PT93029A - Processo para a preparacao de uma composicao contendo acido 5-(2,5- dimetilfenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico (gemfibrozilo) de libertacao modificada - Google Patents

Description

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Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA-NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Ta-bor Road, Morris Plains, New Jer-sey 07950, Estados Unidos da America, (inventores: Isaac Ghebre--Sellassie, Sadath U. Khan e Ro-bert Harry Gordon, residentes nos E.U.A) , para- "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO CONTENDO Acido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2, 2-DIMETIL-PENTAN01C0 (GEMFIBROZI-LO) DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA"♦ D E S C RI Ç S 0 A presente invenção refere-se a formulações gemfibrozil de libertação modofiçada.

Antecedentes O gemfibrozil, ou acido 5-(2,5-dime-til-fenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico, ê um agente anti-hiperli-poproteinêmico muito utilizado. Embora, aparentemente, seja absorvido através do tracto gastro-intestinal, a máxima absorção parece ocorrer no tracto gastro-intestinal superior e isto ê verdadeiro apesar de fraca solubilidade de droga a pH acido.

As tentativas anteriores para desenvolver formulações de libertação, como por exemplo, sistemas de reservatório, não tiveram um sucesso considerável, produzindo bio-disponibilidade inadequada ou perfis de libertação ina- 1

ceitãveis. Parodoxalmente, verifica-se que a realização de uma formulação de libertação controlada requere a desintegração ou erosão no estomago. 0 Pedido Britânico 2.179.254 descreve composições de derivados analgésicos do acido propiõnico (tal como ibuprofeno) revestidas com um copolímero meta-acrili-co, depois com um copolimero de éster meta-acrilico, e finalmente com uma mistura de poli-sorbato 80 e hidroxipropil-metil--celulose, A EPO-A 8600802 descreve composições de libertação controlada de poli-etileno glicol e de um composto anfifilico. O pedido Francês 2 554 717 descreve composições de libertação controlada que se utilizam como matriz de umcopolimero vinilpirrlidona-acetato de vinilo e de um polimero acrilico reticulado com sacarose poli-alilo. (Ver também o Pedido Belga 901007). A Patente Norte Americana N9.- 4.132.753 descreve grânulos de libertação controlada em que se aquece o medicamento em põ de forma a depositar-se num material de cera finamente dividido. A Patente Norte Americana N9. 4,195.084 descreve uma suspensão liquida de sitosterois de, oleo de polpa de madeira finamente moida para utilização na redução da hipercolesteramia. A Patente Norte Americana N9. 4,263,272 descreve três formulações componentes de ãcldos da bilis que se libertam gradualmente ouem duas fases. A Patente Norte Americana N9. 4,291,016 descreve composições farmacêuticas que possuem um núcleo de matriz revestido com hidroxi-propil-metil-celulose. A Patente Norte Americana N9. 4,533.562 descreve pastilhas revestidas com um polimero formador de película tal como hidroxipropil-metil-celulose e com um liquido plastificante tal como polietileno glicol. 2

A Patente Norte Americana N9.4.661. 162 descreve uma composição solúvel no intestino que contêm uma mistura de um polímero solúvel no intestino tal como co-polimeros de acrilato/metacrilato de (m) etilo e um polímero poli-aniônico tal como acido alginico e os seus sais.

Descrição Pormenorizada A presente invenção refere-se a uma formulação desintegrâvel de gemfibrozil que proporciona uma libertação imediata e controlada, Especificamente esta invenção inclui uma pastilha comprimida a partir de (i) uma primeira granulação como adiante descrito, (ii) uma segunda granulação adiante descrito, e (iii) um excipiente de desintegração que funciona para efectuar a desintegração parcial ou completa da pastilha no estômago, A primeira granulação ê constituida por pastilhas finamente divididas de gemfibrozil puro, ou de uma mistura em pô de gemfibrozil com excipientes granulados com pelo menos um ligante tal como um derivado da celulose, açúcar ou polivinil^pirrolidona. Os derivados de celulose adequados incluem celulose micro-cristalina- hidroxi-celuloses solúveis em ãgua tais como hidroxi-etil-celulose-, hidroxi-pro-pil-celulose, e hidroxi-propil-metil-celulose. São particular-mente preferenciais as misturas de derivados de celulose. A segunda granulação ê constituida por partículas finamente divididas de gemfibrozil puro, ou uma mistura em pô de gemfibrozil com excipientes granulados com um polímero solúvel ou insolúvel em agua farmaeeuti-camente aceitável, sendo então a granulação uniformemente revestida com um material de libertação controlada, farmaceuti-camente aceitável, tal como um copolimero de éster (meta)acri-lato e/ou etil-celulose, antes da mistura com a primeira granulação referida. 0 componente polimêrico de libertação controlada utilizado na segunda granulação contêm pelo menos um polímero insolúvel na âgua tal como copolimero (meta- r -

