PT95126B - Processo para a preparacao de compostos imidazolicos substituidos com accao bloqueadora da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Processo para a preparação de compostos imidazolicos substituídos com acção foloqueadora da angiotensina II e de composições farmacêuticas que os contêm

Pedidos de Patentes de Invenção Relacionados

Esta constitui uma continuação em parte da patente de invenção norte-americana 07/373.755 requerida em 30 de Junho de 1989. Também, Carini, Duncia e Wong, registaram o pedido de patente de invenção norte-americana Serie N^- 07/279.194 em 6 de Dezembro de 1988 que descreve e reivindica imidazõis substituídos que são bloqueadores da: angiotensina II e a sua aplicação isolados ou em associação com outros fãrmacos para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva.

Antecedentes da Invenção >

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos imidazõis substituídos e a processos para a sua preparação. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os novos imidazõis e métodos farmacêuticos que os utilizam isoladamente ou em conjunto com outros fãrmacos, especialmente com diuréticos e fãrmacos anti-inflamatõrios não esterõides (AINES).

Os compostos da presente invenção inibem a acção da hormona angiotensina II (AII), e são úteis portanto para o alí-2vio da hipertensão induzida pela angiotensina. A enzima renina actua sobre a -globulina do plasma sanguíneo, o angiotensinogênio para formar a angiotensina I que em seguida se converte em angiotensina II por acção da enzima conversora da angiotensi na. Esta última substancia ê um agente vasopressor poderoso que tem sido relacionado como sendo um agente que provoca a tensão arterial alta em varias espécies de mamíferos como por exemplo, no rato, no cão e no homem. Os compostos da presente invenção inibem a acção da angiotensina II nos seus receptores nas células alvo e portanto impedem o aumento da tensão arterial produzida por esta interacção do receptor-hormona. Mediante a administração de um composto da presente invenção a uma espécie de mamífero com hipertensão provocada pela angiotensina II, a tensão arterial reduz-se.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. A administração dum composto desta invenção com um diurético, como por exem pio com a furosemida ou a hidroclorotiazida, quer isolados quer em associação, (primeiro o diurético) ou numa mistura física, reforça o efeito anti-hipertensivo do composto. A administração de um composto da presente invenção com um fãrmaco anti-inflama torio não esterõide (ΑΙΝΕ) pode impedir a insuficiência renal que frequentemente resulta da administração de um ΑΙΝΕ.

pedido de patente de invenção europeu publicado 0 253 310, de 20 de Janeiro de 1988, refere que certos imidazois substituídos bloqueiam os receptores de A II e são portanto úteis para o alívio da hipertensão induzida pela angiotensina assim co mo para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Os imidazois referidos apresentam a formula geral;

Os imidazõis da presente invenção diferem dos da patente de invenção europeia 0253310 nos substituíntes representados por R.? e Rg nas posições 4 e 5 do núcleo do imidazol. No pedido de patente de invenção europeu publicado 0253310, R^ e Rg têm a definição seguinte; R^ representa um ãtomo de hidrogê nio, flúor, cloro, bromo, iodo, ou um grupo NC^, CFg ou CN;

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo ciano, alquilo com 1 a 10 ãtomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 ãtomos de carbono, ou comportando eventualmente estes grupos como substi tuintes um ãtomo de flúor; fenilalcenilo em que a fracção alifãtica contêm 2 a 6 ãtomos de carbono; ou de formula geral -(CH,.) -imidazol-l-ilo; ou -(CH,.) -1,2,3-triazolilo comportando eventualmente coiro' substituinte .'um ou dois grupos escolhidos entre .0 gru po CC^CHg, alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, de fórmula geral - (C^) _m~tetrazolilo, ou de fórmula geral ^m 0

-^(CH2>n^0EU^! -¹¾⁰¾ -^<CH2>n^SR15^; |U4 « £

-CH=CH(CH„) CHOR~; -CH=CH(CH„) CR ; -CR; ;

S ΐς 2 S 16 16

II ./

-CH=CH(CH„) OCR-,;

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n ll io' 2 n n _1Q' ^{2 n} 11 ² 10

e Y têm os significados definidos posteriormente para a presente invenção.

Pais et al., Circulation Research, 29 673 (1971) descreve a introdução de um resíduo de sarcosina na posição 1 e de alanina na posição 8 da hormona angiotensina II vasoconstritora endógena para fornecer um octapeptido que bloqueia os efei tos da angiotensina II sobre a tensão arterial em ratos desprovidos de medula. Este análogo /* Sar^, Alag J AII, designado ini cialmente por P-113 e subsequentemente por Saralasin, verificou-se ser um dos antagonistas competitivos mais potentes das acçóes da angiotensina II, embora, como a maior parte dos desiçr nados por antagonistas do peptido-A II também possui acçóes ago nistas. 0 Saralasin demonstrou-se reduzir a tensão arterial nos mamíferos incluindo o homem quando a tensão arterial elevada de pende da circulação de A II (País et al., Circulation Research, 29 673, (1971). Streeten e Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clinicai Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers Β. V. p. 246 (1984)). Contudo, proveniente do seu carácter agonista, a Saralasina pro voca geralmente efeitos pressores quando a pressão não ê provoca da por angiotensina II. Sendo um péptido os efeitos farmaco.lÓgi ⁵) .4?' !!

cos de saralasin são relativamente de curta duração e so se inanifestam por administraçao parenterica, sendo ineficaz as doses orais. Embora os usos terapêuticos, dos bloquadores do péptido A II, como a saralasin, estejam grandemente limitados devido â sua ineficácia por via oral e curta duração de acção, a sua prin cipal utilidade ê como padrão farmacêutico.

Alguns dos agentes anti-hipertensores não peptidicos conhecidos actuam por inibição duma enzima designada por enzima conversora da angiotensina (ACE), que ê responsável pela conversão da angiotensina I para a angiotensina II. Estes agentes são portanto referidos como inibidores da ACE ou como inibidores da conversão da enzima (CEI). 0 captopril e o enalapril são agentes inibidores da enzima conversora jã comercializados. Baseado na experiência e nas provas clinicas, cerca de 40% dos doentes hipertensivos não respondem ao tratamento com CEI’s_s Contudo quando se administra um diurético como por exemplo a furosemida ou a hidroclorotiazida, conjuntamente com um CEI, a tensão arterial na maior parte dos doentes hipertensos é normalizada eficazmente. 0 tratamento com diurético converte uma situação não dependente da renina para a regulação da tensão arterial numa situação renina-dependente. Embora os imidazóis da presente invenção actuem por um mecanismo diferente, isto ê, bloqueiem de prefefên cia os receptores da angiotensina II e não actuem por inibição da enzima conversora da angiotensina, ambos os mecanismos envolvem a interferência com a cascata renina-angiotensina. A associa ção do CEI com maleato de enalapril e o diurético hidroclorotiazida está comercializada sob o nome de marca registada Vaseretic, da Merk & Co. Publicações referindo o uso de diuréticos com os CEI’s, para o tratamento de hipertensão, quer por administração !

/ Λ¹ inicial do diurético quer em momentos diferentes quer numa asso ciação física: incluem Keeton, T. K. e Campbell, W, B,, Pharmacol. Rev., 31:81 (1981) e Weinhèrger:, Μ. H., Medicai Clinics N. America, 71:979 (1987). Os diuréticos também têm sido administrados em associação com saralasin para reforçar o efeito anti-hipertensivo.

Os fârmacos anti-inflamatorios não esteróides AINE's têm sido referidos como para induzir a insuficiência renal em doentes com superfusão renal e grande nível plasmãtico de angio tensina II (Dunn, M.J. Hospital Practice, 19:99, 1984). A administração dum composto bloqueador da angiotensina XI da presente invenção, em associação com um fãrmaco anti-inflamatôrio não esterõide, quer separadamente quer em associação física, pode impedir essa insuficiência renal. 0 saralasin demonstrou inibir o efeito vasoconstritor renal da indometacina e do meclofenamato nos cães (Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl. 1):1-89,

1975; Blasingham et al., Am. J. Physiol, 239:F360, 1980). O ini_ bidor da enzima conversora, captopril, demonstrou inverter o efeito vasoconstritor renal da indometacina no cão com hemorragia não hipotensora (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.

219:104, 1980).

Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção proporcionam-se novos compostos de formula geral I com propriedades que antagonizam a angiotensina II e que são uteis como agentes anti-hipertensivos.

-Ί-

ο

II na qual

R_q representa um grupo 4-C0_nH; -O-S-OH; -SO_oH; ^{1 2} II ³ o

o

II o

II

-C(CF_)«OH; -O-P-OH; -PO-H_n; -NH-P-OH; 4-NHSO„CH_;

Ah

2'

OH

3'

4-NHSO₂CF₃; -SO₂NH₂;

N-N W '

H

N-N

N;

II

-HNC

HOC

N—N

J

H

4-CONH^z\_n>\· 4-CONHNHSO₂CF₃;

co₂ ^h

4-CONH-AHCH₂CgH₃; 4-CO-N^^\ c£-isomero) ; ou (-E-isomero)

CO H 2

-85?

átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor; um grupo N0₂< CN, alquilo C^_^, aciloxi C^_^, alcoxi

CCLH, NHS0„CH_o, NIIS0_oCF-, S0_oNH_, arilo, fenilo ou z z o z o z z

N— N

CONHOR,

I ; ou um grupo de formula geral CO R_n ou \\ 2 y 12

Ν'

H ^E24° ^,24ll em que Rg representa um grupo de formula geral -CH-OCI^ na qual R₂^ representa um grupo alquilo C^_g ou -CHCH₂CO₂CH₃ ou um grupo de fórmula geral -NR₂2R₂3 ^{na NH}2 qual R₂₂ θ &23 ^rePTesentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio cu um grupo alquilo cu benzilo cu ^e ^33

-9representam, considerados conjuntamente, um grupo de'¹· formula geral (CE^) na qual u representa um numero inteiro de 3 a 6 e R₂^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo CH^ on -CgH^; e R₁₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo;

Rg representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou fluor ou um grupo alquilo ou alcoxi CR4 representa um grupo CN ou NC>2 ou um grupo de formula geral CC^Rn na qual R^^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo θ, fenilo ou benzilo; R^₃ representa um grupo -CC^H;

._:,y

II

-CH„C0_oE; -O-S-OH; -O-P-OH; -SO-,Η; -NHP-OH; -PCkH„; -C(CF,)„OH; 2 2 || | 3 | 3 2 3 2

OH OH N—N ll W

A y* ?

-NHSO₂CH₃; -NHSO₂CF₃; -NHCOCT^; -^N^; -CH₂'

-GONH / ; -OONHNHSO₂CF₃?

H

H

de formula geral -CX^R^; -CR^CX^Ug; -CONHOR^; “C— P—OH I?2₇ OH

em que R2Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4 ^{ou R}27 ^reP^resenta· ¹³¹¹¹ ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou

-10-CH₂CH = CH₂ ou um grupo de formula geral -CH^^H^R^ na qual R₃₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N0₂, NH₂, OH ou 0CH₃ e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; X representa uma ligação sim pies carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxo fre, um. grupo, --C0-, -CH₂~, ~Ο~, —-NK₃-, -OCH₂-, -CH O-, -SCH₂-, -ch₂s-, -ch=ch-, -cf=cf-, -ch=cf-, -cf=ch-, -CH₂CH₂-, -CF₂CF₂-, /\ , ou um grupo de formula ge

ral -N- , -CON- , -NCO-, -NHC (R^) (R^) , -NR^SO^, ^R23 ^R23 ?^R14 OCOR-^7

NR

-SO₂NR₂₃-, -C(R_2?)(R₂g)NH-, -CH- , -CH-CR_noO OR~_n 29 ι 30 ou —C— ; em que R^^ representa um ãtomo de hidro gênio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo C^_g, cicloalquilo ^c3__g, fenilo ou benzilo; R₁₇ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0_χ_₆, cicloalquilo C₃_g, fenilo ou benzilo; R₂₃ representa um grupo NHCONH₂, NHCSNH₂, -NHSO₂-^ ^~^CH3 ^e

-NHSO,

% , ou um grupo de formula geral NR₂₇R ou OR₂g em que R₂g tem o significado definido antes para o símbolo R₂7' ^R26 ^reP^{resenta um} ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, benzilo ou alilo, e R₂θ e R₃₀ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo ou R₂^ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo de formula geral -(CHJ z q

-11na qual q representa o numero inteiro 2 ou 3; e Z χ-e- ( presenta um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gru po de formula geral NR₁₁;

Rg representa um grupo alquilo ^2-10' ^aí^cenil° ^{ou a}l^cini lo Cg.pQ comportando estes grupos, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral CC^R^; cicloalquilo Cg_g, cicloalquil-alquilo ^C4_]_gz cicloalquil-alcenilo ou cicloalquil-alci^ nilo ^C5_pqt benzilo comportando eventualmente no núcleo fenílico 1 ou 2 substituinteCs) escolhidoCs) entre átomos de halogêneo; alcoxi C₁_₄, alquilo C^_₄ ou nitro ou um grupo de fórmula geral CCH₉) ZCCEL) R,. comportando, eventualmente, como substituinte, um ãto mo de flúor ou um grupo de fórmula geral CC^R^ na qual R,- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cicloalquilo Cg_g, alcenilo ou alcinilo

C2_₄ e m representa um número inteiro de 1 a 5;

R^ representa um grupo viniio; cicloalquilidenilo; alcinilo ^C2-1O' comportando o grupo alcinilo 2 a 6 átomos de carbono; heteroarilo escolhido entre os grupos 2- e 3-tienilo, 2- e 3-furilo, 2- , 3e 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- e 5-pirimidinilo,

3- e 4-piridazinilo, 2-, 4- e 5-tiazolilo, 2-, 4- e

5-selenazolilo, e 2-, 4- e 5-oxazolilo, 2- ou 3-pirro lilo, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-imidazolilo; o-, m- ou p-bifenililo; o-, m- ou p-fenoxifenilo; 2oxazolinilo; 2-tiazolinilo; fenilalcinilo, heteroarilo, bifenililo ou fenoxifenilo com os significados de finidos antes comportando 1 ou 2 substituintes escolhi

f

-12/dos entre ãtomos de halogéneo, grupos hidroxi, mercap to, alcoxi ^c1_₅, alquilo ^C]__₅z -N0₂, ^{_CN ou ou} um grupo de formula geral -COR^g, -CH₂OR^₇, -NHCQR₁₇, -CONR₁₈R_ig, S(0 )R₁₇ ou SO₂NR_lgR_ig em que R^g representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^c^_g ou cicloalquilo Cg_g ou um grupo de formula geral (CH₂)p ^C6^H5' ^or17 ^{ou NR}18^R19 ^em ^^{ue R}18 ^{e R}19 ^reP^re“ sentam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidro génio, um grupo alquilo ^c^_4 z fenilo benzilo ou<X-metilbenzilo ou R^g e R^_g formam, considerados conjunta mente com o ãtomo de azoto, um núcleo de fórmula geral

(CH₂)_t na qual Q representa um ãtomo de oxigénio, um grupo CH₂ ou um grupo de fórmula geral NR₂q e t representa zero ou o número inteiro 1, e p re presenta zero ou o número inteiro 3; pirrolilo, pirazo lilo ou imidazolilo com os significados definidos antes comportando no azoto do núcleo um grupo alquilo ^Cl-5' f^enil° ^ou benzilo como substituinte; alquilo, al cenilo ou alcinilo C-^θ comportando como substituinte um grupo heteroarilo eventualmente substituido, bifeni lilo ou fenoxifenilo com os significados definidos antes; S-tetrazol, -N-ftalimido, NH-SC>₂-fenoxifenil, -NH-S0₂-heteroarilo, -NH-SQ₂-hifenililo, N-imidazolilo, N-l,2,3-triazolilo, N-l,2,4-triazolilo ou um grupo de fórmula geral -S(0)^-heteroarilo, -S-(0) -bifenililo, -S (0)_r-fenoxifenilo, -S(0) R₁₇, -NR^gR^, -NR_lg-heteroarilo, -NR^g-fenilo, -NR^g-bifenilo, -NR^g-feno

')

xifenilo, -NH-SC>₂-R₁₇ ou -S-(C=Q)-R₁₇ em que r representa zero ou o numero inteiro de 1 ou 2 com a condição de o termo heteroarilo significar um heterociclo representado pelo símbolo R^ e os grupos fenilo representados pelo símbolo R^₇ na formula gerei -S-(0) R^,

N-imidazolilo, N-l,2,3-triazolilo e N-l,2,4-triazolilo comportarem 1 ou 2 substituinte(s) com o significado definido antes para o grupo heteroarilo; e r₈ representa um grupo de fórmula geral ”(^CH2)_n_i ^^H”^Rn^;

0R_q ^{0 R}14

II I¹⁴ (CH ) n^0CR14'* ^{CH2⁾n^SR15^{7 _CH=CH (CH}2⁾ _S ^CHOR15^;

-CH=CH(CH„) CR_ir; -CR_ir; -CH=CH(CH_O) OCR,,;

s 16 ib 2 s ii

H

-(CH„) -tetrazolilo; (CH_O) -CH-COR,.; -(CH_O) CR,_c;

m 2 s | 16 2 n 16 ch₃

Y Y 0 |i H H

-(CH₂)_nOCNHR₁₀; -(CH^NR^; - (CH₂) ^^NHR^ ;

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II

-⁽C^H2⁾nNRiiS⁰2Rio e - (CH^NR^CR^, em que _Κ]__θ representa um grupo alquilo C^_g, perfluoroalquilo C^_g, 1-adamantilo, 1-naftilo ou 1-(1-naftil)-etilo ou um gru po de fórmula geral (CH₂)p CgHç.; R^^ representa um ãto mo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C₃_g, fenilo, benzilo, acilo C^_₄ ou fenacilo; Y repre senta um átomo de oxigénio ou de enxofre e n representa um numero inteiro de 1 a 10,

-14-:

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de (1) o grupo representado pelo símbolo R^ não ocupar a posição orto; (2) R₁₃ ocupar a posição orto ou meta quando R^ representa um grupo de formula geral

ta um grupo , X representa uma ligação simples e R^₃ represen· li W

CC^H ou N , ou R^₃ ocupar a posição orto

H quando R^ e X têm os significados definidos antes e R^₃ representa um grupo NHSC^CF.^ ou NHSC^CH.^; (3) R^₃ ocupar a posição orto quando R^ representa um grupo de formula geral

e X não representa uma ligação simples excepto quando X representa um grupo de fõrmúla geral NR₂₃CO e R^₃ representa um grupo NHSO₂CF₃ ou NHSO₂CH₃, situação em que R₁₃ de ve ocupar a posição orto ou meta? (4) Rg não representar um grupo S-alquilo quando R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (5) o substituinte em posição 4 do grupo imidazol não ser um grupo CH^OH, C^OCOCH.^ ou Cí^CC^H quando R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (6) Rg não representar um grupo

CF₃SO₂HN

-NHCO

? e (7) Rg não representar um grupo -CHCH₂CH₂CH₃ F it

-15pela sua actividade anOU CH₂OH.

Os novos ti-hipertensiva de compostos preferidos formula geral

(IX) na qual

R_x representa um grupo C0₂H; -NHSO₂C.F₃ ou um grupo de formula geral

N—N

N

N¹'

H

r₁₃ representa um grupo -CO₂h, -CO₂R_g

NHSO₂CF₃; SO₃H;

Jl ; ou um grupo de formula geral ^_c0₂ ^R9 ^e

H

X representa uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio, um grupo -CO-, -CH₂CH₂“, -OCH₂-, -ch₂q- -sch₂-, -ch₂s-, -nhch₂-, -ch₂nh- QU -CH=CHou um grupo de formula geral -CON- ou -NCO-;

Ί I ^R23 ^R23

-16Rg representa um grupo alquilo C₃_^_Q, alcenilo ^C3_iq^^ alcinilo cicloalquilo f^C3_gr benzilo compor tando, eventualmente, no núcleo fenílico atê 2 subs_ tituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C^_₄, alquilo C^_₄ ou nitro? e

Rg representa um grupo de formula geral (CH₂) -tetra0 0

II II zolil, -(CH₂)_nOR_i:L; -(CH₂)_nOCR₁₄? -CH=CHCCH₂)_gCR₁₆,

R-, , Q 0

11⁴ I! íl

-CH=CHCCH₂)_sCHQR₁₅ 7 -(CH₂)_nCR₁₆ ? -(CH₂)_nNH-COR₁₀ ?

f!

-(CH₂)_nNHSO₂R^Q? ^-CKi6^{; em} Q^ue Rqg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₃ ou um grupo de formula geral OR^^ ou NR^gR^g, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais conhecidos são os compostos do âmbito da presente invenção preferidos em que R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₄ ou alcoxi C₁_₄? Rg representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo R^ representa um grupo

-S

ou um heteroarilo escolhido entre grupos 2- e 3-tienilo, 2- e 3-furilo, 2-, 3- e 4-piridilo ou p-bifenililo? Rg representa um 0 grupo de formula geral - (^CIi2^m^0Rll^; ”^^CH2^m °^'^R'14^;

-CH=CH-CHOR, _c ? -(CH_O) CR,,? -CHLNHCOR, _n 7 Ib 2 m 16 2 1U

- (C^H2)m^NHS02-^Rio' ^{ou -C}Q^RÍ6^{7 ein} ^^{Ue R}10 representa um grupo CF₃, alquilo C₁_₆ ou fenilo, R.^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R-^ representa um ãtomo de hidrogénio ou

-17/ um grupo alquilo C^_₄, ^R15 ^rePTesenta um ãtomo de hidrogénio ou / um grupo alquilo 0_χ_₄ ou acilo C₁_₄, R representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou

-N /-y on nm grupo de fórmula geral 0R_1? na qual R_1? tem os significados definidos an tes e m representa nm numero inteiro de 1 a 5; R^ representa um grupo CO₂H, C0₂CH₂QC0C (CH ) , NHSO₂CF₃ ou _N_

Λ •N

W

N

X representa uma ligação simples, um ãtomo de oxigénio ou um grupo -CO-, -NHCO- ou -OCH₂, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Notar que, através desta memória descritiva, quando se menciona um grupo alquilo substituinte, significa a estrutura alquilica normal, (por exemplo, de butilo ou de n-butilo) a menos que especificado de um outro modo.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os sais metálicos inorgânicos e os sais orgânicos, uma lista destes vem incluída no Remington’s Pharmaceutical Sciences 17 Edição pãg. 1418, 1985. É bem conhecido dos técnicos que um sal apropriado ê escolhido com base na sna estabilidade física e quimica, capacidade de escoamento hidroescopicidade e solubilidade.

Sais preferidos da presente invenção, pelas rezóes citadas anteriormente, incluem os sais de potássio, de sódio, de cãlcio e os sais de amónio.

Ainda abrangidas pela presente invenção são as composições farmacêuticas que contêm um veículo farmacêutico apropriado e um composto de fórmula geral (.1) , e os métodos de apli

-18.1 !!

cação dos compostos de fórmula geral (.1) para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva- As composi^ ções farmacêuticas podem eventualmente conter um ou mais agentes terapêuticos diferentes, tais como um diurético ou um fãrmaco anti-inflamatório não esterõide. Também abrangido pelo âm bito da presente invenção, ê o método para a prevenção da insuficiência renal resultante da administração dum fármaco anti-inflamatõrio não esterõide (ΑΙΝΕ), gue consiste na administra ção de um composto de fórmula geral (I), alternadamente ou nu ma associação física com um ΑΙΝΕ» Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados como agentes de diagnóstico para realização de testes sobre o sistema de renina angiotensi na.

Deve notar-se que na fórmula de estrutura citada anteriormente, quando um radical pode ser um substituinte em mais do que um dos radicais definidos anteriormente, esse primeiro radical pode ser escolhido independentemente em cada radical jã definido. Por exemplo R₂ e R^ podem representar um grupo de fórmula geral CONHOR^. 0 símbolo R^₂ não necessita representar o mesmo substituinte em cada um dos grupos representados por Rj-, R₂ e R^, mas pode ser escolhido independen temente para cada um deles.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Sintese

Os novos compostos de fõtmula getal (I) podem preparar-se utilizando-se reacções e técnicas descritas nesta secção.

V <

As reacções são realizadas num dissolvente apropriado com reagen tes e materiais apropriados para a transformação a efectuar. Deve entender-se que um técnico de sintese orgânica sabe que os grupos funcionais presentes no imidazol e noutras fracções da mo lécula devem ser consistentes com as transformações quimicas pro postas.

