KR880001750B1 - 항치석제를 함유한 구강용 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항치석제를 함유한 구강용 조성물

본 발명은 항치석제를 함유한 구강용 조성물에 관한 것이다. 치석은 치아에 형성되는 단단하고도 광물질화된 생성물이다. 정상적으로 치솔질을 하면 이러한 치석이 신속히 형성되지는 않지만 비록 정기적으로 치솔질을 한다하더라도 치아에 부착되는 치석을 모두 제거할 수 있을 정도는 아니다. 인산 칼슘이 치아의 반점의 박막과 세포의 기질 중에 침착되기 시작하여 외부 힘에 의해 이겨낼 수 있을 정도로 충분히 속히 충전되면서 치아에 치석이 형성된다. 칼슘과 오르토인산염이 궁극적으로 결정질의 수산화 인회석(hydroxyapatite : HAP)가 되는 경로에 대해서는 완전한 의견 일치를 보지 못하고 있으나 일반적으로 일치를 보고 있는 것은 임계 포화 한계점 이상의 포화 한계에서는 결정질 수산화 인화석의 선구물질은 비결정질 또는 미세 결정질의 인산칼슘이라는 점이다. 비결정질 인산칼슘은 수산화 인회석과 관련이 있을지라도 원자구조, 입자형태 및 화학량론적 관계에 있어서 이상하다. 비결정질 인산칼슘의 X선 회절도를 보면 비결정질에 특이한 넓은 봉우리가 나타나는데 이것은 수산화 인회석을 포함하여 모든 결정질에 특징적인 장거리 원자 질서가 결핍되어 있는 것이다. 따라서 분명한 것은 수산화 인회석의 결정질 성장을 효과적으로 방해하는 약제로서는 항치석제(抗齒石劑)가 효과가 있다는 점이다. 본 발명에 의한 항치석제가 치석 형성을 억제하는 메카니즘 중에서 제시된 것으로는 활성화 에너지 장벽을 증가시켜 선구물질이 비결정질 인산 칼슘을 수산화 인회석으로 변환시키는 것을 억제하는 것이 포함된다.

연구결과에 의하면 어떤 화합물이 생체외에서의 수산화 인회석 결정성장을 억제하는 능력과 생체내에서의 석회화 작용을 억제하는 능력과의 사이에 상호관계가 있다고 한다. 구강용 조성물 중에 항세균제, 항플라크제 및 항치석제로 사용할 수 있는 비스비구아니드 화합물과 4차 암모늄 화합물 같은 양이온 물질로 된 다수의 화합물과 조성물이 개발되어 있는데 미국특허 제4,110,429호에는 벤즈에토늄 염화물과 세틸 피리디늄 염화물에 관해 상술되어 있다. 이들 양이온 물질은 계속 사용함에 따라 치아에 얼룩이 지는 경향이 있고, 더우기 항세균 기능을 나타내므로 해서 불필요하게 입 또는 소화기 계통의 정상 미세물을 파괴하는 경향이 있다. 기타 이러한 물질도 종래의 구강용 조성물 중에 흔히 존재하는 음이온 계면활성제 존재하에서는 불안정하다고 알려져 있다.

본 발명의 목적은 위에 나온 여러 가지 결점을 제거하는 구강용 항치석 조성물과 비교적 치아에 반점을 생성시키는 경향이 없는 개량된 항치석 구강조성물을 제시함에 있다. 또한 본 발명의 목적은 비결정질 인산칼슘이 치석과 관련된 수산화 인회석 결정구조로 변화하는 것을 억제하는 구강용 조성물과 질소를 함유한 양이 온성 항세균 및 항플라크제에 의해 치석형성을 억제하고 치아의 반점 생성을 억제하는 개량된 방법을 제시함에 있다. 또 본 발명의 목적은 치아에 반점 생성경향이 훨씬 감소된 조성물로서 질소를 함유한 양이온성 항세균 및 항플라크제를 함유한 구강용 조성물을 제시함에 있다.

본 발명의 몇 가지 특징에 있어서 본 발명은 근본적으로 다음과 같은 공중합체를 항치석제 유효량만큼 함유한 경구용 부형제를 포함하는 구강용 조성물에 관한 것이다.

(가) 글루탐산으로 부터 유도된 분자 배위 단위를 가진 n단위, (나) 알라닌으로 부터 유도된 분자 배위 단위를 가진 m단위, (다) 티로신으로 부터 유도된 분자 배위 단자를 가진 p단위, 그런데 (n+m) : p의 비율은 약 5 : 1-약 9.5 : 1이고, m : n의 비율은 0 : 1-약 0.6 : 1이며, 공중합체의 분자량의 범위는 약 5000-약 150,000이다.

