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral ”^^CR8^R9^_n” ^{na n re}P^res®nta um número inteiro de 2 a 6) e uma dioxima de fórmula geral

HO-N=C—C=N-OH (II) ^ι7.

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral VI na qual representa um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia como se definiu na fórmula geral IV, IV¹ ou IV', isto é, um grupo de fórmula geral

(VII) ou

(VII')

R,0

R, '0

V(A_X) / ^p

^ÍO₂ <^R>n-2 (VII'') são compostos intermédios novos que se consideram incluídos na presente invenção. Estes compostos podem preparar-se utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, um derivado de um ácido borónico de fórmula geral

R_?0_x

V^(Al>p-^L (VIII) η

na qual L representa um grupo removível como, por exemplo, um átomo de halogéneo, etc., pode acoplar-se com um composto de fórmula geral

NO ₂

(IX) no seio de um dissolvente como, e na presença de uma base como, potássio.

, (IX¹) ou (IX' ' )

I por exemplo, a dimetilformamida por exemplo, o carbonato de

Este é o método preferido para preparar novos compostos intermédios de fórmula geral VII. Os novos compostos intermédios de fórmula geral VII' e VII'¹ podem preparar-se de preferência, acoplando um composto de fórmula geral

R₇0 \

BH (VIII¹) r₇o^z com um composto de fórmula geral

NO;

ou

L-UjJp-CH, j- (R)_n_₃^Xi (X¹)

Z

L-ÍAj)_p-CH₂

NO;

(X) (R) n-2 no seio de um dissolvente e na presença de uma base.

A fonte do grupo aniónico representada pelo símbolo X pode ser a água ou pode ser um ácido ou um sal que se dissocia para libertar um anião apropriado. Exemplos de grupos aniónicos θ

são os grupos hidróxi, halogeneto, isotiocianato (N=G=S ) ou ©

tiocianato (S-C=N). Os grupos aniónicos preferidos são os halogenetos, sendo o halogeneto mais preferido o cloreto. Se a fonte do anião não é a água, deve encôntrar-se presente numa concentração apropriada para competir eficazmente com a água que possa eventualmente aparecer durante a reacção. Observou-se que a fonte aniónica deve estar presente na mistura reaccional em

η.

uma concentração de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente,

2,0 molar.

Os derivados de ácido borónico de fórmula geral VI, VII, VII' ou VII'¹ devem encontrar-se presentes, de preferência, em uma concentração de, aproximadamente, 5 a 400 milimolar. A dioxima de fórmula geral II deve encontrar-se presente, de preferência, numa concentração de, aproximadamente, 9 a 250 milimolar.

9m

A formação de complexos de Tc decorre mais facilmente se se aquecer a mistura de ião pertecnetato,fonte de um anião, derivado de um ácido borónico e dioxima, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 25² e 100^ c durante, aproximadamente, 5 minutos a cerca de 3 horas. Esta reacção decorre, de preferência, em meio aquoso ou no seio de uma mistura hidro-alcoólica a um pH igual ou inferior a, aproximadamente, 5. Utilizando esta metodologia também se podem formar compostos iniciais de complexos de Re com Re(III), Re(IV),

Re(V) ou Re(VII). Contudo, como se mencionou antes, para os complexos de Re e também para os complexos de Tc-99m em que os grupos representados pelos símbolos R~ ou (A.) podem ser o 1 P sensíveis aos parâmetros temperatura e pH descritos antes, é preferível fazer reagir um complexo intermédio de fórmula geral MX(Y)g com um derivado de um ácido borónico de fórmula geral VI, VII, VII' ou VII'¹. Esta reacção pode realizar-se no seio de um meio aquoso ou de uma mistura hidro-alcoólica a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 253 e 1002 c durante, aproximadamente, 5 minutos e cerca de 8 horas a um pH inferior ou igual a 5.

Se se utilizam compostos comportando iQes pertecnetato, Re(IV), Re(V) ou Re(VII) então a mistura reaccional deve conter também um agente redutor. 0 ião estanoso que é o agente redutor preferido pode introduzir-se sob a forma de um sal estanoso tal como um halogeneto estanoso (por exemplo, cloreto estanoso ou fluoreto estanoso). O agente redutor deve encontrar-se presente em uma concentração de, aproximadamente, 10 milimolar a 150 milimolar.

Quando se preparam conjuntos (Kits), podem incluir-se diversos agentes complexantes (conhecidos também em química como agentes quelantes) como fazendo parte da reacção de complexação. O agente complexante deve, evidentemente, ser aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de agentes complexantes são o ácido dietilenotriamina-pentacético (DTPA), o ácido etilenoglicol-bis ((? -aminoetil-éter)-N,N'-tetracético (EGTA), o ácido etilenodiamina-tetracético (EDTA), o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido malónico, etc..

A mistura reaccional complexante pode incluir também um agente acelerador (catalisador) que serve para aumentar a pureza radioquímica (isto é, a percentagem de radioactividade que existe na forma química pretendida) do produto. Exemplos ηde catalisadores são os ácidos <X-hidroxicarboxílicos como, por exemplo, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou o ácido malónico.

Trabalhando com tecnécio-99 ou rénio tem-se investiga do a estrutura dos complexos de acordo com a presente invenção que se acredita que seja:

99m em que M representa o Tc ou o Re.

É conveniente preparar os complexos de acordo com a presente invenção no, ou próximo do, local em que se vão utilizar. Um conjunto (Kit) com todos os componentes, para além do ião Rénio ou Tecnécío, necessários para preparar compostos de adição de complexos de rénio ou de tecnécio e de uma dioxima

e de um ácido borónico de fórmula geral I faz parte integrante da presente invenção. Um conjunto como este comporta uma fonte aniónica, um derivado de um ácido borónico de fórmula geral VI, VII, Vii' ou VII'¹ ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, uma dioxima de fórmula geral II ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um agente redutor. Pode comportar, eventualmente, um agente complexante.

Os conjuntos de acordo com a presente invenção em que M representa o tecnécio podem apresentar-se sob a forma de uma solução aquosa. Aquecem-se os compostos a uma temperatura próxima de 100^ c durante, aproximadamente, 10 a 30 minutos. Para optimizar a estabilidade do conjunto e para optimizar a pureza radioquímica do produto marcado, deve ajustar-se o pH do conjunto entre, aproximadamente, 2,0 e 5,5 utilizando um ácido ou uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (como, por exemplo, o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio). 0 pH do conjunto deve ser, de preferência, um valor próximo de 3,0. Prefere-se também que o conjunto se apresente numa forma liofilizada. Embora se possam utilizar conjuntos contendo alguns ou todos os componentes em solução, estes não são tão eficazes como os conjuntos liofilizados correspondentes. Para isolar o complexo pretendido utilizam-se métodos de separação bem conhecidos.

Os complexos de acordo com a presente invenção podem administrar-se a um hospedeiro mediante administração endovenosa de uma concentração muito elevada (bolus). Determina-se a

quantidade injectada de acordo com os usos a que se destina como, por exemplo, para se obter uma imagem útil para diagnóstico ou um efeito radioterapêutico pretendido, de acordo com o conhecimento tecnológico.

Complexos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que R₃ representa um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre durante situações de hipoxia, uma anfetamina, um esteróide ou um substrato de um receptor muscarínico. Os complexos preferidos são aqueles em que Rg representa um 2-nitroimidazol ou um seu derivado, j~4- 1-metiletil)-aminojpropilfenilj , estradiol ou um seu derivado ou o benzilato de 3-quinuclidinilo.

Nos complexos de acordo com a presente invenção os valores preferidos de(A-^)p são os grupos alquilo, oxa-alquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcenilo, arilalquilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina)alquilo.

Os valores mais preferidos para (ÂjJp são escolhidos entre grupos “(^CH2^2-3 ' , (^CH2 , (0>“^(CH2)r-2' -(CH_?)_?O- , o

-CH^CHÍOHjCH^OCH^- , -CH₂ -C-NH-CH—ou grupos de fórmula geral -(A₃-OA₃ ¹)j_₃ ou -(A₃~NH-A₃')j_₃ em que A₃ e ’Ί

Α^¹ , iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo.

Os exemplos seguintes são aspectos específicos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1 (cloreto) (dimetilglioxima) g£4-[ 2-jjl-metiletil)amino j· -pr op ilJfenil]boroJpf θ

Em 20 ml de etanol e 5 ml de água dissolveram-se 0,20429 g (1,76 mmoles) de dimetilglioxima e 0,13508 g (0,6

Adicionou-se 0,09035 g (0,5 mmole) de pertecnetato de amónio em 6 ml de ácido clorídrico 3 M. Com agitação, adicionou-se, gota a gota e durante mais de 5 minutos, 0,21492 g (1,1 mmoles) de cloreto estanoso dissolvido em 5 ml de ácido clorídrico 4 M.

A solução adquiriu uma coloração intensa castanho-alaranjado. Adicionaram-se 20 ml de água e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 2 horas. Extraiu-se exaustivamente a mistura reaccional com diclorometano, secaram-se as fracções reunidas de cloreto de metileno através de sulfato de sódio anidro e concentraram-se por evaporação rotativa. Ao concentrado de cloreto de metileno adicionaram-se metanol, ácido clorídrico 4 M e NH^PF^ em metanol. 0 produto pretendido precipitou por evaporação sob a forma do sal do anião PF^ . Por filtração obteve-se 0,122 g (rendimento 31%) de um precipitado cor-de-laranja que se lavou com água e se secou no vazio.

Análise elementar para TcCK^H^gN^OgBPF^. 1/2 CH^C^:

calculado : C, 34,43 7 H, 4,68 7 N,' 11,48 ; encontrado : C, 34,25 7 H, 4,45 7 N, 11,66.

Exemplo 2

99^mTc (cloreto)(dimetilglioxima)[4-[2-Ql-metiletil)aminoJ-propiljfeni l]b oro

Para um frasco-ampola siliconizado de soro com a capacidade de 5 ml mediram-se 1,7 mg de dimetilglioxima, 7,0 mg mg de ácido cítrico, 2 mg de DTPA, 100 mg de cloreto de sódio e 50 pg de cloreto de estanho em ácido clorídrico 4 M em um volume total de 0,5 ml de solução de cloreto de sódio. AdiQ Qrn — cionou-se 0,5 ml de eluente gerador de aniões TcO^ © aqueceu-se a mistura à temperatura de 1002 c durante 15 minutos. 0 rendimento do produto pretendido foi 76% como se determinou por HPLC. Purificou-se o produto por cromatografia obtendo-se um outro com 91% de pureza.

Exemplo 3

Resultados da biodistribuição de complexos de boro amino9 9m substituídos, Tc (cloreto)(dimetilglioxima)^B-R em que R representa ou comporta uma amina

Uma vez que se sabe perfeitamente que as aminas lipofílicas manifestam elevada capacidade de captação nos pulmões através de ligação específica, determinou-se, em ratos, a capacidade de captação pulmonar de uma série de complexos contendo substituintes amínicos na extremidade do ácido borónico (BATO), incluindo o complexo descrito no Exemplo 2. Os outros complexos que se apresentam nas listas seguintes prepararam-se utilizando a metodologia descrita no Exemplo 2. Anotou-se a capacidade de captação pulmonar aos 5 e 60 minutos após a administração endovenosa destes compostos. 0 Quadro 1 que se apresenta seguidamente mostra a captação pulmonar de complexos comportando grupos amina.

