PT92302A - Processo para a preparacao de uma composicao oral anti-bacteriana contendo um agente antiplaca anti-bacteriano e uma aminoguanidina - Google Patents
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Description
" - -3-
Este invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral anti-bacte-riana eficaz para promover a higiene oral
Os materiais antibacterianos contendo azoto cationico são bem conhecidos na técnica da especialidade
Veja-se por exemplo, a secção sobre •1) "Quaternary Ammonium and Related Compounds"· no artigo so- 2.) bre "Antiseptics and Disinfectants'^ na Enciclopédia de Tecnologia Quimica de Kick-Ohmer, 2δ edição (Vol. 2, pãg„ 632-635), aqui incoprorada como referência -
Os materiais cationicos que possuem actividade anti-bacteriana (isto e que são germicidas) são utilizados contra bactérias e têm sido usados em composições orais para contariar a formação de placa causada por bactérias na cavidade oral
Entre os mais comuns destes compostos anti~placa anti-bacterianos des 1) Compostos de Amonio Quaternário e Afins 2) Antissépticos e Desinfectantes 4- 4**·
amònio quaternário encontra-se o cloreto de henzetonio. também conhecido por "Hyamine 1622” ou cloreto de di-iso-butilfenoxi-etoxietil dimetilbenzil-amonio (“Hyamine" e uma marca registada) Numa preparação oral este material e altamente eficaz na promoção da higiene oral reduzindo a formação de placa dental e calculo que e geralmente acompanhada por uma redução de formação de carie e estados peridentais Outros agentes anti-bacterianos cationicos deste tipo são os mencionados por exemplo nas Patentes dos EU NSs 2 9 8 4 6 39 · 3 325 402· 3 431 208: e 3 703 583: e na Patente Britânica NQ 1 319 39 6
Outros compostos de amonio quaternário anti-bacterianos e anti-placa incluem aqueles em que um ou dois dos substituintes no azoto quaternário tem um comprimento de cadeia de carbonos (tipicamente grupo alquilo) de aproximadamente 8 a 20, tipicamente 10 a 18 átomos de carbono, enquanto que os restaates substituintes têm um número inferior de átomos de carbono (tipicamente grupo alquilo ou benzilo). tal como 1 a 7 átomos de carbono , tipicamente grupos metilo ou etilo, O brometo de dodecil trimetil-amònio. brometo de dodecil dimetil (2-fenoxietil) amónio, cloreto de benzil dimetil-estearil-amonio . cloreto de cetil-piridinio e 5-amino-l.3-bis(2-etil-hexil)-5-me-til-hexa-hidropirimidina qaternizada são exemplares de outros agentes anti-bacterianos tiupicos de amonio quaternário
Outros tipos de agentes anti-bacterianos cationicos que são desejavelmente incorportados em composições orais para promover a higiene oral reduzindo a formação de plaxca são as amidinas tais como bis-biguanidas substituídas por exemplo cloro-hexidina e o correspondente composto alexidina tendo 2 grupos etil-hexilo em vez de grupos clorofenilo e outras bis- \ -5- *
-biguanidas. tais como as descritas no pedido de patente alemã NS p 2,332.383 publicada em 10 de Janeiro de 19 74. que apresenta a seguinte formula; A—(X). 17 7 N—C—NH—C— NH(CH„)—NH' i n NH NH R’JU-U- (X1). -A’ em que A e A significam segundo o caso: ou (1) um radical fenilo que como substituinte pode conter ate 2 grupos alquilo ou alcoxi com 1 ate cerca de 4 atomos-C um grupo nitro ou um atomo de halogenio (2) um grupo alquilo que contem 1 a cerca de 12 atomos-C ou (3) grupos ali-ciclicos com 4 a cerca de 12 átomos C X e X conforme o caso podem representar um radical alquileno com 1-3 atomos-C. Z e Z conforme o caso. podem ser ou zero ou 1 R e R conforme o caso. podem representar ou hidrogénio, um radical alquilo com 1 a cerca de 12 atomos-C ou um radical aralquilo com 7 a cerca de 12 atomos-C, n è um número inteiro de 2 a 12 inclusive. e a cadeia polimetile-no (CHg) pode ser interrompida por ate 5 grupos de eter. tioèter. fenilo ou naftilo. estes são vendidos na forma de sais farmaceuticamente adequados.
As bis-biguanidinas adicionais substituídas são; 5 N -(4-clorobenzil)-N ~(2 4-diclorobenzil).biguanida; p-clorobenzil -biguanida* 4-clorobenzidril-guanilureia) 3 5 ' · N -lauroxipropíl-N -p--cloro-benzil-biguanida; 5,6-dicloro-2-guanidobenzimidazol; e 5 N-p-clorofenil-N -laurilbiguanida.