Isto necessitara, frequentemente, a avaliação relativamente às fases sintéticas, aos grupos de protecção requeridos, às condições de desprotecção e activação de uma posição benzíliea para permitir a ligação ao ãtomo de azoto no núcleo do imidazol. Através da secção que se segue nem todos os compos tos de fórmula geral Cl) abrangidos por uma dada classe podem, necessariamente, ser preparados pelos métodos descritos para essa classe. Os substituintes nos materiais iniciais podem ser incompatíveis com algumas das condições reaccionais referidas para alguns dos métodos descritos. Estas restrições dos substituintes que sao compatíveis com as condições reaccionais devem ser avaliadas por um técnico e assim como os métodos alternativos a utilizar.

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N=N

< .lí

Finalmente os compostos de formula geral (3) podem preparar-se por alquilação directa em imidazois (1), com umhalogeneto de benzilo protegido apropriadamente, tosilato ou mesilato (2) na presença de base como se mostra no Esquema a). De preferência o sal imidazolídico metálico ê preparado fazendo-se reagir o imidazol (1) com receptor de protão tal como um composto de formula geral MH na qual M representa o lítio, o sódio ou o potássio, num dissolvente como a dímetilformamida ou fazendo-se reagir com um alcoxi metálico de forma geral MOR em que R representa metilo, etilo, t-butilo ou outro e num dis. solvente alcoólico como o etanol ou o t-butanol ou num dissolvente aprõtico dipolar como a dibutilformamida. 0 sal de imida zol dissolve-se num dissolvente aprõtico inerte, tal como a di metilformamida e trata-se com um agente de alquilação apropria do (2). Alternativamente, o imidazol (1) pode ser alquilado com halogeneto de benzilo (2) (em que Σ ê igual a Β^,ΟΙ) ^na presença de uma base tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina ou a piridina. A reacção realiza-se num dissolvente inerte como a dimetilformamida ou dimetil-sulfõxido desde a temperatura de 20°C atê â temperatura de refluxo do dissolvente durante um período entre 1 a 10 horas.

Por exemplo o intermediário 4-nitrobenzilo (3a, na qual R-l representa 4-NO₂, R₂ representa R₃ que representa H) pode obter-se por alquilação directa do imidazol (1) com um ha logeneto de 4-nitrobenzilo, com tosilato ou mesilato na presen ça de base.

Quando e Ηθ sao diferentes, obtêm-se misturas idos dois produtos de alquilação. regioisomêricas, ern que R^ e Ηθ são permutáveis. Quando Κθ representa CHO a alquilaçao processa-se , de forma que o grupo benzilo se liga preferencialmente ao átomo de azoto adjacente. Estes isómeros possuem propriedades físicas e biológicas diferentes e podem ser usualmente separados e isolados por técnicas convencionais como a cromatografia e/ou a cristalização.

Em todas as séries aminadas, o isómero que diluiu · mais rapidamente de um dado par de isómeros tinha uma actividade biológica maior do que o isómero que elulu mais devagar.

Alternativamente qualquer derivado de benzilamina com uma função apropriada (4) pode converter-se para uma imina (6) mediante tratamento com uma acilamino cetona (5) na presença de um dissolvente inerte como o benzeno, o tolueno ou outro e, de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico ou de pe neiros moleculares, N. Engel, e W. Steglich, Iiiebigs Ann. Chem., 1916, (1978), ou na presença de alumina, F. Texier-Boulet, Synthesis 679 (1985) , A imina resultante (.6) pode-se utilizar pa ra N-benzilo imidazol (3) com pentacloreto de fósforo (PCl^), oxicloreto fosforoso (POCl^) ou com trifenilfosfina (PPh^) em diclorometano na presença de uma base como a trietilamina, N.Engel e W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978).

A acilamino cetona (5) é obtida facilmente de aminor ácidos por meio da reacção de Dakin-West, H. D. Dakin, R. West,

J. Biol. Chem, 78, 95 e 745 (1928), e suas diversas modificações, (W. Steglich, G. Hofle, Angew. Chem. Tnt.' Ed.' Engl., 8, 981 (1969); G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbruggen, Angew, Chem, Tnt. Ed. Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Hofle, Ber, 102, 883 (1969), ou por redução selectiva de cianetos de acilo, A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (.1984) , ou a partir de οζ-halogeno,

-2 3 i

(X-tosil ou(X-mesilo cetonas através de reacções de substituição apropriadas que um técnico facilmente reconhece.

As benzilaminas funcionalizadas (4) podem preparar-se a partir dos halogenetos de benzilo correspondentes, dos tosilatos ou dos mesilatos (2) via o deslocamento com um azoto nucleofílico, um processo comum para os técnicos. Este deslocamento pode ser alcançado utilizando-se azida iõnica, amõnia ou o anião de ftalimida, etc. num dissolvente neutro como a dimetilformamida, o dimetilsuifóxido, etc. ou sob condiçoes de transferência de fase. Pode preparar-se o halogeneto de benzilo (2) por diversos métodos de halogenação benzíliea correntes, por exemplo, bro midação benzíliea de derivados do tolueno com N-bromossuccinimida num dissolvente inerte, como por exemplo, o tetracloreto de carbono, na presença de o iniciador de radical como o perõxido de benzoilo a temperaturas atê âs condições de refluxo.

Pode preparar-se uma grande variedade de derivados do tolueno por reacções de substituição electrofílicas simples num núcleo aromático. Esta nitração inclui a sulfonação, fosforilação, alquilação de Friedel-Crafts, acilação de Friedel-Crafts, halogenação e outras reacções idênticas correntes, G. A. Olah, Friedel-Crafts e Related Reactions, Vol. 1-5, Interscience,

New York, (1965).

Outra forma para sintetizar halogenetos de benzilo fun cionalizados é por clorometilação do precursor aromático correspondente. Assim, o núcleo benzémico com um substituinte apropria do pode ser clorometilado com formaldeído e ãcido clorídrico (HCl), por exemplo, com ou sem a presença de um dissolvente iner te como o clorofórmio, o tetracloreto de carbono, o éter do petróleo

-24£i ji ' í ' * ou o ãcido acético. Pode ainda adicionar-se um ácido de Lewis, '' como o cloreto de zinco (Z C^) ou um ãcido mineral como o ãci do fosfórico como um catalisador ou um agente de condensação,

R.C. Fuson, C. H. Mckeever, Qrg. Reactions, 1, 63 (1942).

Alternativamente, podem também preparar-se N-benzili midazóis (3) como se mostra no esquema b), mediante a formação de uma amidina com um substituinte R, (7) de uma benzilamina 6 (4) apropriadamente substituída que por sua vez reage com uma cX-halogenocetona, (/-hidroxicetona (8), o(-halogenoaldeído ou

-hidroxialdeído, F. Kunckell, Ber., 34, 637 (1901),

Como se mostra no esquema a), o imidazol (1) pode ser alquilado por meio de uma variedade de derivados benzílicos. E_s tes compostos incluem funções ãcido latentes, tal como o, m e os p-cianobenzilo-halogenetos, mesilatos ou tosilatos como representado no esquema c). Os nitrilos de fórmula (9) podem hidrolizar-se para ãcidos carboxilicos de fórmula (10) mediante tratamento com um ãcido ou uma base fortes. De preferência, o tratamento faz-se com uma mistura a 1:1, (v/v) de ãcido clorídri co aquoso concentrado/ãcido acético glacial a temperaturas de refluxo, durante 2 a 96 horas ou mediante tratamento com hidrõ xido de sódio IN num dissolvente alcoólico como o etanol ou o etilenoglicol, durante 2 a 96 horas a temperaturas desde 20°C até â temperatura de refluxo. Se estã presente um outro grupo nitrilo este pode também ser hidrolizado. A função do nitrilo pode também ser hidrolizada em duas fazes, primeiro por agitação em ãcido sulfúrico para se formar a amida, seguida de hidrólise com hidróxido de sódio ou com um acido mineral para se obter o ãcido carboxílico (10).

Os nitrilos (.9) podem converter-se nos derivados de

-25tetrazol correspondentes (11) por meio de uma diversidade de métodos utilizando acido hidrazoico. Por exemplo, pode-se submeter o nitrilo a aquecimento com a azida de sódio e com clo-

e a temperatura de refluxo durante 1 a 10 dias, J, P. Hurwitz e A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). De preferência prepara-se o tetrazol por cicloadição 1,3-dipolar de azidas de trialquilo estanho ou triarilo estanho para os nitrilos substi tuídos apropriadamente, como descritos detalhadamente no Esque ma 15.

Os compostos de imidazol iniciais (1) são facilmente obtidos por qualquer dos numerosos métodos convencionais. Por exemplo, as acilaminocetonas (5) podem ciclizar-se com amónia ou seus equivalentes, D. Davidson, et al., J. Org. Chem., 2,

319 (1937), para os imidazõis correspondentes como se mostra no Esquema 1. 0 oxazol correspondente pode também converter-se em imidazol (1), pela acção de amónia ou de aminas em geral, H. Bredereçk, et al., Ber., 88, 1351 (1955); J. W. Cornforth e R. H. Cornforth, J. Chem Soc., 96, (1947).

As diversas vias alternativas para os imidazõis (1) estão representadas no Esquema 2. Como se mostra na equação a) do Esquema 2, a reacção dos esteres de imidato ccm substituintes apropriados a R_g (12) com um o(-hidroxi ou o(-halogenocetona ou aldeído (8) substituídos apropriadamente, em amónia, conduz a imidazõis de fórmula geral (I), P. Dziuron e W. Schunack, Archiv. Pharmaz., 307 e 470 (1974).

Os compostos de imidazol iniciais (1) em que R₇ e R_g representam ambos um ãtomo de hidrogénio podem preparar-se como

se representa na equação b) , por reacção. do éster de imidato com o substituinte representado por Rg apropriado Ç12) com um 0< -amino-acetaldeído dimetil acetal Cl3), M, R, Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103 (.1970) ,

Como representado na equação c), õ imidazol Cl 5; em que Ry = hidrogénio e R_g = CH₂OH) pode preparar-se por tratamento do éster de imidato (12) com 1,3-di-hidroxi acetona (14) em amõnia pelo processo descrito em Archive der Pharmazie, 307,

470 (1974).

A halogenação do imidazol (15) ou de qualquer imidazol em que um de Ry ou Rg representa um átomo de hidrogénio rea liza-se de preferência por reacção com um ou dois equivalentes de N-halogeno-succinimida num dissolvente polar, tal como o dio xano ou o 2-metoxi-etanol a uma temperatura entre 40° e 100°C durante 1 a 10 horas. A reacção do imidazol halogenado (16) com o halogeneto de benzilo (.2) , do modo descrito no Esquema 1 forne ce o N-benzilimidazol correspondente (17) Cem que Ry representa um ãtomo de halogéneo e Rg um grupo CH₂OH). Este processo estã descrito na patente de invenção Norte Americana 4 355 040. Alternativamente pode preparar-se o imidazol (17) pelo processo descrito na patente de invenção Norte Americana 4 207 324.

Os compostos de formula (17) podem também preparar-se por tratamento do composto de imidazol inicial (1) em que Ry e Rg representam cada um átomos de hidrogénio com um halogeneto de benzilo apropriado seguido de funcionalização de τ>^ e Rg por tratamento com um formaldeído como descrito por E. F. Godefroi, et al., Recueil, 91, 1383 (1972) seguida de halogenação, como descrito anteriormente.

Como se representa na equação d), os imidazois (1) po

-27dem também preparar-se mediante reacção de amidinas substituídas representada por Rg (18) com o ck-hidroxi-, ou uma halogeno acetona ou aldeído (8.) como descrito por F» Kunckel, Ber,., 34, 637, (1901).

Os compostos de formula (1) na qual Rg representa um grupo CH₂OH podem preparar-se como representado na equação e).

Os imidazôis (1) prepararam-se. como descrito por L, A» Reiter,

J. Org. Chem., 52, 2714 (1987). A hidroximetilação de (1) como descrito por U. Kempe, et al. na patente de invenção Norte Ame ricana 4 278 801 proporciona os hidroximetilimidazõis (la).

-28ESQUEMA 2 ΰ

;7

NH.HC1 «1 A OGH₂CH₃ (Cl)HO + kjA»·

λΖ + H₂HCH₂CH(OHe)2 ->

r*'

H (em que R^=R^=H)

λΖ i

29Z

Esquema 2 (continuação)

e) +2

1)NH₃Cu

RCOCH₀OH+R_CHO ^2)H2^S

6 --R=piridilo, p-bifenililo, etc í ·'

la

-30ESQUEMA 3

1' *1

-31Como representado no Esquema 3, alínea a) para os ben « zilimidazôis (17) em que R_g representa CE^QH os. grupos hidroximetil podem ser facilmente convertidos nos halogenetos correspondentes, mesilatos ou tosilatos numa diversidade de métodos convencionais. De preferência o ãlcool (17) ê convertido em cio reto (25) com cloreto de tionilo num dissolvente inerte a teirípe raturas entre 20° C e a temperaturas de refluxo do dissolvente.

Pode deslocar-se o cloro (25) por uma diversidade de reacçoes de deslocamento nucleofílico ou nucleófilo convencionais. Por exemplo, pode-se utilizar cianeto de sódio em excesso em dimetilsulfóxido para formar o derivado de ciancmetil (26) a temperaturas entre 20°C e 100°C.

O nitrilo (2_6) pode ser hidrolisado para um derivado do ácido acético (27) mediante a aplicação de diversos métodos.

Estes métodos incluem os métodos descritos, anteriormente para a hidrólise de nitrilo de fórmula (9) . Exemplos de ácidos pretendidos e de bases para esta hidrólise incluem os ácidos minerais como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico e misturas de qualquer dos ácidos acéticos entre 30 e 50% citados anteriormente, quando a solubilidade representa um problema, e hidróxidos de metais alcalinos como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de po tãssio. A reacção de hidrólise processa-se sob aquecimento a O o temperaturas que variam entre 50 e 160 C durante 2 a 48 horas.

Pode esterificar-se o ácido carboxílico (27) por diversos métodos sem atingir outras partes da molécula. De preferência (27) ê submetido a refluxo numa solução de ácido clorídrico/metanol durante 2 a 48 horas para se obter o. éster (28) .

O éster (28) pode ser hidrolisado para se formar o ácido carboxílico (27), por exemplo, após a transformação dos

-32grupos representados por R^, R₂ e R^. Podem ser utilizados di- / versos métodos ãcidos ou básicos. Por exemplo, agita-se um com posto (28) com hidréxido de potássio com 0,5N em metanol ou se a base é solúvel esta é agitada em hidróxido de sódio Ι,ΌΝ durante 1 a 48 horas a uma temperatura entre 20°C e a temperaturas de refluxo.

derivado hidroximetilico (.17) pode ser acilado para se obter, mediante aplicação de vários processos (29) . Como se mostra no esquema b) pode alcançar-se a acilação com 1 a 3 equivalentes de halogeneto de acilo ou com um anidrido num dis^ solvente como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o cloridreto de metileno ou outro idêntico na presença de uma base co mo a piridina ou a trietilamina. Alternativamente pode acilar-se (17) mediante reacção com um ãcido carboxílico e uma diciclohexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma quantidade catalítica de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)-piridina (DMAP) através do processo descrito por A. Hassner, Tet. hett., 46, 4475 (1978). 0 tratamento de (17) com uma solução de um anidrido do ãcido car boxílico em piridina com, eventualmente, uma quantidade catalí tica de DMAP a uma temperatura entre 20° e 100°C durante 2 a 48 horas é o método preferido.

O éter (30) pode preparar-se a partir do álcool (17) _f como se mostra no esquema c) de acordo com métodos tais como o tratamento de (1/7) num dissolvente tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido com t-butõxido de potássio, hidreto de de sódio, ou outro composto idêntico seguido de tratamento com um composto de fórmula geral R^^L na qual L representa um halo géneo, um tosilato ou um mesilato, â temperatura de 25°C duran te 1 a 20 horas.

-33è .**

IV.

Alternativamente o tratamento de Ç17) com 1 a 5 equi valentes de cloreto de tionilo em clorofórmio durante 2 a 6 horas â temperatura de 25°C seguido de tratamento do intermediário (25) com 1 a 3 equivalentes de um composto de fórmula geral MOR.^, na qual M representa ou um sódio ou um potássio, du rante 2 a 20 horas â temperatura de 20°C quer num composto R^OH como dissolvente ou um dissolvente polar como a dimetilformamida ou idêntico tarnbêrn permite a obtenção do êter (30).

Pode preparar-se ainda o êter (.30), por exemplo, por aquecimento de (17) durante 3 a 15 horas a uma temperatura entre 60 e 160°c em R-qOH contendo um ácido inorgânico como o ãci do clorídrico ou o ácido sulfurico.

Os N-arilimidazóis de fórmula geral I, compostos em que r representa 0, podem preparar-se pelos métodos seguintes, entendendo os técnicos que certas manipulações, fases de protec ção e desprotecção e outros processos da síntese descrita anteriormente podem ser necessários para a obtenção dos compostos com as associações pretendidas de R_g, R?, R_g e R_lg„

Como se representa no Esquema 4, equação a) a reacção do derivado de anilina (34) com o éster de imidato (12) para se formar a amidina substituída (35) proporciona material que pode ser ciclizado com di-hidro acetona para formar a estrutura (36) .

A transformação subsequente em (I) proporciona o composto de N-arilimidazol da presente invenção.

Alternativamente, como representado pela equação b) o processo de Marckwald, descrito por Marckwald et al,, Ber., 22,

568, 1353 (1889);' Ber., 25, 2354 (1892) pode formar um 2-mercap toimidazol (38) a partir do derivado de anilina (34) via isotio cianato (37). A des-sulfurização. (38), com ácido nítrico diluí-34~ ΐ-’ do seguida da formaçao de aniao na posição 2 do imidazol (39) f * e reacção com o composto R_gX no qual X representa cloro, bromo ou iodo permite a formação de (40) que em seguida pode ser trans formado em I.

A variação do processo de Marckwald como se mostra na equação c) utilizando-se uma oí-aminocetona (41) e isotiocianato (37) (ver Norris e Mckee, J. Atiter. Chem. Soc., 77, 1056 (1955) também se pode utilizar. 0 composto intermediário (42) pode ser convertido num composto de fórmula geral I por meio de sequências conhecidas. Q processo geral de Carboni et al., J„ Amer.

Chem. Soc., 89, 26526 (1967) ilustrado pela equação d) pode tam bém ser utilizado para preparar N-aril imidazóis substituídos a partir dos compostos halogeno aromáticos apropriados (43; X=F, cloro ou bromo) e imidazóis (1):

···_/<··

ESQUEMA 4

ESQUEMA 4 (Continuação)

tçs _n H₂»CH₂CH(CE_t)₂ Jf 2) HC1. Δ

J3 (1) nBuLi

Np $’ ·» (2>VX _c) r^bcoch₂nh2 * 21

Em várias linhas sintéticas R^, R₂ e R^ não são neces_ sãriamente iguais aos compostos iniciais e aos produtos finais mas frequentemente manipulados mediante a aplicação de reacções conhecidas nas fases intermédias como se mostra nos esquemas de 5 a 22. Todas as transformações representadas nos esquemas de 5 a 10 e no esquema 12 podem também realizar-se sobre o núcleo aromático final (isto ê no núcleo bifenílico).

ESQUEMA 5

		A*
1 (CH2>r	1 (CH2)r »3	(CH2)r »3
44	45	46 /V

Como se representa no esquema 5 os compostos em que R^ representa um grupo ácido sulfónico podem preparar-se por oxidação do tiol correspondente (£5). Assim, um derivado N-benzilimidazólico comportando um grupo tiol pode converter-se num ãcido sulfónico por acção de peróxido de hidrogénio, peroxiãcidos tais como o ãcido metacloroperoxibenzõico, permangana to de potássio ou por outros processos diversos que utilizam agentes de oxidação, Ε. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Rublishing Co., Nova Iorque, 120-121 (1958),

Os grupos hidroxi aromáticos ou os grupos tiol obtêm-se com a desprotecção do éter alquílico correspondente ou dos

-38í ·* tioêteres. Assim, por exemplo, um êter metílico ou um derivado de um tioêter metílico (44) de um N-benzilimidazol contendo um ou mais núcleos aromáticos pode converter-se no fenol livre ou no tiofenol (45) por acção do tribromo metil sulfureto de boro,

P. G. Willard and C. F. Fryhle, Tet. Lett.,· 21, 3731 (1980); iodeto de trimetilsililo, Μ. E. Jung e Μ. A. Lyster, J. Org.

Chem., 42, 3761 (1977); etil sulfureto de potássio e seus derivados, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett., 1327, (1970), e uma variedade de outros reagentes.

Alternativamente podem sulfonar-se os N-benzilimidazôis por agitação com ãcido sulfurico com diversas concentrações ou com outros agentes de sulfonação tais como o ãcido cio rossulfõnico ou o triõxido de enxofre com ou sem a presença de agentes complexantes tais como o dloxano ou a piridina, a temO o peraturas compreendidas entre Q e 300 c, com a presença ou sem de dissolvente, K. LeRoi Nelson in Friedel-Crafts e Related Reactions, III parte 2, G. A. Olah, ed., Interscience Publ., 1355 (1964).

A síntese de compostos em que R^ representa um grupo sulfato, fosfato ou de ãcido fosfõnico estã representada no Esquema 6;

-39ESQUEMA 6

-40ESQUEMA 6 (Continuação) ,x »‘^A» (CH₂)r * ♦ PClj

♦ Kl ,5i?í

I (CH₂)_r

d)

X M

ICH₂>i (p£»jX hv

R², R⁸,* halogéneo

MXj (X · halogeneo)

Δ

55.

-41Podem converter-se facilmente os N-benzilimidazóisque contêm um grupo hidroxilo fenõlico, para os sulfatos correspondentes (48) ou para os fosfatos (49)» Como se representa na equação da a), a reacção do fenol com um complexo triõxi do de enxofre-amina fornecerá o sulfato correspondente (48),

Ε. E. Gilbert, Sulfonation e Related Reactions, Interscience, Nova Iorque, chapter 6 (1965). A reacção do fenol (47) com pen tacloreto fosforoso seguida de hidrólise fornecera o fosfato correspondente (49), G. M. Kosolapoff, OrganophosphOrus Compounds, John Wiley, Nova Iorque, 235 (1950).

Como se mostra na equação da b), podem converter-se os N-benzilimidazóis nos ãcidos fosfóricos correspondentes, me diante a reacção com tricloreto fosforoso (PCl₃) θ cloreto de alumínio (A1C1₃), num dissolvente inerte durante 30 minutos a 96 horas, a temperaturas compreendidas entre 25°C e as tempera turas de refluxo dos dissolventes. Uma transformação apropriada seguida pela reacção com cloro (Cl₂) e subsequente hidrólise do tetracloreto (51) permite a obtenção de derivados de âci do fosfõnico (52) , G. M. Kosolapoff em Org'.' Reactions, £, R. .Adams, editor, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 297 (1951) . Qutra via mais directa envolve reacção do N-benzilimidazol com tricloreto de fósforo e enxofre e cloreto de alumínio seguida de hidrólise, R. S. Edmunson em Coittprehensiye Organic Chemistry, Vol. 2' D. Barton e W. D. Ollis editores, Pergamon Press, Nova Iorque, 1285 (1979).

Alternativamente, a equação da alínea c) descreve a formação de ãcidos arilfosfõnicos (52) por reacção do sal de diasõnio correspondente (53) com tricloreto fosforoso na presen ça de cobre (I) seguida de hidrólise com ãgua (ibid, p, 1286).

Como se representa na equação da alínea d), os haloge netos de arilo (55) podem ser fotolizados na presença de ésteres de fosfito para fornecerem os ésteres de fosfonato (56) , R. Kluger, J. L. w. Chan, J, Am. Chem. Soe., 95, 2362, (1973) . Estes halogenetos de arilo também reagem com os ésteres de fosfito na presença de sais de níquel ou de sais de paládio para se transformarem nos ésteres de fosfonato, P. Tavs. Chem. Ber., 103, 2428 (197Q), que podem, em seguida, converter-se nos ácidos fosfônicos (52) mediante a aplicação de processos conhecidos

Os N-benzilimidazõis que contêm um grupo aldeído ou cetona (57) podem fazer-se reagir com um tri-halogeneto fosforoso seguida de hidrólise aquosa para fornecerem os derivados do ãcidoo(-hidroxifosfônico, G. M. Kosolapoff, op. cit., 304, como mostra o Esquema 7.

Esquema 7

ck s ou alquilo) 58 /ν'

Os compostos em que R^ representa um grupo de fórmula geral -CQNHOR^ podem preparar-se como se mostra no Esquema

8, mediante tratamento de um ãcido carboxílico (10) com 1-4 equivalentes cloreto de tionilo durante 1-10 horas. Esta reacção pode realizar-se sem a presença de dissolvente ou na pre-43-.,.