위에 나온 공중합체는 공지의 방법, 즉 Chase와 Williams의 방법 ["면역화학" Vol. 2, pp168, 169(1978), Academic Press]에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로 티로신, 알라닌 및 글루탐산의 N-카르복시무수물을 소요의 몰 비율로 혼합하여 디옥산, 벤젠, 디메틸 포름 아미드 또는 N-메틸피롤리돈 같은 유기용매 중에서 유기 아민(예 : 트리에틸아민) 또는 메톡시화 나트륨 같은 개시제 존재하에 램덤 공중합(radom copolymerization)시켜 공중합체를 제조한다.

공중합체 중의 (A)단위는 다음과 같은 구조식을 가진다.

위의 식에서 n은 공중합체 중의 글루탐산의 (A) 단위의 수를 나타내는 수치이다.

공중합체 중의 (B) 단위는 다음과 같은 구조식을 가진다.

위의 식에서 m은 공중합체 중의 알라닌의 (B) 단위의 수을 나타내는 수치이다.

공중합체 중의 (C) 단위는 다음과 같은 구조식을 가진다.

위의 식에서 p는 공중합체 중의 티로신의 (C)단위의 수를 나타내는 수치이다.

앞서 정의한 바와 같이 (n+m) : p의 비율은 약 5 : 1-약 9.5 : 1이고, m,n의 비율은 약 0.6 : 1이며, m,n 및 p의 값은 공중합체가 약 5,000-약 150,000 정도의 분자량, 되도록 이면 약 17,000-약 100,000 정도의 분자량을 갖도록 하는 값이다.

특히 적합한 공중합체로는 글루탐산 단위(A)와 티로신 단위(B)를 약 9 : 1의 비율로 함유하며 분자량이 약 17,000-약 21,000인 2성분 공중합체와 글루탐산 단위(A), 알라닌 단위(B) 및 티로신 단위(C)를 약 6 : 3 : 1의 비율로 함유하며 분자량이 약 80,000-약 100,000인 3성분 공중합체이다. 여기서 알 수 있는 것은 사용되는 유리산 형태의 공중합체를 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨), 암모늄, C_1-18모노-, 디-또는 트리-치환 암모늄(예 : 모노-, 디-, 또는 트리-에탄올 암모늄과 같은 치환된 알칸올), 유기 아민 같은 경구적으로 허용 가능한 양이온을 함유한 염기로 처리하여 염형태로 전환시킬 수 있다는 점이다.

또한 수용성 공중합체의 경우를 보면 이들 공중합체를 구강세척세, 치약 등과 같은 종래의 구강조성물에 사용한 농도로 수용성 또는 물분산성이도록 할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 공중합체는 특히 구강용 항치석제로서 장점을 가지고 있다. 사람의 타액(침)중에는 글루탐산과 티로신을 비롯하여 칼슘과 인산염 침전의 천연 억제제가 포함되어 있다는 점을 감안하면, 본 발명에 의한 공중합체는 티로신을 가수분해하는 것으로 알려진 단백질 분해 효소인 카이모 트립신에 의해 위장중에서 쉽사리 가수분해 되기 때문에 만일 이들을 섭취할 경우라도 비교적 안전하다. 이에 비해서 기타 비가 수분해성 항치석제를 위장관내에 흡수하게 되면 뼈에 변화를 일으키게 된다. 이들 공중합체는 구강 표면에 대해서도 추가적으로 장점을 가진다. 구강 조성물 중에 사용되는 이들 공중합체 항치석제의 량은 광범위한데, 특히 부형제와의 비상용성이나 경비에서 나타나는 면을 제외하고서는 약 0.01 wt.% 이상 정도이다. 일반적으로 약 0.01-약 10.0 wt.%이며, 약 0.1-약 8.0 wt.%이면 좋고, 약 0.5-약 5.0 wt.%이면 더욱 좋다. 일반적인 사용 도중에 우연하게 섭취되는 구강조성물 중에 앞서 나온 범위의 하한치의 함량을 함유시키는 것이 좋다. 질소를 함유한 양이온성의 항세균 물질은 공지 되어 있다. 예를 들자면 Kirk-Othmer 백과사전 [Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology 중, "Antiseptics and Disinfectants"에 관한 논문에서 "4차 암모늄과 관련 화합물", 제2판(Vol. 2,P.632-635)]에도 나와 있다.

항세균 작용을 가진 양이온 물질(즉 살균제)를 세균에 대해 사용하며 구강조성물에 사용하여 구강 중에 있는 세균에 의한 플라크(Plaque)생성을 방지한다.

