PT95169B - Processo para a preparacao de um dispositivo, para administrar glipizida hipoglicemica por via oral - Google Patents

Processo para a preparacao de um dispositivo, para administrar glipizida hipoglicemica por via oral Download PDF

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Description

Epigrafe: FORMA DE DOSAGEM PARA ADMINISTRAÇAO DE GLIPIZIDA
HIPOGLICÊMICA POR VIA ORAL
MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO DO INVENTO
O presente invento diz respeito a uma forma de dosagem compreendendo o fármaco hipoglicémico glipizida. 0 invento refere-se também a um método para administrar glipidizida a um paciente que necessite de terapêutica com glipizida.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Existe a necessidade clinica de uma forma de dosagem para libertar, por via oral, um fármaco que baixe o nivel de glucose no sangue, para um paciente necessitando desta terapia. A glipizida é um fármaco baixador do nivel de glucose no sangue, e está indicado para o controlo da hiperglicémia e sintomas associados, em pacientes com diabetes mellitus, não insulinodependentes. A glipizida é útil terapeuticamente como um fármaco hipoglicemizante oral porque estimula a secreção de insulina a partir das células β do tecido dos ilhéus de Langerhans do pâncreas, aumenta a concentração de insulina na veia pancreática, e porque exibe acção extrapancreática, tal como a capacidade para
aumentar o número de receptores de insulina.
A glipizida é conhecida quimicamente como N-[2-[4[[[(ciclohexilamino)carbonil] amino]sulfonil]fenil]etil]-5-metilpirazinocarboxamida. A glipizida é um pó branco e inodoro, com um pKa de 5,9, insolúvel em água e álcool. Estas propriedades fisicas e químicas da glipizida não proporcionam ao fármaco a formulação numa forma de dosagem que possa administrar glipizida a uma taxa conhecida e controlada, por unidade de tempo. As propriedades da glipizida estão descritas em Martindale The Extra Pharmacopoeia, 29a. Edição (1989), pág. 390, e em AHFS Drug
Information (1989), págs. 1741-45.
A luz da apresentação precedente, será apreciado pelos técnicos de distribuição farmacêutica, aos quais este invento se refere, que existe uma necessidade premente de uma forma de dosagem com taxa controlada, que possa libertar o valioso fármaco glipizida para um paciente com necessidade clinica de terapia hipoglicemizante. Existe também uma necessidade premente de uma forma de dosagem oral que possa libertar glipizida a uma taxa controlada, numa dose substancialmente constante por unidade de tempo, para promover os seus efeitos terapêuticos, e gue seja substancialmente independente do ambiente alterável do tracto gastrointestinal. Será ainda reconhecido pelos especialistas que se fôr tornada disponível uma tal forma de dosagem, nova e única, capaz de administrar uma dose de glipizida a taxa controlada ao longo do tempo, e simultaneamente proporcionar terapia hipoglicemizante, essa forma de dosagem representaria um avanço e uma valiosa contribuição para a arte médica.
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OBJECTIVOS DO INVENTO
Assim, tendo em vista a precedente apresentação, é um objectivo imediato deste invento proporcionar tuna forma de dosagem para libertar uma dada quantidade de glipizida a uma taxa controlada, e em que a dita forma de dosagem ultrapassa substancialmente as deficiências e omissões associadas à técnica anterior.
Outro objectivo deste invento é proporcionar uma forma de dosagem para administrar oralmente uma dose de glipizida a taxa controlada, para terapia hipoglicemizante.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem farmacêutica que torne disponível a actividade terapêutica de glipizida, controlada e continua, para um paciente com necessidade de terapia com glipizida.
Outro objectivo do invento é proporcionar uma nova forma de dosagem fabricada como uma forma de dosagem osmótica que pode administrar glipizida a um local receptor biológico, para produzir os desejados efeitos farmacológicos da glipizida.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem fabricada como uma forma de dosagem osmótica que mantenha a glipizida na forma de dosagem até que seja libertada da mesma reduzindo, assim, substancialmemte, e/ou eliminando substancialmente as indesejadas influências do ambiente gastrointestinal utilizado, proporcionando ainda uma administração controlada de glipizida ao longo do tempo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem que possa libertar o fármaco glipizida, insolúvel em água, a uma taxa controlada, benéfica, e conhecida, ao longo do tempo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem adaptada para administração oral de glipizida, em que a dita forma de dosagem compreende uma primeira composição, e uma segunda composição de contacto, que operam em combinação para a administração controlada de glipizida.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar um regime farmacêutico completo de glipizida, compreendendo uma composição que inclui glipizida, a qual pode ser distribuída a partir de uma forma de dosagem de libertação de fármaco, e cuja utilização requer intervenção apenas para a iniciação e possivelmente para a terminação do regime.