As aminas terciárias de cadeia longa possuem também actividade anti-bacteriana e antiplaca Tais agentes anti-bacterianos incluem aminas terciárias tendo um grupo alquilo gordo (tipicamente 12 a 18 átomos de carbono) e 2 grupos poli-(oxietileno) ligados ao azoto (tipicamente contendo um total de 2 a 50 grupos etenoxi por molécula) e seus sais com ácidos e compostos da estruturas
(ch9ch,o) h 2 2 y em que R e um grupo alquilo gordo contendo 12 a 18 ato-mos de carbono e X, Y e Z totalizam 3 ou mais. bem como seus sais - Uma outra amina terciária de cadeia longa e hexetidina. Em geral, os agentes catiònicos são preferidos devido ãsua eficacia anti-placa. O composto anti-placa anti-bacteria-no è de preferência um que tem uma actividade antibacte-riana de modo a que o seu coeficiente fenol se situe bem acima de 50 mais preferivelmente bem acima de 100 nomeadamente acima de cerca de 200 ou mais para S aureus -7-
por exemplo o coeficiente fenol (A 0 A C ) de cloreto de benzetonio e dado pelo fabricante como 410 para S aureus O agente antibacteriano cationico sera geralmente um matériaL monomerico (ou possivelmente dimerico) com um peso molecular bastante inferior a 2000 tal como menos de cerca de 1000 Esta contudo englobado no âmbito mais vasto do invento a utilização de um agente antibacteriano cationico polimerico- O agente antibacteriano cationico e de preferência fornecido na forma de um seu sal oralmente aceitável , tal como cloreto, brometo, sulfato alquilsulfonato. tal como metil-sulfonato e etil-sulfonato . fenil-sulfonato tal como p-metil-fenil-sulfonato, nitrato, acetato, glico-nato. etc..
Os agentes antibacterianos catiò-nicos contendo azoto e agentes anti-bacterianos de amina terciária de cadeia longa promovem eficazmente a higiene oral em particular. pela remoção de placa No entanto tem-se observado que o seu uso leva ao manchamento das superfícies dentais ou descoloração O esmalte dental humano contem uma elevada proporção (cerca de 95%) de hidroxiapatite (HAP) 2 -3 que inclui iões Ca e PO, na ausência de placa dental 4 2-3 pode-se depositar no esmalte mais Ca e PO^ particularmente da saliva e tais depositos podem incluir copos coloridos que podem por fim manchar o esmalte dos dentes na forma de um deposito calcificado neles Pode acontecer que como os agentes antibacterianos de amina terciaria de cadeia longa ou cationicos removem placa eles desnaturem a proteína da saliva no meio ambiente oral e a prote|i na desnaturada pode depois actuar como um agente nucleante que e depositado no esmalte dos dentes manchando-os ou descolorando-os -
Os aditivos previamente utilizados que reduzem o manchamento dental devido aos agentes catio-nicos antibacterianos anti-placa também reduzem em geral a actividade dos agentes antibacterianos ou a sua capacidade para actuar sobre a placa dental em graus mensuráveis.
Para alem disso, a "Victamide" (também conhecida por "Victa-mine C“) um agente anti-nucleante que e o produto de condensação de amónia com pentoxido de fosforo aumenta de facto o manchamento mesmo na ausência de um agente anti-placa antibacteriano? e ele e outros agentes conhecidos contendo fosforo tais como sal de acido disodiumetano-l-hidroxi-1 1--difosfonico precipitam na presença de agente antibacteriano tal como composto bis-biguanido reduzindo desse modo a eficácia anti-placa do agente antibacteriano
Outros agentes anti-nucleantes têm no entanto .sido utilizados com sucesso para reduzir o manchamento na presença de agente antiplaca antibacteriano As composições orais contendo estes agentes têm sido descritas na literatura da eíçecialidade por exemplo nas Patentes dos EU 4 110 4 29 4 118 4 72 a 4 118 476 inclusive. 4137,303 e 4 188 372. todas de Gaffar et al (Colgate_Palmolive Com-pany) No entanto a capacidade de redução de manchas de agentes anti-nucleantes e limitada pelo facto de que. enquanto eles retardam o desenvolvimento do corpo colorido ou cromoforo não previnem eseencialmente . mas antes ou pelo menos substan-cialemnte atrasam a sua formação
Na anterior técnica da especialidade foram particularmente importantes para o desenvolvimento do presente invento os esforços feitos para reduzir ou prevenir a formação de cromoforos na presença de um agente antiplaca antibacteriano que tende a levar ao manchamento ou descoloração tais esforços bem como o uso imposto de agentes oxidantes ou acilantes são descritos nas Patentes dos E U -9-
4 273 759 (agente oxidante de peroxidifosfato)? e Patentes dos EU 4 080 441 (agente acilante de ester (bis-O-carboxifeni-lico) de acido alifatico Cg g dicarboxilico) O valor dos esforços atras mencionados embora importante tem contudo sido limitado pelos problemas da estabilidade quimica dos aditivos na composição orsl formulada incluindo a limitada compatibilidade com muitos agente de polimento dentais quando a composição oral e um dentifrico incluindo um tal componente Tais problemas poderiam ser também esperados com agentes de redução. E uma vantagem deste invento a apresentação de uma composição oral antibacteriana que evita substancialmente a formação de nanchas nas superficies dentais- E uma outra vantagem deste invento a apresentação de uma composição antibacteriana estável tendo uma fraca tendência substancial para manchar superficies sem apenas atrasar a formação de manchas E uma outra vantagem do invento a utilização de um aditivo cationico inibidor de manchas com um agente antiplaca antibacteriano que pode ser cationico e que de outro modo tenderia a causar manchamento