Complexos comportando grupos amina

DMG = Dimetilglioxima

Complexos comportando grupos amina

-ciclo-hexanodiona-dioxima

Exemplo 4 ⁹⁹Tc(cloreto)(dimetilglioxima)^(estradiol-boro)

Em 10 ml de acetonitrilo dissolveu-se 0,02796 g (0,058 mmole) de ⁹⁹Tc(cloreto)(dimetilglioxima)₃· Com agitação, adicionou-se, sob a forma de um sõlido, 0,02449 g (0,072 mmole) de ácido estradiol-borónico, o ácido [l7 <X (E)-3,17-di-hidroxi-1,3,5 (10)-estratrien-17-iljetenilborónico. Adicionaram-se 2 ml de ácido clorídrico 1 M e agitou-se a mistura reaccional com aquecimento moderado durante 1 a 2 horas. A adição de 3 a 5 ml de ácido clorídrico 1 M deu origem à precipitação do produto. Recristalizou-se este produto em uma mistura de acetonitrilo/ácido clorídrico 1 M. Obtiveram-se 0,022 g (rendimento 48%).

Análise elementar para	tccic₃₂h₄₅n	6°8^B·¹/^{2 H}2° '
calculado :	C, 48,27 ·, H,	5,78 ; N, 10,56 ;
encontrado :	C, 48,26 ; H,	5,70 ; N, 10,50 .
	Exemplo 5

^99mTc(cloreto)(dimetilglioxima)^(estradiol-boro)

Para um frasco-ampola siliconizado de soro com a capacidade de 5 ml mediram-se 2,0 mg de dimetilglioxima, 2,2 mg de ácido estradiol-borónico, 20 mg de ácido cítrico, 100 mg de cloreto de sódio e 100 jig de cloreto de estanho em ácido clorídrico 4 M em um volume total de 0,6 ml de uma mistura de etanol

a 33% / soro fisiológico. Adicionou-se 0,5 ml de eluente gera99m — dor do anião TcO^ ^e aqueceu-se a mistura à temperatura de 1002 c durante 15 minutos obtendo-se o composto pretendido (rendimento 70%) o que se verificou por HPLC.

Exemplo 6 ' Tc(cloreto)(dimetilglioxima)^(estradiol-boro) de actividade específica conhecida em estudos,in vitro, das ligações aos receptores dos estrogénios

Prepararam-se amostras contendo quer o Tc quer o

9m

Tc para determinar, exactamente, a actividade específica (Ci/mmole). Estas amostras prepararam-se do seguinte modo: num frasco-ampola siliconizado com a capacidade de 5 ml misturaram-se 2 mg de ácido estradiol-borónico, 0,2 ml de dimetilglioxima (10 mg/ml de etanol), 0,2 ml de ácido cítrico (100 mg/ml de água), 0,2 ml de cloreto de sódio saturado (em água), 0,100 ml de NH^ TcO^ (3,66 x 10 M em água) e 0,1 ml a 0,5 ml de ^{99 * * * * * * * * * * * lll}TcO^ (eluente preparado a partir de um gerador de Mo99/Tc99m), para se obter a actividade específica pretendida. Ao frasco-ampola contendo a mistura reaccional adicionaram-se 10 jal de cloreto de estanho (0,100 g dissolvido em 1 ml de ácido clorídrico concentrado e diluido até ao volume de 4 ml com água). Aqueceu-se a amostra à temperatura de 1002 c durante 15 minutos, arrefeceu-se durante 5 minutos e purificou-se por cromatografia (resina PRP-1) obtendo-se um produto com um grau de pureza superior a 95%.

ίη

Exemplo 7

Estudos das ligações aos receptores dos estrogénios, in vitro, utilizando ^z Tc(cloreto)(dimetilglioxima)₃(estradiol-boro)

Os métodos utilizados nos estudos das ligações aos receptores foram descritos anteriormente por E.M. Jagoda et al., J. Nucl. Med. 1984, 25 472-7. E¹²⁵I ]-17-Iodovinyl-ll-Methoxyestradiol: In Vivo and In Vitro Properties of a High Affinity Estrogen Receptor Radiopharmaceutical. Para determinar a afinidade do estradiol marcado com tecnécio relativamente ao receptor dos estrogénios, realizaram-se estudos das ligações aos receptores utilizando preparações citossólicas'de útero de rato isolado de ratos fêmeas com 20 a 25 dias de idade. As preparações do composto apresentaram em actividade específica entre 400 e 2000 Ci/mmole e em ligação específica entre 10 e 30% da actividade de ligação total.

Exemplo 8

99m/99

TcCl (dimetilglioxima)₃(QNB-boro) de actividade específica conhecida em estudos, in vitro, das ligações aos receptores muscarínicos.

Prepararam-se amostras contendo quer o Tc quer o ^^c para determinar, exactamente, a actividade específica (Ci/mmole). Estas amostras prepararam-se do seguinte modo: para se obter a actividade específica pretendida misturaram-se em um frasco-ampola siliconizado com a capacidade de 5 ml , 2 mg ^ι7 de 3-quinuclidinil-(4-borobenzilato)(ácido QNB-borónico preparado como descreveu G. W. Kabalka et al. , Nucl. Med. Biol.

1989, 16(4), 359-360), 0,2 ml de dimetilglioxima (10 mg/ml de etanol), 0,2 ml de ácido cítrico (100 mg/ml de água), 0,2 ml de cloreto de sódio saturado (em água), 0,1 ml de DTPA (20 mg/ ml de hidróxido de sódio 0,5 M), 0,2 ml de gama-ciclodextrina (25% p/v água), 0,100 ml de NH^ ^^TcO^ (3,66 x 10 em água)

9m “ e 0,1 a 0,5 ml de TcO^ (eluente preparado a partir de um gerador de Mo99/Tc99m). Ao frasco-ampola contendo a mistura reaccional adicionaram-se 10 yul de cloreto de estanho (0,100 g dissolvido em 1 ml de ácido clorídrico concentrado e diluído até ao volume de 4 ml com água). Aqueceu-se a amostra durante 15 minutos à temperatura de 1002 C, arrefeceu-se durante 5 minutos e purificou-se por cromatografia (resina PRP-1) para se obter um produto com uma pureza compreendida entre 90 e 95%.

Exemplo 9

Estudo das ligações aos receptores muscarínicos in vitro uti99m/99 lizando ' Tc(cloreto)(dimetilglioxima)g(QNB-boro)

Os métodos utilizados nos estudos das ligações aos receptores foram previamente descritos por R. E. Gibson, W. J. Rzeszotarski, W. C. Eckelman, Ε. M. Jagoda, D. J. Weckstein,

R. C. Reba, Biochemical Pharmacoloqy, 1983, 32(12), 1851-1856.

Para determinar a afinidade do QNB marcado com tecnécio relativamente ao receptor muscarínico realizaram-se estudos das ligações aos receptores utilizando a zona designada por putamen caudado de rato, isolada como o nome indica do cérebro de ratos. As preparações do composto variam, na actividade específica, entre 600 e 1000 Ci/mmole e, na ligação específica, entre 5 e 20% da actividade de ligação total.

Exemplo 10

Preparação do ácido l-(2-nitroimidazol)-benzilborónico

A. Preparação do ácido p-tolilborónico

Num recipiente de 200 ml adicionaram-se, gota a gota, 17,1 g (0,1 mole) de p-bromotolueno em 150 ml de éter a uma mistura de 2,5 g (0,105 mole) de magnésio em 30 ml de éter. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente. Transferiu-se a solução de cor castanho escuro para um funil suplementar através de uma agulha de transferência sob pressão de azoto.

Este reagente de Grignard adicionou-se, gota a gota, durante 90 minutos à temperatura de -785 c e sob atmosfera de azoto, a uma solução de 10,4 g (0,1 mole) de borato de trimetilo em 200 ml de éter. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente hidrolisou-se a mistura reaccional esbranquiçada com 200 ml de água e acidificou-se com 35 ml de ácido sulfúrico 3 N. Extraiu-se a camada aquosa com 4 x 80 ml de éter. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente forneceu um sólido branco ΐη que se recristalizou na água. Obtiveram-se 6,1 g (rendimento 45%). P. F. 2512 - 2562 C (Lit. 2592 C) . ΚΜΝ^Η (DMSO) <£ 2,25 (s, 3H, -CH₃)t 7,12 e 7,64 (d, 4H, ArH) 7 7,86 (s, 2H, -BOH).

B. ácido p-bromometilbenzenoborónico _2

A uma solução de 2,0 g (1,47 x 10 mole) de ácido p-tolilborónico em 40 ml de tetracloreto de carbono adiciona_2 ram-se 5 ml (2,4 g , 1,5 x 10 mole) de água de bromo em 20 ml de tetracloreto de carbono. A reacção iniciou-se mediante iluminação com uma lâmpada de 150 Watt. A cor de bromo desapareceu em 5 minutos e adicionou-se a restante água de bromo durante mais de 15 minutos. Durante a adição do bromo observou-se a precipitação de um produto sólido que se filtrou e cristalizou no clorofórmio. Obtiveram-se 1,5 g (rendimento 49%). P. F. 154^ -1562 C. ΚΜΝ^Η (DMSO) & 4,18 (s,2H, -CH₂Br) 7 7,37 e 7,74 (d,

4H, -ArH).

C. Preparação de ácido l-(2-nitroimidazoil)benzilborónico

Em um recipiente de fundo redondo com a capacidade de ml ,uma tubuladura e um condensador de refluxo misturaram-se -4

100 mg (8,85 x 10 moles) de 2-nitroimidazol previamente puri-4 ficado por sublimação e 190 mg (8,85 x 10 moles) de ácido p-bromometilbenzenoborónico com 20 mg de carbonato de potássio em 30 ml de acetona anidra. Agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se à temperatura de refluxo, sob atmosfera de azoto, durante 16 horas. Filtrou-se a solução de cor amareio-esverdeado pouco intenso e evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo luminoso. Recristalizou-se o produto na água. Obtiveram-se 150 mg (rendimento 69%). P. F. 2122 - 2142 C. RMN¹H (DMS0)á5,6 (s, 2H, CH₂Ar),

7,1 e 7,75 (d, 4H, ArH); 7,25 e 7,75 (s, 2H, CH=CH).