'v 4 í

·,<

va sença de um dissolvente não reactivo tal como o benzeno ou o cio rofórmio, a temperaturas entre 25-65°C. 0 cloreto de acido intermédio ê em seguida tratado com 2-10 equivalentes do derivado aminado apropriado, de fórmula geral H₂NOR₁₂, durante 2-18 horas a temperaturas entre 25 e 30 C, num dissolvente aprõtico polar tal como o tetra-hidrofurano ou o dimetilsulfõxido para se obter o acido hidroxâmico (59).

Esquema 8

CONHSO^í

- 59a,

Alterna^Svamente, o acido carboxílico (10) pode converter-se no ácido hidroxâmico (59) de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem., 28, 1158 (1985), utilizando-se a diciclocarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e uma amina de fórmula geral E^NQR.^ de acordo com o processo descrito em Synthesis, 929 (1985) que utiliza o reagente de Vilsmeier e E^NOR^.

Os compostos em que R^ representa um grupo de fórmula geral -CONHSO₂AR (59A, AR=feniio, o-tolilo, etc.) podem pre parar-se por tratamento dos cloretos de acido intermédios da preparação dos ãcidos hidroxâmicos (59) , cara, um ArSO₂NHNa.

Alternativamente, estas acilsulfonamidas (59a) podem preparar-se a partir de ãcidos carboxilicos (10) através dos correspondentes anidridos de Ν,Ν-difenilcarbamoil (10a) como descrito por F. J. Brown, et al. no Pedido de Patente de Inven ção Europeu EP 199543 (ver Esquema 8).

As anilinas intermédias ('63) estão descritas na Paten te de Invenção Norte Americana n<? 4 355 040 e podem obter-se a partir do correspondente composto precursor nitro por redução.

-45/ ’⁴

Pode-se utilizar diversos processos de redução tal como com o ferro/ãcido acético descrito por D. C, Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, (1977), cloreto estanoso, F. D. Bellamy, Tet.

Lett., 839, (1984) ou hidrogenação cuidadosa sobre um catalisador metálico tal como o paládio.

Como se mostra no Esquema 9, os compostos de anilina intermédios de N-benzilimidazôis podem também preparar-se a par tir do ácido carboxllico correspondente (10) ou do cloreto de ácido por meio de um rearranjo de Curtius de uma acil azida intermédia (60). Os métodos mais modernos incluem a utilização de azida de difenilfosforil como fonte de azida, T. Shioiri, K. Ni nomiya, S. Yamada, J. Am. Chem. S'oc«, 94, 6203, (1972) , e aprisionamento do isocianato intermédio produzido por rearranjo de Curtius com 2-trimetilsililetanol e cisão do carbamato resultan te (62) com flúor para libertar a amina (63) , T. L. Capson e C. D. Poulter, Tet. Lett., 25, 3515, (1984).

Também se podem utilizar outros processos clássicos familiares para os técnicos.

Os compostos em que R^ representa um grupo 5Ο₂ ^ΝΗ2 P° dem preparar-se como se apresenta no Esquema 10;

-46E squema 10 ( .*

X X

Os compostos de sulfonamida (65) podem preparar-se mediante reacçao de um cloreto de arilsulfonil (64) com amónia ou com um seu èquivàlente. As arilsulfonamidas não substituídas estão preparadas por reacção com amoníaco em solução aquosa ou num dissolvente orgânico inerte, F. H. Bergheim e W. Braker,

J. Am. Chem. Soe., 66, 1459, (.1944), ou com carbonato de amónio em pó anidro, Ε. H. Huntress e J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soe., 63, 3446, (1941); Ε. H, Huntress e J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soe., 62, 511, (1940).

O precursor cloreto de sulfonil pode preparar-se por clorossulfonação com ãcido clorossulfónico e directamente sobre núcleo aromático, Ε. H. Huntress e F. H. Carten, ib i d.; Ε. E. Gilbert, op, cit., 84, ou por reacção de cloreto de diazônio aromático correspondente (53) com dióxido de enxofre na presença de um catalisador de cobre, H. Meetwein, et al., J. Prakt. Chem., f ii J, 152, 251 (1939), ou por reacção do ãcido sulfõnico aromático (.46) com pentacloreto de fósforo ou oxi cloreto de fósforo, C. M. Suter,' The' Organic Chemistry of Sulfur, John

Wiley, 459 (1948).

-47Os compostos ligados a éster de formula geral Cl) na

qual R^ representa um grupo de formula geral

podem preparar-se por processos convencionais da química da penicilina e da cefalosporina. A finalidade ê proporcionar materiais que são. mais lipofllicos e que serão úteis por via oral devido ao trânsito rápido do intestino para a circulação sanguí nea e que serão cindidos com uma velocidade suficientemente rápida para proporcionar concentrações terapêuticas eficazes da forma ácido carboxílico activa. Os artigos de revisão seguintes e as referências citadas aqui comentam este conceito e a química envolvida na preparação destes compostos V. J. Stella, et al., Drugs, 29, 455-473 (1985); H. Ferres, Drugs of Today. 19 (9), 499-538 (1983); A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306-315 (1975).

Processos experimentais que são aplicáveis â preparação de ésteres de forma quimicamente estável estão representados pelas equações de a-e do Esquema 11

-48(a) (b) (c) (d) ' Esquema 11

RCQ₂Na + (CH₃)₃CCO₂CH₂Br —> RCQ₂CH₂OCOC(CH₃)₃

G. Francheschi et al,, J. Antib jotics, 36, (7), 938-941 (1983).

CH, rco₂ + (ch₃) ₂ncon(.ch₃) ₂ + cichococ(.ch₃) ₃

CH,

RCO₂CHOCOC(CH₃)₃

V

J. Budavin, Patente de invenção Norte-Americana n“ 4 440 942 rco₂h—> rco₂ch-ocochch₂co₂ch₃ NH.

B. Daehne et al., Patente de invenção Britânica n“ 1 290 787 rco₂h—>rco₂chconr₂₂r₂₃

Ferres, Chem. Ihd., 435-440 (1980) (e) r-co₂h

-49Clayton et al.Antimicrob, Agents Cherootherapy,

5, (6), 67Q-671 (1974)

N^ R,

Nas equações a-e; R= Rg'8

ROs compostos de fórmula geral (1) na qual R^ representa um grupo -CCCJ^^OH podem preparar-se como se apresenta no Esquema 12.

Esquema 12

Os compostos dehexafluoroisopropanol (72.) podem preparar-se mediante tratamento de arilsilano (71) com 1-5 equiva lentes de hexafluoroacetona num dissolvente tal como o cloreto de metileno a temperaturas que variam entre cerca de -50°C e 25°C e por um período entre 2-10 horas. 0 arilsilano necessário (71) pode preparar-se mediante a aplicação de métodos conhecidos tal como os processos descritos no capítulo 10 de butterworth’s Silicon in Organic Chemistry.

.·./···

-51Como se mostra no' Esquema 13, o composto (73) em que x representa um grupo -NHCO e R^^ um grupo -COOH pode preparar -se facilmente, por exemplo, por reacção de anilina precursora (63) com um derivado de um anidrido ftâllco num dissolvente

apropriado tal como o benzeno, o clorofórmio, acetato de etilo etc. Erequentemente o produto do ãcido carboxilico precipita na solução com os reagentes remanescentes, M. L, Sherrill, F,

L. Schaeffer, E. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474, (1928).

Quando R^^ representa um grupo NHSC^CH^, NHSC^CFg ou tetrazolil (ou uma diversidade de outros ãcidos carboxílicos equivalentes) o composto (73) pode obter-se fazendo-se reagir a anilina (63) com o cloreto de ãcido necessário por meio de um processo de Schotten-Baumann ou simplesmente por agitação um dissolvente tal como o cloreto de metileno na presença de uma base como por exemplo o carbonato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina.

Identicamente a anilina (63) pode ligar-se com o ãci do carboxilico apropriado por meio de uma diversidade de amidas ou de reacções que formam ligação peptidica tal como a ligação de DCC, ligação de azida, sintese de anidridos mistos ou qualquer outro processo de ligação convencional para os técnicos.

Os derivados de anilina (63) serão submetidos a uma aminação redutiva com aldeídos e cetonas para formarem aminas secundárias (7 4). Assim a anilina ê agitada primeiramente com o composto carbonilo na presença de um catalisador de desidratação tal como os peneiros moleculares ou o acido p-tolueno-sulfónico, Posteriorraente ã imina resultante ê reduzida para amina com um agente de redução de boro-hidreto tal como o cia-52-

no boro-hidreto de sódio, ou o boro-hldrèto de sódio, Os reagentes convencionais de hidrogenação catalítica, tal como o hidrogénio e o paládio sob carvão também podem ser utilizados.

Alternativamente, pode monoalquilar-se a anilina (63), mediante reacção com formato de etilo seguida de redução com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio para se produzir o de rivado N-metílico (74) , As anilinas (74) podem por sua vez reagir com anidridos de ácidos carboxilicos e cloretos de ácidos ou ácidos carboxilicos por qualquer processo de ligação descrita anteriormente, para se obter um composto (73) em gue x repre senta um grupo -N(CH₃)CO-,

A anilina (63) ou (74) qu outras anilinas intermédias em que o grupo amino pode estar localizado no outro núcleo aromático, por exemplo, também reagem com outros anidridos para fornecerem derivados de amida de ãcido carboxilico de fórmula (75). Assim, por exemplo, o anidrido maleico, o anidrido do ãci do 2,3-naftalenodicarboxílico e o anidrido difênico reagem de um modo idêntico para anidrido ftálico com anilina (63) ou (74) para fornecerem ácidos carboxilicos (76) , (77) ® (78) / respecti vamente. Os derivados de ftalimida da anilina (63) podem preparar-se por diversos métodos, de preferência por agitação da ani. lina (63/ com anidrido ftálico em ácido acético a uma temperatu ra compreendida entre 20° C e a temperatura de refluxo, G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75, 1558 (1942), ou por agitação de (63) com o cloreto de ftaloil, uma base como a trietilamina e um dissolvente inerte.

A anilina (63) pode ser convertida no seu de.rivado tri fluorometano-sulfonamida ou no derivado trifluoroacetamida de preferência fazendo-se reagir com anidrido tríflico ou anidrido

-53trifluoroacético e com uma base como a trietilamina num dissolvente inerte corno o cloreto de metileno, a uma temperatura de

O

-78 c seguido de aquecimento para a temperatura ambiente.

Os compostos de formula geral (I) na qual x representa uma ligação carbono-carbono que são referidos como C8Q) podem preparar-se como se apresenta no Esquema 14.

ESQUEMA 14

-55Esqueíria 14' (continuação) /

J

A equação da alínea a) demonstra que os compostos bi fenílicos (80) podem preparar-se por alquilação de imidazol (1) com o composto halogenometilbifenílico apropriado (79) por meio do processo geral descrito no Esquema 1.

Os intermédios halogenometilbifenílicos necessários (79) preparam-se por meio de ligação de Ullman (81) e (82) como descrito em Organic Reactions, 2^, 6 (1944) para se obterem in termêdios (83) , que são por sua vez halogenados.

Pode realizar-se a halogenação submetendo a refluxo (83) num dissolvente inerte tal como o tetracloreto de carbono durante 1 a 6 horas na presença de N-halogenossuccinimida e de um iniciador tal como azo-bisisobutironitrilo (equação b).

Como se mostra na equação c), os derivados dos intermédios (83) em que R₁₃ se encontra na posição 2' (83a) podem ainda preparar-se pelo método descrito em J. Org. Chem., 41, 1320 (1976), que é a adição de Diels-Alder de um 1,3-butadieno a um estireno (84) seguida por aromatizaçac do intermédio (85).

Alternativamente os percursores bifenílicos substituí dos (83; em que R^ representa COOH) e os seus ésteres (89) po

-56χ

X

dem preparar-se ccmo representado na equação da alínea d)_f que envolve composto de oxazolina como intermédios principais, A.

I. Meyers e E. D. Mihelich,' J. Am, Chem.Soc,, 97, 7383 (.1975) , Além disso como se mostra na equação e), a ligação cruzada catalisada pelo níquel de um halogeneto de arilzinco com um halogenobenzonitrilo fornece um bifenilnitrilo que por sua vez pode ser hidrolisado mediante aplicação de métodos con vencionais para gerar o ãcido' 88.

Os tetrazôis bifenílicos substituídos (83; em que

R₁₃ representa o grupo N-=rN podem preparar-se a partir ) N NH) de percursores nitrilo (R₁₃=CN) de acordo com métodos descritos no Esquema 1, equação c) e Esquema 15, equação c).

Contudo, o método preferido para a preparação de tetrazõis estã descrito no Esquema 15, equações a) e b). Os compostos (90), podem preparar-se por uma cicloadição 1,3-dipolar de azidas de trialquil de estanho ou trifenil estanho para os nitrilos substituídos de forma apropriada (83) como se represen ta na equação da alínea a). 0 alquilo é definido como um alquilo normal com 1 a 6 átomos de carbono e ciclo-hexilo. 0 exemplo desta técnica estã descrito por S. Kozima, et al., J. Organome tallic Chemistry, 337 (1971),

As azidas de trialquil ou triaril estanho são prepara das a partir dos cloretos de trialquil ou triaril estanho comer cializados necessários e da azida de sódio. 0 grupo trialquil ou triaril estanho ê removido por hidrólise ácida ou básica e o grupo tetrazol pode proteger-se com o grupo tritilo, por reacção com cloreto de tritilo e trietilamina para se obter (91).

Como descrito anteriormente, a brominação com N-bromossuccinimida e perõxido de di-benzoílo fornece os compostos (92) « A al quilação de (1) com o halogeneto de benzilo substituída apropriadamente, aplicando-se as condições descritas anteriormente, seguida de desprotecção. do grupo tritilo através de hidrólise fornece (80? em que R^₃ representa um grupo tetrazol), Podem-se utilizar outros grupos de protecção tal como p^-nitrobenzilo e 1-etoxietilo em substituição do grupo tritilo para proteger o radical tetrazõlico.

Estes grupos, assim como o grupo tritilo, podem intro duzir-se e eliminar-se pelos processos descritos em Greene, Protective Groups in Orgahic Synthesis, Wiley-lnterscience, (1980) .

Esguetia 15

CH

CN

Sn(R₃)N₃

CH

(r₁₃=cn)

R = alquilo c/ 1 a 6 átomos de carbono, fenilo

2) (ph)₃cci, TEA

-58Esquema 15 (continuação)

1) 92, NaOEt

b)

RS

-R?

R,

---->

2) Desprotecção ^r6

N-N / \

(Rjg^tetrazol)

zwv

83a /WV

Os compostos de fórmulas 93-95 em que X representa um ãtomo de oxigénio, enxofre ou um grupo de ligação -N- podem preparar-se como se apresenta no Esquema 16, mediante alquilação do imidazol (1) com o halogeneto de benzilo apropriado (96) .

Esquema 16

Λ3;

JI8,; I-S

X-KH

100;

109 ι

ΤΪ0 I

Sí»

Π2 .

105-108

X - 0

X · c X · β x · (R*9h)

-60O éter halogenometildifenílico Cl09) utilizado como / ·* um agente alquilante na presente invenção prepara-se como se apresentou na equação da alínea b) . XJma condensação de êter de ullman do fenol (97) e dum ãcido halogenobenzoico como descrito em Russian Chemical Revjews, 43, 679 (1974) fornece o ãcido intermédio (101). A conversão de (101) em (109) ê obtida pela esterificação com diazometano para fornecer (105), por halogenação utilizando-se o processo gue se aplica na preparação de (79). 0 difenil-sulfureto (110)e a difenilamina (111) podem preparar-se a partir do tiofenol (98) ou da anilina (99) apropriados mediante a aplicação deste processo.

Pode preparar-se a difenilamina terciãria (112) a partir da anilina secundária (1QQ) pèlo processo citado anterior mente. Alternativamente pode alquilar-se (107) por um dos seguintes processos: 1) alquilação directa (107) com um reagente de formula geral IU,6^{L em L} representa um grupo eliminãvel tal como um ãtomo de halogêneo ou um grupo tosilato que utiliza condições de transferência de fase e ultra sons como descrito em Tetrahedron Letters, 24, 5907 (1983) , 2) tratamento de (107) com 1-1,5 equivalentes dum aldeído apropriado e 0,5-5,0 equivalentes de cianoboro-hidreto de sodio num dissolvente tal como o metanol a uma temperatura de 25 C e um pH compreendido entre 3 e 6 durante um período compreendido entre 1-24 horas; ou 3) ami nação redutiva de '(107) empregando um ãcido carboxílico apropriado e borohidreto de sodio como descrito em J,' Am. Chem. Soc.,

96, 7812 (1974). A amina terciãria (108) ê halogenada seguidamente de acordo com o método descrito anteriormente para se obter (112).

-61Esquema 17

X

116

Os compostos de fórmula (22) na qual X representa um grupo -CO- são preparados como se demonstrou no Esquema 17, mediante alquilação do imidazol (1) com os halogenetos de benzoílo benzilo necessários. Por exemplo, os esteres (113) em que r₁₃ representa um grupo 2-C0₂CH₃ são preparados por alquilação de imidazol (1) com o benzil hàlogeneto de carbometoxibenzoílo (114). 0 éster (113) pode hidrolisar-se para o correspondente ácido carboxílico (116) mediante a aplicação de diversos métodos incluindo a,hidrólise com uma base como por exemplo o hidró

-62xido de sódio ou o co aquoso tal como da entre 20° C e a hidróxido de potássio num dissolvente alccóli o metanol/ãgua a uma temperatura compreenditemperatura de refluxo do dissolvente.

Os benzil halogenetos de carbo-alcoxibenzoílo são pre parados por halogenação benzílica do precursor toluilbenzênico correspondente mediante a aplicação de diversos métodos, anteriormente aqui descritos. Por exemplo o 2-(4-metilbenzoílo)-ben zoato de metilo (115) pode ser submetido a refluxo durante 2-48 horas com N-bromossuccinimida, perõxido de benzoílo e tetracloreto de carbono para efectuar a brominação benzílica.

123

-64Como se representa no' Esquema 18, as toluil cetonas '<·....

(73 na qual X representa um grupo -CQ-) podem ser posteriormente transformadas numa diversidade de derivados de cetona incluin do os compostos em que X representa um grupo.

β*

NR

II

-c25 ^R29° \/

-COR

OCOR·, _Ί OR·, _Λ

I ¹⁷ | ¹⁴

-CH , ou -cAs reacções da acetona (73a) com uma hidroxilamina ou com uma hidrazina substituída apropriadamente fornecerão as oximas necessárias (117) e as hidrazonas (118). A reacção com álcoois, na presença de um catalisador ãcido, com remoção de ãgua fornecerão os cetais (119). A redução com hidreto de alumínio e lítio, um boro-hidreto metálico ou com ãcido acético/zinco ou a hidrogenação catalítica, fornecerão o álcool correspondente (120) ou um composto metilênico totalmente reduzido (121) . Podem acilar-se estes alcoõis por meios diversos anidridos ou halogenetos de ãcido na presença de uma base com ou sem dissolvente para se obterem os ésteres correspondentes (122). Podem converter-se os alcoõis (120) nos seus éteres correspondentes (123) mediante reacção de um alcõxido metálico com um.halogeneto de alquilo, mesilato ou tosilato, no dissolvente apropriado ou mediante tratamento com um ãcido mineral num dissolvente alcoólico ou ainda por reacção do álcool com diazometano, como descrito por G, Hilgetag e A. Martini, Preparative Orga.nic Chemistry, John Wiley, New York, 355-368 (1972).

Os compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo -OCH₂-, -SCH₂~ ou -NHCH₂- preparam-se como se apresenta no Esquema 19.

-66I

Como se apresenta no' Esquema 19, equaçao a) , a hidro lise do éter benzílico (124) ou do. éter metílico (125) fornece um composto hidroxilato (126) que pode ser alquilado com o halogeneto de benzilo apropriado para fornecer (127). No caso dos éteres metllicos (125) a fase de hidrólise pode ser efectuada por aquecimento de eter a temperaturas compreendidas entre 50 C e 150°C durante 1 a 10 horas em acido bromídrico entre 20-60% ou por aquecimento a uma temperatura entre 50 e 90°C em acetoni trilo com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trimetilsililo, duran te 10 a 5Q horas, seguido de tratamento com agua. Pode realizar -se ainda a hidrólise por tratamento com 1 a 2 equivalentes de tribrometo de boro em cloreto de metileno a uma temperatura entre 10 e 30°C, durante 1 a 10 horas, seguido de tratamento com agua um de tratamento com um acido tal como cloreto de alumínio e 3-30 equivalentes de um composto contendo enxofre, tal como o tiofenol, o etanoditiol ou o dissulfureto de dimetilo em cloreto de metileno a uma temperatura entre 0 e 30°C, durante 1 a 20 horas, seguido de tratamento com agua.

Para o composto (124) pode realizar-se a hidrólise por refluxo em ácido trifluoroacêtico durante 0,2-1 hora ou por hidrogenólise catalítica na presença de um catalisador apropria do tal como paládio a 10% sobre carvão. A desprotonização de (126) com uma base tal como o metôxido de sódio, o hidreto de sódio ou um composto idêntico, num dissolvente como a dimetilfor mamida ou o dimetilsulfóxido, â temperatura ambiente, seguida por alquilação com um halogeneto de benzilo apropriado â tempera tura de 25°C durante 2-20 horas, fornece éteres de fórmula (127) como se mostrou na equação a).

-670 sulfureto (129) pode preparar-se a partir do tiofenol (45) de acordo com o processo descrito anteriormente para preparar o éter (127) a partir do fenol (126) . 0 tiofenol (45) pode ser preparado, por exemplo, por tratamento do benzilsulfureto (128) com sódio em amoníaco líquido.

A amina (130) pode preparar-se como mostrado na equação c), a partir da anilina (63) esta por sua vez disponível da redução do composto p--nitro correspondente (3a) que foi descri to previamente. A aminação redutiva pode realizar-se pelo mesmo processo como descrito no' Esquema 13 para a preparação do composto (74) .

Os compostos de fórmula geral (I) na qual a ligação representada por X é -CH=CH-, ou C^CH^- e preparam-se como se mostra no Esquema 20.

133

134

-69Podem obter-se o cis ou o trans estilbeno (.132) me- I S diante a aplicação duma reacção de Wittig entre o aldeído (57) ¹¹ e o fosforato (131).

Pode converter-se facilmente o estilbeno (132) no de rivado saturado (133) por exemplo, por hidrogenação catalítica utilizando um catalisador heterogéneo tal como o paládio sobre o carvão ou a platina sobre o carvão ou, alternativamente, com um catalisador homogéneo tal como o cloreto de trifenilfosfina e ródio. Realiza-se a redução num dissolvente tal como o benze no, o tetra-hidrofurano ou o etanol a uma temperatura de 25°C sobre 1 a 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 a 24 horas.

ciclopropano (134) pode preparar-se por tratamento do estilbeno (132) com o reagente de Simmons-Smith como descri to em J. Am. Chem. S'oc._r 81, 4256 (1959) , ou como descrito em J. Am. Chem. Soc., 101, 2139 (1979) ou por tratamento com um reagente de transferência de metileno contendo ferro descrito em J, Am. Chem. Soc., 101, 6473 (1979).

A preparação dos compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo -CF₂CH₂-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CFou -CF?CF«- esta representada no Esquema 21.

-70·

ESQUEMA 21

« i rCCa^Xr¹

135

—xrcr_ac«_aJir^B

ArCT · CBAZ

137

O

i) ajcs^caP * rtjHSfj

138

OCB

136 z-ν'

CB.Clj i __*. VCI^CTjÃX* \TK7,I* / * “A

139

AfCl · C7AX

140

Z*^

CÍ,C1

141

AKFjCBJlr¹ 142

ArC7 · CJXr 143 tf) ArCCJUr* ♦ XtjWSBj AxCTjCZjKX

144

145

-71Os fluoretos de vinileno Ç137) e Ç140) podem preparar

-se por reacção de SF^ e Et₂NSF^ (DAST) com a cetona apropriada (135) e (138) em que o grupo arilo comporta um grupo metilo con vertível num halogeneto benzílico apropriado para ligação com

I um azoto imidazõllco e Ar comporta um grupo ciano, nitro, éster ou outro grupo apropriado que pode ser subsequentemente con vertido para um grupo CO₂H, NHSO₂CF₃, etc. 0 difluoroetileno (136) e (139) inicialmente formado pode formar-se num dissolven te não polar como o cloreto de metileno e em seguida converter-se para fluoreto de vinileno por acção de alumina ou converter -se directamente no cloreto não saturado por realização de uma reacção num dissolvente polar como o tetra-hidrofurano, diglima ou N-metilpirrolidona na presença de ãcido mineral.