이들 항세균 및 항 플라크 4차 암모늄 화합물 중 가장 보편적인 것은 하이아민(Hyamine)1622로 알려진 벤즈에토늄 염화물, 즉 디이소부틸페녹시에톡시에틸 디메틸 벤질 암모늄 염화물이다. 구강용에 있어서 이 물질은 플라크와 치석 생성을 감속시키므로서 충치와 치주조직염을 감소시킴에 따라 플라크 및 치석의 형성을 감소시킴으로써 구강위생을 크게 향상시킨다. 기타 항세균성 양이온 물질로는 미국특허 제2,984,639호, 제3,325,402호, 제3,431,208호 및 제3,703,583호와 영국 특허 제1,319,396호에 상술되어 있다.

기타 항세균성 및 항플라크용 4차 암모늄 화합물 중에는 4차 질소에 한가지 이상의 치환요소가 8-20개, 주로 10-18개의 탄소원자를 가진 탄소 사슬길이(주로 알킬기)를 가지는 한편 나머지 치환요소는 1-7개, 주로 메틸기 또는 에틸기를 가진 작은 수의 탄소원자로 된 화합물을 갖는다. 기타 대표적인 4차 암모늄의 항세균제로서는 도데실 트리메틸 암모늄 브롬화물, 도데실 디메틸(2-페녹시에틸)암모늄 브롬화물, 벤질 디메틸스테아릴 암모늄 염화물, 세탈피리디늄 염화물 및 4차 화된 5-아미노-1,3-비스(2-에틸-헥실)-5-메틸 헥사 히드로피리미딘 등이 있다.

구강 조성물에 소용량을 첨가하여 플라크 생성을 감소시키므로서 구강위생을 향상시키는 기타 형태의 양이온성 향세균제로서는 클로로헥시딘, 상응하는 화합물인, 클로로페닐기 대신에 2-에틸헥실기를 가진 알렉시딘 등의 치환된 구아니딘과 같은 아미딘류와 다음과 같은 일반식을 가진 기타 비스-비구아니드류 등이 있다 (독일 특허 제2,332,383호, 1974년 1월 10일 공고됨) :

위의 식에서 A와 A'는 (가) 치환기로서 1-약 4개의 탄소원자를 가진 2개의 알킬기 또는 알콕시기와 한개의 니트로기 또는 한개의 할로겐 원자를 함유한 페닐라디칼이거나, (나) 1-약 12개의 탄소원자를 가진 알킬기이거나, (다) 4-약 12개의 탄소원자를 가진 지방족 고리기(alicyclic group)이며, X와 X'는 1-3개의 탄소원자를 가진 알킬렌 라디칼이고, Z와 Z'는 0또는 1이며, R과 R'는 수소, 1-약 12개의 탄소원자를 가진 알킬라디칼 또는 7-약 12개의 탄소원자를 가진 아랄킬라디칼이고, n은 2-12의 정수이며, 폴리메틸렌 사슬(CH₂)은 5개 까지의 에테르, 티오에테르, 페닐 또는 나프틸기에 의해 차단되는 것이다. 이들 화합물은 약학적으로 적합한 염으로 사용된다.

부가적으로 치환된 구아니딘으로는 N'-(4-클로로벤질)-N⁵-(2,4-디클로로벤질)비구아니드 ; P-클로로벤질 비구아니드, 4-클로로벤즈하드릴 구아닐우레아 ; N-3-라우록시프로필-N⁵-P-클로로벤질 비구아니드 ; 5,6-디클로로-2-구아니도벤즈 이미다졸 ; 및 N-P-클로로페닐-N⁵-라우릴비구아니드 등이 있다.

양이온성 지방족 3차 아민도 역시 항세균 및 항플라크 활성이 있다. 이러한 항세균제 중에는 질소에 부착된 폴리(옥시에틸렌)기 두개와 (전형적으로 1분자당 2-50개의 에텐옥시기를 가짐)한개의 지방알킬기(전형적으로 12-18개의 탄소원자)를 갖는 3차 아민과 산과 반응시킨 이들의 염 및 다음과 같은 구조의 화합물 및 그의 염을 포함한다 :

위의 식에서 R는 탄소원자가 12-18인 지방 알킬기이고, X,Y,Z는 합계는 3 이상의 수이다.

일반적으로 양이온성 약제는 항플라크에 대한 효과가 좋다.

항세균 및 항플라크 화합물은 이것의 페놀 계수가 50 이상, 특히 약 100 이상인(S, aureus의 경우는 200이상)항세균활성을 가진 것이 좋다 ; 예를 들자면 벤즈에토늄 염화물의 페놀계수(A.O.A.C)는 S.오레우스의 경우에 대해 제조자측에서 410으로 하고 잇다. 양이온성 항세균제는 일반적으로 2000 이하, 예컨대, 약 1000 이하의 단량체(되도록이면 이량체)분자량을 가진다. 그러나 본 발명의 범위내에서는 중합체 양이온성 항세균제를 사용하고 있기도 하다. 염화물, 브롬화물, 황산염, 술폰산 알킬(예 : 술폰산 메틸, 술폰산 에틸), 술폰산페닐(예 : 술폰산 P-메틸 페닐), 질산염, 아세트산염, 글루콘산염 등의 경구적으로 섭취가 가능한 염의 형태로 하여 양이온 항세균제를 공급한다.