Outro objectivo do invento é proporcionar um método para tratar a hiperglicémia através da administração oral de uma dose de glipizida, a taxa controlada por unidade de tempo, a um animal de sangue quente que necessite de terapia para a hiperglicémia.
Outros objectivos, características e vantagens deste invento tornar-se-ão mais claros para os especialistas, a partir da descrição detalhada que se segue, tomada em conjunto com as figuras e as reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As figuras, que não estão desenhadas à escala, mas que são apresentadas para ilustrar as várias formas de realização do invento, são como se segue:
A Figura 1 é uma vista duma forma de dosagem desenhada e configurada para administração oral de glipizida ao tracto
Ε» gastrointestinal de um animal de sangue quente, incluindo o Homem;
A Figura 2 é uma vista aberta da forma de dosagem da Figura 1, ilustrando a estrutura da forma de dosagem que compreende glipizida;
A Figura 3 é uma vista aberta da forma de dosagem da Figura 1, ilustrando uma diferente estrutura interna duma forma de realização proporcionada pelo invento;
A Figura 4 é um gráfico que ilustra o padrão de taxa de libertação de uma forma de realização da forma de dosagem proporcionada pelo invento;
A Figura 5 é um gráfico que ilustra o padrão de taxa de libertação para uma forma de realização diferente da forma de dosagem proporcionada pelo invento.
Nas figuras e nas especificações, partes idênticas em figuras relacionadas são identificadas por números iguais. Os termos que já surgiram na especificação e na descrição das figuras, bem como as formas de realização ai referidas, serão adiante descritos com maior detalhe.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS
Voltando agora em detalhe às figuras, as quais
constituem exemplos das : formas de dosagem proporc ionadas pelo
invento (exemplos esses que não devem ser tomados como
limitativos), na Figura 1 está ilustrado um exemplo de forma de
dosagem, designada pela referência com o número 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, em que o dito membro de corpo 11 compreende uma parede 12 que envolve e encerra
10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais passagens separadas, ou com mais do que uma passagem numa só superfície da forma de dosagem 10. As passagens, e o equipamento para formar passagens, estão descritos nas patentes norteamericanas com os números 3.845.770, concedida em 11/74 em nome de Theeuwes et al; 3.916.899, concedida em 11/75 em nome de Theeuwes et al; 4.016.880, concedida em 4/77 em nome de Theeuwes et al; 4.063.064, concedida em 12/77 em nome de Saunders et al; 4.088.864, concedida em 5/78 em nome de Theeuwes et al; e passagens formadas por lexiviação são descritas nas patentes norte-americanas com os números 4.200.098, concedida em 4/80 em nome de Ayer et al; 4.235.236, concedida em 11/80 em nome de Theeuwes; e 4.285.987, concedida em nome de Ayer et al.
A forma de dosagem 10, deste invento, é fabricada através de técnicas padronizadas. Por exemplo, num processo de fabrico o fármaco glipizida é misturado com outros ingredientes formadores da composição, e a mistura é, então, prensada contra uma lâmina sólida possuindo dimensOes que correspondem às dimensões internas do espaço do compartimento que está adjacente à passagem. Noutra forma de realização, o fármaco benéfico glipizida, juntamente com outros ingredientes formadores da composição, e com um solvente, são misturados para formar um sólido, ou um semi-sólido, por métodos convencionais, como passagem em moinho de bolas, calandragem, agitação, passagem em moinho de rolos, sendo então a mistura prensada até tomar uma forma pré-seleccionada de lâmina. Seguidamente, uma composição de lâmina, compreendendo o polímero osmótico e o agente osmótico, é colocada em contacto com a lâmina compreendendo o fármaco de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose. A parede 12, noutra forma de fabrico preferida, compreende de 0 a 25 p% de um membro seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetil celulose, e de 0 a 20 p% de polietilenoglicol, sendo a quantidade total de componentes que formam a parede 12 igual a 100 p%.
compartimento interno 14 compreende uma lâmina interna de glipizida 15, a qual pode ser definida opcionalmente como uma composição de glipizida 15. 0 compartimento interno 14 também compreende uma lâmina interna de deslocamento 16, a qual pode ser opcionalmente definida por uma composição de deslocamento 16. A lâmina de glipizida 15 e a lâmina de deslocamento 16 estão inicialmente num arranjo laminar e cooperam uma com a outra e com a forma de dosagem 10 para uma libertação eficaz de glipizida a partir da forma de dosagem 10.