Exemplo 11

Preparação de ácido 4-(2-nitroimidazoliletil)fenilborónico

A. Preparação de 2-(4-bromofenil)-1-0-t-butildimetil-silil-etano

Em 100 ml de diclorometano anidro dissolveram-se 4,0 g (20 mmoles) de álcool 4-bromofenil-etílico e 3,4 g (50 mmoles) de imidazol, trataram-se com 3,1 g (20 mmoles) de cloreto de t-butil-dimetil-sililo e agitaram-se durante 6 horas sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Lavou-se o produto resultante com água, secou-se, concentrou-se e destilou-se no vazio. Obtiveram-se 6,0 g (rendimento 95%). p.e. 1152 - 1172 C/0,7 mm. E.M. 314 e 316 (m/e). RMN ·*Ή (CDC1₃), 0,05 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 2,8 (t, 2H), 3,85 (t, 2H) e 7,5 (AB q, 4H).

^ι1Ί

Β. Preparação de ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico

A uma suspensão de 0,264 g (11 mmoles) de magnésio em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto e durante mais de 30 minutos,

3,45 g (10,9 mmoles) de éter t-butil-dimetil-silílico do álcool 4-bromofenil-etílico em 10 ml de tetra-hidrofurano. Activou-se depois o magnésio mediante a adição de 0,1 g de dibromoetano. 0 metal é lentamente solubilizado durante mais de 8 horas. Arrefeceu-se depois o reagente de Grignard até à temperatura de -782 c e tratou-se com 1,15 g (11 mmoles) de borato de trimetilo recentemente destilado que se adicionou, gota a gota, com agitação. Aqueceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Tratou-se depois com ácido clorídrico 2 N até à acidificação e separou-se a camada de tetra-hidrofurano da camada aquosa. Extraiu-se a camada aquosa com 5 x 50 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água e finalmente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se depois a fase orgânica, concentrou-se e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/metanol (95:5) forneceu o ácido borónico que se recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano. Obtiveram-se 0,69 g (rendimento 38%). P. F. 2182 - 2202 c.

E.M. 184 (M+NH₄), 156, 140, RMN ¹H (DMSO-dg): 2,7 (t, 2H),

4,6 (t, 2H), 7,1 e 7,7 (2d, 4H) e 7,9 (s, 2H).

[η

C. Preparação de ácido 4-(2-bromoetil)fenilborónico

A uma solução de 1,66 g (10 mmoles) de ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico em 25 ml de dimetilformamida anidra adicionou-se 0,62 g (10 mmoles) de etilenoglicol. Agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, durante 16 horas. Eliminou-se a dimetilformamida sob pressão reduzida e conservou-se o óleo resultante no vazio durante mais horas. Dissolveu-se o óleo novamente em 10 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se em um banho de gelo, tratou-se com 5,25 g (20 mmoles) de trifenil-fosfina e 3,56 g (20 mmoles) de N-bromosuccinimida e agitou-se, sob atmosfera de azoto, durante 6 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e tratou-se o residuo com 100 ml de éter.

Lavou-se este éter com água, secou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo que se submeteu a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando-se como agente de eluição acetato de etilo/hexano. Obteve-se o ácido bromo-borónico sob a forma de um sólido incolor. Recristalizou-se o produto na mistura diclorometano/hexano. Obtiveram-se 1,4 g. P. P. 1462 - 1482 c.

D. Preparação de ácido 4-(2-nltroimidazolil-etil)fenilborónico

Em 15 ml de dimetilformamida anidra aqueceram-se 0,525 g (2,72 mmoles) de ácido 4-(2-bromoetil)fenilborónico e 0,3 g (2,72 mmoles) de 2-nitroimidazol na presença de 1,38 g (10 mmoles) de carbonato de potássio, sob atmosfera de azoto com agitação e a uma temperatura compreendida entre 602 e 702 C durante 48 horas. Eliminou-se a dimetilformamida sob pressão reduzida e dissolveu-se a goma resultante em uma quantidade mínima de água e acidificou-se com ácido clorídrico 2 N. Separou-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com água. Extrairam-se novamente as fases aquosas reunidas com 5 x 50 ml de acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e reuniu-se com o sólido anteriormente precipitado e submeteu-se depois a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/hexano (1:1) forneceu 0,1 g de bromo inicial que não reagiu; a eluição contínua com acetato de etilo/hexano (2:1) forneceu o ácido borónico pretendido sob a forma de um sólido cristalino de cor amarelo pouco intenso. Recristalizou-se o produto na mistura tetra-hidrofurano/hexano obtendo-se 0,25 g (rendimento 36%). P. F. 2292 2312 C. E.M. (M+H)⁺ 262.

RMN ^XH (DMSO-dg): 3,1 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,11 (d, 2H),

7,14 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,69 (d, 2H) e 7,94 (s, 2H).

Exemplo 12

9m

Preparação de Tc(cloreto)(1,2-ciclo-hexanodionadioxima) —1—(2-nitroimidazoil)benzilboro

A uma mistura de 10 mg de ácido cítrico, 100 mg de cloreto de sódio, 2 mg de 1,2-ciclo-hexanodiona-dioxima, 2 mg de ácido dietilenotriamina-penta-acético, 50 mg de gamaciclodextrina, 50 /ug de cloreto estanoso e 3 mg de ácido l-(246 η

-nitroimidazoil)-benzilborónico adicionou-se 1 ml de pertecne9 9m “ tato de sódio ( TcO^ ) em soro fisiológico. Aqueceu-se o conjunto à temperatura de 1002 c durante 15 minutos. O rendimento do composto do titulo, determinado por HPLC, foi 91,4%. Amostras deste complexo co-eluiram a partir de colunas de HPLC com Nucleosil com um tempo de retenção similar ao de um padrão 99 autêntico de Tc que se preparou como se descreveu antes.

Exemplo 13

Preparação de Tc( cloreto) (1,2-ciclo-hexanodionadioxima) g-1-(2-nitroimidazoil)benzilboro

A 90,3 mg (0,11 mmole) de Tc(1,2-ciclo-hexanodiona-dioxima)g(u-OH)SnClg dissolvidos em 10 ml de acetonitrilo ligeiramente aquecido adicionaram-se 31 mg (0,125 mmole) de ácido 1—(2-nitroimidazoil)benzilborónico e 1,5 ml de ácido clorídrico 3 N. Aqueceu-se a solução suavemente com agitação. Decorridos 30 minutos, adicionaram-se 10 ml de ácido clorídrico 1 M e arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente. Obtiveram-se 61 mg (rendimento 78%) de um precipitado cor-de-laranja que se recristalizou na mistura acetonitrilo ligeiramente aquecido/ácido /clorídrico 1 M.

Análise elementar para ^C28^H34^9^B^^°8^Tc: calculado : C, 43,59; H, 4,43; N, 16,20; encontrado : C, 43,68; H, 4/45; N, 16,37.

A m/z = 770 observou-se um ião molecular protonado + intenso (M+H) . Amostras deste complexo eluiram de colunas de HPLC com Nucleosil com um tempo de retenção de 2,34 minutos [acetonitrilo/ácido cítrico 0,1 M (80:20), 1,5 ml/minuto ].

Exemplo 14

Preparação de ^99mTc(cloro)(dimetilglioxima)2-l-(2-nitroimidazoil)benzilboro

A uma mistura liofilizada de 2· mg de dimetilglioxima, mg de ácido cítrico, 100 mg de cloreto de sódio, 1 mg de ácido dietilenotriamina-penta-acético, 50 mg de gamaciclodextrina, 50 jug de cloreto estanoso e 3 mg de ácido l-(2-nitroimidazoil)-benzilborónico adicionou-se 1 ml de pertecnetato (^99mTcO₄“) de sódio em soro fisiológico. Aqueceu-se o conjunto durante 15 minutos à temperatura de 1002 C. 0 rendimento do composto do título, determinado por HPLC foi 73,4%. Amostras deste complexo eluiram a partir de colunas de HPLC de Nucleosil com um tempo de retenção similar ao de um padrão autêntico de 99

Tc que se preparou como se descreveu antes.

Exemplo 15

Preparação de Tc( cloreto) (dimetilglioxima) ₃-l-( 2-nitroimida·¹ zoilj henzilboro ^ιΊ

A 55 mg (0,074 mmole) de Tc (dimetilglioxima)g(u-OHÍ-SnCl^ adicionaram-se 25 mg (0,10 mmole) de ácido l—(2— -nitroimidazoil)benzilborónico, dissolvidos em 10 ml de acetonitrilo. Adicionou-se 1 ml de ácido clorídrico 3 N e aqueceu-se a solução lentamente durante 30 minutos. Adicionaram-se 10 ml de ácido clorídrico 1 M e arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente. Recristalizaram-se 32 mg (rendimento 62,3%) dos cristais resultantes cor-de-laranja em uma mistura de acetonitrilo ligeiramente aquecido/ácido clorídrico 1 M para se obter um complexo analiticamente puro isolado sob a forma de um hidrato com 0,5 H₂0.

elementar para	^C22	^29^9^^θ8
calculado :	c,	37,62; H, 4,33; N, 17,63;
encontrado :	C,	37,71; H, 4,17; N, 17,99.

Amostras deste complexo eluiram de colunas de HPLC de Nucleosil com um tempo de retenção de 3,45 minutos [acetonitrilo/ácido cítrico 0,1 M (60/40), 1,5 ml/minuto ].

Exemplo 16

9m

Preparação de Tc(cloreto)(dimetilglioxima)^-4-(2-nitroimidazoliletil)fenilboro

A uma mistura de 18 mg de ácido cítrico, 100 mg de cloreto de sódio, 2 mg de dimetilglioxima, 1 mg de ácido dietilenotriamina-penta-acético, 50 mg de gamaciclodextrina,

pg de cloreto estanoso e 3 mg de ácido 4-(2-nitroimidazolil9 9γω “ etil)-fenilborónico adicionaram-se 20 mCi de TcO^ em 1 ml de soro fisiológico. Aqueceu-se o conjunto à temperatura de 1002 c durante 15 minutos obtendo-se 93% do complexo do título, valor que se determinou por HPLC.

Exemplo 17

Compostos contendo grupos heterocíclicos com radicais nitro são retidos no tecido hipóxico mediante redução do radical nitro desses grupos. Consequentemente, considera-se que o potencial redox dos grupos heterocíclicos com radicais nitro é um indicador do grau em que estes grupos podem ser retidos pelo tecido hipóxico.

Utilizando uma configuração padrão de um eléctrodo 3 realizaram-se estudos cíclicos por voltametria no seio de dissolventes como a dimetilformamida (Heinze, J. Ang. Chem.

Int., Ed. Enq., 23, 831, 1984). Obtiveram-se os dados utilizando um analisador polarográfico PAR 174A intercalado entre um dispositivo com um eléctrodo estático de gota de mercúrio PAR 303, e registaram-se utilizando um registador PAR RE 0074 X-Y. Como eléctrodo de referência utilizou-se Ag/AgNO^ no seio de acetonitrilo; o eléctrodo de trabalho foi o mercúrio.

As soluções de amostras, caracteristicamente entre 0,3 e 1,2 mM, continham um electrólito de suporte com tetrafluoroborato de tetrabutilamónio 0,1 M e foram desgaseificadas com azoto saturado como dissolvente antes das determinações.