질소를 항유한 양이온성 항세균제(3차 아민 포함)는 플라크를 제거함으로써 특히 구강위생을 효과적으로 향상시킨다. 그러나 이들을 사용하므로서 치아가 퇴색하거나 치아표면에 반점이 생긴다.

이러한 치아 반점 생성 이유는 분명히 확인되어 있지 않다. 그러나 인간의 치아 법랑질(enamel)중에는 Ca⁺²이온과 PO₄ ^-3이온을 포함하여 수산화 인회석(HAP)을 상당량 (약 95%) 함유하고 있다. 치아의 플라크가 없으면 타액에서 나오는 Ca⁺³와 PO^-3가 치아법랑질에 침작되며 이러한 침착물 중에는 색체(色體)가 있어서 이것이 석회화된 침착물로서 치아법랑질에 반점을 형성하게 된다.

양이온성(3차 아민 포함)항세균제가 플라크를 제거함에 따라 구강 조건중의 타액으로 부터 단백질을 변성시켜 변성된 단백질이 핵형성제로 작용을 하게 되므로서 이것이 치아법랑질에 침착되어 치아를 퇴색시키거나 반점을 형성한다. 양이온성 항세균 및 항플라크제에 의해 치아 반점 생성을 감소시키는 앞서 나온 첨가제 역시 비스-비구아니드 화합물 같은 항세균 및 항플라크제와 침전을 형성하므로서 그 활성을 감소시키기도 한다.

본 발명은 다른 장점으로는 위에 나온 공중합체는 항핵 형성제로서 이것이 양이온(3차 아민 포함)항세균제에 의해 생긴 치아 법랑질의 반점을 제거하거나 반점 발생을 방지함과 동시에 항세균력과 항플라크 활성을 본질적으로 저하시키거나 침전물을 형성하지도 않는다. 그들 자체에 있어서(이러한 항세균제가 없더라도)이런 공중합체 참가제는 치아 법랑질에 대한 탈석회 작용이 없이 치석생성을 효과적으로 저하시킴과 아울러 효과적으로 치은염을 억제한다. 그러나 이러한 항세균제에 의한 치아반점 발생을 억제하는데 있어서 항핵형성제라고 해서 모두가 효과가 있는 것은 아니다. 빅타미드(빅타민 C라고도 함)는 암모니아와 오산화인과의 축합반응 생성물로서 이러한 항세균제가 없이도 치아 반점 생성을 실제로 크게 한다.

본 발명 실시에 있어서 임의로 사용되는 질소를 함유한 양이온성 항세균 및 항플라크제는 위에서 상술한 것들이다. 이러한 약제의 사용량은 약 0.001-15 wt.% 정도이다. 항플라크 효과를 내자면 약 0.01-약 5wt.% 정도가 좋고, 0.25-1.0 wt.%이면 가장 좋다.

본 발명에서 가장 좋은 형태의 구강조성물은 액체인데 구강세척용이나 린스(rinse)를 사용할 수 있다. 이러한 조제물에 있어서 부형제로는 아래와 같은 보습제(humectant)를 포함한 물-알코올의 혼합물이다. 일반적으로 물과 알콜올의 비를 약 1 : 1-약 0 : 1로 하는데, 약 3 : 1-10 : 1이면 더욱 좋고 약 4 : 1-약 5 : 1정도면 가장 좋다. 이러한 조제물에 있어서의 물과 알코올 혼합물의 총량은 조제물 중량을 기준으로 약 70-99.9% 정도의 범위로 한다. 이러한 액체와 조제물의 pH 범위를 약 4.5-약 9로 하는데 약 5.5-8의 범위가 대표적이며 pH 범위를 약 6-약 8.0으로 하는 것이 좋다. 본 발명에 의한 조성물을 치아 법랑질에 대한 탈석회 작용을 함이 없이, 보다 낮은 pH에서 경구적으로 사용할 수 있다. pH를 조절할때는 산(예 : 시트르산 또는 벤조산)이나 염기(예 : 수산화 나트륨) 또는 완충용액(인산염과의 완충액)을 사용한다. 이러한 액상의 구강용 조제물 중에 계면활성제나 플루오르 공급화합물을 첨가해도 된다.