A composição de glipizida 15, numa forma de realização presentemente preferida, tal como mostrado na Figura 2, compreende cerca de 2,0 a 50 mg de glipizida, identificada pelos pontos 9; de 100 a 320 mg de um óxido de polietileno com um peso molecular entre 80.000 e 350.000, identificado pelos traços 17; de 5 a 50 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular entre 9.200 e 22.000, identificado pelas linhas verticais 18; e de 0 a 7,5 mg de um lubrificante como ácido esteárico, estearato de magnésio, e semelhantes.
A lâmina de deslocamento 16, tal como mostrado na polietileno
Figura 2, compreende de 70 a 125 mg de um óxido de com peso molecular entre 4.000.000 e 8.000.000, identificado pelas linhas 19; de 20 a 50 mg de um agente osmótico seleccionado do grupo consistindo em cloreto de sódio e cloreto de potássio, identificado pela linha ondulada 20; e de 5 a 15 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular entre 9.000 e 25.000, identificado pelos traços verticais 21. A lâmina de deslocamento 16 compreende, opcionalmente, de 0,1 a 5 mg de óxido férrico e de 0,01 a 5 mg de um lubrificante como estearato de magnésio ou ácido esteárico.
O esquema da Figura 3 representa, em secção aberta, outra forma osmótica de dosagem 10 proporcionada pelo invento. Na Figura 3, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, a qual envolve um compartimento interno 14, com uma passagem de saida 13 na parede 12. 0 compartimento 14, nesta forma de dosagem, compreende uma lâmina interna de glipizida 15, a qual compreende de 2 a 25 mg do fármaco glipizida, insolúvel em água, identificada pelos pontos 9; de 100 a 150 mg de uma hidroxipropilcelulose com peso molecular entre 40.000 e 80.000, identificado pelo ângulo 22, e de 40 a 70 mg de uma polivinilpirrolidona com peso molecular entre 30.000 e 70.000, identificada pelo semi-circulo 23. 0 compartimento interno 14 compreende uma lâmina de deslocamento 16 compreendendo 30 a 150 mg de carboximetilcelulose de sódio com peso molecular entre 200.000 e 1.000.000, identificado pelas linhas onduladas 24; de
20 a 70 mg de um agente osmótico seleccionado do grupo
consistindo em cloreto de sódio e cloreto de potássio,
identificado pelo circulo 25; e de 0,5 a 10 mg de uma
hidroxipropilmetilcelulose com peso molecular entre 9.200 e
22.000, identificado pelos quadrados 26. A lâmina de deslocamento compreende, opcionalmente, de 0 a 5 mg de um óxido férrico e, opcionalmente, 0 a 7 mg de um lubrificante.