Outras vantagens tornar-se-ão evidentes apos estudo da seguinte revelação
De acordo com alguns dos seus aspectos . este invento refere~se a uma composição oral que consiste num veiculo oralmente aceitavel. numa quantidade eficaz de pelo menos um agente antiplaca antibacteriano de amina terciaria de cabia longa ou cationico . que tende a causar manchamento de superficies dentais e um aditivo numa quantidade que previne substancialmente o nanchamento de 10- ϊ
superficies dentais sendo o referido aditivo uma base livre aminoguanidina ou seu sal solúvel em agua com o agente an-tiolaca antibacteriano
Os agentes antibacterianos contendo azoto que são germicidas cationicos ou de amina de cadeia longa que podem ser utilizados na pratica deste invento são os anteriormente descritos Eles são tipicamente utilizados em quantidafes suficientes para que o produto oral contenha entre cerca de 0 001 e 15% em peso do agente De preferência para os desejáveis niveis de efeito anti~ placa o produto oral acabado contem cerca de 0 .01 a cerca de 5% e muito preferivelmente cerca de 0 1 a 10% em peso. do agente antibacteriano relativamente a sua forma de base livre, tipicamente cerca de 0,01 a 0 5% numa solução para lavagens da boca e cerca de 0,5 a 1% num dentifricio, solução tópica ou pasta profiláctica a ser administrada por um profissional,
Crê-se que o cromoforo colorido pode normalmente formar-se nas superfícies dentais quando em contacto com o agente anti-placa antibacteriano produtor de manchas pela secção saguinte (na ausência de agente de guanidina que evita manchamento): H . 0 <r (ò4)h)a + 1 nh2- 1 NH polimerização 1 CH20H . —> CH, no H7N-NH-C-NH, Açúcar em Próteinà J » (J » 0 NH placa de de saliva dieta cetoamina (CH0H)3 cromófero de manchamento 2oh
-11-
Também se pensa qué “á formação do cromoforo colorido e substancialmente evitada pela presença do agente de guanidina que previne o manchamento com o polímero não reagido formado pelas anteriores reacções a saber: NH NH 1 CH„ 12 NH / ch2 I d-o + I c 4nh —— -ϊ> C =* N - NH 1 1 ^Nfc 1 (CH0H)3 (CHOH)-1 J 1 CH20H l m2 CH2OH NH II C - NH2 (não reagido)
PRODUTO SUBTITUIDO
Sem Cromoforo de manchamento
Os seguintes são exemplos de agentes de guanidina específicos antí-manchamento que são compatíveis com o agente antiplaca antibacteriano e que podem ser utilizados no presente invento;
I ΝΗ ΝΗ3 - ΝΉ - C - ΝΗ2 Hidrazino-carboximidamida (aminoguanidina) (CH^jNH - NH - C - NH2 Metil-Hidrazino-Carboximidamida
NH (CH3)2 N - NH -
J - NH2 Dimetil-Hidrazino-Carboximidamida
NH
(CH^^ N - NH - 1 - NH (CH^) Dimetil-Hidrazino-Carboximidimetilamida NH
(CH3>2 N - NH - ll - N (CH3>2 Dimetil-Hidrazino-Carboximidimetilamida NH NH2 - NH - H - NH (CH^) Hidrazino-Carboximidimetilamida ·. NH. · NH2 - NH - C - N CCHj)2·''·Λ.Hidrazino-Carboximidimetilamida
(CH3) NH - NH
I
-13- ΝΗ2 - ΝΗ \ \ ΝΗ2 - ΝΗ ΝΗ2 - ΝΗ
- cs,
II
- C
Hidrazino-Acetilimidamida ΝΗ,
Hidrazino-Propilimidamida I- CH- - ΝΗ.
Hidrazino-Carboximidimetilamina ΙΗ ΝΗ, ΝΗ νη2 ΝΗ C - CH2 - CH2 - ΝΗ2 Hidrazino-Carboimidetilamina ΝΗII CH2 - C - CH2 - NH2 Hidrazino-Acetilimidimetilamida νη2 ΝΗ
Hidrazino-Carboxamida
Para alem das anteriores bases livres aminoguanidina podem utilizar~se os seus sais solúveis em agua p ex acetato gliconato lactato propionato formato tartarato etc 0 composto preferido e amino-guanidina H2 (N-NH-C (= NH) NH2) base livre ou sal solúvel em agua em particular acetato e gliconato A concentração dos aditivos de gua-nidina anti-manchamento das composições orais podem variar numa vasta gama , tipicamente para cima. a partir de cerca de 0,01%, em peso. sem limite, superior excepto o ditado pelo custo ou possivel imcompatibilidade com o veiculo São em geral utilizadas concentrações de cerca de 0 .01 a cerca de 10% e, de preferência, cerca de 0 05 a 2% em peso -14-
As composições otfàis que. no curso normal de utilização podem ser ingeridas (p ex líquidos) contêm de preferência concentrações inferiores destes aditivos, Assim, uma solução para lavagens da boca de acordo com este invento contem de preferência. menos de cerca de 1%. em peso do aditivo As composições dentifricas, soluções tipicas e pastas profilácticas sendo estas ultimas administradas por profissionais contêm de preferência cerca de 0 1 a 2% em peso do aditivo Na forma mais preferível de todas o aditivo anti-manchamento esta presente numa relação molar relacionada com a quantidade de agente antiplaca antibacteriana (com base nas formas de base livre) de cerca de ($ 2.1 a cerca de 6;1 de preferência cerca de 0 5;1 a cerca de 4 vl 0 manchamento que normalmente ocorre no esmalte dentai e substancialroente evitado pela reduzida formação de cromoforo sem que haja um aumento essencial num período de tempo prolongado quando se utiliza o aditivo anti-manchamento de guanidina e o agente antibacteriano Para alem disso, as preparações orais contendo estes materiais são bastante estáveis
Em determinadas formas muito preferidas do invento. a composição oral pode ser de natureza substancialmente liquida nomeadamente ter a forma de uma solução para lavagens ou enxaguamento da boca Numa tal preparação o veiculo e tipicamente uma mistura de agua--alcool Em geral a relação de agua para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1 de preferência 3:1 a 20:1 e muito preferivelmente cerca de 17?3 em peso A quantidade total da mistura agua-alcool neste tipoide preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70 a cerca de 99 9% em peso da oreparação 0 pH de tais preparações liquidas e outras do invento situa-se geralmente na -15-