Quadro 2

Resultados Electroquímicos dos valores de Potencial Máximo (PE) em DMF (velocidade do observação = 100 mV/s)

Composto	Grupos nitro como grupos principais
Catódico	Anódico
Nitroimidazois simples
ácido 1—(2-nitroimidazoil)benzil-
borónico	-1,54	-1,43
Metronidazol	-1,63	-1,55
Misonidazol	-1,51	-1,43
BATO^ simples
TcCl(DMG)gBMe²	-	-
BATO-nitroimidazois
Complexo do Exemplo 15	-1,58	-1,51
Complexo do Exemplo 13	-1,56	-1,50

^BATO representa a oxima de tecnécio e do ácido borónico e diz respeito a complexos trioxima-borónicos de tecnécio.

Tecnécio

(cloreto)(dimetilglioxima)^(metilboro)

Exemplo 18

Estudos prévios, in vitro e in vivo, com compostos contendo radicais itroimidazólicos demonstraram que um mecanismo provável da ligação intracelular dos nitroimidazóis resulta da redução enzimática do grupo nitro até uma espécie quimicamente reactiva (por exemplo, Clarke, Wardman, e Goulding, Biochem. Pharmacol. (1980) 29, 2684 - 2687). Os ácidos nitroimidazol-borónicos examinaram-se na presente invenção num doseamento em que se utilizou a enzima xantina-oxidase. As soluções doseadas continham o seguinte:

Hipoxantina 1 ml de uma solução 0,01 M = pmoles de substrato

Xantina-oxidase 0,5 unidades de 500 jul de fosfato de sódio pH 7,4

Tampão de fosfato de sódio 1,0 ml, 0,01 M, pH 7,4, mg/1 Na2EDTA

Composto com um radical nitro 0,25 jumoles em 20 pl de d ime t il f ormamida

Estas reacções iniciaram-se adicionando a enzima a uma solução de todos os outros reagentes em um recipiente fechado com uma membrana. Desgaseificaram-se todos os reagentes antes de se misturarem fazendo passar árgon sobre a sua superfície durante 20 minutos. Controlou-se a perda do grupo nitro (uma indicação de redução), de 5 em 5 minutos, utilizando um espectrofotómetro, que opera no UV/visível, a 326 nm. As semividas do desaparecimento dos compostos nitro determinaram-se registando num gráfico a concentração em logaritmos mmoles/ml vs tempo de todos os compostos estudados. Os resultados podem observar-se no Quadro 2, com resultados respeitantes a dois de dois compostos de referência, misonidazol e metronidazol, apresentados para comparação.

Quadro 2

Composto	semi-vida (doseamento da encima)	Cpe (DMF)	Cpe (Aquosa)
Metronidazol	> 24 h	-1,62 V	-0,46 V
(OH)2BB4NO2	95 min.	-1,80 V	-0,50 V
Misonidazol	45 min.	-1,49 V	-0,33 V
(OH)2BPhEtNO2	42,5 min.	-1,53 V	-0,30 V
(OH)2BPropeneN02	24 min.	-1,56 V	-0,30 V
(OH)2BBNO2	11 min.	-1,52 V	-0,32 V

η

Exemplo 19

Preparação de ácido 2-nitroimidazolil-N^- |j2-propenil3-3-borónico (BpropenN02j

Tratou-se 1,0 g (8,84 mmoles) de 2-nitroimidazol em 15 ml de dimetilformamida anidra com 6,9 g (50 mmoles) de carbonato de potássio anidro e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 02 c e tratou-se depois com 4,23 g (17,7 mmoles) de 2-bromoetil-2-etenil-l,3,2-benzodioxoborol em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro durante mais de 1 hora com agitação sob atmosfera de azoto à temperatura de 02 C. Aqueceu -se depois a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 602 e 702 c durante 48 horas com agitação sob atmosfera de azoto, eliminou-se a dimetilformamida sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de metanol. Acidificou-se a solução com resina (H⁺) Dowex 50 x 8 e filtrou-se. Lavou-se a resina com metanol e o filtrado e a lavagem reunidos, concentraram-se e cromatografaram-se fornecendo um semi-sólido (gel de silica, 230 - 400maIhas metanol a 2% em acetato de etilo) que se recristalizou no diclorometano para se obter 0,3 g de um sólido cristalino de cor amarelo pouco intenso. P. F. 1382 - 1402 c.

RMN¹H (DMSO-dg): ξ 5,2 (d, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (s, 1H) e 7,7 (s, 2H)

Análise elementar para CgHgBNgO^ :

Calculado : C, 36,59; H, 4,09; N, 21,34 ;

Encontrado : C, 36,79; H, 3,66; N, 21,41.

Exemplo 20

Preparação de ácido 2-nitroimidazolil-N-^-propil-3-borónico (BpropNO^)

Com agitação e sob atmosfera de árgon aqueceu-se a refluxo durante 30 horas uma mistura de 0,417 g (6 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina, 0,492 g (6mmoles) de acetato de sódio, 0,176 g (2 mmoles) de acetato de etilo e 0,2 g (1 mmole) de BpropenKTC^, o composto preparado no Exemplo 19,em 25 ml de etanol. Após arrefecimento eliminou-se o dissolvente, colocou-se o produto bruto, directamente, sobre uma coluna com gel de sílica utilizada em cromatografia rápida e procedeu-se ao ensaio. Cromatografou-se o produto isolado mais duas vezes para se obter 0,02 a 0,025 g (rendimento 20 a 25%) do produto sob a forma de um sólido de cor amarelo pouco intenso. P. P. 1222 1242 C.

RMN (DMS0-d₆): £0,8 (t, 2H, B-CH₂), 1,9 (m, 2H), 4,4 (t,

2H, N-CH₂), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 2H, B-OH) e 7,85 (s, 1H).

E.M. (M+H)⁺ - 200, 172, 154 e 109.

Análise elementar para Ο^Η^θΝ^ΒΟ^ :

Calculado ; C,36,22; H, 5,02; N, 21,11;

: C,36,87; H, 4,84; N, 21,56.

Encontrado h

Exemplo 21

Preparação de ácido 1-(4-nitroimidazol) -benzilborónico (BB4NO₂)

Prepararam-se 1,7 g deste composto fazendo reagir 1,13 g (10 mmoles) de 4-nitroimidazol e 3,25 g (15 mmoles) de ácido 4-bromometilfenilbórico pelo método descrito no Exemplo

10. P. F. 1632 - 1652 C.

RMN ¹H (DMSO-dg): J 5,4 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H),

8,2 (bs, 2H) e 8,6 (s, 1H).

RMN ¹³C (DMSO-d₆): <5 50,76, 121,59, 126,86, 134,54, 134,66, 137,45 137,89 e 147,18.

Análise elementar para Ο^θΗ^θΒΝ^Ο^ :
Calculado	: C, 48,62:	H, 4,	08;	N,	17,01;
Encontrado	: C, 49,39;	H, 4,	21;	N,	16,83.

E. M. |~M+Gly-2 H₂0 + H 3⁺ 304.

Exemplo 22

Preparação de TcCl (DMG) ^BPhEtNO.^

A 77,1 mg (0,104 mmole) de Tc(DMG) ^íja-OHSnCl^. 3H₂O) em 5 ml de acetonitrilo adicionaram-se 28,8 mg (0,11 mmole) de (0H)₂ BPhEtNO₂, composto preparado no Exemplo 11, e depois 2 gotas de ácido clorídrico concentrado. Aqueceu-se a solução até à ebulição durante 30 minutos, período durante o qual precipitaram 68 mg (rendimento 93%) de um sólido cor-de-laranja. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se bem com

acetonitrilo e secou-se no vácuo. Dissolveu-se este sólido em 1 ml de dime til f ormamida, 2 ml de acetonitrilo e 1 ml de ácido clorídrico 1 M e aqueceu-se a solução até à ebulição durante 30 minutos. Após arrefecimento durante toda a noite formaram-se 31 mg (rendimento total 40%) de cristais do produto. Análise elementar para

TcCl(DMG) ₃BPhEtNO₂,O,5DMF, C₂₄ gBClOg gTc :

Calculado : C, 39,64; H, 4,81; N, 17,92; Encontrado : C, 39,80; H, 4,60; N, 17,55.

Exemplo 23

Preparação de ^^^mTc(cloreto)(dimetilglioxima)g-l-(n-propil-2-nitroimidazolil)boro

Preparou-se o composto do título de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14, excepto que se substituiu o ácido 1—(2-nitroimidazolil)benzilborónico por 4 mg de BpropN0₂ preparado no Exemplo 20. 0 rendimento do complexo do título, determinado por HPLC, foi 52%. A partir de uma coluna de HPLC com Nucleosil eluiram-se amostras deste complexo com um tempo 99 de retenção similar ao de um padrão autêntico de Tc que se preparou de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24.

Exemplo 24

Preparação de Tc(cloreto)(dimetilglioxíma)g-l-(n-propil-2-nitroimidazoliljboro

Ά Tc(DMG) ₃(p.-OH)SnClg-3H₂O em 10 ml de acetonitrilo adicionaram-se 41,8 mg (0,21 mmole) de (OH)₂BPropN0₂, composto preparado no Exemplo 20, e depois 3 ml de ácido clorídrico 2 N. Aqueceu-se a mistura reaccional, suavemente, durante 30 minutos, adicionaram-se 50 ml de ácido clorídrico 1 N e arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente. Separou-se o sólido resultante flocoso e cor-de-laranja mediante filtração por sucção, lavou-se com ácido clorídrico 1 M e água e secou-se no vácuo para se obterem 97 mg (rendimento 78%) do produto bruto. Dissolveu-se este produto em 1 ml de clorofórmio e cromatografou-se utilizando uma coluna de 1 x 10 cm com gel de sílica e clorofórmio como agente de eluição. Evaporou-se a principal faixa cor-de-laranja até à secura, redissolveu-se em 3 ml de clorofórmio e tratou-se com 30 ml de hexano. Isolou-se um sólido analiticamente puro (rendimento total 57%).

Análise elementar para C^gH₂gNgBClOgTc :

Calculado : C, 33,58; H, 4,38; N, 19,58;

Encontrado : C, 33,66; H, 4,20; N, 19,28.

Exemplo 25

9 τη,

Preparação de Tc(cloreto)(dimetilglioxima)^-1-(propeno-2nitróimidaz oli'1) boro ^ιΊ· (KL L498-178)

Ο composto do título preparou-se de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14, excepto que se utilizou em vez do ácido l-(2-nitroimidazolil)benzilborónico 3 mg de BpropenN0₂, composto preparado no Exemplo 19. 0 rendimento do composto do título, determinado por HPLC, foi 58%.

Exemplo 26

Preparação de ^mTc(cloreto)(dimetilglioxima)^-1-(4-nitroimidazolilj henzilboro

Preparou-se o composto do título de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14, excepto que se utilizou em vez do ácido l-(2-nitroimidazolil)-benzilborónico 3 mg de BB4NO₂, composto preparado no Exemplo 21. O rendimento do complexo do título, determinado por HPLC, foi 82%. A partir de uma coluna de HPLC PRP-1 eluiram-se amostras deste complexo com um tempo • 99 de retenção similar ao de qualquer padrão autêntico de Tc, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 27.