A expressão meio de saida 13, tal como aqui usada, compreende um meio e um método adequado para a libertação controlada e medida de glipizida 9 a partir do compartimento 14, da forma de dosagem 10. O meio de saida 13 compreende pelo menos uma passagem, orificio, ou semelhante, através da parede 12, para comunicação com a glipizida 9 no compartimento 14. A expressão pelo menos uma passagem, tal como aqui usada, inclui uma abertura, orificio, furo, poro, ou elemento poroso, através do qual a glipizida pode ser libertada, ou fibra oca, tubo capilar, cobertura porosa, inserção porosa, e semelhantes. A éxpressâo também inclui um material que é erodido, ou é lixiviado pelo fluido, a partir da parede 12 para um ambiente fluido de utilização, de forma a produzir pelo menos um poro de passagem, na parede 12, com dimensões próprias para obter uma taxa de libertação controlada. Materiais representativos, adequados para formar pelo menos uma passagem, ou uma multiplicidade de passagens, na parede 12,incluem um ácido poliglicólico erodivel, ou um membro de ácido poliláctico, um filamento gelatinoso, álcool polinivilico, materiais lexiviáveis, formadores de poro e removíveis por fluido, como um polissacárido, sal, óxido, poliol, ou semelhantes. Pode formar-se uma passagem, ou uma pluralidade de passagens, por lexiviação de um material como o sorbitol, lactose, ou semelhantes, a partir da parede 12. A passagem pode possuir qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada, eliptica, ou semelhante, para proporcionar a libertação medida de glipizida 9, a partir da forma de dosagem
10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais passagens separadas, ou com mais do que uma passagem numa só superfície da forma de dosagem 10. As passagens, e o equipamento para formar passagens, estão descritos nas patentes norteamericanas com os números 3.845.770, concedida em 11/74 em nome de Theeuwes et al; 3.916.899, concedida em 11/75 em nome de Theeuwes et al; 4.016.880, concedida em 4/77 em nome de Theeuwes et al; 4.063.064, concedida em 12/77 em nome de Saunders et al; 4.088.864, concedida em 5/78 em nome de Theeuwes et al; e passagens formadas por lexiviação são descritas nas patentes norte-americanas com os números 4.200.098, concedida em 4/80 em nome de Ayer et al; 4.235.236, concedida em 11/80 em nome de Theeuwes; e 4.285.987, concedida en nome de Ayer et al.
A forma de dosagem 10, deste invento, é fabricada através de técnicas padronizadas. Por exemplo, num processo de fabrico o fármaco glipizida é misturado com outros ingredientes formadores da composição, e a mistura é, então, prensada contra uma lâmina sólida possuindo dimensões que correspondem às dimensões internas do espaço do compartimento que está adjacente à passagem. Noutra forma de realização, o fármaco benéfico glipizida, juntamente com outros ingredientes formadores da composição, e com um solvente, são misturados para formar um sólido, ou um semi-sólido, por métodos convencionais, como passagem em moinho de bolas, calandragem, agitação, passagem em moinho de rolos, sendo então a mistura prensada até tomar uma forma pré-seleccionada de lâmina. Seguidamente, uma composição de lâmina, compreendendo o polimero osmótico e o agente osmótico, é colocada em contacto com a lâmina compreendendo o fármaco
I x’*· benéfico glipizida, e as duas lâminas que compreendem o laminado são rodeadas por uma parede semi-permeável. A laminagem da composição de glipizida e da composição de deslocamento do polimero osmótico pode ser conseguida usando uma técnica de prensa para pastilhas com duas camadas. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização, ou mergulhando as formas prensadas em formulações formadoras de parede. Outra técnica preferida que pode ser usada para a aplicação da parede é a de revestimento por suspensão em ar. Este procedimento consiste em suspender e fazer revolver o laminado de duas camadas numa corrente de ar, até que a composição formadora de parede rodeie o laminado. A técnica de suspensão em ar está descrita na patente norte-americana número 2.799.241; em J. Pharm. Assoe. Sei. Ed., Vol. 48, págs. 451-59 (1959); e ibid., Vol. 49, págs. 82-84 (1960). Outros processos padronizados de fabrico são descritos em Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, págs. 62-70 (1969); e em Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14a Edição, págs. 16261978 (1970), publicado por Mack Publishing Co., Easton,
Pensilvânia.
Exemplos de solventes adequados para fabricar a parede, o laminado, e as lâminas, compreendem solventes inertes, orgânicos e inorgânicos, que não afectam adversamente a parede final e os laminados finais. Os solventes compreendem genericamente um membro seleccionado a partir do grupo consistindo em solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos e heterocíclicos, e suas misturas. Os solventes típicos incluem a acetona, diacetona,
» álcool, metanol, etanol, álcool isopropipilico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona, nhexano, n-heptano, etilenoglicol-monoetiléter, monoetilacetato de
etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno,
dicloreto de propileno, acetona e água, acetona e metanol,
acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol,
dicloreto de etileno e metanol, e semelhantes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS EXEMPLOS DOS EXEMPLOS DO INVENTO
Os exemplos que se seguem sao meramente ilustrativos do presente invento, e nao devem ser considerados, de nenhuma forma, como limitativos do âmbito deste invento, já que estes exemplos e outros seus equivalentes se tornarão evidentes para os peritos na técnica, à luz dos presentes, exposição, esquemas e reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Uma forma oral de dosagem, adaptada, concebida e configurada como um sistema osmótico de libertação de fármacos, para entrada no tracto gastrointestinal de um paciente que necessite de glipizida, é fabricada como se segue; faz-se passar 369 g de hidroxipropilcelulose farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 60.000, através de um tamiz de 20 mesh, e, de seguida, faz-se passar 162 g de polivinilpirrolidona farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 40.000, através de um tamiz de 40 mesh. Os dois ingredientes passados pelo tamiz são, então, misturados com 66 g de glipizida,
para formar uma mistura homogénea. Esta mistura é suspensa num leito fluidizado e pulverizada com um spray atomizado constituído por uma solução de etanolíâgua (70:30 v/v), até que se formem grânulos dos três ingredientes. Os grânulos recém-preparados são passados por um tamiz de 20 mesh. Finalmente, o granulado tamizado é misturado com 3 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante 5 minutos.