gama de 4 5 a cerca de 9 e tipicamente de cerca de 5 5 a 8 0 pH situa-se de preferência na gama de cerca de 6 a cerca de 8 0 E de notar que as composições do invento podem ser aplicadas oralmente a um pH inferior a 5 sem que ha$a uma substancial descalcificação do esmalte dental
Tais preparações orais liquidas podem também conter um agente tensio-activo e/ou um composto fornecedor de fluor
Nalgumas outras formas desejáveis deste invento a composição oral pode ser de natureza substancialmente solida ou pastosa nomeadamente na forma de um po dentifrico comprimido dental. pastilha elastica. pasta dentifrica ou creme dental. 0 veiculo de tais preparações orais solidas ou pastosas contem material de polimento Os exemplos de materiais de polimento são metafosfato de sodio insolúvel em agua. bem como metafosfato de potássio fosfato de tricalcio fosfato de cálcio desidratado, fosfato dicalcico anidro, pirofosfato de cálcio ortofosfato de magnésio fosfato de trimagnesio carbonato de cálcio alu-mina1" alumina hidratada aluminossilicato silicatos de zirconio sílica bentonite e suas misturas Os materiais de polimento preferidos incluem silica cristalina tendo dimensões de partículas ate 5 microns uma dimensão media de partículas de ate 11 micron e uma area de superfície 2 de ate 50 000 cm /g silica gel aluminossilicato de metal alcalino amorfo complexo e alumina hidratada E particularmente desejável a alumina em particular a alumina hidratada vendida por Alcoa como 1 C333'5 que tem um teor em alumina de 64 9% em peso um teor em silica de 0 008% um teor em oxido ferrico de 0 00 3% e um teor em humidade de 0 3 7% a 110QC e que tem um peso especifico de 2 42 e uma diemnsão de partículas tal que 100% das partículas têm dimensões inferiores a 50 -16-
micron e 84% das partículas têm dimensões inferiores a 20 microns
Quando se utilizam geis visivelmente transparentes. e particularmente util um agente de polimento de silica coloidal tal como os vendidos com a marca registada de !i SYLOID" nomeadamente ” Syloid 72” e 11 Syloid 74'! ou com a marca registada de ”SANTOCEt/! nomeadamente “Santocel 100” e complexos de aluminossilicato de metal alcalino dado eles terem indices refractivos proximos dos indices refracti-vos de sistemas de agente gelificante-liquido (incluindo agua e/ou humectante) normalmente utilizados em dentifrícios Q material de polimento esta geral-mente presente em quantidades que variam de cerca de a cerca de 99% em peso da preparação oral De preferência ele esta presente em quantidades que variam de cerca de 20 a cerca de 75% em pasta dentifrica e de cerca de 70 a cerca de 99% em po dentifrico
Na preparação de pòs dentifricos, e usualffiiente suficiente misturar mecanicamente, por ex . por moagem. os vários ingredientes solidos em quantidades e dimensões de partículas apropriadas
Em preparações orais em forma de pasta. a combinação anteriormente descrita do agente anti-placa antibacteriano e aditivo anti-manchamento deve ser compatível com os outros componentes da preparação Assim uma pasta dentifrica o veiculo liquido pode ser constituído por agua e humectante tipicamente numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 90% em peso da preparação A glicerina o sorbitol ou o polietileno glicol podem também estar presates como humectantes compreendendo misturas de agua glicerina e sorbitol -17-
ν*
Em geis transparentes em que o indice refractivo e um factor importante e de preferência utilizada uma quantidade de cerca de 3-30% em peso de agua 0 a cerca de 80% em peso de glicerina e cerca de 20 »80% em peso de sorbitol Pode-se utilizar um agente gelificante nomeadamente gomas naturais ou sintéticas ou materiais de tipo goma" tipicamente musgo irlandês carboximetilcelulose de sodio metil-celulose ou hidroxi--etil-celulose Outros agentes gelificantes que podem ser utilizados incluem goma tragacanto polivinilpirrolidona e amido Eles estão normalmente presentes na pasta denti-frica numa quantidade ate cerca de 10%, em peso. de preferência na gama de cerca de 0 .5 a cerca de 5%. Os agentes gelificantes preferidos são metil-celulose e hidroxi-etil-celulose Numa pasta ou gel dentifrico. os líquidos e soli-dos são proporcionados de modo a formarem uma massa cremosa ou gelifiçada, que e exttrudivel de um recipiente pressurizado ou de um tubo flexível, p ex. de alumínio ou chumbo A preparação oral solida ou em pasta. que tipicamente tem um pH medido numa pasta a 20% de cerca de 4 5 a 9 geralmente cerca de 5 5 a cerca de 8 e de preferência cerca de 6 a cerca de 8 0 pode também conter um agente tensio-activo e/ou um composto fornecedor de fluor
Sera entendido que como e costume as preparações orais destinam-se a ser vendidas ou então distribuídas em embalagens adequadaaente etiquetadas Assim um recipiente com uma solução para enxaguamento da boca tera uma etiqueta a descrevê-la em resumo, como uma solução para enxaguamento ou para lavagens da boca e tendo as indicações para o seu emprego; e uma pasta dentifrica apresenta-se-a normalmente um tubo flexível. tipicamente revestido de chumbo ou alumínio. ou outro distribuidor compri- -18-
nivel para doseameto do conteúdo, tendo uma etiqueta a descrevê-lo. em resumo, como uma pasta dentifrica ou creme dental,
Considerações semelhantes aplicam -se a soluções tópicas e pastas profilácticas administradas por profissionais.