Exemplo 27

Preparação de Tc(cloreto)(dimetilglioxima)^-1-(4-nitroimidazolil)benzilboro

Com agitação aqueceu-se, durante 15 minutos, uma

mistura de 32,7 mg (0,068 mmole) de TcC1(DMG)₃ e 17,7 mg (0,073 mmole) de BB4NO₂, composto preparado no Exemplo 21, em 5 ml de acetonitrilo e 0,5 ml de ácido clorídrico 2 N. Eliminaram-se depois os dissolventes por evaporação. Purificou-se o produto utilizando uma coluna com gel de sílica e como agente de eluiçâo uma mistura de acetonitrilo/diclorometano (40/60). Evaporou-se a faixa principal cor-de-laranja até à secura e recristalizou-se no éter (rendimento 61%).

Análise elementar para

TcCl(DMG) ₃BB4N0₂.0,2 (C^HgNgOgBCiTc.O, 2C₄H_lQ0) :

Calculado : C, 38,75; H, 4,28; N, 17,84;

Encontrado : C, 38,39; H, 4,21; N, 17,44.

FAB-EM( + ): m/z 692, Fm+hJ; 656, jjYI-ClJ ; 579, [Μ-4-nitroimidazolJ. RMN¹H (270MHz, CDC1₃); 2,9 (m, 12H, CDO), 3,0 (m, 12 H, CDO),

5,2 (s, 2H, Bz), 7,2 (d, 2H, Ph) , 7,4 (s, 1H, imidazol), 7,7 (s, 1H, imidazol), 7,8 (d, 2H, Ph), 14,8 (s, 2H, oxima).

IV (KBr) (cm^_1) : 3505 br, 1634, 1545, 1491, 1399, 1338, 1228, 1206,s, 1089 s, 990 s, 928, 909, 824, 808.

UV-VIS (CH₃CN) :Zmax(Logg) 288(4,08), 382(3,80), 460(3,41).

Exemplo 28

Preparação de Tc(cloreto)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)₃~ t

-1-(4-nitroimidazolil)benzilboro

Preparou-se o composto do título de acordo com a técnica descrita no Exemplo 12, excepto que se utilizou 3 mg ή

de ΒΒΝ0₂, ο composto preparado no Exemplo 21, em vez de ácido

1—(2-nitroimidazolil)benzilborónico. 0 rendimento do complexo do título, determinado por HPLC, foi 86%. A partir de colunas

HPLC PRP-1 eluiram-se amostras deste complexo com um tempo de 99 retenção similar ao de um padrão autêntico de Tc preparado de acordo com a técnica descrita antes.

Exemplo 29

Preparação de ^^^mTc(cloreto)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)

-1-(4-nitroimidazolil)benzilboro

Dissolveu-se uma mistura de 25,7 mg (0,046 mmole) de TcCl(CDO)₃ e 11,6 mg (0,48 mmole) de BB4NO₂, composto preparado no Exemplo 21, em 5 ml de acetonitrilo e 0,5 ml de ácido clorídrico 3M e aqueceu-se com agitação durante 30 minutos. Mediante a adição de 5 ml de ácido clorídrico 1M observou-se a precipitação de um sólido cor-de-laranja que se separou por filtração (rendimento bruto 83%).

Análise elementar para C^H^NgOgClBTc. 0,5 C^H^_Q0 :

Calculado : C, 44,65; H, 4,87; N, 15,62;

Encontrado : C, 44,81; H, 4,95; N, 16,05.

FAB-E.M. (+): m/z 769, M; 734, jjM-ClJ ; 657, jjM-4-nitroimidazol]. RMN ’ή (270 MHz, CDCl^: 2,4 (m, 18H, Me), 5,2 (s, 2H, Bz),

7,2 (d, 2H, Ph), 7,5 (s, 1H, imidazol), 7,7 (s, 1H, imidazol),

7,8 (d, 2H, Ph), 14,8 (s, 2H, oxima).

IV (KBr) (cm^-1): 3450 br, 1631, 1546, 1446, 1430,-1380, 1337,

1286, 1229, 1203 s, 1061 s, 960 s, 924, 902, 866, 847.

UV-VIS (CH₃CN): Àmax(Log£ ) 290(4,35), 386(4,11), 462(3,76).

Exemplo 30

9m

Preparação de Tc (hidroxi)(dimetilglioxima)^-1-(2-nitroimidazolil)benzilboro composto cloreto) (dimetilglioxima) ^-1-( 2-nitroimidazolil)benzilboro preparou-se de acordo com a técnica descrita no Exemplo 14. Purificou-se depois por adsorção sobre uma resina de fase inversa PRP-1. Lavou-se a resina com 1 ml de soro fisiológico e 1 ml de etanol/soro fisiológico (1:1) e eluiu-se depois o complexo com 0,4 ml de etanol a 95%. Adicionou-se uma aliquota de 400 μΐ de tampão de fosfato 0,1 M, pH 8,0, e aqueceu-se a mistura à temperatura de 372 c durante 30 minutos. Durante este período substituiu-se o ligando cloro axial por um grupo hidroxi com um rendimento de 96% determinado por HPLC. Uma amostra deste complexo foi co-eluida com amostras autênticas de Tc(OH)(dimetilglioxima)^-1-(2-nitroimidazoIl). 99

-benzilboro, preparadas mediante tratamento do complexo Tc-cloro com uma solução aquosa de hidróxido de sódio.

Exemplo 31

99m

Preparação de Tc(cloro)(1,2-ciclo-hexanodionadioxima)β1

-(propano-nitroimidaz olil)boro

Preparou-se o composto do título de acordo com a técnica descrita no Exemplo 12, excepto que se utilizou o ácido l-(2-nitroimidazolil)-benzilborónico em vez de 3 mg de BpropNC^ (Exemplo 20). 0 rendimento do complexo do título, determinado por HPLC, foi 95%.

Exemplo 32

99m

Preparação de Tc(cloreto)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)

-1-(propeno-nitroimidaz olil)boro

Preparou-se o composto do título de acordo com o Exemplo 12, excepto que se utilizou o ácido l-(2-nitroimidazolil) -benzilborónico em vez de 3 mg de BpropenNOg (Exemplo 19). 0 rendimento do complexo do título, determinado por HPLC, foi 83%.

Exemplo 33

Preparação de aV-fenilacetato do ácido (R)-1-azabiciclo 2,2,2 oct-3-il-(R)-«-(4)-fenilborónico (ácido R,R-QNB-borónico).

Preparou-se este composto utilizando o esquema

reaccional seguinte:

* RT = temperatura ambiente

(HO)₂B '7

A. (RS)-3-acetoxiquinuclidina

Tratou-se uma solução de 25 g (0,2 mmole) de (RS)-3-quinuclidinol em 100 ml de piridina com 100 ml de anidrido acético, conservou-se durante 4 horas à temperatura de 502 c e durante 15 horas à temperatura ambiente. Após eliminação da piridina e do anidrido acético em excesso, no vácuo, dissolveu-se o óleo de cor castanho luminoso pouco intenso em 25 ml de água e alcalinizou-se ligeiramente com uma solução saturada de carbonato de potássio. Extraiu-se depois o éster com 5 x 50 ml de clorofórmio e secaram-se os extractos sobre carbonato de potássio. Após evaporação do dissolvente no vácuo destilou-se o resíduo obtendo-se 20,6 g (rendimento 62%) de (RS)-3-acetoxiquinuclidina sob a forma de um líquido incolor.

RMN (CDClg)A : 1,31 - 2,01 (m, 6H), 2,11 (s, 3H, OCOCHg),

2,62 - 2,95 (m, 5H), 3,18 - 3,31 (m, 1H), 4,80 (m, 1H, 3H).

B. (R)-(+)-3-acetoxiquinuclidina

A uma solução de 30,13 g (0,2 mmole) de ácido L-(+)-tartárico dissolvidos em 142 ml de etanol a 80% adicionaram-se 34 g (0,2 mmole) de (RS)-3-acetoxiquinuclidina. Conservou-se a solução durante toda a noite à temperatura ambiente. Obtiveram-se 40 g de um sólido cristalino incolor que após filtração e duas recristalizações em 280 ml de etanol a 80% forneceram 25,5 g (rendimento 65%) do tartarato de (R)-(+)-3-acetoxiquinuclidina separado. P. F. 962 - 982 C (Lit. 942 - 95,52 C). Dissolveram-se os 25,0 g do tartarato de (R)-(+)-3-acetoxi65 quinuclidina separado em 5 ml de água, e alcalinizou-se ligeiramente a solução com uma solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se com 5 x 25 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos reunidos de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro e filtraram-se. Após evaporação do dissolvente no vácuo destilou-se o resíduo obtendo-se 10,7 g (rendimento 88%) de R-(+)-3-acetoxiquinuclidina sob a forma de um líquido incolor.

⁺ 29,963 (C = 2,93, etanol).

j^Lit.: Cohen et al., J. Pharm. Sei., (1989), 78, 833 - 836

1-^25 ⁺ 29,8 (c = 3,0 , etanol) J.

RMN ¹H (CDC1₃) : 1,30 - 2,01 (m, 6H) , 2,13 (s, 3H, OCOCH₃) ,

2,62 - 2,98 (m, 5H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 4,82 (m, 1H, 3-H).

C. ácido (R)-(+)-4-nitrobenzílico

A uma suspensão de 39,6 g (1,1 mmoles) de quinidina a 90% em 250 ml de acetato de etilo em ebulição adicionaram-se 30,0 g (1,1 mmole) de ácido (RS)-4-nitrobenzílico racémico e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se o sal cristalizado resultante que após mais quatro cristalizações no acetato de etilo apresentava um ponto de fusão constante. P. F. 1202 - 1222 c. Rendimento 19,5 g (59,4%). CCF (gel de sílica, tolueno/ácido acético (9:1) J Rf 0,24.

Tratou-se depois 1 g (1,68 mmoles) do sal de quinidina com ácido clorídrico 6 M em excesso e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e

eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se uma pasta que se introduziu depois numa coluna com 8 g de gel de sílica e se eluiu com uma mistura de diclorometano/álcool metílico (95:5). Reuniram-se as fracções contendo o composto e evaporaram-se até à obtenção de uma pasta incolor que cristalizou lentamente até ao aparecimento de um sólido de cor creme. Rendimento: 0,35 g (77%). P. F. 1042 - 1062 C.

CCF [gel de sílica, tolueno/ácido acético (9:1) ] Rf 0,3.

M25 ⁺ 50,112 (_C = 1,34, acetona).

[iiit.: Rzeszotarski et al., J. Med. Chem., (1981), 27, 156 160, M24 + 49,42 (c = 1,34, acetona) J.

RMN¹H (CDClg)J: 4,80 (bs, 2H, COOH e OH, 7,35 (m, 5H, CgHg),

7,71 e 8,21 (2d, 4H, C_gH₄).