£ Equações a e bj. Os pormenores experimentais destes processos encontram-se descritos em D. R. Strobach and G. A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 818 (1971); G. A. Boswell, Patente de Invenção Norte Americana 3 413 321 (1968) e 4 212 515 (1980).

Como se apresenta na equação c) uma benzoína apropria da (141) pode converter-se identicamente no 1,2-difluoroestilbe no correspondente (143). Do mesmo modo, como se mostra na equação d), um composto benzílico apropriado (144) pode converter-se num tetrafluorodiariletileno (145) utilizando-se DAST ou SF₄· Os pormenores experimentais estão descritos em Μ. E. Chri£ ty, et al., J. Med. Chem., 20, (3), 421-430, (1977).

Os compostos de formula geral (I) na qual X represen-

ta um grupo de formula geral -CON-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂NH-, po dem preparar-se de acordo com as reacções apresentadas com o ES; quema 2 2.

-72.n

ESQUEMA 22

«)

1*8

123

Sa ap» &

J^CDySW

152; HO-Ar-R¹³-P 153; HS-Ar-S¹³-P 1*6; H₂N-Ar-P¹³-P (1*7)

15*» Χ·<ν &!·

Í56 χ·

-73/ (

Como descrito anteriormente o ãcido CIO) pode prepa- _φ rar-se por alquilação do imidazol apropriado com 4-clorometilbenzoato de metilo na presença duma base tal como o carbonato de potássio, num dissolvente polar tal como a dimetilformamida, seguida de hidrólise do éster resultante. 0 composto Ç10) pode ser convertido em (148) mediante reacção com a amina adequada (146) (R₁₃ pode necessitar de protecção e subsequente desprotec ção) e diciclo-hexil carbodiimida (DCC) em cloreto de metileno zf J. R. Beek, et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 4706 (1968) J ou por reacção com cloreto de tosilo em piridina /* J. H. Brewster e C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955) J. Ainda um outro processo envolve a conversão do ãcido carboxílico (10) no seu cloreto de ãcido com, por exemplo, cloreto de tionilo seguida de reacção com a amina numa base aquosa (condições de Schotten-Baumann) ou num dissolvente orgânico na presença de um ãcido captador de protóes tal como o carbonato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina ou por outros processos convencionais que formam uma ligação amida entre um ãcido aromático e uma amina.

Os compostos em que X representa um grupo -Cí^Q-,

-CE^S ou -C^NE^- podem preparar-se como se mostra na equação b.

O éster (149) ê reduzido com um agente redutor como o hidreto de alumínio e lítio num dissolvente inerte, para formar o álcool (150) que em seguida se faz reagir com cloreto de tosilo em piri dina para formar tosilato (151) que por sua vez reage na presença de uma base com o fenol correspondente (152), tiofenol (153) ou anilina (146) (em que R23 representa um ãtomo de hidrogénio) para formar os compostos (154), (155) ou (156). De novo pode ser

-14requerida a protecção do grupo representado por R^^ ^{COItl UJtl} 9tupo protector apropriado, ou outras modificações necessárias devido aos grupos funcionais específicos que se entendem incorporar.

Alternativamente o ãlcool (T50) pode converter-se no hàlogeneto correspondente com cloreto de sulfonilo (COC1)₂, etc, e o hàlogeneto resultante fazer-se reagir com fenol, tiofenol ou anilina, na presença de uma base para se obter o composto deseja do, em que X representa um grupo -CH₂O-, -CH₂S ou -CH₂NH- respec tivamente.

ESQUEMA 23

b)

básico

7* z-'

lil

-76- y

Os compostos de formula geral (I) na qual X represen^ ta um grupo fórmula geral -SO₂NR₂₃- e -NR₂₃S0₂- podem preparar-se como se apresenta no Esquema 23. Como representado na equação a, o derivado de cloreto de sulfonilo (157) pode reagir com um derivado de anilina (158), num dissolvente e na presença de um ãcido captador de protões tal como o carbonato de hidrogénio e sódio, a trietilamina ou a piridina sob as condições idênticas às condições de Schotten-Baumann para se obter (159).

derivado de cloreto de sulfonilo (157) pode ser obti do por sulfonação do derivado benzílico correspondente como descrito anteriormente, seguido de reacção com pentacloreto de fósforo ou com cloreto de fosforilo. Identicamente, pode fazer-se reagir a anilina (74) do mesmo modo como descrito anteriormente para o derivado de cloreto de sulfonilo (160) para se obter (161).

⁰ Esquema 24 mostra a preparação de análogos de furano dos compostos bifenílicos (80). Assim, o <tf-cetoéster (163), W. Wierenga e Η. I. Skulnick, J. Qrg. Chem., 44, 310 (1979) ou o ni trilo correspondente (E=CN) pode ser facilmente alquilados mediante a aplicação de métodos convencionais mencionados anterior mente, por um derivado de brometo de alquilo para se obter (163) O radical alceno de (163) pode em seguida ser cindido por oxidação por exemplo com tetrõxido de õsmio, Fieser e Fieser, V.1, p. 812 (oxidação de Lemieux-Johnson) para se obter o composto que contém um grupo dicarbonilo (164). A ciclização em ãcidos minerais, resina ãcida de permuta iónica, POClypiridina ou anidrido trifluoroacético com uma quantidade catalítica de ãcido trifluoroacético fornece o furano (165 ? Z=Q) . A reacçao de (164) com por exemplo, fornecerá o tiofeno correspondente (1'65; Z=S)

-77A reacção (164) com uma amina com benzeno sob refluxo com eliminação azeotrõplca de agua ou mediante aplicação de peneiros moleculares para absorver a ãgua, fornecera o derivado pirrõli co correspondente (165; Z=NR₁₁). Os compostos (166) podem ser preparados a partir de (16 5) por métodos convencionais descritos antes.

-78ESQUEMA 24

E«CO₂Me. CN 2«0, S. UR¹³

F³³

166

2-0, 5. NB

163

-Ί9-

Os compostos em que um grupo metileno esta colocado entre o núcleo aromático terminal e o grupo funcional ãcido po dem preparar-se como se mostra no' Esquema 25, equação a) , Deste modo a redução do éster (167) corn, por exemplo, hidreto de alumínio e litio, fornece um ãlcool Cl68), A conversão de (168) para o cloreto (Τ69) por acção do cloreto de tionilo seguida de reacção com o anião cianeto, como descrito anteriormente, forne ce o nitrilo (170). O composto (170) pode ser hidrolisado para o ãcido carboxilico '(171), de acordo com os métodos jã descritos ou por reacção com um ãcido hidrazéico equivalente para se obter um tetrazol (172).

Os compostos em que R^ representa um grupo funcional ãcido trifluorometilsulfonil hidrazida foram preparados pelo processo descrito na equação b). Isto ê, a conversão do éster (167) em hidrazida (173) por hidrazinôlise convencional seguida de reacção com anidrido triflico, fornece hidrazidas (174).

-80ESQUEMA 25

b)

167 — z^ ^/

O

VVKNHSO₂CF₃

174

173

-81A síntese dos compostos em que R^ representa 1,2,3

'í\ <52

-triazois eventualmente substituídos estão descritas no Esguema 25. Portanto esta redução do éster (175) com agente de redu ção tal como o hidreto de alumínio e lítio ou o hidreto de di-isobutilalumínio fornece ãlcool (176). A oxidação com MnO₂ θύ com clorocromato de piridínio converte (176) num aldeído (177). 0 derivado de nitro etileno (17 8) separa-se por condensação do aldeído (177) com nitrometano na presença de um catalisador,

R. M. Letcher e Μ. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985). A reacção de (178) com a azida de sódio produz 1,2 ,3-triazol (179) , (N. S. Zefirov, et al., J. Chem. Soc. Chem. Conim., 1001, (1971)), que pode ser transformado de acordo com os processos jã descritos, no produto (180).

O aldeído (177) pode também ser convertido em 1,2,3-triazõis substituídos (183) através de uma sulfona (181), G. Beck, D. Gunther Chem. Ber., 106, 2758 (1973), seguida de reac ção com a azida de sódio para se obter 1,2,3-triazol (182). Em seguida, transformações convencionais conduzem â formação de 1,2,3-triazõis (183) em que E representa um grupo CN ou de fór mula geral ^CO2^R11·

O nitrotriazol (1’83 em que E representa um grupo NC>₂) pode sintetizar a partir de triazol não protegido (179 P=H) via nitração, R. Huttel, et al.,' Chem.' Ber., 88, 1586 (1955), C. L. Habraken e P. Cohen-Eernandes' J.' Chem.' Soc., 37 (1972) , ou a partir de um derivado de bromonitro etileno (184) , G. Kh. Khisa mutdinov, et al.,' 'Zh'.' Org.' Khim., 11, 2445 (1975) por reacção com a azida de sódio.

Podem-se utilizar diversos grupos de protecção para a transformação dos triazois citados anteriormente, entre eles, o

grupo tritilo. Este grupo pode facilmente ser ligado por reacção do triazol com brometo de trifenilmetilo ou com cloreto de trifenilmetilo num dissolvente inerte como o cloreto de metile no na presença de um ãcido captador de protões tais como a tri. etilamina. 0 grupo tritilo pode ser posteriormente removido sob agitação ou sob refluxo em meio asséptico tal como a mistura de ãcido trifluoroacético/âgua, HC1 em cloreto de metileno, ou âci^ do acêtico/ãgua. 0 grupo tritilo pode também ser hidrogenolizado utilizando-se um catalisador metálico nobre tal como o paládio e hidrogénio.

-83ESQUEMA 26

P= Grupo protector

183

-84f

A sintese de trifluorometil-1,2,4-triazóis (190) estã descrita no Esquema 27, O cloreto de ãcido C186) converte-se na amina (187) de acordo com processos convencionais conhe eidos dos técnicos. Um grupo de protecçao preferido ê o grupo 2-propionitrilo (P=CH₂CH₂CN). Assim (187; P=CH₂CH₂CN) pode ser sintetizada a partir de (186) e de^3-aminopropionitrilo sob con dições como as de Schotten-Baumann utilizando-se uma base aquosa num dissolvente orgânico para promover a solubilização de (186) e (187).

A amida (187) converte-se na amidrazona (188) por reac ção com pentacloreto de fósforo, ou com fosgenio para se preparar um cloreto de iminollo gue em seguida reage com um excesso de hi drazina. Cicliza-se a amidrazona (188) em trifluorometilo-1,2,4-triazol (189) com anidrido trifluoroacêtico e em seguida conver te-se para (190) por brominação, alquilação e desprotecção como descrito anteriormente.

···/···

-85ESQUEMA 27

-86G,rupos apropriados representados por Rg podem ser in / ,* troduzidos diversamente por processos que incluem os escritos no Esquema 28 o qual descreve a construção de imidazol.

Os grupos representados por Rg introduzidos deste mo do podem permanecer nao modificados ou podem em seguida ser transformados, se apropriado em funções de acordo com métodos convencionais tais como os representados no Esquema 28.

ESQUEMA 28

Nw-OCt μο^'^’^οει

HO^J *

MtCNjUS* J ή * úS

1»«

X-C?hj. SOjíft.CKjCHOC,8» 112; X' H 113; X^# · **

141 «w*.

K—*

MC

III

CJ

-87r

Os 2-alcenilimidazõis (201) podem preparar-se por bro minação de 2- alquilimidazôis (199) seguida de eliminação do brometo de hidrogénio. A brominação realiza-se de preferência por irradiação cora ultra violetas durante 1 a 4 horas do fraidazol (199) e N-bromossuccinimida, num dissolvente inerte tal como o tetracloreto de carbono a temperatura de 25 C, 0 tratamento do brometo intermédio (200) com uma base tal como DBU, trietilamina ou t-butõxido de potássio, fornece os trans 2-alcenil imidazôis (201). Os derivados cis alcenilo (203) preparam-se a partir dos compostos trans alcenilo por tratamento com tetrõxido de ôsmio e periodato de sódio para se obterem os aldeídos (202), seguido da reacção de Wittig.

-88ESQUEMA 29

n- alquilo, cicloalquilo

Alternativamente, os grupos representados por R_g podem-se introduzir por metilaçao dè um-imidãzol protegido ou de um 2-metil imidazol protegido seguida da adição de um electrófilo apropria do, como representado no Esquema 30 equações a) e b) . são apropriados para a posterior transformação, os produtos conhecidos tecnicamente, tais como, álcoois, esteres, halogenetos, aldeídos e alquilos. A metilação dos imidazõis estâ descrita por K.

L. Kirk, J Org.' Chem., 43, 4381 (1978) ; R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517 (1977); J. V. Hay et al., J. Org. Chem., 38, 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycies, 23, 417 (1985) .

A condensação de 2-metilimidazol e com electrófilos apropriados (equação b) com um ácido catalítico ou uma base estâ descrita por A. R. Katritzky (Ed.), Comprehensive Hetercyclic Chemistry, Vol.5, p. 431, Pergamon Press, N. Y., 1984, que fornece compostos em que R_g representa um grupo alcenilo e que são apropriados para a transformação posterior.

-90ESQUEMA 30

205 ••uX

» · cyhj.ao^ft

209

-917

Vãrios imidazois 2-substituídos podem preparar-se por reacção de um 2-trimetilsililimidazol protegido com um electrõfilo apropriado de acordo com o método descrito por F. H, Pinkerton e S. F. Thames, J. Het, Chem., 9, 67 (1972), que em seguida pode ser tratado como desejado. Alternativamente podem in troduzir-se grupos representados por Rg por tratamento com reagentes de Grignard de ligação cruzada catalisada pelo níquel com 2-(metiltio)-imidazois (Esquema 31) como descrito por E. Wen kert e T. W. Ferreira, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 840, (1982); E. Wenkert et al., J. Chem. Soc. Chem, Commun., 637, (1979); e H. Sugimura e H. Takei, Buli. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985). Podem produzir-se 2-(metiltio)-imidazois pelo processo descrito na patente de invenção Alemã n. 2 618 370 e de acordo com as referências aqui citadas.

Esquema 31 ’ FfOH

KNCS + RNCHCH(OCH₃) ₂

AoHCl

HS

R_r ch₃i

210 ^CH3^S V

Rr

ou

NiCl_(dppp)

R,

213

212

92Como se apresenta nos Esquemas 32 a 36, a transformação de grupos representados por Rg pode realizar-se por alguns dos processos descritos nos Esquemas 3 e 28, por reaeções de ex tensão da cadeia conhecidas dos técnicos ou por reaeções de degradação tais como a conversão dum éster num ãcido ou dum alceno num aldeído.

Especificamente, o grupo hidroximetilo pode activar-se por uma reacção de deslocamento fazendo-se reagir com clore to de tionilo, pentacloreto de fõsforo ou com tetracloreto de carbono/trifenilfosfina para se formar o derivado de cloro correspondente. Por uma reacção idêntica podem-se obter derivados de bromo e de iodo. 0 grupo hidroximetilo pode também ser activado pela formação dos derivados de p-toluenossulfonato metanos sulfonato e trifluorometanossulfonato correspondentes.

í*

-93ESQUEMA 32

* £

-94.7 /

Como se mostra no Esquema 32, o grupo hidroxi pode converter-se num derivado do acido tiolacêtico (215) , J, Y. Gauthier, Tet. Lett., 15 (1986), e para um derivado de tiol (216) pela hidrólise subsequente.

grupo de hidroximetilo do composto Cl 7) pode facil mente oxidar-se num grupo aldeído por meio de dióxido de magne sio ou de nitrato de amónio sérico. 0 grupo aldeído pode subme ter-se a reacções de alargamento de cadeia tais como as reacções de Wittig e de Wittig-Horner e entrar em reacções de formação de ligações carbono-carbono típicas com os reagentes de Grignard e de litio assim como com os compostos que comportam grupos metileno activados. Alternativamente, o grupo hidroximetilo pode oxi dar-se directamente num grupo funcional ácido que pode por sua vez converter-se num éster e em derivados amida. Os ésteres e as amidas podem preparar-se directamente a partir dos aldeídos por oxidação com dióxido de manganésio na presença de cianeto de sódio e de um álcool ou de uma amina, J. Am. Chem. Sec., 90 5616 (1968) e J. Chem. Soc., (C), 2355 (1971).

Como se mostra no Esquema 33 o cloreto do composto (25) pode ser deslocado pelo anião do malonato de dialquilo para se obter o derivado de malonato correspondente (217). A sapo nificação (217) com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio fornece o diãcido correspondente que pode ser descarboxilado pa ra fornecer o derivado do ácido propiónico correspondente (218), mediante aquecimento atê 120°C. Alternativamente pode obter-se directamente (218) mediante refluxo de (217) com um ácido mineral tal como HCl ou ácido sulfúrico. 0 ácido livre (218) pode ser purificado por aquecimento num meio com álcoois vãrios e uma

-95quantidade catalítica de ácidos minerais tais como o acido c.lo- fí rídrico ou o ãcido sulfúrico para se obterem os ésteres correspondentes (219). Alternativamente podem obter-se os ésteres mediante aquecimento do ãcido livre (218) e dos álcoois correspon dentes na presença de reagentes de ligação tais como DDQ ou EEDQ. Uma reacção Idêntica com varias aminas monossubstltuídas ou dissubstituídas produz as amidas correspondentes (220), Uma reacção semelhante com mercaptanos diversos produz os tioêsteres correspondentes .

ESQUEMA 33.

-2Ί

Como se mostra no Esquema 34 o grupo cloro de (25) pode ser colocado por um sal de sõdio ou por um sal de potássio de um alquilo, ou de mercaptanos arilo ou arilalquilo para se obterem os derivados de sulfureto correspondentes (221). 0 deri vado de amina (222) pode obter-se por tratamento de (25) com

amónia ou com as aminas monossubstituídas correspondentes. Alternativamente o grupo cloro pode ser deslocado pela azida de sódio para se obter uma azida intermédia que após redução com hidrogénio e um catalisador de metal nobre ou com um agente de redução como o cloreto de crómio (W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)) fornece (222) em que R^_g e fornece cada um um ãtomo de hidrogénio. Esta amina pode em seguida ser alquilada com halogenetos de alquilo ou alquilada por um método redutivo com aldeídos e cetonas para se obterem os derivados de alquilo (222). As aminas (222) são convertidas nos carbamatos correspondentes (224), sulfonamidas (225), amidas (226) ou ureias (227) de acordo com os processos convencionais representados no Esquema 34 e que são conhecidos tecnicamente.

• · · / « · ·

-98ESQUEMA 34

226

-99Esquema' '34' (continuação)

222 ^R10 “^N=c=0

227 zvx

A reacção entre o éster tiopiridílico (229) com um reagente de Grignard apropriado produz as cetonas (230).

Esquema 35

229 (R = piridilo)

I <^CH2>n ^r16 (em que R^g repre senta um grupo al quilo ou cicloalquilo, (CH₂)_pC₆H₅)

230

-100-

Como se mostra no Esquema 36, quando o imidazol nas^ posições 4- e/ou 5- contém um aldeído (231)então a reacção com reagentes organometãlicos tais como os reagentes de Grignard ou de alquil/aril-lítio fornecerão álcoois (232) que por sua vez podem ser transformados em vários grupos funcionais família res dos técnicos.

Esquema 36

R, '6 N

7(r8) Í| (^CH2)_n_i^CH

231

II

R,

R.

R.

'2 '3

232

-101-

,/

Como se mostra no Esquema 37, o. ester (234) pode obter-se por oxidação directa do aldeído 233 com cianeto de só dio, diõxido manganês em metanol (Corey, E. J._f et al. J. Am. Chem. Soc. 90, 5616, (1968). A oxidação de 233 com cianeto de sódio ou com diõxido de manganês e uma amina em propanol conduz â obtenção da amida correspondente 235 (Gilman, N. W, Chem. Comm. 733, (1971)).

ESQUEMA 37

NaCN

MnO₂

ROH

R = alquilo

NaCN

MnO₂

NH₃ou R'RNH jPrOH

(CH₂)_r

-OH

N--^CO_?H

I (CHár

235 R' ou R representa um ãt£ mo de hidrogénio ou um gru po alquilo

236

-102A saponificação do éster 234 formara o ãcido carbõxí>

lico 236.

aldeído 233, por sua vez, pode ser preparado a partir do ãlcool correspondente 17 de acordo com diversos métodos convencionais incluindo a utilização de clorocromato de pirídio e oxidações de Swern e com nitrato de amónio e cêrio (CAN).

Identicamente, o derivado de hidroximetilimidazol não alquilado l(R_g=CH₂OH) pode submeter-se a transformações para al deido, éster, ãcido carboxilico ou carboxamida mediante as reac ções mencionadas relativamente a compostos alquilados.

Os compostos 238 (em que Ar representa um grupo p-bifenililo, p-fenóxifenilo ou um grupo heteroarilo como descrito no âmbito da definição para o símbolo R_?) podem preparar-se por ligação de um derivado arilmetãlico (ArM, em que M representa ZnBr, Me_gSn, B(OH)₂, etc.) com um halogenoimidazolo (237) na presença de um catalisador metálico de transição tal como o paládio, níquel, platina, zircónio, etc. (Esquema 38a). Alternativamente, um derivado metálico de imidazol 239 pode ligar-se a um aril-halogeneto para se preparar 238 (Esquema 38b).

Os derivados arilmetílicos 240 podem preparar-se utilizando um catalisador metálico de transição para a ligação de

I

237 e de um arilmetilmetal (ArCH₂M , em que M representa ZnBr, etc.), como se mostra no Esquema 38c.

Os compostos 241 podem preparar-se como descrito no Esquema 38d, por ligação de um derivado alcenílico ou alfenilme tãlico (AM) ou do correspondente alceno ou alcino (AH) com 237.

Identicamente, os imidazõis não alquilados (1, em que R^ representa Br ou I) podem submeter-se a reacções de ligação como descritas no Esquema 38a a 38d £ Para referências a reac-103, ções de ligação catalisadas por metais de transição, ver Richard $ C. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, New York, Capítulos 6, 7 e 8; e referências aí citadas J⁷.

Os compostos de fórmula geral 1 em que R^ representa um grupo alcinilo ou um grupo alcinilo substituído ou um grupo alcenilo e a ligação dupla ou tripla carbono-carbono não ê adjacente ao núcleo do imidazol (por exemplo, R^=(CH^)^CH=CH(CE^)_yAr, em que v/0) por diversos métodos de enlongação da cadeia e reacções de ligação da cadeia conhecidas da técnica incluindo as dejs critas nos Esquemas 3, 28, 29, 33, 35, 36 e 38.

Os compostos de fórmula geral I em que R_? representa um alcruilo substituído (R =(CH_) Ar, em que w=2-10) podem preparar-se por redução dos alcenos correspondentes (241) submetidos a hidrogenação catalítica.

104ESQUEMA 38

a)

238

Aí» heteroarilo, bifenililo ou fenoxifenilo

240

-105Esquema 38 ícontlnuação)

5*

d) 237

A = VINILO

CH=CH(CH„) Ar 2 x

C=C(CH„) CH_ y 3

C=C(CH„) Ph z c=c(CH₀) Ar

Ph = fenilo ou fenilo substituído x = 0-8 y - 0-7 z — Q-4

Os compostos de fórmula geral I em que R? representa um grupo viniio ou arilalcenilo e Rg representa um grupo Cí^OH, aldeído, ou COOH podem preparar-se de acordo com o método esque matizado no Esquema 39.

Os ãcidos 2-alquiHmidazolo-4,5-dicarhoxílicos (242), preparados pelo método de R.G, Fargher e FL, Pyman (J. Chem. Soc.,

115, 217, (1919)), podem converter-se nos diésteres corresponden tes (243) por simples refluxo num dissolvente alcoólico na pre-106/ sença de um acido tal como o. acido clorídrico ou por muitos dos outros métodos tecnicamente conhecidos.

Podem converter-se os diêsteres (243) nos seus sais metálicos mediante reacção com metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou com qualquer ou tra base no seio de um dissolvente apropriado tal'como a dimetilformamida. 0 sal resultante ê alquilado em seguida com o derivado benzílico apropriadamente substituído (^) para se obterem benzilimidazóis (244). A sequência de alquilação citada anteriormente pode também realizar-se mediante aquecimento ou refluxo do halogeneto de benzilo (tosilato ou mesilato) (2_) com imidazol (243) num dissolvente tal como a dimetilformamida na presença de um ãcido captador de iões tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio.