Em composições orais tais como so- luções para enxaguamento da boca e pastas dentifricas esta frequentemente presente um agente tensio-activo por exemplo para promover a formação de espuma Sera evidente que e preferivel utilizar agentes tensio-activos não ionicos ou zwitetrionicos relativamente as suas contrapartes anio-nicas São exemplos de agentes tensio-activos não ionicos solúveis em agua Os produtos de condensação de oxido de etileno com vários compostos contendo hidrogénio reactivos tendo cadeias hidrofobicas lorsps p ex cadeias alifati-cas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono) e esses produtos de condensação ("etoxâmeros" ) contem fracções polioxietíle-no-hidrofilicas. tais como produtos de condensação de oxido de etileno com ácidos gordos" . álcoois gordos e amidas gordas, incluindo álcoois tais como monostearato de sorbitano ou oxido de polipropileno. (isto é, materiais "Pluronic").
Os agentes tensio-activos zwitteriò- nicos de betaina são também desejavelmente utilizados O agente tensio-activo de betaina tem a fromula geral: R, 2 +
R, 3 19-
em que R^ e um grupo alquilo tando 10 a cerca de 20 átomos de carbono de preferência 12 a 16 átomos de carbono ou o radical amido R-
(CH2)a-, em que R é um grupo alquilo tendo cerca de 10 a 20 ãtomos de carbono e a e o numero inteiro de 1 a 3; R2 e R3 são. cada um . grupos alquilo tendo 1 a 3 carbonos e de preferência 1 carbono; e um grupo alquileno òu hidroxialquile-no tendo de 1 a 4 átomos de carbono e facultativamente um grupo hidroxilo As alquildimetil-betainas típicas incluem decil-betaina ou 2-(N-decil-N N-dimetilamonio)acetato coco-betaina ou 2-(N-coco-N N~dimetilamonio) acetato miristil-betaina palmitil-betaina lauril-betaina cetil--betaina estearil-betaina etc As amidobetainas incluem de forma semelhante cocoamidoetil-betaina cocoamidopropil--betaina lauramidopropil-betaina e afins
As betainas que são materiais zwitterionicos funcionam como um agente de formação de espuma nas composições dentifricas contendo quaternário Elas actuam cationicamente sobre uma vasta gama de pH. mas não desactivam a actividade antimicrobiana quaternaria,
Para além da não interferência exibid i pelas betainas com a actividade quaternaria, os testes laboratoriais de espuma revelaram que as formulações contendo 20
tanto composto de amónio quaternário (quat) comobetaina, são boas geradoras de espuma„
Um composto fornecedor de flúor pode também estar presente na preparação oral, Estes compostos podem ser ligeiramente solúveis em agua ou podem ser completamente solúveis Bm agua. Eles caracterizam-se pela sua capacidade para libertar iões fluoreto em agua e por uma substancial isenção de reacção com outros compostos da preparação oral Entre estes materiais encontram-se sais inorgânicos de fluoreto nomeadamente sais solúveis de metal alcalino metal alcalino-terroso e metal pesado por exemplo fluoreto de sodio fluoreto de potássio fluoreto de amonio fluoreto de chumbo um fluoreto de cobre tal como fluoreto cuproso fluoreto de zinco um fluoreto de estanho tal como fluoreto estanoso fluoreto de bario fluorossilicato de sodio fluorossilicato de amonio. fluoro-zirconato de sodio monofluorofosfatodde sodio. mono- e di~ fluorofosfato de aluminio e pirofosfato de sodio e de cal-cio fluorado. São preferidos os fluoretos de metal alcalino e estanho, nomeadamente fluoretos de sodio e estanoso. monof luorof osf ato de sodio e suas misturas, A quantidade do composto fornecedor de flúor esta dependente, até certo ponto, do tipo de composto , da sua solubilidade e do tipo da preparação oral. mas ela deve ser uma quantidade não toxica Numa preparação oral sólida, nomeadamente pasta dentifrica ou po dentifrico considera-se satisfatória uma quantidade daquele composto que liberta um máximo de cerca de 1% em peso da preparação Pode-se utilizar qualquer quantidade minima adequada daquele composto mas e preferível utiloizar composto suficiente para libertar cerca de 0 005 a 1% No caso de mono-fluorofosfato de sodio o composto pode estar presente numa quantidade ate 7 6% em peso mais tipicamente cerca de 0 76% -21-
Numa preparação oral liquida tal como uma solução para lavagens da boca o composto fornecedor de fluor esta tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar ate cerca de 0 13%. de preferência cerca de 0 ,0013 a 0 1% e mais preferivelmente cerca de 0 ,0013 a 0,05%, em peso. de ião fluoreto.