Num passo seguinte, um outro granulado, de hidrogel, é preparado como se segue: fazem-se passar por um tamiz de 40 mesh, e separadamente, 389 g de carboximetilcelulose de sódio farmaceuticamente aceitável (PM=70.000), 174 g de cloreto de sódio, 30 g de hidroxipropilmetilcelulose farmaceuticamente aceitável (PM=11.200) e 6 g de óxido férrico. Estes ingredientes tamizados são misturados para produzir uma mistura homogénea. Em seguida, são lentamente adicionados à mistura 300 ml de etanol anidro desnaturado, com agitação continua durante cerca de 5 minutos. 0 granulado húmido, recém-preparado, é passado através de um tamiz de 20 mesh, e deixado secar à temperatura ambiente durante 16 horas, sendo, então, de novo passado através de um tamiz de 20 mesh. 0 granulado tamizado é misturado com 1,5 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante cerca de minutos.
Seguidamente, o granulado de glipizida e o granulado de hidrogel são comprimidos para tomar a forma de pastilha bilaminada. Adiciona-se 200 mg da composição de glipizida a um cunho de 9,5 mm (0,375 inches), sendo prensada; então, adicionase ao cunho 140 mg do granulado de hidrogel, e as duas lâminas são prensadas até se obter uma forma sólida, em contacto.
bilaminado é então revestido com uma parede semi-permeável. A composição formadora da parede semi-permeável compreende 93% de acetato de celulose, com um conteúdo em acetilo de 39,8%, e 7% de polietilenoglicol com um peso molecular de 3350. A composição formadora de parede é dissolvida num cosolvente constituído por uma mistura de acetona:água (90:10 p/p), para produzir uma solução a 4% em sólidos. A composição formadora de parede é pulverizada sobre, e à volta de, o bilaminado, num revestidor por suspensão em ar Aeromatic ®.
De seguida, é aberto, por via mecânica, um orificio de salda com 0,635 mm (25 mil), do lado da forma de dosagem osmótica que contém a glipizida. 0 solvente residual é removido por secagem do sistema osmótico durante 48 horas, a 50°C e 50% de humidade. Os sistemas osmóticos são secos durante uma hora, a 50°C, para remover o excesso de humidade. A Figura 4 representa o perfil da taxa de libertação in vitro de glipizida, a partir do sistema osmótico completo, uma vez libertada em água destilada. As barras de erro representam o desvio padrão, adicionado e subtraído ao valor médio obtido com cinco sistemas de libertação osmótica. Uma forma de dosagem osmótica proporcionada pelo invento compreende 11 p% de glipizida, 61,50 p% de hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 60.000, 27,0 p% de polivinilpirrolidona com um peso molecular de 40.000, 0,5% de estearato de magnésio na composição de glipizida; 64,8 p% de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 700.000, 29 p% de cloreto de sódio, 5 p% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 1,0 p% de óxido férrico, 0,2% de estearato de magnésio na composição de hidrogel; e 93,0 p% de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 39,8%, e 7,0 p% de polietilenoglicol (PM = 3350) na formulação da parede semipermeável.