D. Acido (R)-4-aminobenzílico

Tratou-se uma solução de 2,0 g (7,33 mmoles) de ácido (R)-4-nitrobenzílico em 25 ml de etanol com 1,0 ml de hidrazina e 0,8 g de níquel de Raney e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Eliminou-se o níquel de Raney por filtração, lavou-se com etanol, concentrou-se a camada etanólica até à obtenção de um pequeno volume e diluiu-se com 75 ml de água. Extraiu-se a camada aquosa com 2 x 50 ml de éter e evaporou-se a mesma camada até à obtenção de 1,46 g (rendimento 82%) de ácido (R)-4-aminobenzílico. P. F. 1392 - 1402 C (com decomposição). CCF |_gel ã® sílica, acetona Hf 0,20;

E. Ácido (R)-4-iodobenzílico

Preparou-se o ácido iodobenzílico adicionando, gota a gota, durante mais de 30 minutos, uma solução de 1,7 g (24,64 mmoles) de nitrito de sódio em 10 ml de água a uma outra de 3,0 g (12,35 mmoleá) de ácido (R)-4-aminotoenzílico em 100 ml de ácido clorídrico a 10% à temperatura de -52 C. Continuou-se a agitação durante mais 30 minutos à temperatura de -52 C, depois do que se adicionou lentamente uma solução de 4,09 g (24,64 mmoles) de iodeto de potássio em 10 ml de água. Agitou-se depois a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 02 C, e durante outra hora à temperatura ambiente.

Extraiu-se a mistura resultante com 3 x 75 ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidos com 2 x 50 ml de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e 2 x 50 ml de água e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente forneceu uma pasta castanha que se purificou por cromatografia em coluna com gel de sílica e utilizando como agente de eluição etanol/diclorometano. Obtiveram-se 2,18 g (rendimento 50%) do produto sob a forma de um sólido amarelo brilhante. P. F. 802 - 812 C. CGF £gel de sílica, tolueno/ ácido acético (9:1) ^Rf 0,40.

*-^-*25 ⁺ 24,72 (c = 0,132, acetona).

RMN ¹H (CDC1₃)6: 5,50 (bs, 2H, COOH e OH), 7,21 e 7,69 (2d, 4H, C₆H₄) e 7,41 (s, 5H, C^).

F. (R)-4-iodobenzilato de (R)-3-qinuclidinilo

Tratou-se uma solução de 0,26 g (0,74 mmole) de ácido (R)-4-iodobenzílico em 2 ml de dimetilformamida anidra adicionando, pouco a pouco, 0,12 g (0,74 mmole) de 1,l'-carbonildiimidazol e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de azoto. A esta solução amarelo brilhante adicionou-se 0, 93 g (0,73 mmole) de (R)-3-quinuclidinol e continuou-se a agitação durante mais 15 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional no vácuo, adicionaram-se 50 ml de água e extraiu-se com 3 x 30 ml de éter. Lavaram-se os extractos reunidos com 2 x 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 2 x 20 ml de água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. A pasta resultante adicionou-se 0,5 g de gel de sílica e 5 ml de éter e secou-se. Acondicionou-se numa coluna com 10 g de gel de sílica uma mistura de gel de sílica anidra em pó e do composto e utilizou-se como agente de eluição uma mistura de metanol a 5% em diclorometano . Reuniram-se as fracçSes contendo o composto e evaporaram-se num evaporador rotativo para se obter 0,256 g (rendimento 75%) de um sólido amarelo brilhante. P. F. 1242 1272 C. CCF £gel de sílica, metanol - hidróxido de amónia (98: 2)J Rf 0,65.

RMN ’ή (CDC1 )<f: 1,15 - 1,89 (m, 4H), 2,01 (s, 1H) , 2,42 - 2,81 (m, 5H), 3,21 (m, 1H), 4,52 (bs, 1H, OH), 5,01 (m, 1H) e 7,15 7,82 (m, 9H, Ar-H).

>Ί·

G. Acido (RR)-QNB-borónico

A uma solução de 0,60 g (1,3 mmoles) de (R)-3-quinuclidinil-(R)-4-iodobenzilato em 2,0 ml de tetra-hidrofurano recentemente destilado em um recipiente RB seco de 10 ml e à temperatura de -782 c adicionou-se lentamente, utilizando uma seringa, 0,2 g (1,25 ml, 3,13 mmoles) de n-butil-lítio 2,5 M e agitou-se à mesma temperatura durante 20 minutos. Adicionou-se depois 0,378 g (0,441 ml, 2,59 mmoles) de trietil-borato recentemente destilado a esta mistura reaccional e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de -782C, permitiu-se que a temperatura igualasse a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Tratou-se depois a mistura reaccional com algumas gotas de água, decantou-se para eliminar a fase líquida da semi-sólida que se lavou depois repetidamente com éter e se triturou finalmente com éter até à obtenção de um sólido incolor. Dissolveu-se este sólido, depois, em água contendo uma concentração de acetonitrilo inferior a 5%, filtrou-se e acondicionou-se em uma coluna C^g por HPLC em fase inversa (Dynamax ^cpg/ 4,14 x 25 cm, 8 micrones) utilizando como agente de eluição acetonitrilo a 12,5% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%/água (eluição isocrática). Verificaram-se as fracções por HPLC (Dynamax Ο^θ, 0,46 x 25 cm, 8 micrones) utilizando como agente de eluição acetonitrilo a 18% com ácido trifluoroacético a 0,1% em ácido trifluoroacético a 0,1% / água e reuniram-se as fracções contendo o composto do título com uma pureza superior a 98% e liofilizou-se para se obter 0,025 g (rendimento 4,4%) do ácido (RR)-QNB-borónico como um sólido incolor sob a forma de um sal de ácido trifluoroacético.

RMN ¹H (CDgOD)6: 1,68 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,35 (s, 1H),

2,81 - 3,35 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 5,31 (m, 1H) e 7,28 - 7,71

(m, 9H, Ar-H) .

E.M.

Massa exacta para ^C24^H29°6^NB: calculada : 438,2092;

encontrada : 438,2088.

Exemplo 34

Preparação de ácido -fenilacetato de (S)-l-azabiciclo ^2,2,2^-oct-3-il-(R) - oí -hidroxi- <X -(4)-fenilborónico (ácido R,S-QNB-borónico).

Preparou-se este composto utilizando o esquema reaccional descrito no Exemplo 33, mas substituindo o R-quinuclidinol por S-quinuclidinol.

A. (S)-3-acetoxiquinuclidina

Concentraram-se no vácuo os solutos mãe preparados no Exemplo 33 A (preparação de (R)-3-acetoxiquinuclidina) e alcalinizou-se o resíduo com carbonato de potássio. Extraiu-se o éster com 3 x 50 ml de clorofórmio e secou-se com sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se 7,5 g do éster bruto. Adicionou-se este éster a uma solução de 6,5 g de ácido-(-)-tartárico em etanol a 80% e purificou-se o sal resultante utilizando a técnica descrita no Exemplo 33 A. P. F. 952 - 962 C. (Lit.: Cohen et al», J. Pharm. Sei., (1989), 78, 833 - 836).

P. F. 942 - 962 c.

Β. (R)-4-iodobenzilato de (S)-3-quinuclidinilo

Preparou-se 0,25 g (rendimento 73%) do composto do título sob a forma de uma pasta incolor a partir de 0,26 g (0,73 mmole) de ácido (R)-4-iodobenzílico, 0,12 g (0,74 ramole) de 1,1¹-carbonildiimidazol e 0,93 g (0,73 mmole) de (R)-3quinuclidinol em 2 ml de dímetilo anidro de acordo com a técnica descrita para a síntese do (R)-4-iodobenzilato de (R)-3-quinuclidinilo (Exemplo 33); CCF [gel de sílica, metanol/ hidróxido de amónio (98:2) [|Rf 0,69.

RMN ’ή (CDC1₃) £ : 1,15 - 1,89 (m, 4H), 2,01 (s, 1H), 2,42 - 2,81 (m, 5H), 3,21 (m, 1H), 4,52 (bs, 1H, OH), 5,01 (m, 1H), 5,01 (m, 1H) e 7,15 - 7,82 (m, 9H, Ar-H).

C.&-fenilacetato do ácido (S)-l-azabiciclo 2,2,2 oct-3-il- (R) - (X -hidroxi- cx - (4) -fenilborónico

Sintetizaram-se 58 mg (rendimento 11%) do composto mencionado antes sob a forma de um sólido incolor (um sal do ácido trifluoroacético) a partir de 0,6 g (1,3 mmoles) de (R)-4-iodobenzilato de (S)-3-quinuclidinilo, 0,2 g (1,25 ml, 3,13 mmoles) de n-butil-lítio 2,5 M e 0,378 g (0,441 ml, 2,59 mmoles) de trietil-borato em tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -782 c de acordo com a técnica descrita para a síntese do ácido (RR)-QNB-borónico no Exemplo 33.

RMN ¹H (CD₃OD) 1,68 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,35 (s, 1H), 2,81 3,35 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 5,31 (m, 1H) e 7,28 - 7/71 (m, 9H, Ar-H).

η

Ε.Μ. massa exacta para Ο2^Η2^Ο^ΝΒ:

Calculada 438,2092:

Encontrada 438,1190.

Exemplo 35

Preparação de 0<-fenilacetato de ácido (S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il-(S) - ot -hidroxi- o< -(4) -fenilborónico

Preparou-se este composto utilizando o esquema reaccional seguinte:

>1

A. Acido (RS)-4-bromobenzílico

A uma solução de 54,81 g (0,21 mmole) de 4-bromobenzofenona em 500 ml de diclorometano anidro adicionou-se

0,5 g de iodeto de zinco e agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se depois, gota a gota, a partir de um frasco de adição, e durante mais de uma hora, 25 g (0,25 mole) de cianeto de trimetilsililo e continuou-se a agitação durante 72 horas à temperatura ambiente. Tratou-se depois a mistura reaccional com 200 -ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e agitou-se durante 1 hora. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com 2 x 150 ml de água e concentrou-se. Suspendeu-se o resíduo em 500 ml de uma mistura de água/ácido clorídrico/ácido acético (1:3:3) e aqueceu-se, em um banho de óleo, a uma temperatura compreendida entre 852 e 902 c durante 48 horas. Concentrou-se depois a solução no vazio até um volume aproximado de 100 ml e tratou-se com 400 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se com 3 x 100 ml de éter. Acidificou-se depois a camada aquosa com ácido clorídrico 6 N e dissolveu-se o sólido separado com 300 ml de éter. Lavou-se a camada orgânica com água, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para se obterem 12 g (rendimento 19%) de um sólido cristalino incolor, o ácido (RS)-4-bromobenzílico. P. P. 1252 - 1262 C; CCP [gel de sílica, ácido tolueno-acético O, 32.