Vbkíos outros materiais podem ser incorporados nas preparações orais deste invento. Os exemplos são agentes de branqueamento, conservantes , silicones , compostos clorofilicos e material amoniado tal como ureia, fosfato de diamònio e suas misturas. Estes adjuvantes quando presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afectam substancialmente de forma adversa as propriedades e caracteristicas desejadas
Pode-se utilizar qualquer material aromatizante ou edulcorante adequado São exemplos de constitu intes aromatizantes adequados os oleos aromatizantes p ex oleos de hortelã hortelã-pimenta gaulteria rassafras cravinho salva eucalipto hortênsia majorana canela limão e laranja e metil-salicilato Os agentes edulcorantes adequados incluem sacarose lactose maltose sorbitol ci-clamato de sdio perilartine e sacarina De forma adequada os agentes aromatizantes e edulcorantes podem em conjunto constituir cerca de 0 .01 a 5% ou mais da preparação
Na preparação das composições orais deste invento, inclui-se a combinação anteriormente definida de agente antibacteriano e aditivo de guanidina depois de se terem misturados os outros ingredientes (excepto talvez uma parte da água) ou se terem posto em contacto uns com os outros para evitar a tendência do referido agente para precipitar. 22
Por exemplo pode-se preparar uma solução para enxaguamento da boca ou uma solução para lavagens da boca misturando-se etanol e água com o óleo aromati-zante, agente tensio-activo não mpnico, humectante agente catiõnico antjfcacteriano antiplaca, tal como cloreto de ben-zetonio ou cloro-hexidina edulcorante. corante e a seguir o aditivo guanidina. seguido de agua adicional a gosto
Pode-se preparar uma pasta dentifri-ca formando-se um gel com humectante goma ou espessante nomeadamente hidroxietil-celulose edulcorante a que se adiciona um agente de polimento agente aromatizante agente antibacteriano tal como cloreto de benzetonio ou cloro--hexidina agua adicional e a seguir aditivo de guanidina Se se utiliza carboximetil-celulose de sodio como agente gelificante segue-se o procedimento quer da Patente dos EU NS 3 842 168. quer da Patente dos EU NS 3.843.779 modificada pela inclusão do aditivo oligomero
Na prática deste invento". uma composição oral preparada de acordo com o presente invento. nomeadamente na forma de uma solução para lavagens da boca ou pasta dentifrica contendo agente antiplaca anti-bacteria-no catiõnico ou de amina de cadeia longa numa quantidade eficaz para promover a higiene oral e aditivo guanidina numa quantidade eficaz para reduzir o manchamento das superfícies dentais, de outro modo resultante da presença do agente anti-placa anti-bacteriano. e aplicada regularmente no esmalte dental. de preferência cerca de 5 vezes por semana a cerca de 3 vezes por dia
Os seguintes exemplos específicos são ainda mais ilustrativos da natureza do presente invento mas e evidente que o invento não esta limitado a eles Todas as quantidades e proporções aqui referidas bem como 23- / -
nas reivindicações anexas são em peso salvo indicação em contrario, EXEMPLO 1 0 seguinte método in vitro esta relacionado com e simula uma reacção em que o material mineraL dos dentes a base de hidroxiapatite e manchado de castanho
Faz-se a mistura durante 24 h. a 37e C de 2 0 g de hidroxiapatite (HAP). 10 ml de Albumina de soro Bovino a 25% em solução tampão a base de fosfato 0 1M (pH 7.0) 2.5 ml de solução tampão a base de fosfato 0 .1M contendo ortofosfato de sodio monobasico e dibasico (pH 7) 25.0 ml de uma amostra de teste e 12,5 ml de acetaldeido como solução tampão a 30% (pH 7). O HAP e filtrado e seco a 37SC, A cor vertida no po de HAP e qualificada com um Dispositivo de Medição de Diferença de Cor "Gardner".