EXEMPLO 2
Uma forma de dosagem, adaptada, concebida e configurada como um sistema osmótico de libertação de fármacos, é fabricada como se segue: inicialmente, é proporcionada uma composição de glipizida pela preparação de uma mistura homogénea de 478 g de óxido de polietileno farmaceuticamente aceitável (PM=200.000), 66 g de glipizida e 54 g de hidroxipropilmetilcelulose farmaceuticamente aceitável (PM=11.200). Adiciona-se, então, lentamente 425 ml de etanol anidro desnaturado, com agitação continua durante 5 minutos. O granulado húmido, recém-preparado, é passado através de um tamiz de 20 mesh, seco à temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passado através de um tamiz de 20 mesh. Por fim, o granulado tamizado é misturado com 1,5 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante 5 minutos.
Seguidamente, é preparada uma composição de hidrogel, como se segue: são passados separadamente, através de um tamiz de 40 mesh, 412,5 g de óxido de polietileno farmaceuticamente aceitável (PM=7.500.000), 150 g de cloreto de sódio e 6 g de óxido férrico. Todos os componentes tamizados são misturados com 30 g de hidroxipropilmetil celulose (PM=11.200), produzindo-se uma mistura homogénea. Adiciona-se, então, lentamente à mistura 300 ml de álcool anidro desnaturado, com agitação continua durante 5 minutos. 0 granulado húmido, recém-preparado, é passado através de um tamiz de 20 mesh, seco à temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passado através de um tamiz de 20 mesh. 0 granulado tamizado é misturado com 1,5 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante 5 minutos.
Seguidamente, a composição de glipizida e a composição de hidrogel são comprimidas para tomar a forma de pastilhas bilaminadas. Adiciona-se 200 mg da composição de glipizida a um cunho de 9,5 mm (0,375 inches), e prensa-se; então, adiciona-se ao cunho 140 mg da composição de hidrogel, e as duas lâminas são prensadas, sob uma prensa com uma massa aplicada de 2 toneladas, até se obter um laminado sólido, em contacto.
Os conjuntos bilaminados são, em seguida, revestidos com uma parede semi-permeável. A composição formadora de parede compreende 93% de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 39,8%, e 7% de polietilenoglicol com um peso molecular de 3350. A composição formadora de parede é dissolvida num cosolvente de acetonaságua (90:10 p/p), produzindo-se uma solução de 4% em sólidos. A composição formadora de parede é pulverizada sobre, e à volta de, o bilaminado, num revestidor por suspensão em ar Aeromatic^^ .
De seguida, é aberto na parede semi-permeável, por via mecânica, um orificio de saida com 0,635 mm (25 mil), para ligar a lâmina de glipizida ao exterior da forma de dosagem. 0 solvente residual é removido por secagem durante 48 horas, a 50°C e 50% de humidade. Os sistemas osmóticos são secos durante uma hora, a 50°C, para remover o excesso de humidade. A forma de dosagem produzida por este processo de fabrico proporciona uma composição de glipizida compreendendo 11 p% de glipizida, 79,7 p% de óxido de polietileno (PM=200.000), 9 p% de hidroxipropilmetilcelulose
(PM=11.200), e 0,3 ρ% de estearato de magnésio; uma composição de hidrogel compreendendo 68,8 p% de óxido de polietileno (PM=7.500.000), 25 p% de cloreto de sódio, 5 p% de hidroxipropilmetilcelulose, 1,0 p% de óxido férrico e 0,2 p% de estearato de magnésio; e uma parede semi-permeável compreendendo 93 p% de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 39,8 %, e 7,0 p% de polietilenoglicol com um peso molecular de
3350.
A Figura 5 representa o perfil da taxa de libertação in vitro de glipizida a partir da forma de dosagem final, para quatro formas de dosagem. As barras de erro representam o desvio padrão, adicionado e subtraído ao valor médio obtido com a forma de dosagem.