Os diêsteres (244) podem reduzir-se com hidreto de alumínio e lítio num dissolvente inerte como o tetra-hidrofurano para se formarem os diãlcoois correspondentes (245). A oxidação selectiva do diãlcool (245) com dióxido de manganêsio num dissolvente inerte tal como o hidrofurano, permite a obtenção principalmente dos aldeídos 247 com um dialdeído como produto secundário (246). A separação de (246) de (247) pode fazer-se por cristalização ou por cromatografia, seguida de uma reacção de Wittig de (247) com metilenotrifenilfosforano ou com arilaj. quilidenotrifenilfosforano substituído apropriadamente num diss solvente inerte tal como tetra-hidrofurano para se obter 4-alcenil-5-hidroximetilimidazol (248). A posterior oxidação de (248) com periodinano de Dess-Martin Çj. Org, Chem., 48, 4155, (1983)) com dióxido de manganêsio, com clorocromato de piridínio, com manganato de bário, ou com outros oxidantes convencio-107

-Z nais, no seio de um dissolvente inerte como o tetra-hidrofura- no ou o cloreto de metileno seguida de desprotecção de R^, R₂ ou , se apropriado, para se obterem 4-alcenilimidazolo-5-car boxaldeídos (249) .

A oxidação do (249) com, por exemplo, diõxAdc de manganêsio/cianeto ionico (Corey, E.J., et al/ J/ Am'/ Chem, Soe.,

90, 5616, (1968)) ou com permanganato de potássio (Sam, D.J. et al. J. Am» Chem/ So'c., '94, 4024 (.1972) fornece os ácidos 4-alce nilimidazolo-5-carboxílicos C2'50) .

-108ESQUEMA 39 .COOH N—

J’V ^Me°^H'^Hí>- x ^R ^n^cooh íT

I

H

CO₂CH₃

1. NaOEt ou

242

CO₂CHj 2 er—(CH_l)x-243 (ou tosilato) _ηι_Τ| I ou mesilato)” r^{2 r3} _-CO₂CH₃

NaH . JZ V *- R^e-^_NZ^CO₂CHj (ch₂)

R¹—

Λ

244

LAH „-ζ£.

(ck ,-ζί.

(ck₂)

CHO

CHO

MnOí (ck₂)

CHjOH

CHjOH r’-O

R¹·

CHO

CHjOH

/ ^x 247

R¹— πΓ

246

R¹·

R²

245

R³

R³

R³

Ph₃P=C.(T) (Y) Reacção de Wittig)

1. osidação r* . ·——«r (CH₂)

T

CH₂Oh

2. desprotecção (ck₂) eventual

V \\ T _N^CHO

1. oxidaçã^

2. desprotecção »'-ILa

R²

248

R¹—

r\

R²

249

R³

R³

onde T=H, y=H, (CI^) -arilo iu T e y considerados conjuntamente formam um núcleo cíclico com 3 a 8 átomos de carbono e a regioquímica da ligação dupla em 248, 249 e 250 pode ser Z ou E.

-109Os imidazôis representados pela estrutura (251) em z

que X representa cloro, bromo ou iodo e E representa um grupo que capta electrões tais como êter, cetona, nitro ou alquilsul fonilo ou arilsulfonilo, etc. podem submeter-se a uma reacção de substituição aromática nucleo.fílica (H. Schubert, H. Simon,

A. Jumar, Z. Chem. 62-63 (1968)) onde o grupo removível repre sentado por X ê substituído por um nucleõfilo tal cçmo enxofre ou carbono ou azoto para formar produtos de adição (252) (Esquema 40). A reacção pode realizar-se num dissolvente hidroxílico tal como o metanol ou num dissolvente não hidroxílico tal como a dimetilformamida, à temperatura ambiente atê â temperatura de refluxo do dissolvente. Algumas vezes o nucleõfilo pode converter-se no seu anião para se tornar mais nucleofílico.

Por exemplo o tiofenol pode submeter-se a refluxo em metanol na presença de metóxido de sódio e o halogenoimidazol (251).Ou tros nucleôfilos incluindo outros alquil ou ariltiõis, heteroariltiôis, ãcido tiolacêtico, alquil e arilsulfonamidas, heteroarilsulfonamidas, diacilaminas, alquil e arilaminas, heteroarilaminas, etc., de conhecimento técnico.

Se se utiliza o enxofre nucleõfilo os sulfuretos resultantes podem oxidar-se para formarem os correspondentes õxi dos ou sulfonas de acordo com métodos convencionais.

-110Esquema '40 ζ/ i *

Os compostos da presente invenção e a sua preparação podem melhor entender-se através dos exemplos seguintes, que não são construídos como limitação da presente invenção. Nestes exemplos, a menos que indicado doutro modo, todas as temperaturas são em graus centígrados e as partes e percentagens em peso.

Exemplo 1

CO₂Me

CO₂Me

PARTE A: Preparação de 2-n-Propil-4,5-dicarbometoxiimidazol

Misturam-se cuidadosamente 17,14 g (86,6 mmoles, 1 equivalente) de ãcido 2-n-Propilimidazolo-4,5-dicarboxílico /preparado pelo método de R. G. Eargher e E. L. Pyman (J. Chem.

-111 vente sob o

A ceu 11,41 g

Soc., (1919) 115, 217), p. f. 257 com decomposição J, 400 ml / de metanol e 38,1 ml (534 mmoles), 6 equivalentes) de cloreto de acetilo (a adição do cloreto de acetilo ao metanol é muito exotêrmica) e submeteu-se a refluxo durante a noite. Retirou-se o dissolvente sob o vãcuo e adicionaram-se 100 ml de âgua e hidróxido de sõdio N10 até se obter pH=7. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo, 3X, reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfatoçde magnésio e retirou-se o dissol vãcuo para se obterem 12 g dum sólido branco, recristalização com hexano/acetato de etilo fornedum sólido branco (rendimento 58%), 162,0-164,5 C.

RMN. (CDC1₃) á 3,95 (s,6H); 2,78 (t,2H); 1,83 (t de t, 2H, J=7,7Hz1; 0,97 (t,3H,J=7Hz)? IV (tal qual) 1735 cm-¹.

Anal. Calcd. para ^c10^H14^N2°4· ^(Ii2^{0) 0,25:} C, 52.06; H, 6,28;

N, 12,14. Encontrado: C, 52.06; H, 6.17; N, 12.49.

PARTE B: Preparação de 4-metil-2¹-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenilo

Misturaram-se e submeteram-se a refluxo 10,00 g (51,7 mmoles, 1 eq) de 4’-metilbifenil-2-nitrilo (preparação descrita no pedido de patente de invenção Europeu 0253310, publicado

-112-

em 20-01-88) 14,0 ml (51,7 mmoles, 1 eq) He cloreto de tri-n-butil estanho, 3,4 g (51,7 mmoles, 1 eq) de azida de sódio e 50 ml de xileno durante 64 horas depois do que se arrefeceu a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Em seguida adi cionaram-se 6,10 ml (0,61 mmoles, 1,2 eq) de hidróxido de sódio N10 e 14,99 g (53,8 mmoles, 1,04 eq) de cloreto de tritilo e agitou-se a mistura durante 24 horas apôs as quais se adicio naram 39 ml de ãgua e 100 ml de heptano. Agitou-se a pasta resultante de 0° durante 1 hora e 30 minutos. Qs sólidos resultantes obtidos deste modo filtraram-se, lavaram-se com ãgua 2X55ml, uma vez com heptano/tolueno 3:2, 55 ml e secaram-se du rante a noite sob alto de vãcuo para se obterem 19,97 g de um pó amarelo claro: p.f. 148,0-155,0°C (dec). Misturaram-se os sólidos com 75 ml de acetato de etilo e filtraram-se para se obterem 15,0 g de um pó amarelo claro: u.f. 164-165,5°C (dec.). RMN (cnci₃)£7-91 (d, 1H, J=9Hz) ; 7,53-7.18 (m,13H); 7.02-6.84 (m,9H; 2.25 (s,3H).

Br

PARTE C: Preparação de 4-bromometil-2(Ν-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifpnilo, um processo representativo.

Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante 2 ho-113-

ras e 30 minutos 52,07 g (109 mmoles, 1 eq) de 4-metil-2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-i1))bifenilc; 19,4 g (109 mmoles, 1 eq) de N-bromossuccinimida, 1,0 g de perôxido de benzoílo e

300 ml de tetracloreto de carbono. Arrefeceu-se a reacção para a temperatura ambiente e filtrou-se a succinimida, Concentrou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com êter para se obter numa primeira recolha 36,0 g, p.f. 129,5-133,0°C (dec), RMN (CDCl^)& 4,37 (CH₂Br). Este material era apropriado pa^a a tranjs formação posterior.

PARTE D: Preparação de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propil-l-/ (2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)me til_7imidazol

Adicionaram-se 1,06 g (44,2 mmoles, 1 eq) de hidreto de sõdio a uma solução de 10,00 g (44,2 mmoles, 1 eq) de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propilimidazol em dimetilformamida â tempe ratura ambiente. Ocorreu a formação de w espuma e desprendimento gasoso. Aumentou-se a temperatura para 6Q°C durante 15 minutos para se dissolver todo o hidreto de sódio. Quando parou o desprendimento gasoso arrefeceu-se a mistura para a tem

-114peratura ambiente. Adicionou-se esta mistura a uma solução em dimetilformamida de 24,64 g (44,2 mmoles, 1 eq) de 4-bromometil-2 ¹ - (N-trifenilmetil- (lH-tetrazol-5-il)) bifenilo. Anos 24 horas retirou-se o dissolvente sobre vácuo e submeteram-se o resíduo a uma cromatografia rãpida em hexano/acetato de etilo a 75:25 atê acetato de etilo a 100%, sobre gel de sílica para se obterem 15,78 g rendimento 51%, ^e um cristal branco que era adequado para a transformação posterior. A recristalização em etanol forneceu uma amostra analítica (cristais brancos) P.F: 124.0-125.5°C. RW (CDC1₃) è 7.91 (d de d,lH,J=3,9 Hz); 7.59-7.20 (m,12H); 7.09 (d,2H,J=9Hz); 6,94 (m, 6H); 6,76 (d,2H, J=9Hz); 5.30 (s,2H); 3.89 (s,3H); 2.50 (t,2H,J=7Hz); 1.67 (t de t, 2H,J=7,7Hz); 0.85 (t,3H,J=7Hz). IV (tal qual) 1718 cm¹. Anal, calcd. para C^H^NgO^: C, 73.49; H, 5.45; N, 11.96. Encontrado: C, 73.23; H, 5.48; N, 12.22.

PARTE E: Preparação de 4,5-di-hidroximetil-2-n-propil-l-/' (2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil Timidazol

Dissolveram-se 9,88 g (14,1 mmoles, 1 eq) de 4,5-dicar bometoxi-2-n-propil-l-/ (2‘-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))

-115bifenil-4-il)metil Jimidazol numa quantidade mínima de tetra-'hi drofnrano e adicionaram-se lentamente gota a gota a esta solução, hidreto de alumínio e .lítio (1,0 M em THF) (15,48 ml, 15,48 mmoles, 1,1 eq). Manteve-se a mistura sob agitação â temperatura ambiente durante a noite após o que se transformou pelo processo de Steinhardt (Fieser & Fieser V.l, p.584) do seguinte mo do: adicionou-se primeiro cuidadosamente Q,66 ml de agua ã mistura reaccional e em seguida 0/66 ml de hidróxido de sódio a cerca de 15% seguido de 1,97 ml de agua. Após agitação durante 72 h, formou-se uma suspensão de partículas muito finas que se filtrou lentamente por Celite . Secou-se o filtrado com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se ob terem 8,83 g de um cristal amarelo que não se pôde cristalizar. Este intermédio foi adequado para a transformação posterior.

RMN (DMSO-d₆) h 7.82 (d,lH,J=9Hz) ,· 7.68-7.28 (m,12H); 7.05 (d,2H,J=9Hz); 6.87 (d,6H,J=9Hz); 5.16 (s,2H); 4.94 (t,lH,J=7Hz); 4.66 (t,lH,J=7Hz); 4.37 (d,2H,J=7Hz)? 4.32 (d,2H,J=7Hz); 2.34 (t,2H,J=7Hz)? 1.52 (t de q,2H,J=7,7Hz); 0.77 (t,3H,J=7Hz).

IV (tal qual) 3300 br; 3061; 1027; 1006; 909; 732; 699 cm”¹. Anal, calcd. para C^H^N^ :H₂O: C, 74.07; H, 6.06; N, 12.64. Determ. C, 74.06; H, 5.95; N, 11.86.

PARTE F: Preparação de 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/· (2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil_/imidazol-4-carboxaldeído e 2-n-propil-l-/^-(2¹-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil /imidazolo-4,5-dicarboxaldeíâo

Dissolveram-se 8,56 g (13,2 mmoles, 1 eq) de 4,5-dl-hidroximetil-2-n-propil-l-/’ (2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil ./imidazol numa quantidade mínima de tetra-hidrofurano e adicionaram-se a uma pasta de dióxido de

-116-

manganêsin de 11,14 g (128,1 mmoles, 9,7 eq) em 100 ml de tetra-hidrofurano â temperatura ambiente. Após 24 horas filtrou-se o conteúdo através de Celite lavou-se a pasta ccm tetra-hidrofurano e eliminou-se o dissolvente do filtrado sob vãcuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida em hexano/acetato de etilo a 1:1 atê 100% de acetato de etilo sobre gel de sílica para se obter o dialdeído que eluiu primeiro? 1,25 g, rendimento 15%, de um cristal beije.RMN (DMSO-d_g) 6 10.27 (s,lH); 10.17 (s,lH)? 7.81 (d,lH,J=7Hz); 7.68 (m,2H) ; 7.50-7.23 (m,10H) ; 7.09 (d,2H,J=9Hz); 6.96 (d,2H,J=9Hz); 6.86 (m,6H); 5.59 (s,2H)? 2.52 (t,2H,J=7Hz); 1.58 (t de q, 2H,J=7,7Hz); 0.77 (t,3H,J=7Hz) IV (puro) 1697; 1672 cm \ Anal, calcd. para ^41^34^5^3¹ C, 76.62; H, 5.33? N, 13.07. Determ. C, 76,46; H, 5.54; N,12.94 A continuação da eluição forneceu sob a forma de um solido amarelo claro, 4-hidroximetilimidazol-5-carboxaldeído. P.F. 164.5-166.0°C. RMN (DMSO-dg)& 9.86 (s,lH); 7.80 (d,lH,J= =9Hz)? 7.63 (t,lH,J=9Hz); 7.53 (t,1H,J=7Hz); 7.50-7.25 (m,10H); 7.07 (d,2H,J=9Hz); 6.97-6.80 (m,8H); 5.47 (t,1H,J=7Hz); 5.29 (s,2H); 4.63 (d,2H,J=7Hz); 2.37 (t,2H,J=7Hz)? 1.49 (t de q,2H,J=7,7Hz); 0.73 (t,3H,J=7Hz). IV (Nujol) 1688 cm”¹. Anal. Calcd. para ^C4i^H36^N6^O2 (H₂O)O.l: C, 76.16; H, 5.64; N,12.84. Determ. C, 76.02; H, 5.36; N, 12.84.

a a e / a a a

-117-

PARTE G: Preparação de 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/' (2 -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil }-4-vinil-imidazol.

Adicionaram-se gota a gota 1,70 ml (4,3 mmoles, 2,1 eq) de n-butil litio 2,5M em tetra-hidrofurano a uma suspensão de l,53g (4,3 mmoles, 2,1 eq) de brometo de metiltrifenilfosfõnico em 50 ml de THF à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto.

A suspensão transformou-se numa solução amarelo escuro. Em seguida, adicionou-se uma solução de l,31g (2,0 mmoles,

I

1,0 eq) de 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/ (2 -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil J7imidazol-4-carboxaldeído numa quantidade mínima de tetra-hidrofurano e agitou-se a so lução amarelo leitoso claro resultante durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se por 3X com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio retirou-se o dissolvente sob vãcuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida sobre gel de silica com hexano/ace tato de etilo a 1:1 para se obterem 620 mg (rendimento de 48%) de um cristal branco: RMN (DMSO-άθ) b Ί.79 (d,lH,J=7Hz); 7.62 (t,

-118-

lH,J=7Hz); 7.55 (t,lH,J=7Hz); 7.45 (d,1H,J=7Hz); 7.41-7.18 (m/ 9H); 7.06 (d,2H,J=9Hz); 6.95-6.80 (m,8H); 6.80-6.55 (m,lH);

5.73 (d de d, 1H,J=17,3Hz); 5.17 (s,2H); 5.10 (t,1H,J=7HZ);

5.05 (d.de d ,1H,J=12,3Hz); 4.28 (d,2H,J=7Hz); 2.37 (t,2H, J=7Hz); 1.50 (t de q,2H,J=7,7Hz); 0.78 (t,3H,J=7Hz). IV (puro) 1029; 1006; 909; 733; 698 cm^-1. Anal. Calcd. para C^H^gNgO-E^O: C, 76.34; H, 6.10; N, 12.72. Determ: C, 76.49; H, 5.88; N,

12.52.

I

PARTE H: Preparação de 2-n-propil-l-/’ (2 -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil ./-4-vinil-imidazolcr5-carboxaldeído.

Misturaram-se e agitaram-se sob atmosfera de azoto durante a noite 470 mg (0,73 mmole, 1 eq) de 5-hidroximetil-2-n-propil-1-/* (2 -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)metil^/-4-vinilimidazol, 341 mg (0,80 mmole, 1,1 eq) de periodinano de Dess-Martin (J. org. Chem. (1983) 481, 4155) e 1Q ml de cloreto de metileno. Eliminou-se o dissolvente sob vá cuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 3:2 para se obterem 310 mg (rendimento 66%) de um cristal branco. RMN (DMSO-d_g) à 9.91 (s,lH); 7.80 (d,lH,J=7Hz); 7.61 (t,lH,J=7Hz); 7.54 (t,lH,J=7Hz);

-1197.48-7.22 (m,10H); -6.75 (m,8H); 6.15 de d,lH,J=12,3Hz) ; 0.79 (t,3H,J=7Hz).

^C42^H36^N6° ^(H2^O)0.5^: 77.53; H, 5.73; N,

7.20 (d,lH,J=9Hz); 7.06 (d,2H,J=9Hz); 7.00(d de d,1H,J=17,3Hz); 5.52 (s,2H); 5.47 (d 2.49 (t,2H,J=7Hz); 1.57 (t de q,2H,J=7,7Hz) IV (puro) 1658 cm \ Anal. Calcd. para C, 77.63; H, 5.74; N, 12.93. Determ: C,

12.64.

r ~ ι

PARTE I: Preparação de 2-n-propil-l-/” (2 -(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil J7-4-vinil-imidazolo-5-carboxaldeído.

Misturaram-se e agitaram-se à temperatura ambiente

I

330 mg de 2-n-propil-l-/' (2 -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)-metil y-4-vinil imidazolo-5-carboxaldeído, 1,65 ml de ãcido trifluoroacêtico, 1,65 ml de ãgua e 1,65 ml de THE. Apôs 8 horas neutralizou-se a mistura para pH=7 com hidróxido de sódio 10N e eliminaram-se os dissolventes sob o vãcuo. Cromatografou-se o resíduo em hexano/acetato de etilo a 1:1 ate etanol a 100% para se obterem 270 mg dum cristal branco. RMN (DMSO-dg)^ 9.92 (s,lH); 7.65-7.50 (m,lH); 7.50-7.12 (m,3H);

7.09 (d,2H,J=9Hz); 6.89 (d,2H,J=9Hz); 6.11 (d de d,1H,J=17,3HZ); 5.55 (s,2H); 5.45 (d de' d,1H,J=12,3Hz); 2.63 (t,2H,J=7Hz); 1,64

-120-

PARTE A; Preparação de 5-hidroximetil-4-iodo-2-n-propilimidazolAgitou-se â temperatura de 45°C durante 2 horas uma solução de 31,5 g de 4(5)-hidroximetil-2-n-propilimidazol e 50,6 g de N-iodossuccinimida em 560 ml de 1,4-dioxano e 480 ml de 2-metoxietanol. Eliminaram-se os dissolventes sob vacuo. Os sólidos resultantes lavaram-se com ãgua destilada e em seguida secaram-se para se obterem 54,6 g de um produto sob a forma de um sólido amarelo; p.f. 169-170°C. RMN (DMSO-dg) b 12.06 (br s, 1H); 5.08 (t,lH); 4.27 (d,2H); 2.50; (t,2H); 1.59 (sext., 2H); 0.84 (t,3H).

PARTE B; Preparação de 4-iodo-2-n-propilimidazolo-5 carboxaldeido

A uma solução de 35,8 g de 5-hidroximetil-4-iodo-2-n-propilimidazol em 325 ml de ãcido acético glacial à tempera tura de 20°C, adicionaram-se gota a gota durante 1 hora, 290 ml de solução aquosa l,0N de nitrato de amónio e cêrio. Agitou -se a mistura resultante temperatura de 20°C durante 1 hora.

-121

Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com ãgua corrigiu-se o pH para 5-6 utilizando-se solução de hidróxido de sódio aquosa e extraiu-se com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas lava ram-se com ãgua e solução saturada de cloreto de sódio secaram -se sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se. Recristalizou-se o sólido impuro resultante com clorobutano para se obterem 29,9 g de um produto sob a forma de um sólido amarelo claro. PF 141-142°C. RMN (CDC1₃)6 11.5. (br s,lH); 9.43 (s,lH); 2.81 (t,2H); 1.81 (sext.,2H)); 0,97 (t,3H).

PARTE C: Preparação de 3-n-propil-4-(feniletinil)imidazolo-5-carboxaldeído.

Submeteu-se a aquecimento a temperatura de 70 C sob atmosfera de azoto, uma solução de 2,64 g (0,01 mole) de 4-iodo-2-n-propilimidazolo-5-carboxaldeído, 25 ml de dimetilformamida anidra, 2,5 ml de trietilamina, 1,00 g (0,001426 mole) de clore to de bis(trifenilfosfina) palãdio e 5,00 g (0,017 mole) de fe niletinil)tributil estanho. Agitou-se a reacção durante 120 horas e em seguida arrefeceu-se. Filtrou-se o precipitado e lavou -se com cloreto de metileno e o filtrado resultante evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de clore to de metileno e extraiu-se por 3X com 100 ml de ãcido cloridri

-122( X co a 10%. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 10 com hidróxido / de sódio a 50% e extraiu-se por 3X com 100 ml de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 0,56 g (0,0023 mole,

23%) de 3-n-propil-4-(feniletinil)imidazolo-5-carboxaldeído RMN (CDCl₃)á 9.89 (s,lH); 8.22 (s,lH); 7.93 (m,3H); 7.53 (m,2H);

2.87 (t,2H); 1,87 (m,2H); 1.03 (t,3H).

-123

Os compostos intermédios seguintes podem preparar-se pelo processo descrito no exemplo 2, parte C:

H

R_g R P.F(°C)

n-propilo	4-CF3
n-propilo	4-OMe
n-propilo	4-COOH
n-propilo	4-CON(Me)
n-propilo	4-SO2CH3
n-propilo	4-SO2NMe2
n-propilo	3-CF3
n-propilo	3-OMe
n-propilo	3-COOH
n-propilo	3-C0N(Me)
n-propilo	3-SO2CH3
n-propilo	3-SO2NMe2
n-butilo	4-CF3
n-butilo	4-OMe
n-butilo	4-COOH
n-butilo	4-CON(Me)
n-butilo	4-SO2CH3
n-butilo	4-SO2NMe2
n-butilo	3-CF3
n-butilo	3-OMe
n-butilo	3-COOH
n-butilo:	3-CON(Me)
n-butilo	3-SO-CH z 3
n-butilo	3-S0nNMeo

-124

_J PARTE D. Preparação de 4-feniletinil-3-n-propil-l£ (2¹-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil yimidazolo-5-carboxaldeído

Pelo processo descrito no exemplo 1 partes Del para se obter o produto em titulo submeteu-se a alquilação 3-n-propil-4-(feniletinil)imidazolo-5-carboxaldeldo com 4-bromometil-2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenilo. RMN(CDCl^) á 9.88 (S,1H); 8.03 (m,lH); 7.57-7.27 (m,8H); 7.17 (m,2H); 7.01 (m,2H); 5.55 (s.2H); 2.61 (t,2H); 1.75 (m,2H); 0.99 (t,3H).

Podem preparar-se os exemplos de 3 a 26 (Quadro 1) pelo processo descrito no exemplo 2.

-125/ .7

✓

Exemplo No.	R6	R
3	n-propilo	4-CF3
4	n-propilo	4-OMe
5	n-propilo	4-COOH
6	n-propilo	4-CON(Me).
7	n-propilo	4-SO2CH3
8	n-propilo	4-SO2NMe2
9	n-propilo	3-CF3
10	n-propilo	3-OMe
11	n-propilo	3-COOH
12	n-propilo	3-CON(Me)
13	n-propilo	3-SO2CH3
14	n-propilo	3-SO2NMe2
15	n-butilo	4-CF3
16	n-butilo	4-OMe
17	n-butilo	4-COOH
18	n-butilo	4-CON(Me)
19	n-butilo	4-SO2CH3
20	n-butilo	4-SO2NMe2
21	n-butilo	3-CF-,
22	n-butilo	□ 3-OMe
23	n-butilo	3-COOH
24	n-butilo	3-CON(Me)
25	n-butilo	3-SOqCH-,
26	n-butilo	3-SOnNMe~

-126-

Exemplo 27

Η

PARTE A: Preparação de 4-(furan-2-il)-2-n-propilimidazolo-5-carboxaldeído.

Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azo to uma solução de 2,64 g (0,01 mole) de 4-iodo-3-n-propilimidazolo-5-carboxaldeído, 60 ml de tolueno e 0,33 g (0,00029 mole) de tetracistrifenilfosfina palãdio (O) enquanto se agitava lentamente uma solução de 2,34 g (0,0174 mole) de ãcido furan-2-il borônico em 50 ml de etanol. Agitou-se a reacção durante 5 minutos apõs o que se adicionaram lentamente 12 ml de carbonato de sódio 2M. Apõs completar-se a adição, submeteu-se a reacção a refluxo durante 8 horas e arrefeceu-se. Piltrou-se a reacção e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em 200 ml de cloreto de metileno lavou-se duas vezes com 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio, duas vezes com 100 ml de ãgua destilada e duas vezes com 300 ml de ãcido clorídrico a 10%. Basificou-se a camada clorídrica com hidróxido de sódio a 50% atê pH=10. A este ponto, a fase aquosa bãsica foi extraída por três vezes com 300 ml de cloreto de metileno, a camada de cloreto de metileno foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. Obtiveram-se 0,34 g (0,00156 mole) de 5-carboxaldeído.

-127’ toa'RMN (CDClg) è> 10.14 (s,lH); 7.54 (s,lH) ; 7.00 (d,lH); 6.55 * (m,lH); 2.79 (t,2H); 1.80 (m,2H); 1.02 (t,3H).

Os compostos intermédios seguintes (Quadro 2) foram preparados ou podem ser preparados aplicando-se o processo descrito no exemplo 27, parte A:

-128*6 n-propilo n-propilo n-propilo n-propilo n-propilo n-propilo n-propilo

Η

R.

P.F. (°C) cristal^·

cera b s

S

-129-

^R6

n-propilo

n-propilo

n-propilo

n-propilo

-130-

Quadro 2, continuação

^R6

RP.F.(°C) n-propilo n-propilo n-propilo

n-propilo

n-propilo

N

II

N

-131Quadro 2, continuação

^R6 n-propilo

R,

P.F.(°C)

-132

^R6

P.F.'(°C) n-butilo n-butilo

n-butilo

n-butilo

Se n-butilo n-butilo n-butilo

-133

Quadro 2, continuação ^R6

P.F.(°C) n-butilo

M

n-butilo n-butilo

n-butilo

Se n-butilo n-butilo

-134Quadro 2, continuação

^E6

R.

P.F.(°C)

n-butilo

-135

Quadro 2, continuação ^R6 n-butilo n-butilo n-butilo

H

P.F.(°C)

a RMN (CDC1₃) 9 10.25 (s,lH); 9.85 (s,lH);7.85 (m,2H); 7.65 (m, 3H); 7.25 (m,4H); 2.83 (t,2H); 1.85 (m,2H); 1.05 (t,3H).

b RMN (CDCL₃) ô 11.45 (bs,lH); 9.88 (s,lH); 7.55 (m,lH); 7.37 (m,lH); 7.13 (m,lH); 2.73 (t,2H); 1.80 (m,2H); 0.91 (t,3H). c RMN (DMSO-Dg) à 9.66 (s,lH); 7.70 (m,lH); 7.38 (m,2H); 7.11 (m,2H); 7.04 (m,4H); 2.70 (t,2H); 1.80 (m,2H); 0.97 (t,3H).

-136-

PARTE B: Preparação de 4-(furan-2-il)-2-n-propil-l-/’ (2 -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil^7imidazolo-5-carbo xaldeido.

Transformou-se o composto em título aplicando-se os processos descritos no Exemplo 1 partes D e I o 4-(furan-2-il)-2-n-propilimidazolo-5-carboxaldeído; P.F. 129 (dec.). RMN (CDC1 ) & 10.15 (s,lH); 7.95 (d,lH); 7.55 (m,2H); 7.38 (m,2H); 7.10 (d,2H); 6.98 (d,2H),· 6.85 (d,lH); 6.45 (m,lH); 5.55 (s,2H) ; 2.55 (t,2H); 1.70 (m,2H); 0.91 (t,3H).

Os exemplos que constam do Quadro 3 podem preparar-se mediante a aplicação dos processos descrito no exemplo 27, utilizando-se como materiais iniciais apropriados;

·.·/···

-137Exemplo No.

Quadro 3

n-propilo

\\ /7 n-propilo n-propilo n-propilo

P.F.(°C) cristal n-propilo n-propilo n-propilo

-138Exemplo No.

Quadro 3, continuação

ll

P.F.(°C)

J n-propilo n-propilo n-propilo

J n-propilo

n-propilo

W υ

n-propilo

O

-139

Exemplo No.

Quadro 3, continuação

P.F.(°C)

n-propilo n-propilo n-propilo

-140

Exemplo No.

Quadro 3, continuação

n-propilo

cristal n-propilo

P.F.(°C)

-141Quadro 3, continuação

J

J

Exemplo

n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo

P.F. (°C)

-142Exemplo No.

Quadro 3 continuação

P.F.(°C)

J n-butilo n-butilo

n-butilo

J n-butilo .N // ft se

n-butilo n-butilo

143Quadro 3 continuação

z

n-butilo n-butilo

J

n-butilo

n-butilo

-144Exemplo 3 continuação

Exemplo No.

J 67

n-butilo

P.F.(°C)

n-butilo

J a RMN (CDC1₃) 7.11(d,2H), 0.99(t,3H).

b rmn(cdci₃)3 7.18(d,2H),

1.02(t,3H) .

n-butilo

O·

9.81(s,lH), .98(d,2H), 5 .69(s,lH), 8 .00(m,7H), 5 .92(d,2H), 60(s,2H), 2

10(m,lH), 7 62(s,2H), 2 .53(m,9H), 51(t,2H),

58(m,4H), 61(t,2H),

7.27(m,4H), .73(m,2H), .48(m,3H), .79(m,2H),

-145Podem preparar-se os exemplos citados nos Quadros 4 / λ e 5 aplicando os processos descritos nos exemplos 1,2 ou 27 utilizando-se materiais iniciais bifenílicos descritos nesta patente ou por outros métodos convencionais do conhecimento dos técnicos.

-146

Ouadro 4

Ex.No. R, R. 6	R§	X	A'
70	n-propilo	4-CP3	CHO	ligação	simples	COOH
71	n-propilo	4-OMe	CHO	ligação	simples	COOH
72	n-propilo	4-COOH	CHO	ligação	simples	COOH
73	n-propilo	4-CON(Me)0	CHO	ligação	simples	COOH
74	n-propilo	4-SOoCH.	CHO	ligação	simples	COOH
75	n-propilo	4-SO„NMe„	CHO	ligação	simples	COOH
76	n-propilo	3-CP3	CHO	ligação	simples	COOH
77	n-propilo	3-OMe	CHO	ligação	simples	COOH
78	n-propilo	3-COOH	CHO	ligação	simples	COOH
79	n-propilo	3-CON(Me)2	CHO	ligação	simples	COOH
80	n-propilo	3-SO?CH?	CHO	ligação	simples	COOH
81	n-propilo	3-SO2NMe2	CHO	ligação	simples	COOH
82	n-butilo	4-CF3	CHO	ligação	simples	COOH
83	n-butilo	4-OMe	CHO	ligação	simples	COOH
84	n-butilo	4-COOH	CHO	ligação	simples	COOH
85	n-butilo	4-CON(Me)2	CHO	ligação	simples	COOH
86	n-butilo	4-SO2CH3	CHO	ligação	simples	COOH
87	n-butilo	4-SO2NMe2	CHO	ligação	simples	COOH
88	n-butilo	3-CF3	CHO	ligação	simples	COOH
89	n-butilo	3-OMe	CHO	ligação	simples	COOH
90	n-butilo	3-COOH	CHO	ligação	simples	COOH
91	n-butilo	3-SO2CH3	CHO	ligação	simples	COOH
92	n-butilo	3-SO2NMe2	CHO	ligação	simples	COOH

P.F. (°i

-147-

A

Quadro 4 (continuação)

*6	R	*8	X A
n-propilo	4-CF3	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	4-OMe	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	4-COOH	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	4-CON(Me)2	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	4-SO2CH3	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	4-SO?NMe?	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-CF3	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-OMe	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-COOH	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-CON(Me)2	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-SO2CH3	COOH	ligação simples CN4H
n-propilo	3-SO2NMe2	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-CF3	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-OMe	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-COOH	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-CON(Me)2	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-SO2CH3	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	4-SO9NMe2	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	3-CF3	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	3-OMe	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	3-COOH	COOH	ligação simples CN4H
n-butilo	3-SO2NME2	COOH	ligação simples Cn4H

-148-

Quadro 4 (continuação)

Ex.No. Εθ	R	*8	X	A P.I
115 n-propilo	4-CF3	CHO	ligação simples	nhso?cf3
116 n-propilo	4-OMe	CHO	ligação simples	nhso9cf3
117 n-propilo	4-COOH	CHO	ligação simples	nhso2cf3
118 n-propilo	4-CON(Me)2	CHO	ligação simples	nhso9cf3
119 n-propilo	4-SO2CH3	CHO	ligação simples	nhso2cf3
120 n-propilo	4-SO?NMe?	CHO	ligação simples	nhso9cf3
121 n-propilo	3-CF3	CHO	ligação simples	nhso2cf3
122 n-propilo	3-OMe	CHO	ligação simples	nhso9cf3
123 n-propilo	3-COOH	CHO	ligação simples	nhso9cf^
124 n-propilo	3-CON(Me)2	CHO	ligação simples	nhso9cf3
125 n-propilo	3-SO2CH3	CHO	ligação simples	nhso9cf3
126 n-propilo	3-SO2NMe2	CHO	ligação simples	NHS02CF3
127 n-butilo	4-CF3	CHO	ligação simples	nhso9cf3
128 n-butilo	4-OMe	CHO	ligação simples	nhso9cf3
129 n-butilo	4-COOH	CHO	ligação simples	nhso9cf3
130 n-butilo	4-CON(Me)2	CHO	ligação simples	nhso9cf3
131 n-butilo	4-SOnCH_	CHQ	ligação simples	NHSO2CF3
132 n-butilo	2 3 4-S0oNMeo	CHO	ligação simples	NHSO2CF3
133 n-butilo	2	CHO	ligação simples	nhso9cf3
134 n-butilo	3-OMe	CHO	ligação simples	nhso9cf3
135 n-butilo	3-COOH	CHO	ligação simples	nhso9cf3
136 n-butilo	3-SO2NMe2	CHO	ligação simples	nhso2cf3

-149

Ex.No. R ο	R	*8	X	A
137 n-propilo	4-CF3	CHO	-NHCO-	CN4H
138 n-propilo	4-OMe	CHO	-0-	CN4H
139 n-propilo	4-COOH	CHO	-s-	cn4h
140 n-propilo	4-CON (Me) 2	CHO	-NH-	cn4h
141 n-propilo	4-SO?CH3	CHO	-°CH2	CN4H
142 n-propilo	4-S0?NMe?	CHO	-sch2-	cn4h
143 n-propilo	3-CFg	CHO	-ch2o-	cn4h
144 n-propilo	3-OMe	CHO	-nhso2-	CN4H
145 n-propilo	3-COOH	CHO	-so2nh	cn4h
146 n-propilo	3-C0N(Me)2	CHO	-CH=C1I-	cn4h
147 n-propilo	3-SO2CH3	CHO	-co-	cn4h
148 n-propilo	3-SOnNMen 2 2	CHO	-ch2-	CN4H
149 n-butilo	4-CF3	CHO	-NHCO-	cn4h
150 n-butilo	4-OMe	CHO	-0-	cn4h
151 n-butilo	4-CON(Me)2	CHO	-s-	cn4h
152 n-butilo	4-SO9CH^	CHO	-NH-	cn4h
153 n-butilo	4-SO2NMe»	CHO	-ch2s-	cn4h
154 n-butilo	3-CF3	CHO	-sch2-	CN4H
155 n-butilo	3-OMe	CHO	-so2nh-	cn4h
156 n-butilo	3-COOH	CHO	-co-	cn4h
157 n-butilo	3-SO2NMe2	CHO	-CH2-	cn4h

-150-

Quadro 5

A

R_? Rg X

A P.F.(°C)

158 n-propilo COOH ligaçao simples CN4

159 n-propilo g fí \ COOH ligação simples CN₄H

160 n-propilo

N-*

Al

COOH ligação simples CN^h

161 n-propilo

N-Al

COOH ligação simples CN^H

162 n-propilo

ligação simples cn₄h

163

COOH ligação simples CN^H

COOH ligação simples CN^H

164

-151Εχ.No.

165 η

J

166 η

-propilo

167

168

J

169

170

CHO ligação simples COOH propilo CHO ligaçao simples COOH

-propilo

-propilo

-propilo

L-propilo

Ρ.Ε.(°C)

t>e

CHO ligação simples COOH // \\ CHO

Se

O

O ligação simples COOH

CHO ligação simples COOH

CHO ligação simples COOH

-152Quadro 5 (continuação)

Ex.No. R,

171 n-propilo_χ

^-N

CHO

A P.F.(°C) ligação simples NHSO2CF3

172 n-propilo

173 n-propilo

CHO

CHO ligação simples NHSO^CF^ ligação simples NHSO₂CP₃

174 n-propilo

N _N ^x CHO ligação Simples NHSO₂CF₃ ^n

N CHO ligação simples NHSO₂CF₃

175 n-propilo

-153-

176 n-propilo

177 n-propilo

178 n-propilo

179 n-propilo

180 n-propilo

jO

0'

CHO -NHCO- CN₄H

CHO -0CHO -SCN₄H cn₄h

CHO -CO- CN₄H

CHO -OC^- ^CN4^H

CHO -CH=CH- CN.H 4

181 n-propilo

-154Quadro 5 (continuação)

Ex.No. Rg R^ Rg X

Λ) .,ι^’

Τ3·

A P.P.(°C)

182 n-propilo ? | CHO ligaçao simples CN^H

CH,

183 n-propilo

CHO ligação simples CN.H

N

184 n-propilo N CH

CHO ligação simples CN^H

185 n-propilo

N

I

H

CHO ligação simples CN.H

J

-155-

186 n-propilo

I // ll

187 n-propilo

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

189 n-propilo ch₃

-156

Quadro 5 (continuação) 'y

190 n-propilo

191 n-propilo

192

A P.F.(°C)

n-propilo

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN₄H

CHO ligação simples CN.H

193 n-propilo

-157

Quadro 5 (continuação)

Ex.No.

A P.F.(°C)

194

195

-propilo

-propilo

N

I

H

CHO ligação simples CN₄H

CHO ligação simples CN^H

196

COOH ligação simples cn₄h

197 n-propilo

N

I

N •V

COOH ligação simples CN₄H ch₃

-158Quadro 5 (continuação) / ‘f

199 n-propilo

200 n-propilo

201 n-propilo

202 n-propilo

ch₂oh

CH₂OH ligação simples CN^H ligação simples CN^H

CH₂OH ligação simples CN^H

CH^OH ligação simples CN^H

203 n-propilo // \\ CE^OH ligaçao simples CN^H

Q'

204 n-propilo À CH₂OH ligação simples CN^H

-159Quadro 5 (continuação)

A (P.F.(°C)

205 n-propilo y-C = C—H

206 n-propilo-^-CHC—CH^

207 n-propilo |-C=C —CH₂-CH₃

208 n-propilo-^-C=C—CH₂~Ph

209 n-propilo

210 n-propilo

211 n-propilo

-ch₂-ch=ch

CHO ligação simples CN₄H

CHO ligação simples CN₄H CHO ligaçao simples CN₄H CHO ligação simples CN₄H

CHO ligação simples CN.H

CHO ligaçao simples CN₄H

212. n-propilo

CHO ligação simples CN₄H

-160Quadro 5 (continuação)

213 η

J

214 η·

215 η

216 η

J

217 η

218

219 η

Εχ.Νο

propilo propilo

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H propilo

-propilo i-propilo

-propilo

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

CHO ligação simples CN^H

161-

R_

R- X A P.F. (°C)

220 n-propilo -0^-03=03

CHO ligação simples CN.H

-162Podem preparar-se os compostos apresentados no Quadro ou prepararam-se pelo processo descrito no exemplo 1

Quadro 6

221 n-butilo

•N

CHO CN₄H

222 n-butilo

223 n-butilo

CHO CN₄H

224 n-butilo

225 n-butilo w

S

CHO CN₄H

CHO CN₄H

CHO CN₄H

-163-

Quadro 6 (continuação) íf •í)

Ex.No. R_r o

226 n-butilo

228 n-propilo

229 n-propilo

230 n-propilo

231 n-propilo

232 n-propilo

R.

227 n-propilo

R_g A P.F.(°C)

CHO CN₄H

CHO CN4¹¹

CHO CN H

CHO CN4H

COOH cn₄h

CHO COOH

COOH cn₄h

-164Εχ.Νο.

R,

Quadro 6 (continuação)

R, /

Λ’ ''icn <8

Εθ A P.F.(°C)

234 η

J

235

233 η

CH₂oh CN₄H

CH₂OH CN₄H

COOH CN₄H

237

J

238

236

CHO cn₄h

COOH

CHO

-NHSO₂CF₃

COOH

-165Εχ.Νο ^R6

Quadro 6 (continuação)

R_o A P.F.(°C)

O

240 η·

J

241 η

239 η

CHO CN₄H

CHO COOH butilo

CHO CN₄H

-166Exemplo 242

Ereparaçao de 2-n-Butil-4-feniltio-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil]imidazolo-5-carboxaldeído.

Adicionaram-se 590 mg (0,89 mmoles, 1 eq) de 2-n-butil-4-cloro-l-[(2'-N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]imidazolo-5-carboxaldeído (sintetizado de acordo com a descrição do pedido de patente de invenção Europeu n. 89100144.8 publicado em 19-07-89) e 0,91 ml (8,9 mmoles, 10 eq) de tiofenol a uma preparação recente de metóxido de sódio em metanol (sódio: 205 mg, 8,9 mmoles, 10 eq; metanol, 40 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante a noite sob atmosfera de azoto. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de ãgua. Ajustou-se o pH para 10-12 com hidróxido de sódio 10N. Os sólidos gomosos formados (composto contendo grupo tritilo) foram dissolvidos por adição de 50 ml de éter dietílico. Separaram-se camadas e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 50 ml). Em seguida extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (6 x 50 ml) recolheram-se as camadas de acetato de etilo, secaram-se com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se obter um r_e síduo que se ressuspendeu em 50 ml de água. Ajustou«se o pH pa

-167-

do gomoso contendo o produto que se dissolveu em 50 ml de acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Recolheram-se as camadas de acetato de etilo, secaram-se com sulfato de magnésio, eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se obter um cristal branco, 200 mg. A cristalização com cloreto de n-butilo quente forneceu um solido branco (142 mg) de p.f. 143,5°-145,5^QC.

RMN (DMSO-dg)6 9.82 (s, 1H); 7.80-7,61 (m, 2H); 7.58 (d, 1H J=8Hz); 7.52 (d, 1H, J=8Hz); 7.45-7.20 (m, 5H); 7.09 (d, 1H

J=8Hz); 7.03 (d, 2H, J=8Hz) ; 5.62 (s, 2H) ; 2.64 (t, 2H

J=7Hz); 1.50 (t de t, 1H, J=7,7Hz); 1,25 (t de q, 2H, J=7,7Hz);

N, 16.75; S, 6.00.

Os Exemplos de 243 a 253, do Quadro 7, podem preparar-se pelos processos descritos no Exemplo 242 e em outros exemplos do presente Pedido de Patente de Invenção e descritos na Patente de Invenção Europeia 89100144,8 (publicada em 19/7/89) ou por outros métodos conhecidos dos técnicos.

168Εχ.Νο

J

243 η

-butilo

244 η

245 η.¹

J

246 η

247 η·

-butilo CHO

-butilo

—S ^N·

-butilo

-S

-butilo

-S

248 n-butilo

-S

-O

CHO COOH 142.5-143.5

COOH a

CHO CN₄H b

CHO COOH c

CHO CN₄H

CHO CN₄H

-169Quadro 7 (continuação)

R*y Rg A

P.F.(°C)

249 n-propilo -NHCOCH^

CHO CN₄H nhso₂cf₃ cn₄h

250 n-propilo CHO

CHO COOH

COOH COOH

253 n-propilo N

CH₂OH COOH

254 n-propilo

-S

CH₂OH CN₄H

-170

255 n-propilo

256 n-butilo

258 n-butilo

R-

CH₃

257 n-butilo

CH

si?

r₈ A

CHO COOH

CHO CN₄H

CHO CN₄H

CH_nOH CN H 2 4

P.F.(°C)

-171

Ex.No ^R6

J

259 n

N-=N / \ N . N

260 n

261 n

J

262 n·

263 n

-propilo

-propilo

Z

-butilo

-butilo

CHO

CHO

N—N

CHO

MeOOC COOMe

X

-N N

-butilo _n _χΚ _o,. ._Ί -NHSO264 n-propilo 2

H

CHO

CHO

CHO

COOH cn₄h cn₄h

CN₄H cn₄h cn₄h

-172

266 n-butilo

267 n-butilo

J 265 n-propilo

ch₂oh

COOH

CHO

CHO

COOH cn₄h a RMN(DMSO-dJ 9.97(s, 1H); 7.59(d,lH);J=8Hz); &,50-7.10(m,8H);

O

7.14(d,2H,J=8H); 6.91(d,2H,J=8Hz); 5.32(s,2H); 2.66(t,2H),J=7Hz); 1.58(t de t,2H),J=7,7Hz); 1.28(t de q,2H,J=7,7Hz); 0.82(t,3H,' J=7Hz).

b RMN(DMSO-dg)9.80(s,1H); 8.41(d,lH,J=7Hz); 7.72(d,1H),J=7Hz); 7.55(d,lH,J=7Hz); 7.49-7.25(m,3H); 7.19(t,2H,J=7Hz); 7,09(d,2H, J=7Hz); 6.95(d,2H,J=7Hz); 5.63(s,2H); 2.70(t,2H,J=7Hz); 1.57(t de t,2H,J=7,7Hz); 1.29(t de q,2H,J=7,7Hz); 0.81(t,3H,J=7Hz):

c RMN(DMSO-dg)à 9.83(s,lH); 7.72(d,1H,J=8Hz); 7.65-7,15(m,9H); 7.10(d,2H,J=8Hz); 5.64(s,2H); 2.64(t,2H,J=7Hz); 1.50(t de t,2H, J=7,7Hz); 1.23(t de q,2H,J=7,7Hz); 0,78(t,3H,J=7Hz).

-173-

J

Parte A; Preparação de 2-n-propil-4-ciclobutilidenil-5-hidroximetil-1-/* (2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)) bifenil-4-il)metil J⁷imidazol.

Suspenderam-se 7,42 g (0,0155 mmole, 2 eq) de brometo de ((/-bromo-n-butilo) -trifenilfosfônio em 125 ml de tetra-hidro furano e adicionaram-se 41,4 ml (0,031 mmole, 4 eq) de hexametil dissilazona de potássio 0,75 Μ. A mistura mudou para vermelho vivo. Apõs 30 ran, adicionaram-se 5,0 g (7,75 mmoles, 1 eq) de 2-n-propil-5-hidroximetil-l-/' (2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil y-imidazolo-4-carboxaldexdo sob a forma de uma pasta em tetra-hidrofurano, A mistura transforma-se, eventualmente, numa suspensão amarelo-laranja. Apôs 24 horas continuou-se a reacção por adição de uma pequena quantidade de metanol seguida de acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água, por duas vezes, e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase

-174orgânica com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente & sob vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida em pen tano/acetato de etilo a 60:40 atê 100% de acetato de etilo para se obterem 4,12g (rendimento 78%) do sólido branco; P.F. 181.5-182.5°C. RMN (DMSO-dg) $ 7.78 (m,lH); 7,61 (t,1H,J=7Hz); 7.54 (t,lH,J=7Hz); 7.48-7.20 (m,10H); 7.03 (d,2H,J=8Hz); 6.96-6.70 (m,8H); 5.99 (s,lH); 5.13 (s,2H); 4.97 (t,lH,J=7Hz); 4.21 (t,2H, J=7Hz); 3.05 (m,2H); 2.79 (m,2H); 2.31 (t,2H,J=7Hz); 1.98 (m,2H); 1.48 (t de q, 2H,J=7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J=7Hz) . Anal. ( (C^H N_gO ^(H2°⁾0.75^{) (}

PARTE B: Preparação de 2-n-propil-4-ciclobutilidenil-5-hidroI ximetil-1-/” (2 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metilJ imidazol.

Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante 24 horas l,00g de 2-n-propil-4-ciclobutilidenil-5-hidroximetil-l1

-/* (2 - (N-trifenilmetil- (lH-tetrazol-5-il) ) -bifenil-4-il) -metil ^-imidazol, 25 ml de metanol e 15 ml de tetra-hidrofurano. Eliminaram-se os dissolventes sob vácuo e submeteu-se imediatamente o resíduo a uma cromatografia rápida em pentano/acetato de etilo a 1:1 atê 100% de isopropanol e, eventualmente, atê

-175/

100% de etanol para se obterem 320 mg de um cristal amarelo cla^.,<7 -> / ,φ· ro: RMN (DMSO-dg) é 7.59 (d,lH,J=7Hz); 7.54 (t,lH,J=7Hz); 7.46 (t,lH,J=7Hz); 7.42 (d,1H,J=7Hz); 7.06 (d,2H,J=7Hz); 6.90 (d,2H;

J=7Hz) ; 5.97 (s,lH); 5.17 (s,2H) ,· 4.31 (s,2H); 3.04 (m,2H);

2.77 (m,2H); 2.42 (t,2H,J=7Hz); 1.97 (m,2H); 1.53 (t de q,2H, J=7,7Hz); 0.86 (t,3H,J=7Hz). Anal. (C₂gH₂₈NgO) C, Η, N.

Aplicação

A hormona angiotensina II (AII) produz numerosas respostas biológicas, (por exemplo vasoconstrição) mediante a esti mulação dos seus receptores nas membranas celulares. Com a fina lidade de se identificarem os compostos tais como os antagonistas de AII que são capazes de interagirem com o receptor de AII, utilizou-se um ensaio de ligação com o receptor-ligando para a sondagem inicial. O ensaio realizou-se de acordo com o método descrito por Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825 (1974), mas com algumas modificações. A mistura reaccional continha microssomas do córtex supra-renal (fonte de receptores de AII) em ~ 3 tampao Tris e 2 nM de H-AII com ou sem antagonista potencial de AII. Esta mistura incubou-se durante 1 hora â temperatura am biente e terminou-se, subsequentemente, a reacção por filtração rãpida e lavagem através de um filtro de microfibra de vidro.

Quantificou-se H-AII ligada com o receptor retida nó filtro por contagem de cintilação. A concentração inibidora (CIj-θ) do antagonista potencial de AII que forneceu um deslocamento de 50% „ „ 3 da ligaçao especifica total de Η-AU foi avaliada por a afinidade do composto para o receptor de AU. Os compostos da presente invenção que foram testados através deste ensaio e ligação exibiram uma ΟΙ,-θ de 10 M ou menos (Quadro 8).

-176Quadro 8

Angiotensina II/Anti-hipertensor

Ligação com Efeitos sobre a supra-renal o recepetor de ratos hipertensos

Ex. No.	CI50 (pino lar)	Actividade de Actividade endovenosa1 oral^
	/
1	0,013	+ +
2	0,021	+ NT3
27	0,17	+ nt3
28	0,35	NA NT
47	0,21	NA NT
242	0,024	+ +
243	0,28	NA NT
244	0,37	NA NT
245	0,024	+ +
246	0,27	+ NT
268	0,044	NT NT
1	Diminuição significativa da tensão arterial na dose
	de 3,0 mg/kg ou menos
2	Diminuição significativa da tensão arterial na dose
	de 30,0 mg/kg ou menos
NA	Não activo nas	doses de 3,0 mg/kg ou de 30,0 mg/kg
	testadas. Embora alguns dos compostos testados não
	fossem activos	por via oral foram activos por via
	endovenosa.
NT	Nao testado
nt3	Não testado na	dose de 30,0 mg/kg por via oral
	Os efeitos anti-hipertensores potenciais dos compos-
tos da	presente invenção	podem demonstrar-se mediante a adminis
tração	dos compostos a ratos em vigília tornados hipertensos
por ligação da artéria renal esquerda Cangiano et al., J. Phar·

-177 macol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)J. Este processo aumenta a tensão arterial aumentando a produção de renina com consequente aumento dos níveis de AIX. Os compostos são administrados oralmente na dose de 30,0 mg/kg e/ou por via endovenosa através duma cânula na veia jugular na dose de 3,0 mg/kg. A tensão arterial ê medida directa e continuamente através duma cânula situada na artéria carôtida e registada através de um tradutor de pressão e de um polígrafo. Os níveis da tensão arterial apôs o tratamento são comparados com os níveis anteriores ao tratamento para se determinar os efeitos anti-hipertensivos dos compostos testados. Alguns compostos da presente invenção exibiram uma actividade por via endovenosa na dose de 3,0 mg/kg e alguns na dose de 30,0 mg/kg por via oral (Quadro 8).

Formas farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem-se administrar para o tratamento da hipertensãor de acordo com esta inven ção, por qualquer meio que efectue o contacto do componente activo com o sítio da acção no organismo de um animal de sangue quente. Por exemplo, pode fazer-se a administração parentêrica, isto ê, subcutânea, endovenosa, intramuscular ou interperitoneal. Alternativa ou concorrentemente, em alguns casos a administração pode ser feita por via oral. Os compostos'podem administrar-se por qualquer dos meios convencionais disponíveis para a aplicação conjuntamente com medicamentos quer como agentes terapêuticos individuais quer numa associação com outros agentes terapêu ticos. Podem ser administrados isoladamente, mas, em geral, administram-se conjuntamente com um veículo farmacêutico escolhido com base na via de administração seleccionada e com a prâti-178ca farmacêutica convencional.

Para a finalidade da presente descrição, um animal de sangue quente ê um membro do reino animal que possue um me canismo homeostãtico incluindo os mamíferos e as aves.

As doses administradas dependem da idade, da saúde, do peso do recipiente, do grau da doença, do tipo do tratamen to simultâneo, se existe algum, da frequência do tratamento e da natureza do efeito pretendido. Habitualmente, a dose diária do componente activo devera situar-se entre 1-500 mg por dia. Habitualmente entre 10 a 100 mg por dia em uma ou mais aplicações de forma a obter-se o efeito pretendido. Estas doses são as quantidades eficazes para o tratamento da hipertensão ou pa ra o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isto ê, para diminuir a tensão arterial ou para corrigir a carga hemodinâmica cardíaca para alívio da congestão. Q componente activo pode administrar-se por via oral sob as formas farmacêuticas sólidas tais como cápsulas, comprimidos, ou pôs ou sob for mas líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode ain da ser administrado por via parentêrica sob formas líquidas estéreis .

As capsulas de gelatina contêm o componente activo e veículos pulverizados tais como, a lactose, o amido, os derivados da celulose, o estearato de magnésio, o ãcido esteárico, etc. Podem-se utilizar diluentes idênticos para a ccmpressão de comprimidos. Os comprimidos e as cápsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação controlada para proporcionar uma libertação continua do medicamento durante um certo período de horas. Os comprimidos podem ser revestidos com ãçucar ou com uma película para mascarar qualquer sabor menos agradável

e proteger o comprimido. da atmosfera ou ainda com um to entérico para desagregação selectiva no tracto gastrintestinal .

As formas farmacêuticas liquidas, para administração oral, podem conter agentes de coloração ou de paladar para aumentar a aceitação do doente. Em geral, são veículos apropriados para soluções parentéricas a ãgua, um õleo, uma solução de cloreto de sõdio, dextrose aquosa (glucose), e soluções de açu cares relacionados, glicois tais como o propileno glicol ou o polietileno glicois. As soluções para administração parentêrica de preferência contêm um sal solúvel em água do componente activo, agentes de estabilização apropriados e, se apropriado, substâncias tampão. São agentes estabilizantes apropriados os agentes anti-oxidantes tais como o bissulfito de sõdio, o sulfito de sõdio, o ãcido ascõrbico quer sõs quer em associação. Também se utiliza o ãcido cítrico e os seus sais e o EDTA sõdi co. Além disso as soluções parentéricas podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzalcõnio, o metil ou o propilparabeno e clorobutanol.

Veículos farmacêuticos apropriados encontram-se desI critos no Remington s' Pharmaceutica'1' Sciences, A. Qsol, um texto de referência padrão.

Formas farmacêuticas úteis para a administração dos compostos da presente invenção podem exemplificar-se como segue:

Capsulas

Preparar-se um grande número de unidades de capsulas por enchimento convencional de cápsulas de gelatina dura de duas peças com 100 mg de o componente activo pulverizado, 150 mg

-180/ de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.

Cápsulas· de gelatina mole

Prepara-se e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo uma mistura do componente activo com um óleo comestível, tal como o óleo de soja, o óleo de algodão ou o azei te, que se introduz numa capsula de gelatina mole contendo 100 mg de componente activo. As capsulas são lavadas e secas.

Comprimidos

J

Preparam-se muitos comprimidos por processos convencionais de forma a que a dose unitária seja de 100 mg de componente activo, 0,2 mg de dióxido de silicone coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem-se aplicar revestimentos apropriados para aumentar a palatibilidade ou prolongar a absorção.

' IbjectaVeis

J

Uma composição parentérica apropriada para administra ção por injecção pode preparar-se mediante a agitação de 1,5% em peso do componente activo em 10% em volume de propileno glicol. Esta solução ê preparada para um certo volume com ãgua para injectãveis e esterilizada.

Suspensão

Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral contendo em cada 5 ml 100 mg do componente activo muito di

-182Exemplos de NSAID'S* que se podem associar com os bloqueadores de AII da presente invenção:

Medicamento

Dose (mg)

Composição

Indometacina 25 comprimidos

Via de administração

Oral

Meclofenamato

Ibuprofeno

Piroxicam

Sulindac

Azapropazona (2/3 vezes ao dia)

50-100 (2/3 vezes ao dia)

300-400 (3/4 vezes ao dia)

10-20 (1/2 vezes ao dia)

150-200 (2 vezes ao dia)

200-500 (3/4 vezes ao dia) comprimidos Oral comprimidos Oral comprimidos Oral comprimidos Oral comprimidos Oral *NSAID'S - Agentes anti-inflamatófios não esteroides.

-181vidido, 100 mg de carboximetil celulose sôdica, 5 mg de benzoato de sódio, l,0g de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 ml de vanilina.

/

Algumas formas farmacêuticas podem ser geralmente uti lizadas quando os compostos da presente invenção são administra dos conjuntamente com outros agentes terapêuticos. Quando os fãrmacos estão administrados numa associação física a forma far macêutica e a via de administração deve ser escolhida tendo em vista a compatibilidade de ambos os medicamentos. Doses apropria das, formas farmacêuticas e vias de administração são exemplificadas nos quadros seguintes.

-183Exemplos de diuréticos que se podem associar com os bloqueadores de AII da presente invenção

Medicamento

Dose (mg)

Composição

Via de adiministraç

Benzotiadizidas 25-100 (diária) comprimidos Oral (p.e. hidroclorotiazida) diuréticos de onsa 50-80 (diãria) comprimidos Oral (p.e. furosemida)

Quando se utiliza com um agente anti-inflamatório não esteróide a dose de bloqueador AII serã habitualmente a mesma de quando se utiliza o bloqueador AII apenas, i.e. entre 1 a 500 mg por dia, vulgarmente entre 10 a 100 mg por dia numa ou mais aplicações. Quando se utilizam diuréticos, a dose inicial do bloqueador AII pode ser inferior, p.e. entre 1 a 100 mg por dia e para os compostos mais activos, 1 a 10 mg por dia.

Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da insuficiência renal crónica.

Claims (51)

1. REIVINDICAÇÕES

   J

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   -1850

   II na qual

   R^ representa um grupo

   0 II

   4-CO₂H; -O-S-OH; -SO₃H; -C(CF₃)₂OH; -O-P-OH;

   H ^!l

   0 OH li

   -NH-P-CH; 4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃; -S0₂NH₂; OH

   N-N

   Λ '

   H

   -PO₃ ^h2^;

   N-N

   O li

   -HNC

   HOC u

   O

   N-N //

   4-ΟΟΝηΑ. z^N ; 4-CONHNHSO₂CF₃; H co₂H

   4-CONH-CHCH₂C_gH₅; ⁴'^C0'^N (isõmerol) (isomerol) cc₂h

   N-N , J \

   N^CFa ⁷

   H

   OH

   -o i

   O

   II

   -P.OH;

   I

   OH '27

   -186- <

   Ϋ* em que R₂ representa um atomo de hidrogénio, cloro, bro mo, iodo ou flúor; um grupo NC>₂, CN, alquilo C^_₄, aciloxi C₁_₄, alcoxi 0_1-4, CO₂H, NHSO₂CH₃,. NHSO₂CF₃, SO₂NH arilo, furilo ou

   N - N //

   N ; ou um grupo de fórmula geral CO₂Rg ou CONHCR^₂ em que Rg representa um grupo de fórmula geral -CH - OCR₂₁ na qual representa um grupo alquilo C^_g cu -CHCH₂CO₂CH₃ ou um gru nh₉ po de formula geral, -NR^R?-, na qual R₂₂ e R₂₃ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁__g ou benzilo ou R₂₂ e R_?3 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral (CH₂)_u na qual u representa um número inteiro de 3 a 6 e R₂₄ representa um átomo de hidrogénio

   -187ou um grupo CH^ ou -C^H^; e R^₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo; R^ representi um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor '7 ou um grupo alquilo-C^_₄ ou alcoxi C_n_₄; R^ representa um grupo CN ou NC>₂ ou um grupo de fórmula geral CO-^R^ na qual R^^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^_g, cicloalquilo ^cg_gz fenilo ou benzilo; R.^2 representa um grupo !í

   -CO„H; -CH-CO-H; -O-S-OH; -O-P-OH; -S0_oH; -NHP-OH;

   OH

   OH

   ΡΟ-,Η_ω; -C(CF₃)₂OH; -ΝΗ30_ο0Η_ώ; -NHSO_nCF₀; -NHCOCF, ;
2. 2 3'

   -SO₂NH₂; -CH₂

   N-N // \\ ; -CONH

   NN·

   H

   -conhnhso₂cf_{3 N} x^x>2F₃ ·, ou um grupo de fórmula geral -CO₂Rg ;

   -CE₂-CO₂Rq; -C-NHSO₂~ (CH₂)

   7 ^R20 ; -CONHOR

   12'

   OH 0

   -C-P-OH;

   r₂₇ OH

   N=N

   NH ; em que R_2Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, R^₇ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-, - ou fenilo, R,. representa um _L ϊ) ~

   -188 ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0^_₄ ou -CH₂CH=CH₂ ou um grupo de fórmula geral -CH₂CgH₄R₃₂ na qual R₃₂ ^rÊ presenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo N0₂, NH₂,

   OH ou OCH^ e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; X representa uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -C0-; -CH₂-; -NH-; -00Η₂~; -CH₂O-; -SCH₂-; -CH₂S-; -CH=CH-; -CF=CF-; -CH=CF-; -CF=CH-; -CH^H^; -CF^F^; OU ou um grupo de fórmula geral -N-CON- ; -NCO-;

   ^R26 ^R23 ^R23

   -NHC(R₂₇) (^R23)-; —NR₂₃SO₂~; -SO₂NR₂₃;-C(R₂₇)(R₂₈)NH-; ?^R14 1 OCOR,_ i ¹⁷ NR II ^R29 θ °^R30 -CH- ; - •CH- ; -c- ou \ / ;

   -Cem que R₁₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um gru po alquilo ou perfluoroalquilo cicloalquilo C₃__g, fenilo ou benzilo; R^₇ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cicloalquilo 0₃_θ, fenilo ou benzilo; representa um grupo NHCONK₂? NHCSNH₂;

   ou um grupo de fórmula geral tem o significado definido an ^R27^R28 °“ ^OR28 ^eI” ^{que R}28 es para o símbolo

   -189- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, benzilo ou alilo, e R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo & ou R₂g e

   R₂₀ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CH₂)g- na qual q representa o número inteiro 2 ou 3; e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^;

   R, representa um grupo alquilo C. _η _, alcenilo ou alo 2“-LU cinilo ^C2_j_Q comportando estes grupos, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor ou um grupo de fór mula geral CC^R^; cicloalquilo C₃__g, cicloalquil-alquilo ^C4_₁₀' cicloalquil-alcenilo ou cicloalquil-alcinilo C_g_iQ, benzilo comportando eventualmente no núcleo fenílico 1 ou 2 substituinte(s) escolhido(s) entre ãto mos de halogéneo; alcoxi-C-^_^, alquilo ou nitro ou um gruoo de fórmula geral (CH.) Z (CH.) R_r comoor z s z m o ~ — tando, eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral CO_?R^^ na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-_g, cicloalquilo C_g_g, alcenilo ou alcinilo C₂-z ^e m representa um número inteiro de 1 a 5;

   R. representa um grupo vinilo; cicloalquilidenilo; alcirilo fenilaicinilo comportando o grupo alcinilo 2 a 6 átomos de carbono; heteroarilo escolhido en tre os grupos 2- e 3-tien.ilo, 2- e 3-furilo, 2-, 3- e

   -190 j

   4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- e 5-pirimidinilo, 3e 4-piridazinilo, 2-_?4- e 5-tiazolilo, 2-, 4- e 5-selenazolilo, e 2-, 4- e 5-oxazolilo, 2- ou 3-pirrolilo, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-imidazolilo; o-, m- ou p-bifenililo; o-, m- ou p-fencxifenilo; 2-oxazolinilo;

   2-tiazolinilo; fenilalcinilo, heteroarilo, bifenililo ou fenoxifenilo com os significados definidos antes com portando 1 ou 2 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, mercapto, alcoxi C^_g, alquilo-Ch_₃, -NO₂, -CN ou -CF^ ou um grupo de fórmula' geral

   -COR₁₆, -CH₂OR₁₇, -NHCOR₁₇, -CONR_lgR₁₉, S(O_r)R₁₇ OU

   SO₂NR^gR_ig em que R_lg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo-C^_g ou cicloalquilo Cg_g ou um grupo de fórmula geral (CHL) C,H_, OR-,ou NR_loR-,_n em que z p o a x / Xo xy ^R18 ^{e R}19 apresentem, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₄, fenilo, ben zilo ou 2(-metilbenzilo ou ?._Ί g e R^^ formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto, um núcleo de fórmula geral / na qual Q representa um átomo de oxigénio, um grupo CH₂ ou um grupo de fórmu la geral NR₂q e t representa zero ou o número inteiro 1, e p representa zero ou o número inteiro 3, pirrolilo, pirazolilo ou imidazolilo com os significados definidos antes comportando no azoto do núcleo um grupo alquilo

   -191C^_-, fenilo ou benzilo como substituinte; alquilo, alcenilo ou alcinilo comportando oomo substituinte um grupo heteroarilo eventualmente substituído, bifeni lilo ou fenoxifenilo com os significados definidos antes; S-tetrazol, -N-ftalimido, -NK-SC₉-fenoxifenil, -NH-SC^-heteroarilo, -NH-SC^-bifeniliio, N-imidazolilo, N-l,2,3-triazolilo, N-l,2,4-triazolilo ou um grupo de fórmula geral -S(0)^-heteroarilo , -S-(0) -bifenililo,

   -S (0) ^.-fenoxifenilo , -S(0)_rR₁₇, NR_lg?,_ig, -NR^g-heteroa rilo, -NR-^g-fenilo, -NR^g-bifenililo, -NR^g-fenoxifenilo, -NH“SO₂“R^₇ ou -S-(C=0)-R^7 em que r representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 com a condição de o termo heteroarilo significar um heterociclo representado pelo símbolo R^ e os grupos fenilo representados pelo símbolo R₁₇ na fórmula geral -S-(0)_r?., N-imidazolilo, N-l,2,3-triazolilo e N-l,2,4-triazolilo comportarem 1 ou 2 substituinte(s) com o significado definido antes para o grupo heteroarilo; e

   R„ representar um grupo de fórmula geral

   HCH₂)_n_iÇ^H-Rn; - (^) _nOCR₁₄ ;

   OR

   R

   -CH=CH(CH₀) CHOR,r; -CH=CH(CH„) CR,.; -CR,.;

   2 s lb z s _lc lo

   -192- - /

   -CH=CH(CH.) OCR..; -(CH.) -tetrazolil; (CH.) -CH-COR,_c;

   z =³ 11 z m z s , lb

   CH.

   (CH₂)_n ^cRi₆; - (CH₂) _nOCHHR₁₀ ; - (C^) ^R^COR^ ;

   Y

   -^CH2)_nNRii^CNHRio; - (CH₂) _nNR_nSO₂R₁₀ ; - (CH^ ^CR^ ; em que R-^θ representa um grupo alquilo C^ θ, perfluoroal quilo C₁_g, 1-adamantilo, 1-naft.ilo ou 1-(1-naf til)-etilo ou um grupo de fórmula geral (CH.) C.H_c; R. . reprez p b o lo senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C₃_g, fenilo, benzilo, acilo C^_₄ ou fenacilo; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e n representa um número inteiro de 1 a 10, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de (1) o grupo representado pelo símbolo R^ não ocupar a posição orto; (2) R^₃ ocupar a posição orto ou meta quando R^ representa um grupo de fórmula geral

   R í:

   ^x' ,.-f_R'

   R₂ ^R3

   X representa uma ligação simples e representa um grupo CO₂H ou

   N—N

   Λ λ

   N

   H

   -193/ ou ocupar a posição orto quando R₁ e X têm os significados definidos antes e R^₃ representa um grupo NHSO^CF^ ou NHSC^CH^;

   (3) R₁₃ ocupar a posição orto quando R^ representa um grupo de fórmula geral e X não representa uma ligação simples, excepto quando X representa um grupo de fórmula geral NR₂₃CQ e representa um grupo NHSOjCFg ou NHSC^CHg, situação em que R^ deve ocupar a posi ção orto ou meta; (4) Rg não representar um grupo S-alquilo quando R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (5) o substituinte em posição 4 do grupo imidazol não ser um grupo CE^OH, CH₂OCOCH₃ ou CH₂CO₂H quando R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (6) Rg não representar um grupo metoxibenzilo quando R_L representa um grupo

   Cr₃SO₂HN

   - NHCO· e (7) R_s nao representar um grupo -CEÍCEL·CERCE, ou CH OH, b ~ | Z Z Z

   F caracterizado pelo facto de se ligar, no seio de dissolventes apropriados, o átomo de azoto do grupo imidazólico de um composto inicial de fórmula geral

   -194-

   R„

   Ν· ?δ (1)

   Ν

   Ηna qual

   R_r, R_ e R_o têm os significados definidos antes a um composto benzllico de fórmula geral (2) na qual

   R^, &2 e Rg têm os significados definidos antes, e X^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, e de se submeter o composto resultante, que comporta para além da função imidazólica outras porções da molécula consistentes com as transformações químicas necessárias, a reacções que diferem quanto â ordem das fases de síntese, aos grupos protectores necessários, âs condições de desprotecção e à activação da posição benzilica.

   2.Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

   -195\X, ®

   R

   R.

   (II) na qual

   R^ representa um grupo -CC^H;

   ou um grupo de fórmula geral

   -nhso₂cf₃

   Ν —N

   Λ Λ

   Ν

   Η um grupo -CO₂H; N—N em que representa

   NHSO₂CF₃; SC>₃H; ou

   N'

   H ou um grupo de fórmula geral -CO₂R^ e X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio, um grupo -CO-, -CH₂CH₂~, -OCH₂~, Cr^O-, -SCH -, -CH₂S-, -NHCH₂-, -CH^H- ou -CH - CH- ou um grupo de

   -196fórmula geral -CON- ou -NCO-;

   R,

   R,

   23 23

   Rg representa um grupo alquilo 0₃_^θ, alcenilo Cg_^Q, alcinilo Cg_^_Q, cicloalquilo Cg_g, benzilo comportando, eventualmente, no núcleo fenílico ate 2 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C-^_₄alquilo C-^_₄ ou nitro; e

   Rg representa um grupo de fórmula geral il

   -(CH_O) -tetrazolilo; -(CH..) 0R_in; -(CH_n) OCR. .;

   2 m 2 n il 2 n 14

   -CH=CH(CH„) CR. _r; -CH=CH(CH„) CHOR,_; -(CH„) CR._c;

   2 s 16 2 s 15 2 n 16

   0 0 li II

   - (CH₂)_nNHCOR₁₀; - (CH₂) _nNHSO₂R₁₀; ou -CR-^; em que R_lg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g ou um grupo de fórmula geral OR^^ ou NR^gR^g, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor resoondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ₄ ou alcoxi ^c1_₄; R_g representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo Cg__,; R-, representa um grupo

   -197/ i>

   -sΝ' • s-κ ou um heteroarilo escolhido entre grupos 2- e 3-tienilo, 2- e

   3-furilo, 2-, 3- e 4-piridilo ou p-bifenililo; R_o reuresenta um o grupo de fórmula geral l!