Nos Quadros seguintes . bem como nos Exemplos "CHX" significa gliconato de cloro-hexidina e 11 Ag" significa gliconato de aminoguanidina -24-
QUADRO 1
Retenção de Manchas !lin vitro1’
Amostra de Teste Rd Rd medio Rd* A, Solução Tampão de controlo 5 7.50 B Placebo 56 04 48 .53 (Gliconato de amino-guanidina) 4 7 89 C Enxaguamento com CHX a 0 12% 39 40 40 2 7 56,77 48,21 8.56 39 83 16 9 4 D Enxaguamento com CHX a 0 12% •4-Ag a 0 12% 4 7 42 4« 69 8 0 8 49 9 6 E Enxaguamento com CHX a 0 12%+Ag a 0 25% 50 0 1 49 89 6 8 8 49 77 F Enxaguamento com CHX a 0 .12% +Ag a 1.0% 48.26 48 0 7 8.7 4 7 89
Rd = Unidades de reflectância
Os resultados indicam que 0 12 0 25 e 1 0% de gliconato de aminoguanidina reduz o manchamento provocado pela cloro-hexi$.na pelo menos para um nivel aproximado do placebo i EXEMPLO 2 O efeito anti-bacteriano da cloro--hexidina na presença de aminoguanidina e determinado pela exposição aos seguintes enxaguamentos de potência maxima de células Actinomyces viscosus durante 60 segundos QUADRO 2
Amostra
Media Percentagem de CPV x 106 células mortas A Agua de controlo B. Enxaguamento de Placebo (Identificar)
C< Enxaguamento com CHX D» Enxaguamento com CHX +Ag a 0.25* E. Enxaguamento com Ag a 0 .25* 15.86 24 83 0 100* 0 100* 26 00 CFV significa unidades de formação de colonias
Os resultados indicam que a amino-guanidina a 0 25* sozinha (1) não tem efeito antibacteriano e (2) não compromete a actividade antibacteriana da cloro--hexidina -27-
EXEMPLO 3 O efeito antiplaca da clorohexidina na presença de aminoguanidina e determinada por enxagua-mento in vitro da placa que e formada por Actinomyces viscosus e strepmutans em dentes humanos extraídos durante 30 segundos uma vez por dia durante três dias com os seguintes enxaguamentos de potência maxima O desenvolvimento da placa e induzido nos dentes por transferência diaria para os dentes de um meio inoculado fresco (caldo de soja 11 tryptocase") A quantidade de placa e avaliada visualmente bem como apos exposição com corante de eritrosina O corante e a seguir etxraido com etanol A quantidade do corante adsorvido e directamente proporcional a quantidade da placa nos dentes A concetração de corante e medida espectrofoto-metricamente a um comprimento de onda de 533 nm -28
QUADRO 3
Extractos de Placa Percentagem expostos de Redução (533 nm) de Placa
Avaliações visuais de Placa (3 dias)
Amostra (Media de 5 Testes) A. Agua de Controlo 3 .125 0 .176 — — B. Placebo Ag a 0 .25% 3 .125 0 179 — c Enxaguamento com CHX 1 0 0 023 87 15% D CHX Ag a 0 25% 1 125 0 027 84 9% E CHX (0 12%) em H20 1 375 0 041 76 9%
Os resultados indicam que a amino-guanidina a 0 25% sozinha (1) não tem actividade antiplaca e (2) não compromete a actividade antiplaca da cloro-hexi-dina
As observações feitas nos Exemplos 1-3 levtm a conclusão que nas condições indicadas, a amino-guanidina redáz substairialmente a formação de manchas causada pela cloro-hexidina sem diminuir os efeitos anti-bacte-rianos e anti-placa da cloro-hexidina. mesmo apesar de a aminoguanidina não ser, por si própria. um material anti--bacteriano ou anti-placa. -29-
EXEMPLO 4
Dissolve-se 1 0¾ de bicarbonato de 3 aminoguanidina em 100 cm de agua destilada 0 pH e ajustado de 9 para 4 com acido gliconico Esta solução e a seguir misturada com 110-115 g de Resina de Permuta Anionica (AG I-X2) (Acetato) durante 30 min a temperatura ambiente O acetato de aminoguanidina convertido e a seguir recuperado por filtração (filtro Whatman 4£l) Este filtrado e a seguir usado como solução "C" seguinte -30-
Partes
Composição de Enxaguamento A, Etanol a 9 5% 9 .48 Glicerina. Pura a 99 3% 8 .0 Agente Aromatizante 00 o o B Agua desionizada Dá-isostearato de 40 0 polietileno glicol-40 --sorbitano (PEG 40) 0 2 Digliconato de cloro--hexidina 0 12 Sacarina de sodio 0 01 C Gliconato de aminoguanidina 1.0
Agua desionizada 40 .6
As soluções A. B e C são preparadas separadamente (pH 6.5-7) A solução C è adicionada a solução B e a solução resultante e adicioaada a solução A O pH final e 57-60 A composição de enxaguamento e armazenada em garrafas castanhas
«sff**' EXEMPLO 5
Composição Dentifrica
A
Partes
B
Hidroxietilcelulose ("Natrosol 250 MR" )
Glicerina Alumina Hidratada Sacarina de sodio 1 0 1 0 20 0 20 .0 52 0 52 0 0 .2 0 .2 1.0 5.0 4 .0 1.0 0 .5
Digliconato de cloro--hexidina 1 f0
Gliconato de aminoguanidina 2,0
Betaína 0,75
Agente aromatizante 1,0
Benzoato de sodio 0,5
Agua Q. S para 100 Q.S para 100
X
PASTILHA 75-80% Açúcar 1-20% Xarope de milho 0 1-1.0 agente aromatizante 1% Digliconato de cloro-hexidina 2% Gliconato de Aminoguanidina 1 a 5% Lubrificante de Estearato de Magnésio 0 01 a 0 2% Agua EXEMPLO 7 Goma de Mascar Partes Goma base 25 .00 Sorbitol (70%) 17.00 Digliconato de cloro-hexidina 1.80 Gliconato de aminoguanidina 2 .00 NaP 0 ,05 Glicerina 0 50 Sorbitol cristalino 53 00
Agente aromatizante e Agua Q S para 100 00 33-
EXEMPLO 8