RMN ¹H (DMSO-dg) $ : 2,38 (bs, 2H, COOH e OH) e 7,38 - 7,70 (m,

9H, AR-H).

h

B. 4'-bromobenzilato de 3-S-quinuclidinilo

A uma solução de 1,53 g (0,005 mole) de ácido p-bromobenzílico racémico em 5 ml de dimetilformamida adicionou-se, sob atmosfera de azoto, 0,810 g (0,005 mole) de Ν,Ν¹-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 402 C. Adicionou-se 0,8 g (0,0063 mole) de S-quinuclidinol e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura de 402 c. A reacção prosseguiu obtendo-se 1,12 g de 4'-bromobenzilato de 3-S-quinuclidinilo. P. F. 1512 - 1532 c.

RMN (DMSO-dg) 6: 1,3 - 3,3 (m, protões de quinuclidinilo),

4,9 (m, 1H, CHO), 7,3-7,7 (m, 9H, ArH).

E.M.: (M2 + H) ⁺ = 416+ e 418+.

C. oí-fenilacetato de ácido (S)-l-azabiciclo [2,2,2j-oct-3-il— (S) — íX-hidróxi- 0(-(4)-fenilborónico

A uma solução arrefecida à temperatura de -782 c de 417 mg (0,001 mole) de 4¹-bromobenzilato de 3-S-quinuclidinilo em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se, utilizando uma seringa, 1,0 ml (0,165 g, 0.0025 mole) de uma solução 2,5 M em hexano de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -782 c e adicionaram-se 2 ml de trietil-borato também à temperatura de -782 c. Agitou-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura de -782 c e durante 4 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o tetra-hidrofurano e tratou-se o resíduo com água, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se com sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se um semi-sólido

que se triturou com éter obtendo-se 100 mg de ácido (RS), S-QNB-borónico. P, F. 2122 - 2152 C (com decomposição). Separou-se o estereoisómero S,S desta mistura de diastereoisómeros mediante HPLC preparativa, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 33 G.

RMN ^H de S,S-estereoisómero (D2O): ^1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,17 - 3,03 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,65 - 2,85 (m, 1H), 3,0 - 3,22 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,72 (d, 2H).

Exemplo 36

Preparação de -fenilacetato de ácido (R)-1-azabiciclo [2,2,2-]-oct-3-il-(S )-£*-(4)-fenilborónico (ácido S , R-QNB-borónico)

Preparou-se este composto utilizando o esquema reaccional apresentado no Exemplo 35.

A. 4^{* 1}-bromobenzilato de 3-R-quinuclidinilo

Sob atmosfera de azoto adicionou-se 0,810 g (0,005 mmole) de N,N'-carbonildiimidazol a uma solução de 1,53 g (0,005 mmole) de ácido p-bromobenzílico (preparado no Exemplo 35 A) em 5 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante hora à temperatura de 40e c. Adicionou-se 0,8 g (0,0063 mole) de R-quinuclidinol e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura de 402 c. Eliminou-se a dimetilformamida no vácuo e verteu-se o resíduo sobre água. Separaram-se 1,2g (rendimento 58%) do sólido precipitado, por filtração, e secaram-se ao ar.

Ί

RMN (DMSO-dg) δ: 1,3 - 3,3 (m, protões de quinuclidinilo),

4,9 (m, 1H, CHO), 7,3-7,7 (m, 9H, ArH). E.M. (M2 - H)⁺ =

416⁺ e 418⁺.

B. -fenil acetato de ácido (R)-1-azabiciclo

- (S) - cx -hidroxi- &< - (4) -fenilborónico

A uma solução arrefecida à temperatura de -782 c de 316 mg (0,00076 mole) de 4'-bromobenzilato de 3-quinuclidinilo em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se utilizando uma seringa, 0,72 ml (0,12 g, 0,0018 mole) de uma solução 2,5 M em hexano de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de -782 Ce adicionou-se 1 ml de trietilborato à temperatura de -782 c. Agitou-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura de -782 c e durante 4 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o tetra-hidrofurano, tratou-se o resíduo com água e extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se um semi-sólido que se triturou com éter até à obtenção de 50 mg de um sólido. Separou-se o estereoisómero da mistura diasterepisomérica por HPLC preparativa, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 33 G. P. F. 2132 - 2152 C (com decomposição).

RMN ¹H (D₂0)£: 1,41 - 1,70 (m, 2H), 1,71 - 2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,65 - 2,85 (m, 1H), 3,00 - 3,22 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,72 (d, 2H).

Exemplo 37

Preparação de ^^^mTcCl(DMG) £(RR ou RS)QN boro^j

Num frasco-ampola de soro siliconizado e com um volume de 5ml introduziram-se 2,0 mg de dimetilglioxima, 1,5 mg de 3-R-quinuclidinil-(4-boro-R-benzilato)(ácido RR-QNB-borónico) ou

3-R-quinuclidinil-(4-boro-S-benzi’lato) (ácido RS-QNB-borónico), mg de ácido cítrico, 100 mg de cloreto de sódio, 2,0 mg de ácido dietilenotriaminopenta-acético e 125 pg de cloreto de estanho (em ácido clorídrico 4 M) em um volume total de 0,7 ml de etanol a 28% / soro fisiológico. Adicionou-se 0,5 ml de 99m eluente gerador de TcO^ e aqueceu-se a mistura à temperatura de 702 c durante 15 minutos, obtendo-se 60 a 70% do composto pretendido como se verificou por HPLC. Uma purificação cromatográfica da mistura reaccional sobre resina PRP-1 deu origem ao produto com 90% de pureza.

Exemplo 38

Preparação de ^^^mTcCl(CDO)^(QNB-boro)

Num frasco-ampola de soro siliconizado e com um volume de 5 ml introduziram-se 2,0 mg de 1,2-ciclo-hexanodiona-dioxima, 1,5 mg de 3-quinuclidinil-(4-boro-benzilato)(ácido QNB-borónico), 20 mg de ácido cítrico, 10Ó mg de cloreto de sódio, 2,0 mg de ácido dietilenotriaminopenta-acético e 125 pg de cloreto de estanho (em ácido clorídrico 4 M) em um volume total de 0,7 ml

Ί de etanol a 28% / soro fisiológico. Adicionou-se 0,5 ml de 99_m eluente gerador de ^Tc04 θ aqueceu-se a mistura à temperatura de 702 c durante 15 minutos, obtendo-se 83% do composto pretendido como se determinou por HPLC. Uma purificação cromatográfica da mistura reaccional sobre resina PRP-1 forneceu, o produto com uma pureza superior a 90%.

Estruturas de ácidos borónicos nos Exemplos

Claims

REIVINDICAÇÕES

(1) uma fonte de aniõès;

(ii) um derivado de um ácido borónico , ou compostos capazes de reagirem in situ para se obter esse derivado, de fórmula geral ^R7°\ r₇'o

A<^Al’p-^R3 (VI) na qual (^Al)p representa, quando presente, um grupo espaçador, Rg representa ou comporta um grupo bioquimicamente activo, e

Ry e Ry¹ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou Ry e Ry' representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CRgRg)2_g na qual Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomos de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;

(iii) uma dioxima de fórmula geral

Rn . R_o11 I 2

HO-N=C-C=N-OH (II) na qual

R_p e R, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo, amino ou heterociclo penta- ou hexagonal comportando um átomo de azoto ou de oxigénio ou e R₂ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CRgRg)_n- ^na qual n representa um número inteiro de 3 a 6 e Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo;

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ; e (iv) um agente redutor

1. Processo para a preparação de produtos de adição de complexos de rénio e de uma dioxima ou de tecnécio-99m e de uma dioxima e de um ácido borónico de fórmula geral

MX(Y₃)Z (I) na qual

M representa o tecnécio-99m ou um radionuclídeo de rénio

X representa um anião,

Y representa uma dioxima vicinal de fórmula geral

HO-N=C-C=N-OH , na qual R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo, amino ou um heterociclo penta- ou hexagonal comportando um átomo de azoto ou de oxigénio ou R^ e R₂ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CRgRg)^- na qual n representa um número inteiro de 3 a 6 e Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e

Z representa um derivado de boro de fórmula geral B-(A₄)p-R₃ na qual R₃ representa ou comporta um grupo bioquimicamente activo e (AjJp não se encontra presente quando p representa zero ou representa um grupo espaçador quando p representa um número inteiro igual ou superior a 1, caracterizado pelo facto (1) para a preparação de complexos de rénio (a) de se preparar um complexo de rénio intermédio de fórmula geral

ReX(Y)₃ (V) na qual

X e Y têm os significados definidos antes, fazendo reagir um reagente de Re (III), Re (IV), Re (V) ou Re (VII) com uma fonte de aniões representados pelo símbolo X e uma dioxima de fórmula geral

HO-N=C-C=N-OH (II) na qual ^B1 ^{e os} significados definidos antes, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 252 e 1002 c durante, aproximadamente, 5 minutos e 8 horas e de se fazer reagir o composto intermédio resultante de fórmula geral V com um derivado de um ácido borónico de fórmula geral

R₇0\

B-ÍAí^-Rs ,

R₇ '0 (VI) na qual (^Ap)p © têm ^os significados definidos antes, e

R? e , representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou R^ e R?, representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral ^-(^CRg^Rg)_n ^{- na} qual n representa um número inteiro de 2 a 6, ou, alternativamente, (b) de se misturar um reagente de Re (III), Re (IV), Re (v) ou Re (VII) com uma fonte de um anião representado pelo símbolo X, um derivado de um ácido borónico de fórmula geral VI, citada antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma dioxima de fórmula geral II também citada antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um substrato ou inibidor metabólico ou uma molécula com afinidade para um receptor específico.