본 발명의 기타 필요한 형태에 있어서 구강조성물을 고체나 풀같은(분말치약, 정제, 치약 또는 치아용 크리임)상태로 만들어도 된다. 이러한 것들의 부형제중에 연마용 물질을 첨가한다. 연마용 물질로서는 물-불용성인 메타인산 나트륨, 메타인산칼륨, 인산트리칼슘, 인산칼슘 2수화물, 무수 인산칼슘, 피로인산칼슘, 오르토인산 마그네슘, 인산 트리마그네슘, 탄산칼슘, 알루미나, 수화 알루미나, 규산 알루미늄, 규산 지르코늄, 실리카, 벤토아니트 및 이들의 혼합물들이 있는데 이중에서 사용하기 좋은 연마용 물질은 다이칼(Dical : calcium dihydrogen phosphate), 콜로이드성 실리카, 실리카겔, 비결정질 알루미노규산 알칼리 금속의 착화합물 및 수화 알루미나이다.

알루미나, 특히 수화 알루미나는 Aloca 사에서 0333으로 판매하고 있는데, 이것의 알루미나 함량은 64.9 wt.%이고 실리카 함량은 0.008 wt.%이며, 산화철(Ⅲ)함량은 0.003 wt.%이고 수분함량은 0.37 wt.%(110°C에서)이다. 이것의 비중은 2.42이고 입자의 100%가 50 마이크론 이하, 입자의 84%가 20 마이크론 이하인 것이 극히 효과적인 것이다.

육안으로 투면한 겔을 사용할 경우 콜로이드성 실리카의 연마제와 알루미노규산 알칼리 금속 착화합물이 특히 유용한데, 그 이유는 이들은 치마제(齒磨劑)에 보편적으로 사용되는 겔화제-액체로 된(물과 보습제 포함)계의 굴절율에 가까운 굴절율을 가지고 있기 때문이다.

소위 물에 불용성인 연마 물질 대다수는 특성이 음이온성이고 소량의 가용성 물질을 함유하기로 한다.

따라서 불용성 메타인산나트륨을 적당한 방법(Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4판, pp. 510-511)에 따라 제조한다. 매드렐염(Madrell's salt)과 쿠롤염(Kurrols salt)으로 알려진 불용성 메타인산 나트륨 형태는 적합한 물질의 예에 속한다.

이들 메타인산염은 물에 대한 용해도가 작으므로, 불용성 메타인산염이라고도 한다.

가용성 인산염물질 소량이 불순물로 존재하는데, 대개 4 wt.% 정도까지 함유된다. 불용성 메타인산염의 경우에서 가용성 트리메타인산 나트륨을 포함한다고 믿어지는, 가용성 인산염 물질의 량은 필요에 따라 물로 씻으므로서 감소될 수 있다. 불용성 메타인산 알칼리금속을 약 1% 이하의 물질이 약 37마이크론 이상이 되게한 입자 크기 형태의 분말로 사용한다. 연마용 물질의 함량 범위는 보통 구강조제물 중량의 약 10-약 99 wt.% 정도인데, 약 10-약 75 wt.%(치약내에)정도의 범위와 약 70-약 99 wt.%(분말치약 내에)정도의 범위가 좋다.

분말 치약 조제에 있어서, 적당한 양과 입자 크기로 각종 고체 성분을 분쇄(milling)함으로써 기계적으로 혼합하면 된다. 점성의 치약 조제에 있어서 공중합체는 조제물 중의 기타 성분과 상용성(相溶性)이어야 한다.

따라서 치약의 경우에 있어서 액체 부형제는 조제물의 중량을 기준으로 물과 보습제를 약 10-약 90 wt.% 함유할 수 있다.

보습제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨 또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 사용해도 된다.

특히 효과가 있는 액체 성분으로는 물과 글리세린 및 소리비톨의 혼합물을 포함하는 것이다.

굴절률이 중요한 고려 사항인 투명겔에 있어서 물 약 3-30 wt.%, 글리세릴 0-약 80 wt.% 및 소르비톨 약 20-80 wt.%을 사용하는 것이 좋다. 천연 또는 합성고무나 고무류 물질인 아일랜드 선태, 카복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스 같은 겔화제를 사용한다. 기타 사용되는 겔화제로는 트라기칸트 고무, 폴리비닐피롤리돈 및 녹말이 있다. 치약 중의 이들 첨가량은 약 10 wt.%이며 약 0.5-약 5 wt.%의 범위가 좋다. 적합한 겔화제는 메틸 셀룰로오스와 히드록시에틸 셀룰로오스이다. 치약이나 겔에 있어서, 액체와 고체를 일정비율로 하여 크림같은 또는 겔화된 물체로 만들어 가압 용기나 붕괴성 용기, 즉 알루미늄이나 납으로 된 튜우브에서 압출가능하게 한다.

20% 슬러리에 대해 측정한 pH가 약 4.5-9이고 보통 약 5.5-약 8이며 바람직하게는 약 6-약 8인 고체 또는 풀 같은 구강 조제물은 계면활성제 및/또는 플루오린 공급 화합물을 함유할 수 있다.