Prepararam-se saguis adultos para uma avaliação de genginite/placa/manchamento. incluindo uma profunda profilaxia. Foram inicialmente avaliadas 36 superfícies (maxilares e mandibulares; medimao. bucal e dist4l quanto a placa por um indice modificado de "Quigley-Hein'1 e inflamação gengival pela seguinte escala: 0- forma clinicamente normal; cor-de-rosa. margem gengival semelhante a lâmina, papila interdental triangular; 1- Alteração na forma da gengiva a margem gengival pode ser ligeiramente alargada, não mais firme e como uma lâmina sem alteração de cor: 2- ligeira alteração de cor da gengiva marginal de papila interdental; discretas areas de vermelhidão nas superfícies mais corneas da gengiva livre; 3- evidente alteração de cor na gengiva marginal ou papila interdental. sem hemorrogia quando se aplica a sonda; 4- evidente alteração de cor; vermelhidão evidente; para além disso. hemorrogia com sonda ou hemorrogia espontânea
-34- os saguis foram a seguir divididos em 3 grupos de quatro e cada um foi tratado ao acaso uma vez por dia durante 6 semanas, Todas as dentições foram pulverizadas durante 30 segundos com garrafas de polietileno contendo solução de enxaguamento Seguiram-se avaliações iniciais e de 6 semanas para três estudos quanto a formação de placa e inflamação gengival e avaliações de 6 semanas quanto ao manchamento (com indicação no protocolo geral) com manchamento QUADRO 4
Cloro-hexidina/AminoGuanidina-Tecnologia para apagamento de manchas OBJECTIVO: Prevenir/reduzir o manchamento induzido pela cloro-hexidina
Eficácia in vivo de CHX/Ag em Primatas não humanos 4= Estudo Trat. índice gengival inicial índice gengival final A. Control 0,44 0,65 CHX 0,43 0,49 CHX/0.25ZAG 0,55 0,41 B. CHX 0,54 0,47 CHX/0.50ZAG 0,51 0,40 C. Control 0,55 0,51 CHX 0,56 0,63 CHX/l.lZAG 0,60 0,59 índice placa inicial índice placa final índice Mancha mento inicial Indic Mancha mento final 0,63 0,61 — — 0,55 1,24 — — 0,41' 0,95 — — 0,15 0,47 0,01 0,62 0,19 0,53 0,04 0,35 0,25 0,51 (41,5X de redu 0,53 0,83 0,50 0,81
Conclusões: 1- - A aminoguanidina não parece compromoter a eficacia da cloro-hexidina 2- A aminoguanidina reduz o manchamento em aproximadamente SQ%
Este invento foi revelado em relação as suas formas de realização preferidas e e evidente que são possiveis modificações e variações obvias para os peritos da técnica da especialidade . dentro do espirito e campo de acÇão deste pedido e do âmbito das reivindicações anexas.
Claims (1)
- -3 7-REIVINDICAÇÕES; li - Processo para a preparação de uma composição oral" caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo oralmente aceitavel uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anti-placa anti-bacte-riano de amina terciaria de cadeia longa ou cationico que tende a provocar o manchamento das superfícies dentais e um aditivo numa quantidade suficiente para substancialmente prevenir o manchamento de superfícies dentais sendo o referido aditivo uma base ou um seu sal solúvel em agua compatível com o referido agente anti-placa anti-bacteriano 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido agente anti-jdaca anti-bacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0 001-15¾ em peso e o referido aditivo estar presente numa quantidade de cerca de 0 01-10¾ em peso e a relação molar do aditivo anti-mancha para o aditivo anti-placa anti-bacteriano ser de cerca de 0 221 a cerca de 6:1 3â - Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por o referido agente anti--placa anti-baderiano ser um agente antibacteriano cationico contendo azoto. 4§ - Processo de acordo com a rei vindicação 3 caracterizado por o referido agente anti--bacteriano cationico contendo azoto ser uma base livre cloro-hexidina ouum seu sal 5ã - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o referido aditivo serHidrazino-carboximidamida (aminoguanidina) Metil-Hidrazino-carboximidamida Dimetil-Hidrazino-carboximidamida Dimetil-Hidrazino-carboximidimetilamida Dimetil-Hidrazino-carboximidimetilamida Hidrazino-carboximidimetilamida Hidrazino-carboximidimetilamida Metil-Hidrazino-carboximidimetilamida Hidrazino-Acetilimidamida Hidrazino-Propilimidamida Hidrazino-carboximidimetilamina Hidrazino -carboimidetilamina Hidrazinoacetilimidimetilamida Hidrazino-carboxamida 6§ - Processo de acordo com a rei vindicação 5. caracterizado por o referido aditivo ser aminoguanidina ou um seu sal solúvel em agua. 7â - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o referido aditivo ser gliconato de aminoguanidina 8ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido veiculo ser um álcool aquoso e a referida composição ser uma solução para lavagens da boca -39-ν · 9ã - Processo 4% acordo com a reivindicação 1 caracteriaado por o referido veiculo ser constituido por um veiculo liquido e por estar presente um agente gelificante e um material de polimento ondontologi camente aceitavel e por a referida composição ser uma pasta dentifrica Lisboa. 13 de Novembro de 19 89Agente OflGiíd áa Inàsstriai RUA VICTOH COPtDSN, 10-A. 1/ 1200 LISBOA
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