(2) para a preparação de complexos de tecnécio-99m de se utilizar o método alternativo (b) descrito para a preparação de complexos de rénio utilizando em vez de um reagente de rénio o ião pertecnetato sob a forma de um sal.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ entre grupos heterocíclicos com um radical nitro que ocorrem em situações de hipoxia, compostos lipofílicos comportando uma função amina, esteróides, açúcares, ácidos gordos, barbituratos, sulfonamidas, substratos e inibidores da monoamino-oxidase, anti-hipertensores, substratos dos receptores muscarínicos ou substratos dos receptores da dopamina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um grupo espaçador de fórmula geral (A^) na qual p representa um número inteiro superior a zero e as diversas unidades representadas pelo símbolo A^ , que formam uma cadeia linear ou ramificada, são escolhidas, independentemente entre átomos de oxigénio ou de enxofre, grupos -CH^- , -CH=CH=, -C=C- , cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heterociclo, , -NH- , -HC=N ou -CS- ou grupos de fórmula geral

-CH R4-, -CR^R^-, ”CH = CR^-, -CR^ ⁼ CR^- , -CR^ = N- ou

-NR4 em que e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcenilo, alcoxi, arilo, heterociclo penta- ou hexagonal com um átomo de azoto ou de oxigénio, hidróxi ou hidroxialquilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher, eventualmente, o grupo espaçador de fórmula geral (Α_η) entre grupos alquilo, oxa-alquilo, hidróxi-L P

-alquilo, hidroxi-alcoxi, alcenilarilalquilo, alcenilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina)alquilo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher, eventualmente, o grupo espaçador de fórmula geral (A·^) entre grupos ”(^CH2^2-3^-' ^CH2“^CH=CH“^CH2^- ' ou grupos de fórmula geral -(A^-O-Ag,)p_3~ ou -(A^-NH-A^,)^_₃ em que A^ e A^, , iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como fonte de aniSes representados pelo símbolo X um halogeneto.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como fonte de aniões representados pelo símbolo X um cloreto ou um brometo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como fonte de aniões representados pelo símbolo X um cloreto.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como fonte de aniões representados pelo símbolo X um radical hidroxi.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma dioxima vicinal representada pelo símbolo Y a dimetilglioxima, a 1,2-ciclo-hexanodiona-dioxima, a 1,2-ciclopentanodiona-dioxima ou a 3-metil-l,2-ciclopentanodiona-dioxima.
12. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um esteróide.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um estradiol, o {l7«X(E)-3,17-di-hidroxi-1,3,5(10)-estratrien-17-ilJ etenilo.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um composto designado por MIVE, o |_[ll-β , 17- <X(E) J-3,17-di-hidroxi-ll-metoxi-l, 3,5(10)-estratrien-17-ilJetenilo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo o 4- L2-L (1-metiletil)amino -propil3 fenilo.
16. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo um substrato de um receptor muscarínico.
17. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo o benzilato de 3-quinuclidinilo.
18. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como um grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se escolher a parte do complexo representada pelo grupo espaçador - grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo ^em Φ¹® Rg representa um grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia, entre grupos que comportam um núcleo cíclico ou aromático com 5 ou 6 membros de fórmula geral em que n representa o número total de posições de substituição no núcleo penta- ou hexagonal, o símbolo ou os símbolos R representa(m), cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um.grupo alquilo, arilo, alcoxi, oxa-alquilo, hidroxialcoxi, alcenilo, arilalquilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina)alquilo,

X^ representa um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio ou um grupo de fórmula geral -CR= ou -CRR-, e (AjJp não se encontra presente quando o grupo representado pelo símbolo se liga ao resto do produto de adição através de um átomo de azoto ou de carbono ou (A.) .L incluí a ligação entre o grupo representado pelo símbolo Rg e a parte restante do produto de adição.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se escolher o grupo heterocíclico com um radical nitro que ocorre em situações de hipoxia entre 2- , 4- ou 5-nitroimidazóis, nitrofuranos, nitrotiazóis ou seus derivados.
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de cloreto de tecnésio(dimetilglioxima)g (estradiol-boro), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de cloreto de tecnésio (ciclo-hexanodionadioxima)g-(estradiol-boro), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [cloreto de tecnésio (dimetilglioxima)g- [ 4-OC(l-metiletil)amino Jpropil fenil 3boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
24. Processo de acordo com a .reivindicação 1, para a preparação de [^cloreto de tecnésio( dimetilglioxima) g- Q3-quinuclidinil-4-borobenzilato) J _[, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-

-nitroimidazoil)benzilboro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-

-benzilboro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara-

-fenil-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. Processo para a preparação de novos compostos intermédios heterocíclicos comportando um radical nitro no núcleo cíclico ou aromático penta- ou hexagonal de fórmula geral no₂ r₇o \

(VII)

R₇0

R₇ '0 no₂ (VII') ou r₇o o no₂

B-ÍAí)—/ Y , (VII¹·)

R,,/ ^P<><R,_n.₂ em que n representa o número total de posições de substituição disponíveis no núcleo penta- ou hexagonal ;

o símbolo ou os símbolos R representa(m), cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo, alcoxi, oxo-alquilo, hidroxialcoxi, alcenilo, arilalquilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina) alquilo 7

X^ representa um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio ou um grupo de fórmula geral -CR= ou -CRR- ; e (A-^)p representa, quando p representa o número inteiro 1 ou um número superior a 1, respectivamente, uma ou diversas unidades A^ , que formam uma cadeia linear ou ramificada, escolhidas entre átomos de oxigénio ou de enxofre, grupos -CH^- , -CH=CH=, -C=C- , cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heterociclo, -â-, -NH- , -HC=N- ou -CS ou grupos de fórmula geral -CHR₄- , -CR₄R₅~ , -CH=CR₄- , -CR₄=CR₅- , -CR₄=N ou “^4“ ^em que B.4 θ R₅ representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcenilo, alcoxi, arilo, heterociclo penta- ou hexa90 gonal comportando um átomo de azoto ou de oxigénio, se encontra presente quando, representando p zero, o núcleo penta- ou hexagonal citado antes se liga ao átomo de boro através de um átomo de azoto ou de número inteiro superior a zero, a ligação entre esse núcleo e o átomo de boro, e

Ry e R^, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou R,? e Ry, representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral (CRgRg) - ^na Φ¹³·! ⁿrepresenta um número inteiro de 2 a 6, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral VII, citada antes, de se acoplar um derivado de um ácido borónico de fórmula geral

R~0 (VIII) na qual

R7 , R7, e (A^)p têm ^os significados definidos ante s, e

L representa um grupo removível como, por exemplo, um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral (IX) ,

ΗΝ νο₂

R) η-2

Χι

Ν0_; ζ^Ν ch₂ (R) η-3 (IX') ou

-Χι em que η, R e Χ^ têm os significados definidos antes; no seio de um dissolvente como, por exemplo, a dimetilformamida e na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral VII' ou VII'', citadas antes, de se acoplar um composto de fórmula geral r₇o \h (VIII')

R/c/ na qual

R.? e R-?' têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

L-IAjIp-C (R)_n<J (X' ) ou

0^ N0₂ ^L-(A, ,_p-cQ^ (X* ' ) (R) n-2 em que ^L' (^APp ' ^X1 ' ^{R e} n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente e na presença de uma base.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral VII, VII¹ ou VII¹¹ em que o núcleo cíclico ou aromático com 5 ou 6 membros representa um grupo 2-, 4- ou 5-nitroimidazol, nitrofurano ou nitrotiazol incluindo os seus derivados, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral VII, VII¹ ou VII¹¹ em que (^Aq)p , representa, quando presente, um grupo alquilo, alquilo com uma ou mais ligaçees éter, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcenilo, arilalquilo, arilalquilamida, alquilamida, alquilamina ou (alquilamina)alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral VII, VII' ou VII' em que o núcleo cíclico ou aromático com 5 ou 6 membros representa um grupo 2-nitroimidazol e (A-^)p representa um grupo , ou um grupo de fórmula geral

-(A^-O-A^^{1 ou} -(A3-NH-A3' )^_3^_ θπι que A3 e A3¹ , iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
32. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de ácido l-(2-nitroimidazol)-benzil-borónico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
33. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de ácido 4-(2-nitroimidazolil-etil)fenil-borónico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 2-nitroimidazolil-N^- [^2-propenil J-3-borónico (BpropenN0₂), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
35. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 2-nitroimidazolil-N^-propil-3-borónico (BpropNC>₂), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
36. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido l-(4-nitroimidazol)-benzilborónico (BB₄NC>₂), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
37. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ^^9mTcCl(DMG)₃BPhEtNO₂, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
38. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ^99mTc(cloro)(dimetilglioxima)^-1-(n-propil-2-nitroimidazolil)95 '1

-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
39. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ⁹⁹Tc(cloro)(dimetilglioxima)^-1-(n-propil-2-nitroimidazolil)-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
40. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ^99mTc(cloro)(dimetilglioxima)^-1-(propeno-2-nitroimidazolil)boro (KL L498-178), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
41. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação i

de ^99mTc(cloro)(dimetilglioxima)g-l-(4-nitroimidazolil)benzil-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
42. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação 99 de Tc(cloro)(dimetilglioxima)^-1-(4-nitroimidazolil)benzil-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
43. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ^99mTc(cloro)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)g-l-(4-nitroimidazolil)benzil-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
44. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ⁹^Tc(cloro)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)^-1-(4-nitroimidazol il)benzil -boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação θ 9iri de Tc(hidroxi)(dimetilglioxima)^-1-(2-nitroimidazolil)-boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 99^mTc(cloro)(1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)^-l-ípropano-nitroimidazolil)boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação 9 9m de ^IIlTc(cloro) (1,2-ciclo-hexano-dionadioxima)^-1-(propano-nitroimidazolil)boro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
48. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de oí-fenilacetato do ácido (R)-1-azabiciclo [2.2.2 3 oct-3-il— (R) — —hidroxi— o<-(4)-fenilborónico (ácido R,R-QNB-borónico) , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.

'7
49. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de -fenilacetato do ácido (S)-1-azabiciclo [j2,2,22]oct-3-il- (R)-tx-hidroxi-o<-( 4)-fenilborónico (ácido R,S-QNB borónico), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
50. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de o<-fenilacetato do ácido (S )-1-azabiciclo [l·, 2,2 _Joct-3-il— (S) — ix -hidroxi- cx-( 4) -f enilborónico (ácido S,S-QNB borónico), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
51. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de cx-fenilacetato do ácido (R)-1-azabiciclo [~2,2,2_Joct-3-il-(S)-(X-hidroxi-<x-(4)-f enilborónico (ácido S,R-QNB borónico), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre sponde nteme nte subs ti tu idos.
52. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação QQtd de TcCl(DMG)₃ de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
53. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ^99mTcCl(CDO)₃(QNB-boro), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.

RR ou RS)QNB boro I, caracterizado pelo facto

Ί
54. Conjunto apropriado para mareagem com tecnésio-99m ou um radionuclideo de rénio, caracterizado pelo facto de incluir:
55. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado , pelo facto de incluir como fonte de aniões um haiogeneto.
56. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como fonte de aniões um cloreto ou um brometo.
57. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir uma dioxima escolhida entre a dimetilglioxima, a 1,2-ciclo-hexanodiona-dioxima, a 1,2-ciclopentanodiona-dioxíma ou a 3-metil-l, 2-ciclopen-tanodiona-di oxima.

100
58. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como agente redutor um sal estanoso.
59. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir um grupo bioquimicamente activo escolhido entre um substrato ou inibidor metabólico ou uma molécula com afinidade para um sítio do receptor.
60. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir um grupo bioquimicamente activo escolhido entre grupos heterocíclicos com um radical nitro que ocorrem em situações de hipoxia, compostos lipofílicos comportando um grupo amina, esteróides, ácidos gordos, barbituratos, sulfonamidas, substratos ou inibidores da monoamino-oxidase, antihipertensores, substratos de receptores muscarínicos ou substratos de receptores da dopamina.
61. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo um esteróide.
62. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ um estradiol, o JjL7 (E)-3,17-di-hidroxi-1,3,5(10)-estratrien-17-il2] etenilo.

101
63. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo repre-
64. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo Rg o 4- [2- D 1-metiletil) aminojpropil^j-fenilo.
65. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo um substrato de um receptor muscarínico.
66. Conjunto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de incluir como grupo bioquimicamente activo representado pelo símbolo R^ o benzilato de 3-quinuclidinilo.