acrilico. A utilização de"meta" como um prefixo em parêntesis indica que a molécula de polímero deriva de uma ou das duas espécies acrilico e meta-acrilico. Assim o copolimero pode derivar de acrilato de metilo e etilo e meta-aerilato de metilo e etilo. Podem estar presentes outros co-monõmeros convencionais nos copolimeros desde que não prejudiquem a adequação dos copoli-meros no presente sistema. Particularmente adequado ê o Eudra-git E 30D, uma dispersão polimérica de um copolimero de cara-cteristicas neutras com base no éster do acido poli-(meta)-acrilico e possuindo um peso molecular medio de aproximadamente 800.000.

Outros polímeros adequados incluem derivados da celulose possuindo uma baixa solubilidade na âgua, tais como etil-celulose e acetato de celulose (vendidas como dispersões aquosas sob os nomes de Aquacoat e Surelease).

As granulações dos primeiro e segundo componentes executam-se separadamente. Em cada um dos casos seguem-se técnicas de granulação húmida, utilizando uma pequew na quantidade de âgua e um agente tenso-activo. A segunda granulaçao, por sua vez, reveste-se com um polimero insolúvel na âgua tal como um copolimero (meta)acrilico do tipo anteriormente descrito, sozinho ou em combinação com outros polimeros tais como etil-celulo-ses.

Combinam-se então, a primeira e segunda granulações numa proporção, entre si, compreendida entre aproximadamente 10:1 e aproximadamente 1:10, respectivamente. Como é evidente, esta proporção pode variar para produzir o perfil de libertação desejado. Misturam-se estas com um ou vários excipientes de desintegração que funcionam para efe-ctuarem a desintegração parcial ou completa de pastilhas no estomago.

Por.desintegração parcial quer significar-se a separação parcial dos componentes da pastilha ou erosão da pastilha, deixando uma matriz reconhecível que con-• tinua a desintegrar-se ou, a libertar de outra forma o ingre-. diente activo, gemfibrozii. Os excipientes de desintegração 4

e erosão adequados incluem um ou outro dos vários derivados da celulose dispersiveis em água tais como celulose micro-cristalina, hidroxi-alquil-celuloses solúveis em água tais como hidro--etil-celulose, hidroxi-propil-celulose, hidroxi-propil-metil--celulose, croscarmelose de sõdio, poli-etileno-glicois, açucares e poli-vinil-pirrolidonas.

Comprimem-se então, as granulações e excipientes de desintegração combinados em pastilhas. Podem adicionar-se auxiliares de processamento tais como agentes de separação, plastificantes, estabilizadores, lubrificantes e análogos, emquantidades relativamente pequenas. Os agentes de separação ou anti-espessa adequados incluem caulino, talco, tri· -silicato de magnésio, di-õxido de silicio, carbonato de cálcio e análogos. 0 talco ê preferencial. Os lubrificantes, incluindo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, diõxido de silicio coloidal, ácido esteárico e poli--etileno-glicol, também auxiliam na formação,

Alternativamente, comprimem-se as duas granulações, formuladas independentemente, numa pastilha de duas camadas, utilizando então um furador de pressão de duas camadas. A camada 1 constituida pela primeira granulação é comprimida primeiro e a camada 2 constituida pela segunda granulação ê, então, comprimida sobre a primeira camada.

Em segida as pastilhas são revestidas, 0 material de revestimento ê um material com caracterisy ticas de solubilidade tais que o tornam insolúvel na boca mas facilmente solúvel no ambiente ácido dos sucos gástricos do estomago. Tendo em atenção os objectivos de manuseamento e embalagem, ê preferencial que a substancia de revestimento seja de natureza polimêrica. Contudo, outros tipos de materiais de revestimento podem substituir completamente ou parte do revestimento polimérico.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a natureza desta invenção, mas não podem considerar-se como sendo uma limitação do seu âmbito, o qual ê exclusivamente definido pelas reivindicações emanexo, 5 -

EXEMPLO 1

Primeira Granulação A primeira granulação prepara-se a partir dos componentes seguintes:

Ingredientes Partes em peso Gemfibrozil 255.5 Celulose micro-cristalina 25. 5 Hidroxi-própil-celulose 6.4 Polisorbate 80 2.6 Agua purificada 20.0 Misturaram-se e granularam-i ingredientes anteriores. Segunda Granulação Independentemente, preparou· segunda granulação a partir dos componentes seguintes: Ingredientes Partes empeso Gemfibrozil 344.5 Eudragit E30d 137.8 Polisorbate 80 2.8 Agua purificada 6.0 a composição seguinte: -Ingredientes

Revestiu-se esta granulação com Partes em peso 349.70 103.40

Eudragit E30D

Etil celulose (aquosa a 30%)

Combinaram-se então as granulações anteriores em três formulações diferentes possuindo as composições seguintes: 6

Claims (2)

1. V

   Ingredientes Granulação 1 Granulação
2. 2 Celulose micro--cristalina Croscarmelose de sódio Talco Estearato de cSlcio Partes em peso (I) (II) (III) 290.0 149.9 60.0 524.6 712.4 833.0 219.4 171.7 141.0 50,0 50.0 50.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 Submeteram-se as três formulações anteriores â análise de libertação in vitro , produzindo os perfis de libertação seguintes: % Libertada Tempo (horas) Composição (I) (II) (III) 1 66.0 50.9 35.8 2 79.1 68.2 57.8 4 89.6 85.1 77.1 6 94.6 90.4 85.7 8 97.2 95.3 90.9 10 99.1 98.2 94.3 12 100.0 100.0 96.7 R E I V I N D I C A Ç Õ E S ia w I w Processo para a preparação de uma composição desintegrâvel contendo acido 5-(2,5-dimetil-fenoxi)--2,2-dimetil-pentanoico (gemfibrozilo) proporcionando libertação imediata e controlada caracterizado por se comprimir uma pastilha a partir de uma mistura de i) uma primeira granulação, ii) uma segunda granulação, e iii) um excipiente de desintegração para efectuar desintegração parcial ou completa no estomago, estando a primeira e segunda granulações numa pro - ? -

   porção compreendida entre 10:1 e 1:10 aproximadamente, respecti vamente, sendo a primeira granulação constituida por partículas finamente divididas de gemfibrozilo granulado com pelo mer nos um derivado de celulose e a segunda granulação constituída porparticulas finamente divididas de gemfibrozilo puro granulado com um polimero insolúvel ou solúvel em âgua farmaceutica-mente aceitavel, estando a segunda granulação uniformemente revestida com material insolúvel em âgua antes de se adicionar â primeira granulação. - 2a- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado celulósico da primeira granulação incluir pelo menos uma celulose microcristalina, hi-droxi-alquil-celuloses solúveis em âgua e croscarmelose de sódio. - 3a- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por as hidroxi-alquil-celuloses solúveis em âgua serem hidroxi-etil-celulose, hidroxi-propil-celulose e hidroxi-propil metil celulose. .a -4 - Processo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado por o derivado celulósico da primeira granulação incluir celulose microcristalina e hidroxi-propil--celulose. - 5a- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polimero eventualmente insolúvel ou solúvel em âgua farmaceuticamente aceitável.da segunda granulação ser um copôlímero de (met) acrilato farmaceuticamente aceitável, ,-a - 6 - , Processo de acordo com a reivindi- ' cação 5f caracterizado por o copolimero de (met) acrilato ser 8 um copollmero derivado a partir de acrilato de metilo e etilo e metacrilato de metilo e etilo possuindo um peso molecular médio de 800 000 aproximadamente, - 7a- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado, por a segunda granulação ser revestida com co polimero de (met) acrilato farmaceuticamente aceitável. - 8a- Processo de acordo com a reivindicação 7f caracterizado por o copolimero de (met) acrilato ser derivado a partir de acrilato de metilo e etilo e metacrilato de metilo e etilo e possuir um peso molecular médio de.800 000 aproximadamente. - 9a- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o excipiente de desintegração incluírem um ou mais derivados celulésieos dispersiveis em agua. - 10a- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os exeipientes de desintegração serem seleccionados entre o grupo constituído por celulose microcri£ talina, hidroxietil celulose, hidroxi-propil celulose, hidro-xi-propil metil celulose e croscarmelose de sodio. - 11a- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por os exeipientes de desintegração serem celulose microcristalina e croscarmelose de sédio. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Fevereiro de 1989, sob o numero de série 305,082, 9. ir -* *Lisboa, 1 de Fevereiro de 1990 © MS3E ©MCSLAi, ©1. rr„::?rr.í.'· j.

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