   R.

   -(CH,) OR. . ; -(CH,) OCR.,; -CH=CH-CHOR. ,; ~(CE~) CR.,; 2 m 11 2 m 14 lo 2 m lo

   -CH,NHCOR. ,; -(CH,) NHSO,R.,; ou -COR.,; em cue R_{n n} representa 2 1U 2 m 2 IU lb “ 1U um grupo CF₃, alquilo C^_g ou fenilo, R^^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, R^^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^ ou acilo C^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^ , ou

   - N , 0 ou um prupo de formula geral OR. , na crual R. - tem os \_/ ' 1/ * 17 significados definidos antes e m representa um número inteiro de 1 a 5; representa um grupo CC^H, CO₂CH,OCOC(CH₃)₃, e X representa uma ligação simples nhso₂cf₃ ou um ãtomo de oxigénio ou um grupo -CO-, -NHCO- ou -OCH₂, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -198.-.<χ „
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R representa um grupo de fórmula geral e X representa uma ligação simples, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazólico de fórmula geral

   H(1)

   R„ o

   N wna qual

   Rg, R.?, Rg têm os significados definidos antes, con um derivado benzílico de fórmula geral (2) «3

   -199ó^z * na qual

   R , ^R2 ^{6 R}3 ^os içados definidos antes, e

   X^ representa um ãtomo de halogêneo cu um grupo p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, no seio de um dissolvente, na presença de uma base, durante cer ca de 1 a aproximadamente 10 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolven te para se obter um composto de fórmula geral na qual cada um dos símbolos R^, R₂, Rg, Rg, R·? e Rg, que é estável nas condições reaccionais, representa um grupo definido na reivindicação 1 ou uma sua forma intermédia ou protegida, e de se transformar, eventualmente, as formas intermédias ou protegidas dos grupos representados pelos símbolos R em grupos representados pelos mesmos símbolos na reivindicação 1.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteriza do pelo facto de se fazerem contactar os compostos de fórmulas

   -200gerais 1 e 2 na presença de uma base escolhida entre um grupo constituído por um hidreto de um metal (MH), um alcóxido de um metal (MOR) o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina e a piridina, no seio de um dissolvente aprótico dipolar, ou quando a base é um alcóxido de um metal (MOR) como, por exemplo, de lítio, de sódio ou de potássio no seio de um álcool como, por exemplo, o álcool metilico, o álcool etílico ou o álcool t-butílico.
7. 7, - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar, na presença de um catalisador de transferência de fases como, por exemplo, o cloreto de tricaprilmetilamõnio, um sistema de dissolventes de duas fases, constituí do por uma fase orgânica, tal como o cloreto de metileno, e sendo a outra uma fase acuosa.

   J
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na em cue R₂ e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo NO₂, alqui201/ lo ₄, alcoxi- C^_₄, arilo ou furilo ou um grupo de fórmula geral CC^R-j ₄ na qual R^₄ tem os significados definidos antes;

   R^₃ representa um grupo CN, NO₂, tri-alquil-estanho-tetrazol ou tritiltetrazol ou um grupo de fórmula geral CO₂R₁₄ e X representa uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NH-; Rg representa um grupo de fórmula geral - (CH₂) _n ^0Rn' ”^^CK2^n^SR15 ^ou ”^^CK2^n^{CN em} ^^{Ue R}11 e R^g têm os significados definidos antes; e R_g e R₇ têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo de fórmula geral ^-CO2^R14 ^{e se} fazer contactar esse composto de fórmula geral 3, com um álcali no seio de um dissolvente alcõolico em solução aquosa ou com ãcido trifluoroacético a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cer ca de 1 a 24 horas, e de se ajustar depois o pK da mistura para um valor compreendido entre 3 e 7, para se converter o produto resultanue no produto pretendido em que o símbolo R^ representa um grupo -CC^H.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3

    -202/ >/ na qual, pelo menos, um dos símbolos ^ou R^₃ ^reP^resenta um grupo de fórmula geral -CC^R^ e de se converter este grupo em um outro de fórmula -CC^H.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₄ representa um grupo t-butilo e de se realizar a reac ção no seio de ãcido trifluoroacético.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza do pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo -CN e de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com (i) um ãcido forte à temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas ou (ii) uma base forte no seio de um dissolvente alcóolico a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de reflu xo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas e de se ajustar depois o pK para valores compreendidos entre cerca de 3 e 7, ou (iii) ãcido sulfúrico e depois com um ãcido ou uma base, para se converter o composto resultante no composto correspondente em que R-j_₃ representa um grupo -CC^H.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual, pelo menos, um dos símbolos R₂, R₃ ou R^₃ representa um

    -203- grupo de fórmula geral “^CO2^R14 ^{e se converter} este grupo em um outro de fórmula -COgH.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual βθ representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)_nCN e de se converter este grupo em um outro de fórmula’ geral -(CH₂)_nCO₂H ou de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CHg)_ηθ^κιι ^{e se} converter es te grupo em um outro de fórmula geral (CH₂)_nOH quando R^g representa um grupo -CO₂H.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo -CN e de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com uma mistura de quantidades equimolares de azida sódica e cloreto de amónio no seio de um dissol vente aprótico polar a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 1 hora a 10 dias para se converter esse composto de fórmula geral 3 no composto correspondente em que R_{q Q} representa um grupo 5-tetrazolilo.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3

    -204- na cual R_o representa um grupo de fórmula geral - (CH o 2 se converter este grupo em um outro grupo de fórmula - (CH,)^-tetrazolilo quando o grupo representado pelo se converte no grupo 5-tetrazolilo.

    ) CN e de m geral símbolo R₁₃
17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R₁₃ representa um grupo -CN, de se fazer reagir esse composto com tri-alquil-estanho-azida ou tri-aril-estanho-azida e de se realizar depois uma hidrólise ácida ou alcalina para se converter esse composto de fórmula geral 3 no produto correspondente em que R^g representa um grupo 5-tetrazolilo.
18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R,₃ representa um grupo -CN, de se fazer reagir esse composto com tri-alquil-estanho-azida qu tri-aril-estanho-azida para se obter um outro composto de formula geral 3 na qual R^g representa um grupo tri-alquil ou tri-aril-estanil-tetrazol-5-ilo de se fazer reagir este último composto com cloreto de trifenilme tilo para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R-, g re presenta um grupo trifenilmetil-tetrazol-5-ilo e de se hidrolisar depois este composto para obter um outro também de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo 5-tetrazolilo.

    -205-
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(C^^CN e de se converter este grupo em um outro de fórmula geral - (CH ) 2 m

    -tetrazolilo quando R^g se converte no grupo 5-tetrazolilo.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo -NO₂, de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com um agente redutor para se obter um outro composto intermédio de fórmula geral 3 na qual R^g re presenta un grupo NHg e de se fazer contactar este último com um anidrido de fórmula (CHgSOg)₂0 ou (CFgSOg)₂0 ^{ou um} cloreto de fórmula CHgSOgCl ou CFgSO^Cl do ãcido sulfõnico no seio de um dissolvente para se obter um composto em que R^g representa um grupo -NHSG_?CH_q ou -NHSO_?CF_q.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracteri zado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual, peio menos, um dos símbolos Rg, Rg ou R^g representa um grupo -HGg e de se converter este grupo em um outro de fõr mula -NHSO^CH-, ou -NHSO~CF_n.

    z 3 2 3
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 12, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula

    -206ff geral 3 na qual R·^ representa um grupo -CC^H e (a) de se fazer contactar esse composto com aproximadamente 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo, em excesso, ou no seio de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 2 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo COCl e de se fazer contactar este último com aproximadamente 2 a 10 equivalentes de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral í^NOR., 2 no seio de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral em excesso ou no seio de um outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25° e 80°C durante cerca de 2 a 18 horas, ou (b) de se fazer contactar o mesmo composto com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral Η₂ΝΟΗ_Ί2< ^a diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-hidroxibenzotriazol no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre apro ximadamente 0° e 30° durante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto em que R^₃ representa um grupo de fórmula geral CONHOR₁₂.
23. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteriza do pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3, na qual ?._η representa um grupo de fórmula geral

    -207-

    2 3 ou em que R₂ e Rg têm os significados definidos antes e X representa uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NH-; R^ e R^ têm os signi_ ficados definidos na reivindicação 1 e Rg representa um grupo CHQ ou um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOR-^^, (CH₂) ^OCOR^^,
24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri zado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) OH, de se fazer contactar esse composto com um álcool anidro de fórmula geral R^OE na presença de um ãcido forte ou de um ãcido de Lewis e de se saponificar depois qualquer grupo de fórmula geral ^C^2^R14 f°^r~^ado concomitantemente ou presente no composto intermédio resultante de fórmula geral 3, para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (^CH2X^OR11 na qual R^ não representa um ãtomo de hidrogénio.
25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracte

    -208rizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na cual R_o representa um grupo de fórmula geral (CH„) OR.. na o z n j--L qual não representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contactar esse produto com um meio ãcido aquoso a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante, aproximadamente, 30 minutos a 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH.
26. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHgJ^OH e de se fazer contactar esse composto com (a) um anidrido de ãcido carboxílico de fórmula geral (R-^CO) yò ou um cloreto de fórmula geral R ^COCl no seio de um dissolvente na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas, ou (b) um ãcido carboxílico de fórmula geral R^CC^H ez. condições anidras na presença de um ácido forte ou de um ácido de lewis a uma temperatura compreendida entre aproximadamente

    O o

    0 C e 100 C durante cerca de 30 minutos a 24 horas, para se obter o composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula ceral (CH„) OCOR...

    2 n 14
27. 27.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri-209/ zado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_o representa um grupo de fórmula geral (CH„) OCOR.. e de o z n 2.4 se fazer contactar esse composto com um ãcido ou uma base em so lução aquosa para se obter o composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH.
28. 28. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri9 ¹ zado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH e de se fazer contactar esse composto com um agente oxidante a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25° e 45°C durante cerca de 1 a 200 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (^Cíi2^ n-l^C0R16 ^{na (}5^ua^ ^Ri 6 representa um átomo de hidrogénio.
29. 29, - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR^g na qual R_{n r} reoresenta um átomo de hidrooénio e de se fazer contac tar esse composto com um outro composto organometálico de fórmula geral R_lgP na qual P representa brometo de magnésio ou lítio no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -78°C e 100°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg

    -210representa um grupo de fórmula geral (CH₂)^CH(OH)R^g na qual R θ não representa um ãtomo de hidrogénio.
30. 30.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^) _n<3H (OH) R₁ θ na qual R^g não representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer con tactar esse produto com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (C^) COR^g na qual R^g não representa um ãtomo de hidrogénio.
31. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR₁₆ na qual R_{1 Q} representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contactar es se composto com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual

    R_o renresenta um grupo de fórmula geral (CH„) COR-, _r na crual R. _r o ^J 2 n 16 * Io representa um grupo hidroxi.
32. 32. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R„ representa um grupo de fórmula geral (CH ) COR,, na qual R, , representa um grupo hidroxi, de se fazer contactar esse com-211posto com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamen te 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH.) COC1 e de se fazer contactar este t ί· ΓΪ último composto com uma amina, em excesso, de fórmula geral NHR^gR^g ou no seio de um dissolvente a uma temperatura compreen dida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) _nCONR^gR_{n 9}.
33. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri zado peio facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (^CH2^n°^Rll ^na qual representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contac tar esse composto com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproxiQ madamente 23 C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 3C minutos a 24 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral 'CH.) Cl.

    Zn
34. 34. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracteri-212/ ιί «St zado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂) Cl com um sal sõdico ou potãssico de um mercaptano de fórmula geral

    R. ^SHno seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida

    J.0 entre aproximadamente 25° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nSR-^_g.
35. 35.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂) Cl com um cianeto de um metal alcalino no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH„) CN e de se hidrolisar este último composto cara se obter 2 n - um outro de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH^) COR-^θ na qual R^_g representa um grupo hidroxi .
36. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na aual R_o recresenta um gruco de fórmula geral (CH_n) .Cl o 2 n-1 com nm sal sódico ou potãssico de um malonato dialquílico no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproxima-213- damente 20° e 100°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_η_^0Η(C0₂alquilo)₂, de se saponificar este último composto com uma base em solução aquosa a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a tem peratura de refluxo do dissolvente, de se acidificar depois com um ãcido mineral para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH )_n_^CH(CC^H)₂ e de se aquecer, finalmente, este último composto a uma temperatura próxima de 120°C ou no seio de um ãcido mineral diluído à temperatura de refluxo para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) COR₁₆ na qual R_lg representa um grupo hidroxi.
37. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo -CHO, de se fazer contactar esse composto com um metileno-fosforano de fórmula geral (C_gH,-) ₂?= = CH(CH„) CH?.,.OR, , ou (C,H_c)_QP= CH(CH_) COR,, no seio de um

    2 s _4 15 653 2 s 16 dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

    -CH=CH(CH,) CHR, ,OR,- ou -CH=CH(CH_O) COR,,, exceoto cuando R,, z 3 14 lo z s 16 - - 15 representa um átomo de hidrogénio e R^_g representa um grupo hi-214/ droxi, e de se fazer contactar depois, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CHg)_sCOR^g com um agente redutor no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0° e 25°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Ηθ representa um grupo de fórmula geral -CH=CH (CHg) gCHR^OH.

    33.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHg)_n0H e de se fazer contactar esse composto com um isocianeto de fórmula geral RggNCO no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter um composto de formula geral 3 na qual R_o representa um

    O grupo de fórmula geral (CHg) ^^OCONHR^ θ .
38. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHg) Cl com uma amina, em excesso, de fórmula geral ^r-qYH₂ ^ou no seio de um outro dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter um composto intermédio

    -215- de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula ge ral (CH₂)_nNHR_i;L.
39. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCl, de se fazer contactar esse composto com uma azida de um metal alcalino no seio de um dissolvente aprótico a uma temperatura compreen dida entre aproximadamente 25° e 80°Ç durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nN_g e de se fazer contactar este último composto com um agente redutor para se obter um comoosto intermédio de fórmula geral 3 na oual R representa

    O um grupo de fórmula geral (CH₂) NH₂.
40. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual· R_g representa um grupo de fórmula geral (CH„) NHR,, ou (CE-) e de se fazer contactar esse comoosto

    2 η 1 r 2 n 2 com um clorcformato de fórmula geral R^^OCOCl ou um derivado sulfonílico de fórmula geral R SC^Cl ou no ^se^-° um dissolvente na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 5 minutos a cerca de 24 horas para se obcer um composto de fórmula geral 3 na qual R_g represen

    -216- ta um grupo de fórmula geral -(CH/ _n ^NRil^C°2'^R10 ^ou
41. 42,- Processo de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R_p representa um grupo de fórmula geral

    J

    -(CH-,) NHR.. ou (CH_) NH-, com um isocianato ou isotiocianato de fórmula geral R10NCY no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

    -(CH-,) NR..CYNHR..

    2 n 11 10
42. 43.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de formula geral 3 na qual R^ representa um grupo NO₂ e R₂, Rg, Rg, R-? e Rg têm os significados definidos na reivindicação 28, de se reduzir esse composto, utilizando ferro e ãcido acético, cloreto estanoso ou hidrogénio e paládio, até ã obtenção de um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo NH₂ e de se fazer reagir este último composto com um anidrido de um ãcido apropriado tal como o anidrido ftãlico eventualmente substituído no seio de um dissolvente ou com um cloreto de um ãcido apropriado tal como o cloreto do ãcido antraníiico substituído na presença de uma solu

    -217- ção aquosa de um alcali ou de uma base com o acido antranílico ou ftãlico convenientemente substituído na presença da diciclo-hexilcarbodiimida no seio de um dissolvente para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral em que X representa um grupo NHCO.
43. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo OCHgCgHg, R₂ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, R^ e R_g rêm os significados definidos na reivindicação 5, de se fazer contactar esse composto com ãcido trifluoroacêtico ã temperauura de refluxo du rante aproximadamente 12 minutos a 1 hora ou com hidrogénio e paládio para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R_q representa um grupo hidroxi e de se fazer contactar este último composto com uma base a uma temperatura próxima de 25°C e um halogeneto de benzilo apropriado de fórmula geral

    -218- *

    2 3

    7 \\ ;-Ηχ1^Η₂ ou

    CH₂ 13

    Xal para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral »

    em que X representa um grupo -OCHg-,
44. 45. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteriza do pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo -CHO fazendo a ligação do derivado benzílico de fórmula geral 2 ao derivado imidazõlico de fórmula geral 1, de preferência através do átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono do núcleo imidazõlico que comporta o grupo repr sentado pelo símbolo Rg.
45. 46. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual r representa ze-219zo, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazólico de fórmula geral 1 ou um seu sal metálico com 4-fluo ro-l-nitrobenzeno no seio de um dissolvente, na presença de uma base quando se utiliza imidazol livre, durante 1 a 10 dias a uma temperatura compreendida entre 25° e 150°C para se obter um N-fenilimidazol e de se prepararem depois compostos em que X re presenta um grupo NHCO utilizando o processo descrito na reivindicação 43.
46. 47.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo CHO e X representa uma ligação simples carbono-carbono, de se fazer contactar esse produto com um reagente organometãlico tal como um composto de formula geral

    R^^MgBr ou R-^Li na presença de um dissolvente não hidroxilico anidro como, por exemplo, o éter, o tetra-hidrofurano ou o dimetoxietano a uma temperatura compreendida entre -78° e 25°C, de se tratar depois com ãgua e de se submeter a uma hidrólise ácida qualquer grupo de fórmula geral CO„R_ na qual R , recresenta um grupo t-butilo ou a uma hidrólise qualquer grupo tetrazol-tri_ tilo protegido para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Ηθ representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)_r_g^-CH-R^^ na qual R^^ não representa um ãtomo de hidrogé17

    -220-
47. 48.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R_, representa um grupo bifenililo eventualmente substituído, fenoxifenilo ou heteroarilo, caracterizado pelo facto de se acoplar um composto halogeno-imidazõlico (237) na qual

    R^, R₂, Rg, Rg, Rg e r têm os significados definidos antes, e

    X representa um átomo de bromo ou de iodo, com um derivado arilmetãlico de fórmula geral

    ArM na qual

    M representa o brometo de zinco, o trimetil-estanho ou o hidróxido de boro, por exemplo, e

    Ar representa um grupo bifenililo eventualmente substituí do, fenoxifenilo ou heteroarilo, na presença de um metal de transição como catalisador, por exem plc o palãdio, a platina, o níquel ou o zircónio, para se obter um composto arilimidazõlico de fórmula geral

    -2212 (238) na qual

    R^, R₂z Rg, Rg, Rg r e Ar têm os significados definidos antes.
48. 49.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo bifenililmetilo eventualmente substituido, fenoxifenilmetilo ou heteroarilmetilo, caracterizado pelo facto de se acoplar um composto halogenoimidazólico de fórmula geral (CH₂)_r (237) •R.

    na qual

    R-, , Rg' ^R3' Rg' Rg ^{e r os} significados definidos antes, e

    X representa um ãtomo de bromo ou de iodo,

    -222com um derivado arilmetilmetálico de fórmula geral ArCH₂M' na cual

    M' representa brometo de zinco, por exemplo, e Ar representa um grupo heteroarilmetílico eventualmente substituído, bifenilmetilo ou fenoxifenilmetilo, na presença de um metal de transição como catalisador para se obter um composto arilmetilimidazólico de fórmula geral na qual

    R^, R₂, Rg, Rg, Rg, r e Ar têm os significados definidos antes.
49. 50.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo vinilo, alcinilo eventualmente substituído ou alcenilo substituído, caracterizado pelo facto de se acoplar um composto halogenoimidazólicc de fórmula geral

    -223-

    R

    R

    R

    R.

    3 R

    237 na qual

    R , R₂, Rg, Rg, Rg e r têm os significados definidos antes, e

    X representa um átomo de bromo ou de iodo, com um derivado 1-alcenilmetãlico ou 1-alcinil-metálico de fórmula geral

    AM na qual

    A representa um grupo viniio ou um grupo de fórmula

    C=C(CH.) Ar em que Ph' representa um grupo fenilo even tualmente substituído, Ar representa um grupo bifenili lo eventualmente substituído ou fenoxifenilo ou heteroarilo , x representa zero ou um número inteiro de 1 a 8, y representa zero ou um número inteiro de 1 a 7 e z representa zero ou um número inteiro de 1 a 4, e

    M representa um metal, ou um 1-alceno ou 1-alcino de fórmula geral

    -ΪΪΛ-

    AH na qual

    A tem os significados definidos antes, na presença de um metal de transição como catalisador, para se obter um composto 1-alcenil- ou 1-alcinilimidazólico de fórmula geral na qual

    R , R^, Rg, Κθ, Rg t r e A têm os significados definidos antes
50. 51.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I na qual R_, representa um grupo vinilo ou alcenilo substituído, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído imidazõlico de fórmula geral

    252

    -225- na qual

    R. , R_, R_o, R_r, R_o e r têm os significados definidos ±2200 antes, e u reoresenta zero ou um número inteiro cue adicionado ao número representado pelo símbolo v não excede 8, com um metilenotrifenilfosforano eventualmente substituído para se obter um vinilinidazol ou um alcenilimidazol substituído de fórmula geral (CH₂)_f (CH₂)_uCH=CH(CH₂)_vAr

    R o

    8 ou vinilo ou cicloalquilidenilo (254) •^X na qual

    R^, Rg, Rg, Rg, Rg e r têm os significados definidos antes, u + v reoresenta zero ou um número inteiro de 1 a 8, e /

    Ar representa um grupo bifenililo eventualmente substituído, fenoxifenilo ou heteroarilo.

    ío2.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, para a ureparação de compostos de fórmula geral I na qual R_, representa um grupo -S-tetrazol, -N-ftalimido, -NH-SOg-fenoxifenilo-NH-SOg-heteroarilo, -NH-SOg-bifenililo, N-imidazolilo, N-1,2,3,

    -226-

    -triazolilo ou N-l,2,4-triazolilo ou um grupo de fórmula geral —S(0) -heteroarilo, -S-(0)_r-bifenililo, -S(0)^-fenoxifenilo, -S(O)_rR₁₇, -NR^gR^g, -NR^g-heteroarilo , -NR^g-fenilo, -NR^g-bi-fenililo, -NR^g fenoxifenilo, -NH-SOg-R^y ou -S-(C=0)-R^y, caracterizado pelo facto de se submeter um composto imidazõlico, comportando como substituinte um grupo capaz de perder um electrão E, de fórmula geral na qual

    R-i , Ry, Rg e Rg têm os significados definidos antes,

    X representa um grupo eliminãvel, e E representa um grupo capaz de perder um electrão, a uma reacção de substituição aromática, mediante tratamento com reagentes nucleófilos, no seio de um dissolvente apropriado, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente para se substituir o grupo eliminãvel representado pelo símbolo X por um nucleófilo representado pelo símbolo Nu como, por exemplo, um ãtomo de enxofre ou de azoto para se obter um composto de fórmula geral (256) na qual

    R. , r₂, Rg, Rg, E e Nu têm os significados definidos antes.
51. 53.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da hipertensão ou da insuficiência cardíaca congestiva ou na prevenção da insuficiência renal provo cada pela administração de um anti-inflamatõrio não esterõide, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia e, eventualmente, com um diurético ou um anti-inflamatõrio não esterõide.

    Lisboa, 28 de Agosto de 1990

    Ãseníê-Ofíciaí ^Propriedade industrial _ .. / . _ »

    -228-

    RESUMO

    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS IMIDAZÕLICOS SUBSTITUÍ DOS COM ACÇÃO BLOQUEADORA DE ANGIOTENSINA II E DE COMPOSIÇÕES

    FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

    Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em ligar, no seio de dissolventes apropriados, o átomo de azoto do grupo imidazõlico de um composto inicial de fórmula geral I 8

    Á

    R, A. l

    -229- a um composto benzílico de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral e de se submeter este composto, que comporta para alem da função imidazõlica outras porções da molécula consistentes com as transformações químicas necessárias, a reacçoes que diferem quanto à ordem das fases de sínte se, aos.grupos protectores .necessários, às condições de desprotecção e à activação da posição benzílica.

    Estes compostos, que são bloqueadores.da angiotensina II, utilizam-se no tratamento da hipertensão ou da insuficiência cardíaca ou na prevenção da insuficiência renal.