여기서 알 수 있는 것은 종래의 경우처럼 구강 조제물을 적당한 포장을 하여 판매 또는 분배할 수 있다는 점이다. 따라서 구강세척용 병에 넣어 판매할 수 있고 붕괴성 튜우브(알루미늄, 납내장 튜우브, 플라스틱 등)에 치약을 넣어 일정량을 짤라낼 수 있게 한다.

본 발명에 의한 구강 조성물에 약 0.05-약 10 wt.%, 될 수 있으면 약 0.5-약 5 wt.% 범위로 비비누성합성 수용성 유기 음이온 또는 비이온성 계면 활성제를 첨가하여 습윤성, 세척성 및 기포성을 향상시킨다.

미국특허 제 4,041,149호에 의하면 음이온 계면 활성제와 비이온 계면 활성제를 사용하고 있다.

본 발명에 있어서 플루오르 공급용 화합물을 구강조제물에 첨가하고 있는데 이들 화합물은 다소 물에 용해하는 것이거나 완전 용해하는 것이다. 이들의 특징은 물에서 플루오르 이온을 방출할 수 있으며 구강조제물중의 기타 화합물과 반응하지 않는 다는 것이다. 이들 물질 가운데는 가용성 알칼리 금속, 알칼리토금속 및 중금속 등의 염 즉 플루오르화 나트륨, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 암모늄, 플루오르화 칼슘 같은 무기질 플루오르화 염이나, 플루오르화 제일구리, 플루오르화 아연 같은 플루오르화 구리나 플루오르화 제이 주석이나 클로로플루오르화 제일주석 같은 플루오르화 주석이나, 플루오르화 바륨, 플루오르규산 나트륨, 플루오르규산 암모늄, 플루오르지르콘산 나트륨, 모노플루오르인산 나트륨, 모노플루오르인산 알루미늄, 디플루오르인산 알루미늄 및 피로인산 칼슘 나트륨의 플루오르화물등이 있다. 플루오르화 나트륨과 플루오르화 제일주석 같은 알칼리 금속 및 주석 플루오르화물과 모노플루오로인산 나트륨 및 이들의 혼합물이 좋다.

플루오르 공급용 화합물이 사용량은 화합물의 종류, 용해도 및 구강 조제물의 형식들에 따라 어느 정도 달라지지만 무독성의 량으로 첨가해야 한다. 고체구강 조제물에 있어서 조제물 중량에 대해 최대 약 1 wt.% 정도를 방출하는 이러한 화합물의 량을 고려하면 된다. 이러한 화합물의 최소량을 사용하지만 플루오르화 이온 약 0.005-1% 정도, 가능하면 약 0.1%를 방출하도록 화합물을 사용하는 것이 좋다. 대표적으로 알칼리금속의 플루오르화물과 프루오르화 제일주석의 경우에 있어서 조제물의 중량에 대해 이 성분을 약 2 wt.% 정도의 량으로 하는데 약 0.05-1% 정도이면 좋다. 모노플루오르인산 나트륨의 경우에 있어서 화합물의 첨가량은 7.6 wt.%로 하는데 약 0.76%인 것이 대표적이다. 구강 세척제 같은 구강 조성물의 경우에 있어서 플루오르 공급용 화합물의 대표적인 첨가량은 플루오르 이온을 약 0.13 wt.% 방출하도록 하는 량이면 되는데 약 0.0013-0.1 wt.%이면 좋고, 약 0.0013-0.5 wt.%이면 더욱 좋다.

본 발명에 의한 구강 조제물 중에 백색 증진제, 방부제, 실리콘, 클로로필화합물, 기타 항치석제, 항세균항플라크제 및/또는 우레아, 인산이암모늄 같은 암모니아화된 물질이나 이들의 혼합물 같은 각종 첨가물질을 첨가한다. 이들 부형제를 첨가할 때의 사용량은 소요의 성질과 특성에 부작용을 주지 않는 량으로 한다.

항세균제와 물을 포함한 구강용부형제내의 첨가제를 포함하여서 된 본 발명에 의한 구강 조성물에 제조함에 있어서 기타 성분(물 약간량을 제외)을 혼합하거나 서로 접촉시켜 이들 첨가 약품이 침강되지 않도록 한후 첨가제를 첨가할 필요가 없도록 하는 것이 좋다. 기타 적당한 향미제와 감미제를 사용해도 좋다. 감미제나 향미제의 예로서는 스피러민트유, 페퍼민튜유, 동록유, 사사프라스유, 클로브유, 세이지유, 정향유, 유우칼리유, 신나몬유, 레몬유, 오렌지유 등과 같은 향미유와 살리실산 메틸이 있다. 적당한 감미제로는 수크로오스, 락토오스, 푸럭토오스, 말토오스, 소르비톨, 크실리톨, 시클람산 나트륨, 페릴라르틴, APM(아스팔틸페닐 알라닌, 메틸에스테르), 사카린 등이 있다. 향미제와 감미제는 모든 조제물에 대해 약 0.01-5% 이상을 사용한다.