EXPOSIÇÃO DE UM MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DO INVENTO
Uma forma de realização do invento consiste num método para libertar o fármaco benéfico glipizida, oralmente, a uma taxa controlada, para um animal de sangue quente necessitado de terapia com glipizida, sendo o método caracterizado pelos seguintes passos: (A) admissão no animal de sangue quente de uma forma de dosagem compreendendo: (1) uma parede que rodeia um compartimento, compreendendo esta parede, pelo menos em parte, uma composição polimérica semi-permeável, permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem de glipizida; (2) uma composição farmacêuticamente aceitável no compartimento, compreendendo de cerca de 2,5 até 50 mg de glipizida hipoglicémica, para realizar um programa anti-diabético; (3) uma composição de hidrogel no compartimento, compreendendo um membro seleccionado a partir do grupo consistindo em óxido de polietileno, com um peso molecular entre 4.000.000 e 7.500.000, e uma carboximetilcelulose de sódio possuindo um peso molecular entre 200.000 e 1.000.000, desempenhando esta composição de hidrogel a função de embeber e absorver fluido, obrigando à saida da composição de glipizida para fora da forma de dosagem; e (4) pelo menos uma passagem na parede, destinada à libertação de glipizida; (B) embeber fluido através da parede semi-permeável, a uma taxa determinada pela permeabilidade da parede semi-permeável e pelo gradiente de pressão osmótica estabelecido através da parede semi-permeável, causando a expansão e dilatação da composição de hidrogel; e (C) libertar a glipizida benéfica a partir da forma de dosagem, através da passagem de saida, para o animal de sangue quente, durante um intervalo prolongado de tempo, para produzir o efeito hipoglicemizante desejado.
Em resumo, deve avaliar-se que o presente invento proporciona uma forma de dosagem inesperada e inédita, que possui utilidade prática na administração de glipizida, fármaco insolúvel em água, usando uma forma de dosagem osmótica a que corresponde uma taxa de libertação medida por unidade de tempo. Se bem que o invento tenha sido descrito e apresentado em detalhe, com referência a formas de realização especificas, será evidente para os especialistas que se poderão praticar diversas modificações, substituições e omissões, sem que se abandone o espirito do invento. Pretende-se, pois, que o invento englobe os equivalentes que se encontram dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma forma de dosagem para administração de glipizida a um paciente, sendo a forma de dosagem caracterizada pelo facto de compreender:
    (a) uma parede circundante;
    (b) um compartimento;
    (c) uma composição no compartimento, caracterizada pelo facto de compreender de 2 a 50 mg de glipizida e um óxido de polietileno caracterizado pelo facto de compreender um peso molecular entre 80.000 e 350.000;
    (d) uma composição, no compartimento, que compreende óxido de polietileno com um peso molecular de 4.000.000 a 8.000.000.
    (e) pelo menos uma passagem de saida, na parede, que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, para proporcionar a libertação de glipizida para o paciente.
  2. 2. Uma forma de dosagem para administração de glipizida ao paciente, em que o paciente é um diabético, sendo a parede da forma de dosagem caracterizada pelo facto de compreender um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em um acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose.
  3. 3. Uma forma de dosagem para a libertação de uma glipizida antidiabética, para baixar o nivel de glucose no sangue de um paciente que necessite de uma terapêutica com glipizida, sendo a forma de dosagem caracterizada pelo facto de compreender:
    (a) uma parede circundante, farmaceuticamente aceitável;
    (b) um compartimento; (c) uma primeira composição , no compartimento, c arac teri z ada pelo facto de compreender de 2 a 50 mg de glipizida, um óxido de polietileno e uma
    hidroxipropilmetilcelulose caracterizada pelo facto de compreender um peso molecular médio de 9.000 a 25.000;
    (d) uma segunda composição no compartimento, caracterizada pelo facto de compreender um polimero de óxido de polietileno, caracterizado pelo facto de compreender um peso molecular entre 4.000.000 e 8.000.000; e (e) pelo menos uma passagem de saida, na parede, que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, para proporcionar a libertação de glipizida para o paciente.
  4. 4. Uma forma de dosagem para libertar o antidiabético glipizida para o paciente, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a passagem ser formada por lexiviação, de forma a proporcionar uma passagem de porosidade controlada.
  5. 5. Uma forma de dosagem para libertar o fármaco antidiabético glipizida para um paciente necessitado de acção hipoglicémica, sendo a forma de dosagem caracterizada pelo facto de compreender:
    (a) uma parede circundante, farmacêuticamente aceitável;
    (b) um compartimento;
    (c) uma primeira composição no compartimento, caracterizada pelo facto de compreender de 2 mg a 50 mg de glipizida, um polímero de hidroxipropilmetilcelulose e um polímero de polivinilpirrolidona;
    (d) uma segunda composição no compartimento, sendo a composição caracterizada pelo facto de compreender carboximetilcelulose de sódio, e hidroxipropilmetilcelulose; e (e) pelo menos uma passagem de saida na parede que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, para proporcionar a libertação de glipizida para o paciente.
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