본 발명을 실시함에 있어서, 구강세척제나 치약 같이 치석방지나 잇몸을 보호하는데 사용되는 공중합체를 유효량만큼 함유한 본 발명에 의한 구강 조성물에 정기적으로 치아 법랑질에 적용하는데, 이 경우에 있어서 pH는 약 4.5-9 정도, 일반적으로 약 5.5-8 정도이고 약 6-8 정도이면, 더욱 좋으며 이러한 pH에서 1주 약 5회 정도에서 하루에 약 3회씩에서 부터 실시한다.

본 발명을 실시예에 따라 상술한다. 실시예에 나오는 모든 첨가량과 비율은 중량 기준이다.

[실시예 1]

HAP 결정 성장 억제

이 방법은 pH 표준방법에 의해 평가한 것이다. 1×10^-4M-1×10^-5M의 항치석제 용액 1.0ml을 시험했다. 증류수 22-23ml가 있는 반응 플라스크중에 0.1M 인산 2수소나트륨 0.1M을 넣고 질소 분위기에서 연속 교반한 후 0.1M CaCl₂1ml을 첨가하고 NaOH를 사용하여 pH를 7.4±0.05로 조절했다(최종 Ca⁺⁺와 PO₄ ^-3의 농도=4×10^-3M). 0.1N NaOH의 소모량을 pH기(레디오미터)로 자동 기록했다. 이 시험에 있어서 HAP는 두가지 구분되는 상에서 생성되었다. 첫번째 신속하게 염기가 소모(1-4분)된 후 15-20분 까지 소멸되었으며 이 직후 두번째 신속하게 흡수가 일어났다. 두번째 신속한 소모시간의 지연이나 두번째 신속한 소모시간이 없는 것은 HAP 결정성장이 방해를 받았다는 것을 뜻한다. HAP 결정성장을 방해하는 약제가 항치석제로서 효과가 있다.

앞의 방법에 따라 시험한 결과는 다음과 같다.

[표 1]

위에서와 같이 시험에 사용한 공중합체는 앞서 나온바 있는 본 발명의 참고 방법인 "면역 화학" 상술된 방법에 따라 알파아미노산 무수물 혼합물을 공중합시켜 만든 것이다. 즉 공중합체 9/1은 글루탐산과 티로신의 9 : 1 몰비 혼합물로 부터 만들 것인데, 원심분리법에 의해 측정한 결과 분자량이 약 19,300이었다. 공중합체 6/3/1은 글루탐산, 알라닌 및 티로신의 6 : 3 : 1 몰비 혼합물로 부터 만들어진 것이데 분자량이 약 90,800이었다. 나머지 공중합체들은 대조하기 위한 것이었다. 따라서 공중합체 7/3, 1/1 및 3/7은 글루탐산 : 티로신을 몰비 7 : 3,1 : 1 및 3 : 7로 하여 만든 것이었다. 공중합체 G/L/T는 글루탐산, 리신 및 티로신올 몰비 1 : 1 : 1로 한 후합물로 부터 만든 것이었다. (카), (타),(파)에서 시험된 항치석제는 글루탐산, 티로신 및/또는 알라닌을 포함한 단량체 혼합물 또는 단량체들이었는데 이 혼합물중에는 동일한 몰비의 단량체 성분이 함유된 것이다.

표 1에 나온 결과를 보면 본 발명에 의한 공중합체는 (나), (다), (라), (마), (바)에 있어서, 시험관내에서 HAP의 결정성장을 효과적으로 억제하고 있으며 이러한 억제작용은 공중합체와 칼슘과의 부화학 양론적인 비율을 이용했기 때문에 칼슘이 킬레이트화나 착화합물생성 작용에 의한 것이 아니라는 점을 분명히 알 수 있다. 대조용 항치석제(사)에서 부터(파)까지가 HAP 생성을 억제하지 못한 것은 함유된 각 성분의 비율과 각 성분간에 대해서 공중합체가 특이하게 HAP 생성 억제효과를 개선하지 못함을 나타내는 것이다.

다음 실시예에 있어서 본 발명에 의한 구강 세척제의 예로 플루로닉(Pluronic) F 108은 폴리옥시알킬렌블록 중합체이다.

[실시예]

[실시예 6]

크리임 치약 조제

다음에 나오는 표 2는 본 발명에 의한 구강 세척제에 관한 것인데 본 발명에 의한 공중합체 첨가제의 치아반점 발생 억제작용을 나타낸 것이다. 이 세척제의 치아반점 발생 억제 특성은 수산화 인회석(Biogel), 특수한 침 단백질, 카르보닐 공급원(예 : 아세트알대히드) 및 pH 7 인산염 완충액에 구강 세척제를 가해서 시험을 한것과 가하지 않고 시험을 하여 평가한 것이다. 혼합물을 37℃에서 18시간 동안 진탕시켰다.

착색된 HAP 분말을 여과 분리하고 건조한 후 가아드너 색차계로 색차(반사율 단위로)를 측정했다.

[표 2]

구강 세척제

위약(爲藥)대조 표준

* 폴리옥시알킬렌 블록 중합체(BAST-Wyandotte)

* * 세틸 피리디늄염화물

* * * 앞서 상술된 바 있는 "면역 화학" 에 나온 방법에 따라 글루탐산과 티로신의 9 : 1 몰비혼합물을 공중합시킨 것으로서 원심분리법에 의해 공중합체의 분자량은 약 19,300 정도 였음.

위의 결과로 부터 명확히 알 수 있는 것은 본 발명에 의한 공중합체 첨가제는 CPC로 나타낸 양이온성 4차 암모니아 항세균 및 항플라크제에 의해 생성된 치아의 반점을 상당히 감소시켰다는 점이다. 더우기 시험관내 시험에 있어서 실시예 8과 9에 의한 항플라크 작용은 거의 같은데, 이것은 본 발명에 의한 공중합체 첨가제는 CPC 등과 같은 것들의 항플라크 작용에 그다지 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

실시예 3과 4에서 사용한 CPC 대신에 다음과 같은 항세균 및 항플라크제 동일향을 사용하여 조제물을 만들었을 때 치아의 반점이 현저하게 감소되었다.

실시예 항세균 및 항플라크제

10 벤즈에토늄 염화물(BC)

11 클로르헥시딘 디아세트 산염

12 클로르헥시딘 디클루콘 산염

13 도데실 트리메틸 암모늄 브롬화물

15 알렉시딘 이염산염

다음의 배합물들은 항플라크 작용이 있고 치아반점 발생을 감소시키는 크리임 치약에 관한 것이다.

[실시예(중량부)]

* 앞서 나온바 있는 "면역 화학" 에 나온 방법에 따라 글루탐산, 알라닌 및 티로신의 6 : 3 : 1 몰비 혼합물을 공중합 시킨것으로서 본 발명에 의한 공중합체의 분자량은 약 90,800 정도 였음.

Claims (12)

1. 유리염기 형태를 기준으로 최소한 하나의 양 이온성의 질소를 함유한 항세균 및 항플라크제 약 0-15 wt.% 및 다음과 같이 구성된 분자량 약 5,000-150,000 정도의 공중합체 약 0.01-10 wt.% 를 함유하며, 경구적으로 섭취가 가능한 부형제를 포함하는 구강용 조성물, (가) 글루탐산으로 부터 유도된 분자 배위단자를 가진 n 단위, (나) 알라닌으로 부터 유도된 분자 배위단자를 가진 m 단위, (다) 티로신으로 부터 유도된 분자 배위단위를 가진 p 단위.

   단, (n+m) : P의 비율은 약 5 : 1-9.5 : 1이고 m : n의 비율은 0 : 1-0.6 : 1임.
2. 제 1항에 있어서, 공중합체 중에서의 n : m : p의 비율이 약 9 : 0 ; 1이고 공중합체의 분자량이 약 17,000-21,000 정도인 구강용 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 공중합체 중에서의 n : m : p의 비율이 약 6 : 3 : 1이고 공중합체의 분자량이 약 80,000-100,000 정도인 구강용 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 약 0.001-15 wt.% 정도로 존재하는 구강용 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 유리염기형태를 기준으로 약 0.01-약 5 wt.% 정도로 존재하는 구강용 조성물.
6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 치환된 구아니딘인 구강용 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 클로로헥시딘과 알렉시딘으로 된 군중에서 선택된 약제의 약학적으로 섭취가 가능한 수용성 염인 구강용 조성물.
8. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 벤즈에토늄 염화물인 구강용 조성물.
9. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 탄소원자수가 8-20개인 한개 내지 두개의 알킬기를 가진 4차 암모늄 화합물인 구강용 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 항세균 및 항플라크제가 세틸피리디늄 염화물인 구강용 조성물.
11. 제 1항 내지 제 5항에 있어서, pH가 약 4.5-9 정도이고 수성 알코올 부형제를 함유한 구강 세척제로 사용되는 구강용 조성물.
12. 제 1항 내지 제 5항에 있어서, pH가 약 4.5-9 정도이고 액체 부형제, 겔화제 및 치아에 사용되는 연마제를 함유한 크리임으로 사용되는 치약 구강용 조성물.